Gentica de las hemoglobinopatas

Dr. torres

DEFINICION

La hemoglobina (HB) es una protena globular,que esta presente en altas concentraciones enlo glbulos rojos y se encarga del transporte deO2 del aparato respiratorio hacia los tejidosperifricos; y del transporte de CO2 y protones(H+) de los tejidos perifricos hasta lospulmones para ser excretados.

Los valores normales en sangre son de 13 18g/ dl en el hombre y 12 16 g/ dl en la mujer

ESTRUCTURA

La hemoglobina es una protena conestructura cuaternaria, es decir, estaconstituida por cuatro cadenas polipeptdicas.

Dos a y dos b (hemoglobina adulta- HbA); dosa y dos d (forma minoritaria de hemoglobinaadulta- HbA2- normal 2%); dos a y dos g(hemoglobina fetal- HbF).

HEMOGLOBINA FUNCIONES

Transporte oxgeno

Capacidad de captar y ceder oxgeno

Capacidad de amortiguar una solucin debicarbonato

Gran solubilidad

GENETICA Y SNTESIS DE Hb

La biosntesis de la Hb guarda estrecha

relacin con la eritropoyesis.

La expresin gentica y el contenido deHb acompaan la diferenciacin de lasunidades formadoras de coloniaseritroides (UFC-E) en precursoreseritroides.

Todos los genes funcionales de la globina

comparten una estructura general queconsiste en 3 exones (secuenciascodificadoras) y 2 intrones o sectoresinterpuestos (secuencias que no se traducen).

ADN

ARNm inmaduro

ARNm maduro

Protena

53 89 130 223 850 126 135(nucletidos)

Gen globina: cromosoma 11

29.6 74.3 42 = 146 aminocidos globina

Transcripcin

Procesamiento

Traduccin

Cap- -Poli AI II III

Exon Intron Exon Intron ExonI I II II III

HEMOGLOBINOPATIAS

Se denomina hemoglobinopata a ciertotipo de defecto de carcter hereditario,que tiene como consecuencia unaestructura anormal en una de lascadenas de las globina de la molcula dehemoglobina.

Datos y cifras

Aproximadamente un 5% de la poblacin mundial es portadora de genes causantes de hemoglobinopatas, entre las que destacan la drepanocitosis y la talasemia.

Las hemoglobinopatas son enfermedades genticas de la sangre debidas a la herencia de genes mutantes de la hemoglobina por parte de ambos progenitores, que generalmente estn sanos.

Cada ao nacen ms de 300 000 nios con hemoglobinopatas graves.

Es posible reducir la carga de estas enfermedades mediante programas de prevencin y tratamiento.

HEMOGLOBINOPATIAS

Defecto de carcter hereditario

Tiene como consecuencia una estructura anormal en una de las cadenas de las globina

Simple cambio de un aminocido en una de las cadenas de globina

Afectacin de la cadena beta son ms frecuentes

Causas de las hemoglobinopatas

Las hemoglobinopatas se heredan del mismo modo que elgrupo sanguneo, el color y textura del pelo, el color de losojos y otros rasgos fsicos.

La drepanocitosis y las formas graves de las talasemias(talasemia mayor) solo aparecen cuando ambosprogenitores son portadores de los genes que causan esostrastornos. Cuando el nio hereda dos de esos genes (unode cada progenitor) nace con la enfermedad.

El hijo de dos portadores slo tiene una probabilidad del25% de recibir los dos genes anormales y padecer laenfermedad, y una probabilidad del 50% de ser portador deuno de los genes. La mayora de los portadores son sanos ypueden tener una vida completamente normal.

CLASIFICACION1. Hemoglobinopatas Estructurales

* Hb S, Hb C, Hb E

2. Talasemias:* Alfa, Beta

3. Variantes de la Hb talasmicas* Hb E

4. Persistencia hereditaria de la Hb fetal

5. Hemoglobinopatias adquiridas* Metahemoglobinemia* Sulfohemoglobina

Hemoglobinopatas: defectos genticos

Deleciones - gen +0 - gen 0- gen Lepore PHHF

Mutacin puntual- Transcripcin + PHHF- Procesamiento

Empalme - Desactiva sitios normales:

- Secuencia crtica 0- Secuencia consensual +

- Activa sitios alternativos: en intrn +en exn + Hb E

Caping +Seal de poliadenilacin +

- TraduccinAlteracin del encuadre 0Mutacin seal de comienzo 0Mutacin seal fin de traduccin + C.SpringMutacin sin sentido 0Mutacin con sentido equivocado Hbpatas

- Inestabilidad cadena de globina +

Hb con alteraciones de la secuencia de aminocidos quecausan alteraciones de la funcin o de las propiedadesfsicas o qumicas.

hemoglobinopatas Estructurales:

Hemoglobinopatas estructuralesClasificacin funcional

Alteracin Clnica Ejemplo

Ninguna Silente --Polimerizacin Vasooclusin SInestabilidad Hiperhemlisis ZurichAfinidad por O2 Poliglobulia HiroshimaAfinidad por O2 Seudoanemia Vancouver

Cianosis Beth IsraelOxidacin Fe+++ Seudocianosis Saskatoon

HEMOGLOBINA E

Resulta de una mutacin en la cadena beta de la hemoglobina.

Las personas con enfermedad de la hemoglobina E tiene una anemia hemoltica suave y una esplenomegalia suave.

El rasgo de la hemoglobina E es benigno

Hbestructuraterciaria

HEMOGLOBINA S vaso-oclusin

Flujo de sangre lento

Adherencia de los eritrocitos al endotelio

La desoxigenacin de las clulas produce salida de potasio de los glbulos rojos, lo cual aumenta la densidad de los glbulos y la tendencia de la HbS a polimerizarse

El componente hemo tiende a liberarse de la protena debido a la polimerizacin de la hemoblobina S.

Hemoglobinopata C: se caracteriza por la sustitucin del cido glutmico de

la posicin 6 de la cadena beta por lisina.

Es una hemoglobinopata propia del frica Occidental, caracterstica de la raza negra.

El estado homocigoto (CC) se caracteriza por una

ligera anemia hemoltica crnica con esplenomegalia; la vida media del eritrocito esta disminuida y en la circulacin se forman microesferocitos.

El estado heterocigoto (AC) no produce trastorno alguno.

Metahemoglobinemias- Hb M:

La metahemoglobina (ferrihemoglobina) es underivado de la hemoglobina en que el hierro ferroso seoxida a su forma frrica, lo que origina un colorazulado pardo, similar a la cianosis de la piel.

La metahemoglobina forma parte de la hemoglobina"inactiva"; es incapaz de combinarse de modoreversible con el oxgeno y monxido de carbono,adems desva la curva de disociacin oxgeno en elsentido de un aumento de su afinidad por este yentorpece por tanto su transporte desde la

sangre a los tejidos.

Hbpatas inestablesDeleciones

Los dos tipos principales de talasemiase denominan talasemia alfa ytalasemia beta.Los individuos afectados por el primertipo no producen suficiente cantidadde globina alfa y los afectados por elsegundo, de globina beta.A su vez, cada uno de estos tipos detalasemia puede adoptar formasdiferentes, con Sntomas que van deleves a severos.

Las talasemias mas importantes seheredan por genes autosmicosrecesivos.

TALASEMIAS

Hbpatas inestablesMutaciones vecinas al bolsillo del hem

Son cuatro los genesque controlan la produccin de la globina alfa y la cantidad de genes faltantes o anormales determina la severidad de la enfermedad

ALFA TALASEMIAS

TALASEMIA ALFA

Hay mutaciones en la cadena alfa de la hemoglobina

2 genes de la cadena alfa en cada cromosoma16 (4 en total)

Tipos de talasemia alfa:

1. El portador silencioso

2. Talasemia alfa menor

3. Hemoglobina H

4. Talasemia alfa mayor

EL PORTADOR SILENCIOSO

Ms leve

Solo gen de globina alfa anormal o faltante.

No sntomas

Pueden transmitir

TALASEMIA ALFA MENOR

2 genes de globina alfa anormales o faltantes.

No sntomas

Anemia leve

Transmitir la enfermedad a sus hijos.

TALASEMIA BETA

Causada por mutaciones en la cadena beta de la molcula de hemoglobina.

Existe un gen para la cadena beta en cada cromosoma nmero 11, con un total de dos genes.

3 formas principales:

1. La talasemia Leve

2. La talasemia Intermedia

3. La talasemia Grave

Las beta talasemias son el resultados de la falta de sntesis de las cadenas beta de globina

BETA TALASEMIAS:

1. LA TALASEMIA MENOR

Denominada rasgo talasmico

Causada por una mutacin en un gen de globina beta.

La mayora de las personas afectadas no presenta sntomas aunque algunas padecen anemia leve.

Las personas afectadas pueden transmitir el gen anormal a sus descendientes.

2. LA TALASEMIA INTERMEDIA

Resultado de anomalas en ambos genes de globina beta.

Son menos graves que las que causan la talasemia mayor.

Los nios afectados padecen anemia de leve a moderada , presentan agrandamiento del bazo y anomalas en los huesos.

Necesitan transfusiones de sangre para reducir las complicaciones.

3. LA TALASEMIA MAYOR

Forma ms grave

Resultado de mutaciones graves en ambos genes de globina beta. Tambin se denomina anemia de Cooley.

La mayora de los nios afectados parecen saludables al nacer. No obstante, durante el primer o el segundo ao de vida se vuelven plidos e irritables y pierden el apetito.

Su crecimiento es lento y a menudo tienen ictericia (su piel y sus ojos adquieren un color amarillento).

VARIANTES ESTRUCTURALESTALASEMICAS:

Hb Lepore: (a2 (db)2) surge de un

entrecruzamiento y recombinacin desigual que fusiona el extremo proximal del gen beta con el extremo distal del gen delta estrechamente ligado a el. El cromosoma resultante contiene el gen db fusionado.

Hb E: (a2b2 26 Glu--->Lys) es

extremadamente comn en Camboya, Tailandia y Vietnam. Es ligeramente inestable pero no lo suficiente como para acortar significativamente la vida de los glbulos rojos.

Los heterocigotos son similares a los que tienen un rasgo talasemico b leve.

Los homocigotos presentan anomalas algo mas intensas, pero son asintomtico.

Persistencia Hereditaria de la Hb Fetal:

se caracteriza por la sntesis ininterrumpida de concentraciones altas de Hb F en la edad adulta.

No son detectables efectos nocivos ni anemia, incluso cuando toda la Hb producida es Hb F

HEMOGLOBINAS INESTABLES

Anemia hemoltica Congnita de Cuerpos de Heinz (AHCCH): desde la dcada de los 50 se conocan en Hematologa

casos clnicos de anemia hemoltica congnita de cuerpos de Heinz.

El grado de hemlisis se correlaciona con el grado de mutacin de la Hb.

Los hallazgos clnicos como ictericia, palidez, esplenomegalia, orinas oscuras con

pigmenturia se correlacionan con la hemlisis. El valor de la Hb puede ser normal o bajo.

Muchas gracias por su atencin