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Guías para Diagnóstico, Tratamiento y

Prevención del Tromboembolismo

Venoso

2006

Federación Argentina de Cardiología

Guías sobre Diagnóstico, Tratamiento y Prevención del

Tromboembolismo Venoso Indice (con los Referentes de cada tema)

1.- Introducción 2.- Epidemiología e Historia Natural a.- Epidemiología (Dr. Carlos Becker) b.- Fisiopatología (Dr. Jorge Villariño) c.- Trombofilia (Dra. Alejandra De Bonis)

d.- Historia Natural y Pronóstico (Dr. Eduardo Allegrini) 3.- Diagnóstico a.- Clínica (Dr. Eduardo Allegrini) b.- Dímero D (Dr. Ramón Nicasio Herrera, Dra. Elba Díaz de Amaya) c.- Medicina Nuclear (Dr. Fernando Faccio, Dra. Ticiana Ambrosini) d.- Detección de Trombosis Venosa Profunda (Dr. Adrián D’Ovidio) e.- Ecodoppler Cardíaco (Dra. Viviana Puccini) f.- Angiografía Pulmonar (Dr. Alejandro González Estebenez) g.- TAC (Dr. Claudio Bonini) h.- Estrategia Diagnóstica - Algoritmos (Dr. Gerardo Zapata Dr. Carlos Becker) 4.- Tratamiento a.- Tratamiento Anticoagulante (Dra. Alejandra De Bonis) b.- Tratamiento Fibrinolítico (Dr. Héctor L. Luciardi, Dra Sofía G. Berman, Dr. Juan A. Muntaner) c.- Filtros de Vena Cava (Dr. Alejandro González Estébenez) d.- Tratamiento Intervencionista en Hemodinamia (Dr. Alejandro González Estébenez, Dr. Pablo Jesús García) 5.- Prevención de TVP (Dr. Alcides Greca)

Participantes Eduardo E. Allegrini;.Carlos A. Becker; Claudio Bonini; Alejandra De Bonis, Adrián D´Ovidio; Fernando F. Faccio; Alejandro González Estebenez; Alcides Greca; Ramón Nicasio Herrera; Héctor L. Luciardi; Diego Nannini; Viviana Puccini; Gustavo Sinópoli; Jorge Vilariño; Gerardo Zapata; .Elba Díaz de Amaya; Ticiana Ambrosini; Sofía G. Berman; Guillermo Covelli; Pablo J. Garcia; María L. Mariani; Juan A. Muntaner

Introducción

La Federación Argentina de Cardiología ha propuesto la elaboración de

un Consenso sobre Diagnóstico, Tratamiento y Prevención del Tromboembolismo Venoso (TEV), cuya elaboración iniciamos a fines del año pasado y aquí presentamos.

La TEV constituye la tercera causa de muerte cardiovascular,

principalmente a través de su forma más grave: el Tromboembolismo de Pulmón (TEP). Tres aspectos en especial han motivado la elección de este tema para un Consenso.

En primer lugar, la imperfección habitual en la sospecha de TEV, con

una alta tasa de sobrediagnóstico inicial por una parte y la falta de sospecha en otros, incluso en casos fatales. Un número elevado de pacientes con sospecha inicial terminan con descarte de este diagnóstico, pero a su vez la prevalencia en autopsias es elevada y más serio aún es que en varias series en más de la mitad de los pacientes internados que fallecieron por TEP no hubo diagnóstico ni sospecha premortem. La omisión en la sospecha diagnóstica es el flanco más serio y sobre todo en los casos de embolia masiva o submasiva, que imponen mayor riesgo de vida. Esta realidad se debe principalmente a la alta tasa de presentación asintomática de todas las formas de TEV, a la inespecificidad de la sintomatología cuando ésta está presente y a la frecuente coexistencia de esta patología con otras enfermedades, oscureciendo la interpretación de los síntomas.

En segundo lugar, algunos algoritmos propuestos para el diagnótico del

TEP si bien son excelentes, resultan impracticables para una gran parte de los hospitales y sanatorios de nuestro país. La disponibilidad de métodos diagnósticos depende no sólo de la complejidad del centro sino también del desarrollo en el mismo de una determinada tecnología. Consideramos que resulta útil plantear algoritmos alternativos para el diagnóstico de TVP y TEP a partir de un adecuado conocimiento de los fundamentos e imágenes que brinda cada método y reducir la frecuente situación en la que la sospecha inicial resulta ser la única certeza diagnóstica y el paciente queda anticoagulado sin confirmación diagnóstica. Es un objetivo de este documento que cada centro pueda definir su capacidad diagnóstica según su disponibilidad y plantear algoritmos alternativos desde esta perspectiva y un conocimiento adecuado de los métodos diagnósticos.

El tercer aspecto a reforzar en estas Guías sobre TEV es la necesidad de

aplicar las medidas para Prevención de la Trombosis Venosa Profunda, ya que: 1) gran parte de ellas resultarán clinicamente inaparentes, 2) son la fuente habitual de los émbolos, 3) ciertos TEP no nos darán tiempo de actuar, falleciendo el enfermo antes de cualquier conducta posible, 4) disponemos de estrategias eficaces para la profilaxis de TVP y 5) en un porcentaje de casos no se diagnosticará la embolia por no sospecharla o por carecer de infraestructura para ello. Todo ësto sin abordar la relación costo-beneficio de la prevención respecto del diagnóstico y tratamiento de la TEV. Es un objetivo de estas guías plantear sus indicaciones, las medidas a seguir y enfatizar sobre la gravedad de su omisión.

Carlos A. Becker

Epidemiología Las dos manifestaciones más frecuentes de la Tromboembolia Venosa (TEV) son la Trombosis Venosa Profunda (TVP) y el Tromboembolismo Pulmonar (TEP), que es la presentación de mayor mortalidad. Se estima que al TEP le corresponde el tercer lugar como causa de enfermedad y muerte cardiovascular, luego de la cardiopatía isquémica y el stroke (1), calculándose que es responsable del 5 % de la mortalidad total en la población adulta. No obstante, cuando hablamos de Tromboembolismo de Pulmón (TEP) implicitamente consideramos la Trombosis Venosa Profunda (TVP), su fuente, sin la cual practicamente no habría TEP. En el 85 al 90 % de los casos éste se origina a partir de una TVP de miembros inferiores (2), quedando un porcentaje menor para otros territorios (venas pelvianas, miembros superiores, trombos asociados a catéteres centrales, cámaras derechas). De hecho, ambas entidades, TVP y TEP, comparten la misma epidemiología, factores de riesgo y tratamiento. Aun cuando disponemos de abundante información epidemiológica sobre TEP y TVP, ésta debe ser analizada con cautela dado que si bien es adecuada para dimensionar la trascendencia de esta entidad y sus riesgos, los datos que tenemos no mensuran con precisión el problema. Podríamos decir que estamos viendo la punta del iceberg, quedando ocultos un gran número de eventos y que nuestro universo visible, a partir del cual referimos los datos epidemiológicos, es parcial e incompleto. Varios motivos concurren aquí: 1) un porcentaje elevado de casos no acceden al diagnóstico desde nuestra perspectiva actual, sea porque debutan como muerte súbita, porque son oligosintomáticos, porque existe otra entidad que puede justificar los síntomas a los ojos del médico, porque el paciente no consulta por desjerarquizar su cuadro, etc.; 2) el índice de sospecha es llamativamente bajo aún en los casos graves internados que fallecen por TEP, tal como concuerdan los estudios necrópsicos; 3) los métodos y criterios diagnósticos utilizados en cada estudio varían; 4) algunos estudios son prospectivos y otros muchos retrospectivos y 5) disponemos de pocos datos de nuestro país y de América Latina, infiriendo similitud con EEUU y Europa, pero la incidencia no es igual entre blancos de origen europeo, afroamericanos, asiáticos e indígenas de américa del norte, lo cual limita la posibilidad de utilizar sin cautela estos estudios.

No obstante estas limitaciones, la información disponible fundamenta la importancia del problema, nos permite reconocer nuestras dificultades para la sospecha y el diagnóstico y evidencia la frecuente omisión de la profilaxis para TVP. Estos conceptos iniciales no buscan aumentar nuestra indefinición sino por el contrario definir correctamente nuestra incertidumbre y prestar atención para reconocer otras modalidades de presentación, dado que en esta patología el diagnóstico y tratamiento tempranos reducen drasticamente la mortalidad .

Incidencia: Disponemos de estudios sobre población general y estudios sobre poblaciones específicas (pacientes posquirúrgicos, oncológicos, politraumatizados, embarazadas y puérperas, pacientes hospitalizados). A su vez hay estudios que abordan el TEP en forma aislada, la TVP o ambas manifestaciones de la TEV.

Los datos disponibles sobre incidencia de TEP en la población general

varían, pudiéndose citar para Francia una incidencia anual superior a 100.000 casos y 60.000 casos por año en Italia (3). En EEUU alcanzarían 600.000 casos por año (4), mientras que otras estimaciones del mismo país refieren 300.000 hospitalizaciones / año por este diagnóstico y 50.000 muertes / año (5).

En el área de Pisa y sus alrededores (Italia), se estimó una incidencia

anual de 100 casos nuevos por 100.000 habitantes (6). Un estudio escandinavo prospectivo calculó una incidencia anual de TEP en población general entre 1,6 y 1,8 casos por cada 1000 habitantes (160 – 180 : 100.000) . White, a partir de varios trabajos estadounidenses sobre TEV, calculó una incidencia anual entre 71 y 117 casos por 100.000 habitantes para el primer episodio de TEV sintomática (7).

Quizás la estimación más precisa sobre población general provenga de

un estudio realizado en la ciudad de Malmö, Suecia, donde se efectuaron 23.796 autopsias sobre un total de 35.784 muertes ocurridas en dicha ciudad durante el período comprendido entre 1970 y 1982. Según la legislación sueca era obligatorio realizar una autopsia forense a todos los individuos fallecidos fuera del hospital. En ese período se llevaron a cabo autopsias en el 99,8 % de los muertos fuera del hospital (7.569 / 7.588) y en el 84 % de los que fallecieron internados (23.796 / 28.196). Se dispuso así de autopsias en el 88 % de los muertos en Malmö durante ese período. La prevalencia de TEP resultó 22,8 %, sin precisar su antiguedad.(8).

Otro estudio del mismo grupo, revisó todas las autopsias del ano 1987 en

Malmö (75 % de todos los fallecidos), reconociendo TEV de menos de 30 días de evolución en el 25 % de las autopsias (9). Cuando se correlacionó con el sitio de muerte, alcanzó 31 % en las autopsias provenientes del hospital de agudos, 37 % en las del hospital de crónicos y 5 % entre los que fallecieron fuera del hospital. Por último la embolia fue fatal en el 30 % de los casos del hospital de agudos.

La incidencia de TEP y TVP aumenta con la edad (4-5, 9-11). Este

comportamiento, similar a las demás enfermedades vasculares tanto venosas como arteriales, se cumple tanto en las TEV idiopáticas como en las secundarias, sugiriendo que la edad como factor de riesgo se debe a la biología del envejecimiento además de la exposición a mayor número y severidad de patologías.

En pacientes criticamente enfermos se ha documentado TVP entre el 22

y el 80 %, dependiendo de las características de los enfermos (2). En poblaciones hospitalarias sin profilaxis para TVP, ésta se detectó en el 5 % al 22% de los pacientes de cirugía general, entre 22 % y 35 % de los pacientes neuroquirúrgicos y entre 50 % y 80 % de aquellos con lesiones medulares. En los politraumatizados graves llegó al 50 %. Las cirugías de rodilla y cadera comparten cifras altas y constituyen también poblaciones de alto riesgo.

La TVP es una entidad predominantemente subclínica y la mayoría de

las TVP posquirúrgicas comparten esta característica (12), lo cual dificulta su diagnóstico. La incidencia de TVP asintomática en estos grupos ha sido llamativamente elevada y debemos reconocer que esta incidencia puede estar todavía subestimada en algunas series debido a la sensibilidad del método diagnóstico utilizado y a su localización (no siempre en miembros inferiores). El gold standard de los estudios para TVP ha sido la angiografía venosa, sobre todo cuando se trata de territorios tales como venas de pantorrillas y venas pelvianas.

El riesgo de TEP a partir de una TVP proximal se ha estimado en 50 %,

lo cual concuerda con la proporción entre las distintas formas de TEV reportadas en las distintas series. Entre 40 y 60 % de los pacientes con TVP desarrollan TEP asintomático (13).

La incidencia de Tromboembolia Venosa no ha cambiado significativamente durante las últimas décadas (8, 10, 14-15), lo cual podría reconocer múltiples causas, pudiéndose proponer entre ellas: 1) mayor expectativa de vida en la población, 2) indicación cada vez más fecuente de cirugía en pacientes en peores condiciones y más añosos, 3) mayor uso de catéteres centrales y 4) inadecuada aplicación u omisión de las medidas de profilaxis en los individuos en riesgo.

Mortalidad:

En EEUU Dalen estimó 30 % de mortalidad para los casos de TEP no reconocidos, descendiendo a 8 % cuando eran identificados y anticoagulados terapeuticamente (16). Las cifras de Di Ricco en Italia son similares, con un descenso de la mortalidad a 30 días del 25,2 % en los no tratados a un 9,2 % en los que recibieron tratamiento (resultando una mortalidad global por TEP de 11,4 %) (6). Por su parte Anderson y cols. calcularon una mortalidad hospitalaria por TEV en los EEUU de 12 % (5 % para TVP y 23 % para TEP) (5). No obstante, hay autores que cuestionan la validez de las estimaciones precedentes sobre la mortalidad del TEP no tratado, considerándolas excesivas en la actualidad (17).

Por lo expuesto resulta evidente que estamos ante una patología frecuente, con alta mortalidad y reducción drástica de la misma cuando es tratada adecuada y tempranamente. Dalen calculó además, que el 10 % de los pacientes con TEP fallecen en forma súbita antes de ser asistidos (16) y estimaciones más recientes refieren que el 25 % de los TEP debutarían como muerte súbita (18). Sobre este grupo no disponemos de tratamiento posible; la única opción es la prevención de la tromboembolia venosa.

Otra publicación del estudio de Malmö, que incluyó las necropsias de los que fallecieron internados durante un período de 30 años, mostró que la mayoría de los TEP fatales ocurrieron en pacientes internados en Medicina Interna, Oncología e Infectología, quedando un tercio para los TEP fatales de los Servicios de Cirugía y Ortopedia (14) .

Los estudios necrópsicos de pacientes hospitalizados han reconocido la elevada prevalencia del TEP, siendo responsable del 5 al 10 % de las muertes

hospitalarias. Pero la información más valiosa que recibimos de estas necropsias es que en la mayor parte de los casos no se sospechó el diagnóstico de TEP, aun en los que fallecieron por esta causa (14, 19-22).

Factores de Riesgo y Prevención de TEV:

Existen Factores de Riesgo bien reconocidos para TVP y por lo tanto para TEP (que se tratan más adelante en este documento: en Fisiopatología y en Trombofilia). Su identificación permite aplicar las medidas para prevención de esta patología, reduciendo su alta morbimortalñidad y su recurrencia, siendo también útil al momemto de estimar la probabilidad pre-test para TEV para el proceso diagnóstico.

La incidencia relativa de TEV secundaria e idiopática varía según los

estudios, en parte relacionado con el criterio utilizado para diferenciar entre ambas formas. No obstante, en las diferentes series las formas idiopáticas son menos frecuentes, oscilando entre 26 % y 47 % de los casos. Su reconocimiento resulta importante pues las idiopáticas tienen mayor riesgo para nuevo evento tromboembólico luego de suspendida la anticoagulación y también para muerte cardiovascular.

Como dijimos más adelante, los eventos tromboembólicos venosos son

más frecuentes en pacientes hospitalizados y en pacientes severamente enfermos (23), incluso con mayor riesgo para los pacientes clínicos respecto de los quirúrgicos y traumatológicos. La internación incrementa drasticamente el riesgo para tromboembolia venosa (10, 23). Heit estimó que aunenta más de 100 veces el riesgo de TEP respecto de los individuos de la comunidad, luego de ajustar los datos para edad y sexo (11). Esta mayor incidencia de TEV en la población hospitalaria se relaciona con la mayor prevalencia de factores de riesgo en estos pacientes y su frecuente asociación. En algunas series se ha reconocido que la prevalencia de factores de riesgo alcanza al 80 % de los internados, con una elevada tasa de asociación en el mismo paciente.

En un estudio que incluyó 2070 pacientes de cirugía general, la presencia

de un factor de riesgo duplicó la probabilidad de TEP mientras que la asociación de 3 o nás factores decuplicó el riesgo (24). Estos resulyados ratifican que la asociación de factores incrementa el riesgo en forma exponencial

Resulta entonces trascendente la profilaxis para TEV, fundamentándose su indicación en varias razones: 1) se trata de una patología frecuente y grave, con elevada morbimortalidad, 2) un grupo de pacientes fallecerá en forma brusca, antes de poder acceder a un tratamiento eficaz y para este grupo la única posibilidad es la prevención, 3) tenemos dificultad para la sospecha de TVP y TEP, tal como lo demuestran los estudios necrópsicos, 4) el diagnóstico de TEP requiere la disponibilidad de métodos diagnósticos, no siempre disponibles, 5) aun con tratamiento ambas formas de TEV mantienen elevada morbimortalidad, 6) disponemos de una profilaxis eficaz, 7) se ha estimado que el 60 % de los casos ocurren en pacientes hospitalizados o inmovilizados y asistidos en su domicilio o en asilos, lo cual facilita su identificación y por lo tanto la aplicación de estas medidas para prevención (25) y 8) la relación costo-beneficio resulta claramente favorable para la prevención. Resulta entonces una omisión grave no adoptar las medidas para prevención de la TEV cuando ésta está indicada.

Sin embargo, a pesar de la evidencia disponible sobre la eficacia de las estrategias para prevención de la TVP un porcentaje importante de pacientes hospitalizados no la reciben. En 3 registros multicéntricos recientes, que reclutaron casi 9000 pacientes internados que luego presentaron criterios diagnósticos para TEV, sólo recibieron profilaxis entre el 24 % y el 68 % de los enfermos (26-28)

Por todo ésto, es necesario pensar en TEV, identificar los individuos

en riesgo y aplicar en ellos las medidas para profilaxis adecuadas. Finalmente, un tema importante son las complicaciones de la

Tromboembolia Venosa, a saber: 1) recurrencia de la TEV (mayor en las formas idiopáticas, en presencia de trombofilia y ante recurrencia previa), 2) el Sindrome Posflebítico o Postrombótico, 3) las úlceras venosas y 4) la hipertensión pulmonar crónica de causa tromboembólica.

El Sindrome Posflebítico o Postrombótico, también llamado Sindrome de

Estasis Venosa, se caracteriza por dolor en miembros inferiores y edemas declives, pudiendo progresar a cambios pigmentarios y tróficos, lipodermatoesclerosis, celulitis indurada y finalmente úlceras venosas (30). Este sindrome aumenta el riesgo de recurrencia para TEV y se caracteriza por lenta instalación; con una incidencia estimada en 10 % a los dos años y 30 % al cabo de 10 años.

Como decíamos más adelante estamos ante una enfermedad

prevalente, con alta morbimortalidad, con una incidencia que no ha cambiado, frecuentemente asintomática y por lo tanto no sospechada y con medidas eficaces para su prevención, que subutilizamos. Es un desafío pensar en ella, reconocer los individuos en riesgo para prevenirla y cuando ello no es posible, diagnosticarla y tratarla sin demoras.

Podemos enumerar a modo de resumen los siguientes conceptos sobre

epidemiología de la Tromboembolia Venosa:

• La TEV es la tercera causa de muerte cardiovascular luego de la cardiopatía

isquémica y el stroke. • El diagnóstico y tratamiento precoces reducen la mortalidad temprana en forma

importante. • El estdio de Malmö (Suecia) reconoció una prevalencia de 22,8 % para TEP en las

necropsias de la población general. • La incidencia anual de TEP en la población general se ha estimado entre 70 y 180

casos año cada 100.000 habitantes, aumentando con la edad. • Los estudios necrópsicos de pacientes internados reconocen una incidencia de TEP

entre 10 y 30 % en esta población, con más de la mitad de los casos no sospechadosni diagnosticados pre-mortem, pese a haber sido la causa de la muerte o un factorconcurrente importante.

• El TEP es responsable del 5 al 10 % de las muertes intrahospitalarias. • Entre el 40 y 60 % de los pacientes con TVP desarrollan un TEP asintomático. • La TVP puede prevenirse en los pacientes en situaciones de riesgo, reduciéndose la

probabilidad de TVP con sus complicaciones y mortalidad.

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Fisiopatología de la Tromboembolia Venosa

Inicio y progresión de la TEV

La enfermedad tromboembólica venosa (TEV) comienza habitualmente como Trombosis Venosa Profunda (TVP) de miembros inferiores, mediante la formación de un trombo que bloquea parcial o totalmente la circulación de la sangre (1,2). En el 90 % de los casos se inicia a nivel de las válvulas de las venas profundas de las pantorrillas (poplítea, tibial posterior, tibial anterior o peronea), pudiendo extenderse a las venas del muslo y pelvis y luego fragmentarse, generando émbolos que terminarán en el árbol pulmonar. Si bien existen trombosis venosas en otros territorios profundos tales como miembros superiores, yugular interna y cámaras derechas, éstas son menos frecuentes. (1,2,3).

Estos émbolos de material trombótico habitualmente terminarán enclavándose en el árbol arterial pulmonar, conformando un Tromboembolismo Pulmonar (TEP). En raras ocasiones el émbolo puede pasar a la circulación sistémica a través de un foramen oval permeable, generando así una embolia en el territorio arterial sistémico, generalmente cerebral, llamada Embolia Paradojal (EP). La EP puede ocurrir

menos frecuentemente a través de una comunicación interauricular, una comunicación interventricular o de una fístula arteriovenosa pulmonar.

Si bien existen otras causas de embolismo pulmonar tales como aire, médula ósea, líquido amniótico, tejido adiposo, cemento proveniente de cirugía traumatológica, tumores o vegetaciones a partir de una endocarditis derecha, la TVP es por lejos la causa más frecuente de embolismo pulmonar.

De modo que, cuando hablamos de Tromboembolismo de Pulmón (TEP) implicitamente consideramos la Trombosis Venosa Profuna (TVP), su fuente, sin la cual practicamente no habría TEP. De hecho, ambas entidades, TVP y TEP, comparten la misma epidemiología, factores de riesgo y tratamiento por ser fases de una misma enfermedad, la Tromboembilia Venosa.. Factores de Riesgo para TEV La TEV es una entidad prevalente, cuya fisiopatología básica fue celebremente descripta por Virchow a mediados del siglo XIX y la asoció a patología embolica venosa, planteando un sustrato fisiopatológico a través de una triada, conformada por alteraciones de la pared del vaso, rémora venosa y trastornos en la coagulación de la sangre (9).. En la actualidad esa clara visión de la fisopatología subyacnete a la trombosis mantiene su vigencia, habiéndose enriquecido con la fisiología y fisiopatología del endotelio, el papel de la inflamación, los mecanismos de la coagulación de la sangre y sus alteraciones, etc.

Los Factores de Riesgo pueden actuar en uno o varios puntos de esta tríada y a su vez pueden ser congénitos o adquiridos.

Podemos clasificar a los Factores de Riesgo para TEV con un concepto fisiopatológico según com actúan en la Tríada de Virchow, también etiologicamente como Primarios o Secundarios (adquiridos) o bien según su peso com factores de riesgo en mayores, moderados y leves.

Desde la triada de Virchow podemos clasificarlos en :

o factores que promueven estasis venoso: edad avanzada, inmobilidad prolongada, IAM, insuficiencia cardíaca, stroke, injuria espinal, síndrome de hiperviscosidad, policitemia, EPOC severo,

o injuria endotelial cirugía, TEP previo, trauma, catéteres venosos o hipercoagulabilidad cáncer, obesidad, uso de estrógenos, embarazo o

postparto, sepsis, tabaquismo, síndrome nefrótico, trombofílias

Según sean primarios o adquiridos:

1- PATOLOGIAS SECUNDARIAS O ADQUIRIDAS QUE PUEDEN DESENCADENAR TROMBOSIS VENOSA (5,10):

• Cirugía, • Inmovilización, • Traumatismo: (10,11) • Obesidad: • Tabaco (10) • Envejecimiento (10) • HTA (10) • Terapia estrogénica:

• Embarazo • Cáncer:.(18,19,20,21,22) • Quimioterapia. • ACV y Lesión de medula espinal (23) • Catéter venoso central permanente: • Insuficiencia cardiaca avanzada.(24) • Viajes aéreos prolongados

2- PATOLOGIAS CONGENITAS O PRIMARIAS.(Ver capítulo de Trombofilia) Estados de hipercoagulabilidad primaria, Trombofilias debidas a: • Déficit de proteína C activada (PCA):.(6,7) • Factor V de Leiden.(25,26,27,28) • Mutación de gen de la protrombina: Deficiencia de la proteína S: • Deficiencia de antitrombina III:.(29) • Hiperhomocisteinemias:.(30,31) • Sindrome antifosfolipidicos: (32,33)

. Uno de los factores de riesgo más importantes es la edad, la cual tiene un

peso exponencial. El factor de riesgo reversible más común es la obesidad, tal como lo identifican el Framinghan Heart Study y el Nurses’s Health Study, en los que se ha observado que la obesidad pronunciada en mujeres supone un factor de riesgo importante para TEV. (12,13,14)

La cirugía, sobre todo las de cadera y rodilla y los politraumatizados son factores de riesgo mayor o de alto riesgo, mantreniéndose el riesgo para trombosis venosa posquirúrgica luego del alta nosocomial. Se comprobó que luego de un traumatismo mayor, la tasa de TVP alcanzó 58%, principalmente en cirugías de cadera y rodilla. (10,11)

El embarazo y puerperio son condiciones de riesgo, al punto que la TEV es la principal causa de mortalidad materna en el embarazo. La TVP prenatal se localiza en el lado izquierdo afectando al sistema iliofemoral y se produce con una frecuencia dos veces superior a la TVP puerperal (16) También son causas importantes el tabaquismo y la hipertensión arterial, pese a lo cual gozan de mayor difusión otras causas menos frecuentes como las secundarias a viajes aéreos prolongados(2) Al respecto, en un análisis retrospectivo de Pérez-Rodríguez, se estimó la incidencia real de TEP sobre 6.850.000 pasajeros anuales que arriban al aeropuerto de Barajas en España. Allí reconocieron fehacientemente 16 casos sobre 6 años de seguimiento, con una incidencia de 0.39 por millón; todos eran pasajeros de clase turista con viajes mayores de 6 horas, entre 6 y 8 horas era de 0.25 por millón y ascendía a 1.65 por millón en viajes mayores de 8 horas.(38)

La terapia estrogénica se ha reconocido como un factor de riesgo y si bien la disminución del uso de los estrógenos ha reducido el riesgo de tromboembolismo; aun en las dosis bajas que se utilizan en las terapias de reemplazo hormonal duplican el riesgo de TEP. (15) Estos factores de riesgo suelen asociarse en el mismo paciente y además es posible que un mismo factor de riesgo actúe en más de un punto de la Tríada de Virchow.. Podemos citar como ejemplo un enfermo sometido a cirugía, quien aunque no tenga una condicón trombofílica previa, suma para una TVP: el tipo de cirugía (no es lo mismo un reemplazo de cadera que una colecstectomía),.la inmovilización, la mayor hemoconcentración por el. ayuno previo y las pérdidas durante la intervencón, la

coagulación activada por la cirugía y la compresión de las venas de las pantorrillas en la cama, por citar sólo algunos aspectos. Si este contexto le sumamos una condicón oncológica, obesidad, trombofilia o edad avanzada del paciente, aumentamos sensiblemente la probabilidad de TEV.

Cerca de un tercio de los pacientes no tienen causas demostrables y parecen tener una asociación fuerte con aterosclerosis subclinica carotidea. (4)

La enfermedad tromboembólica venosa, como así se la prefiere llamar, genera miles de hospitalizaciones cada año. Importantes avances en hallazgos fisiopatológicos y en técnicas de diagnòstico por imágenes y serologicas, permiten mejorar su detección y el tratamiento apropiado de esta patología que implica una alta mobimortalidad . Fisiopatología del TEP

En 1912 Karsner y Ash demostraron mediante estudios experimentales que la embolia de pulmonar no ocasiona un infarto completo o real, salvo que se asocie a un incremento de la presión venosa pulmonar. Dicho de otro modo, en este “infarto pulmonar incompleto” sólo se observa sangrado sin necrosis del tejido perialveolar y el infarto pulmonar se establece sólo cuando se asocia a insuficiencia cardiaca avanzada. McGinn and White en 1935 (34) (los mismos que describieron el patrón ECG de S1Q3T3) fueron los primeros en denominar este síndrome como “Cor-Pulmonale agudo”, para diferenciarlo de la falla derecha que acompaña a la enfermedad pulmonar crónica.

El síndrome de infarto de pulmón se observa en el 50 a 60% de los pacientes con embolismo documentado y el Cor-Pulmonar se presenta adicionalmente en un 10 a 15% de los casos. (35)

Tres factores juegan un rol destacado en esta entidad: a) factores hemodinámicas, b) hipoxemia o alteraciones de gases y c) otros factores. (36,37) a) Las repercusiones hemodinámicas del TEP dependen del tamaño del trombo, de la existencia de enfermendad cardiopulmonar preexistente y de factores neurohumorales como la serotonina, la histamina y la trombina. En el TEP el incremento de la presión pulmonar es potenciado por la vasocontricción hipoxica. En pacientes con insuficiencia cardiaca la presión pulmonar media largamente excede los 40 mmhg, al igual que en pacientes con hipertensión pulmonar primaria prexistente. Si es muy grande el trombo, puede impactar en la bifurcación de la arteria pulmonar formando un émbolo en silla de montar. La obstrucción vascular produce un aumento de la poscarga del ventrículo derecho, aumento de la tensión parietal, seguido de dilatación y disfunción del VD. Conforme se dilata el VD el tabique interventricular se desplaza hacia el ventrículo izquierdo, restringiendo el llenado del VI, Además, la disfunción contractil del ventrículo derecho puede disminuir su gasto cardiaco y reducir la precarga del VI. Esta disminución de la precarga del VI puede contribuir al desplazamiento del tabique interventricular hacia el VI. Con el llenado deficiente del VI disminuye tanto el gasto cardiaco como la presión arterial sistémica, alterando la perfusión coronaria, produciendo isquemia miocárdica con liberación de troponina debido a la generación de microinfartos del VD y, liberación de PNB (Peptido Natriuretico tipo B) a su precursor NT-PNB, liberados por la pared del ventrículo sometido a sobrecarga de presión. b) Hipoxemia y gases pulmonares: el aumento de la resistencia vascular pulmonar provoca deterioro del intercambio gaseoso debido al aumento del espacio muerto alveolar, disminución de las unidades ventilación perfusión ( situación conocida como mismach o relación V/P <1) y deterioro de la transferencia de monóxido de carbono a

causa de la perdida de superficie en el intercambio gaseoso. También se observa una hiperventilación alveolar producida por la estimulación refleja de los receptores pulmonares, con aumento de las resistencias de las vías respiratorias favoreciendo la broncocontricción y menor distensibilidad pulmonar, debido al edema y hemorragia pulmonar. La falla en la corrección de la hipoxemia con la administración de oxigeno, es debida a un shunt de derecha a izquierda en incluso intracardíaco a través del foramen ovale. Esta baja presión de oxigeno traducida en hipoxemia, potencia el fallo ventricular derecho y genera el patrón característico de hipoxemia con hipocapmia y alcalosis respiratoria. La presencia de hipercapmia en este síndrome nos refiere la existencia de un TEP masivo, acompañado de marcado incremento del espacio muerto anatómico y fisiológico. c) Otras anomalías: Son condiciones expresadas, en la patología acompañante altamente asociada la TVP. Wells (40) describió criterios diagnósticos y estableció un score o regla de riesgo del mismo basada en estos hallazgos: Cáncer activo 1 punto Inmovilización con yeso de MI, paresia o parálisis del mismo 1 punto Inmovilización mayor a 3 días o cirugía mayor dentro de 4 semanas previas 1 punto Edemas global en MI . 1 punto Historia Previa de TVP o TEP 1 punto Edemas mayor de 3 cm en tobillo, comparado a miembro no afectado 1 punto Signo de Godett franco, con depresión a la compresión 1 punto Circulación venosa colateral (no varicosa) 1 punto Diagnostico alternativo confirmando la ausencia de TVP - 2 puntos Estudios que vinculan la Fisiopatología con el Pronóstico

Numerosos estudios relacionan factores fisiopatologicos con el pronóstico. El registro ICOPER (Internacional Cooperative Pulmonary Registry) publicado por Goldhaber en. Incluyo a 2454 pacientes consecutivos en 52 hospitales de 7 países de Europa y USA con alta sospecha clínica de TEP y confirmación posterior mediante ecografía venosa, scan ventilación/perfusión de alta probabilidad, angiografía o necropsia. Al ingreso el 88.9% de los pacientes estaban sintomáticos y hemodinamicamente estables, su edad promedio fue 62.3 años y el 55% eran mujeres.. En el ecocardiograma el 40% presentó hipoquinesia del ventrículo derecho y 4% trombo intracardíaco en la aurícula derecha. En la ecografia venosa de MI el 84% tenía trombosis venosa profunda y el 6% por venografía de contraste. De los 2.349 tratados, el 97% recibió heparina, el 76% anticoagulación oral, el 13% tromboliticos y el 10% recibió filtros de vena cava.

La mortalidad global fue de 11.4% en las primeras 2 semanas y 17.4% al tercer mes. De éstos, el 58.3% estaban hemodinamicamente inestables al ingreso. La muerte en el 45% fue debida al TEP,. La presencia de hipoquinesia del VD en el ecocardiograma se asoció con mayor mortalidad (doble riesgo) a las 2 semanas (33.7%) y a los 3 meses (46.8%) y una mayor incidencia de TEP recurrente. En el análisis de regresión multifactorial, el incremento de mortalidad se observó vinculado a: edad > de 70 años, estadía en cama de 5 días o mayor, cáncer, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, creatinina elevada, trombocitopenia y frecuencia cardiaca anormal. Estos

parámetros requerirían de una intervención terapéutica más agresiva como trombolísis o embolectomía.

Recientemente se publicó(39) un metaanálisis de 12 estudios sobre 84 publicaciones revisadas durante 10 años y encuentran que en pacientes de baja probabilidad de TEP establecido por el Score de Wells modificado, el Dímero-D de alta sensiblidad (ELISA) demostró una prevelencia de 0.4% de TEP, manifestando la real utilidad de este biomarcador, ya que 75% de los pacientes que manifiestan síntomas de malestar en MI no padecen esta enfermedad, en pacientes de riesgo intermedio y no en alto riesgo de TEP, permitiendo el uso más racional de los métodos diagnósticos. Desde que Wells en 1997 publico su Score, se ha demostrado que sobre el 44% sospechosos de TVP en pacientes con baja probabilidad, solo el 3% padecía esta entidad, en tanto en alto riesgo (>3 puntos) el 75% padecía esta entidad. Parece más conveniente el uso combinado de métodos clínicos y serológicos en su diagnóstico

Recientemente se publican estudios demostrativos de la interacción entre fisiopatología y tratamiento. Entre estos la expresión de endotelina 1 y el factor nuclear kappa B (FNkB), actores importantes en la fisiopatología de toda patología trombótica, bajo los efectos de la trombolisis y Dexametasona.

Se evaluó la expresión de la endotelina 1 y el FNk-B, en el endotelio vascular pulmonar y en el epitelio bronquial y alveolar en pacientes con TEP. Se exploro el beneficio de los tromboliticos y de la terapia antiinflamatoria. Para ello se utilizaron 40 conejos distribuidos en: 1) grupo control, 2) grupo de conejos con TEP, 3)Grupo de tromboliticos 4) Grupo con Dexametasona 5) Grupo con Dexametasona + UK. Se estudiaron con microscopia los cambios producidos, los resultados fueron: el daño pulmonar era evidente en el grupo TEP y tromboliticos y era menor en el grupo Dexametasona – Tromboliticos. La expresión de endotelina 1 en el grupo trombolitico fue menor que en el grupo TEP sin fármacos.En el grupo Dexametasona la expresión del NFk-B fue menor que en el grupo TEP. En el grupo Dexametasona + Tromboliticos la expresión de Endotelina 1 y NFk-B fue menor que en el grupo TEP y Tromboliticos.

Se concluyó que después de un evento tromboembolico los tromboliticos asociados con antiinflamatorios pueden disminuir el daño causado por la activación de Endotelina 1 y NFk-B, que son factores importantes en la fisiopatología y pronóstico de esta entidad.(41) Conclusión

El adecuado conocimiento de la fisiopatología de esta entidad tan prevalerte, brinda información muy útil para optimizar las estrategias para su prevención y tratamiento, en la búsqueda de reducir la elevada morbimortalidad y recurrencia de esta compleja patología. Bibliografía: 1.- Goldhaber SZ, Visani L, De Rosa M. Acute pulmonary embolism: clinical outcomes in the International Cooperative Pulmonary Embolism Registry (ICOPER). Lancet. 1999; 353: 1386–1389. 2.- Lapostolle F, Surget V, Borron SW, et al. Severe pulmonary embolism associated with air travel. N Engl J Med. 2001; 345: 779–783. 3.- Kearon C. Natural History of Venous Thromboembolism .Circulation 2003: 2003;107:I-22.

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41,. Samuel Z. Goldhaber, MD; C. Gregory Elliott, MD Acute Pulmonary Embolism: Part I .Epidemiology, Pathophysiology, and Diagnosis . Circulation. 2003;108:2726.

Trombofilia

Concepto: El término “Estados de Hipercoagulabilidad”, se refiere a una amplia

serie de condiciones tanto hereditarias como adquiridas, de las que se sabe o sospecha que están asociadas con hiperactividad del sistema de coagulación y/o con el desarrollo de eventos tromboembólicos. Incluyen cambios transitorios o permanentes de la coagulación relacionados con defectos genéticos definidos o con la interacción con el ambiente, así como determinadas condiciones adquiridas que predisponen a la trombosis 1.

Se conoce como Trombofilia a una especial tendencia del individuo a la trombosis2. Previamente se ajustaba la definición de trombofilia sólo a un grupo de pacientes con trombosis atípica como son aquellos que la desarrollan a edad temprana, con recurrencia frecuente, con historia familiar importante, con localización inusual, migratoria o con severidad desproporcionada2. Se trata de un conjunto de alteraciones heterogéneas en el que se pueden distinguir dos categorías fundamentales:

• Trombofilias Hereditarias: en donde el trastorno clínico parece tener una base

genética, es un estado de hipercoagulabilidad primario3-6. Déficit de AT-III Déficit de Proteína-C Déficit de Proteína-S Mutación del factor V:Q506 o V Leiden Variante alélica del gen de la Protrombina 20210A. Disfibrinogenemia Variante Homocigota de la MTHFRC677T Niveles elevados de factor VIII

• Trombofilia Adquirida que está constituida por estados de hipercoagulabilidad asociada a circunstancias clínico-patológicas que condicionan un mayor riesgo trombótico en el individuo3-6.

Anticuerpos antifosfolípido- proteína Anticoagulante Lúdico Hiperhomocisteinemia Niveles elevados de factor VIII Síndromes mieloproliferativos Neoplasias. Trombofilia Hereditaria

El término trombofilia hereditaria ha sido definido por la OMS y la ISHT como una “tendencia genéticamente determinada al Tromboembolismo venoso”. Tanto anomalías dominantes en algunos casos como combinaciones de defectos mas leves en otros pueden ser clínicamente aparentes con edad temprana de inicio, recidivas frecuentes o historia familiar de trombosis. En el caso de los rasgos leves pueden ser que se pongan de manifiesto mediante investigación de laboratorio3.

El hecho de que la trombosis venosa pudiera ser un rasgo hereditario no fue completamente conocido hasta 1965, año en que se describe la primera familia con déficit de AT-III, en la que se demostró un defecto genético y trombosis. Posteriormente se describieron el déficit de proteína C (1982) y S (1983). Su prevalencia en la población generales de 0.02, 0.2 y 0.1%, respectivamente3,7. Recientemente se han descrito una serie de nuevos parámetros que podrían explicar solos o en combinación con los anteriores un cierto número de casos de trombofilia hasta el momento inexplicables: En 1993 se descubre la Resistencia a la Proteína C activada y en1994 su base genética la mutación R506Q en el factor V de la coagulación (FV Leiden), consistente en la sustitución de una Arg506 por una Gln, lo que hace a este factor V resistente a la inactivación por la Proteína C activada, aumentando así la trombina y creándose un estado de hipercoagulabilidad. Su prevalencia es la mayor de entre todos los estados trombofílicos descritos hasta el momento tanto entre la población general como en la población con trombosis (3-6 y 20% respectivamente)5. En 1994 se relaciona la Hiperhomocisteinemia leve- moderada con trombosis. La homocisteína es un aminoácido intermediario en el metabolismo de la metionina, su elevación plasmática > 15µmol/l por alteración de cualquiera de sus vías metabólicas ya sea genética (déficit heterocigoto de cistationina-ß sintetasa) o una mutación en el gen de la enzima metilén-tetrahidrofolato reductasa –C677TMTHFR-que en forma homocigoto condiciona una variante termolábil de la misma, o adquirida (déficit de vitamina B12 ,B6,o ácido fólico) incrementa el riesgo de trombosis8. En 1995 se describió una relación entre los valores elevados de factor VIII coagulante y trombosis de forma que valores mayores a 150% se asocian a un aumento del riesgo trombótico9. En 1996 se describió la Mutación G20210A en el factor II, lo que condiciona un aumento de los niveles plasmáticos de protrombina y un aumento del riesgo trombótico10. Su prevalencia entre la población es de 1-2% y del 6% entre la población con trombosis. Otras alteraciones de la coagulación como las disfibrinogenemias, el déficit de cofactor-II de la heparina, las alteraciones del sistema fibrinolítico y las hipo/displasminogenemia, son menos frecuentes y no existen datos concluyentes que demuestran de forma definitiva su asociación con un riesgo trombótico aumentado5-9. Trombofilia Adquirida

Se puede definir como un estado de hipercoagulabilidad asociado con un incremento del riesgo trombótico. Existen diversas causas siendo la más común el Síndrome Antifosfolipídico, también llamado Síndrome de Hughes11, se puede considerar como la asociación de al menos un rasgo clínico, en presencia de un anticuerpo antifosfolìpido. Aunque inicialmente estos anticuerpos se describieron en paciente con Lupus, se han observado en asociación con un gran número de enfermedades autoinmunes, infecciosas, neoplásicas y hematológicas. Sin embargo en el 50% de los casos no se detecta una enfermedad de base que lo explique y en ese caso se lo considera como “Primario”12. Entre las restantes causas mencionadas se encuentran la Hiperhomocisteinemia adquirida que como ya hemos mencionado se debería a déficit de vitamina B12, B6, o ácido fólico; los Síndromes mieloproliferativos pues se asocian con frecuencia a eventos trombo ticos (principalmente Trombocitemia Esencial) y por último las neoplasias.

Evaluación del estado trombofílico: ¿A qué paciente, cuándo y cómo?

Pacientes que deben ser considerados para un estudio de trombofilia:

• Historia familiar de Tromboembolismo venoso • Trombosis idiomática recurrente • Edad temprana del primer episodio • Trombosis después de situaciones predisponentes leves • Asociación de trombosis venosa y arterial • Asociación de trombosis con perdida fetal recurrente • Trombosis en sitios inusuales • Necrosis de piel inducida por anticoagulantes orales • Púrpura fulminante del neonato Una vez conocido el defecto, si es congénito se aconseja el estudio

familiar para confirmar el origen genético de la alteración y además para identificar los portadores sanos de la alteración y hacer correcta profilaxis en los mismos. Tiene sentido entonces la realización del estudio familiar, cuando la conducta terapéutica a tomar con el paciente puede modificarse o si tiene miembros de la familia jóvenes asintomáticos en los que conviene tomar medidas profilácticas ante la exposición a factores de riesgo como son el embarazo, puerperio, la toma de anticonceptivos orales, cirugía etc. Dado que hasta el momento no existe ninguna evidencia de que el tratamiento del evento agudo deba ser distinto en los portadores de algún estado trombofílico, este estudio no reviste el carácter de urgente y no debe realizarse en el momento agudo de la enfermedad. Solo se justifica el dopaje de AT-III ante una falla en la respuesta al tratamiento con heparina. El evento agudo es considerado un evento inflamatorio en el que muchas proteínas del sistema de coagulación como el facto VIII y el fibrinógeno entre otras se encuentran muy elevadas. Por todo esto se recomienda el estudio por lo menos 3 meses alejado del evento agudo2. Por último, cualquier dato positivo obtenido debe ser confirmado con una nueva muestra tomada alejada en el tiempo para poder diagnosticar una deficiencia o alteración y abordar los estudios familiares en los casos en que se considera necesario. Bibliografía:

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La pregunta que merece plantearse es ¿Debe ser estudiado todo paciente que ha tenido un episodio trombòtico agudo? La identificación de trombofilia se realiza fundamentalmente para tomar conductas profilácticas y/o terapéuticas importantes ante situaciones predisponentes en aquellos portadores de la alteración (pacientes o familiares)2.

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Historia Natural de la Enfermedad Tromboembólica Venosa La Tromboembolia Venosa (TEV) comienza habitualmente como Trombosis Venosa Profunda (TVP) en miembros inferiores y con menor frecuencia en otros territorios tales como venas pelvianas, humeral, subclavia o yugular interna. Estas últimas han sido localizaciones más frecuentes con el advenimiento de las vías y cateteres centrales. Debemos nombrar también aquí a las cámaras cardíacas derechas.

La localización más frecuente en miembros inferiores es en pantorrillas, pudiendo progresar o no a las venas más proximales y luego fragmentarse, generando émbolos de tamaño y número variable, cuyo destino habitual es el pulmón.. La TVP y el TEP deben considerarse partes de un mismo proceso fisiopatológico.

Todas estas etapas pueden detenerse o progresar y a su vez, todas pueden ser sintomáticas o no, con una alta tasa de las formas asintomáticas. La mitad de las TVP diagnosticadas se asocian a TEP asintomático. La probabilidad de que un trombo en venas de pantorillas se extienda a venas más proximales depende de varios factores, pero todos ellos podrían resumirse diciendo que depende basicamente de la severidad y persistencia de los factores o condicones trombogénicas (inmovilización, inflamación, tipo de cirugía, trombofilia, etc).

La repercusión hemodinámica del TEP dependerá del tamaño del émbolo, de la condición cardiovascular previa del paciente y de las respuestas neurohumorales a la embolia por liberación de sustancias vasoconstrictoras y la hipoxemia (1) .

Aunque la incidencia exacta de las distintas formas de TEV no se conoce, Dalen y Alpert estimaron en 1975 que en EEUU ocurrían 600000 casos anuales

de tromboembolismo pulmonar (TEP), su forma más grave, provocando entre 100000 y 200000 muertes (2).

Los mismos autores calcularon que el 10% de los pacientes con TEP fallecen en forma súbita, antes de ser asistidos. Estimaciones actuales expresan que el 25 % de los TEP debutarían como muerte súbita (3). El 70 % del grupo restante evolucionaba según Dalen sin diagnóstico, con una mortalidad estimada en 30 %. El tercio restante, conformado por los pacientes diagnosticados y tratados oportunamente, mostraba baja tasa de recurrencia y una mortalidad entre 2-8%, con excepción de aquellos que presentan compromiso hemodinámico de inicio, en quienes la mortalidad alcanza 20 a 30 %.

En el estudio PIOPED, la mortalidad a los 3 meses fue 15% (4). Carson analizó la evolución a un año de los pacientes del PIOPED que recibieron tratamiento anticoagulante –375 sobre 399 diagnosticados— de éstos sólo el 2,5% falleció por embolia pulmonar, en la mayoría con sospecha de TEP recurrente, mientras la mortalidad total en esta serie a un año alcanzó 23,8% y las causas de muerte estuvieron vinculadas principalmente a las enfermedades subyacentes: cáncer, infecciones e insuficiencia cardíaca (5). La recurrencia de TEP a un año en esta misma serie fue 8,3 %.

Los pacientes con enfermedad cardiopulmonar previa pueden tener mayor repercusión hemodinámica y presentan cuadros más severos, que aquéllos previamente sanos.

La resolución de la tromboembolia pulmonar tiene lugar por la fragmentación y migración del trombo y/o fibrinólisis exógena o endógena (entre días o semanas después del episodio embólico).

Un tercio de los defectos de perfusión, en pacientes tratados con heparina, se resuelven dentro de los primeros 5 días; la mitad a los 14 días y el 75% a los tres meses. Ocasionalmente los trombos pueden organizarse dando lugar a un cuadro de oclusión vascular crónica. En el 0,1 al 1% de los casos pueden evolucionar a hipertensión pulmonar por tromboembolismo crónico

El infarto de pulmón es una consecuencia infrecuente del TEP debido a que el pulmón recibe oxígeno de tres fuentes: las vías aéreas, la circulación pulmonar y la circulación bronquial.

En la mayoría de los pacientes sometidos a una autopsia luego del episodio fatal se detectó una obstrucción severa de las arterias pulmonares centrales asociada con compromiso hemodinámico grave.

En un análisis realizado sobre la base de datos del estudio PIOPED, se observó que los pacientes con TEP no tratados, tenían un bajo índice de recurrencia y por ende de mortalidad (5%). Con posterioridad se comprobó que eran pacientes de muy bajo riesgo clínico y centelleográfico, con un porcentaje < 30% del arbol arterial pulmonar comprometido. Estos pacientes tenían una menor incidencia de dolor torácico y en los estudios centellográficos de ventilación/perfusión tenían baja probabilidad de TEP, observándose en los estudios angiográficos que las arterias comprometidas eran de menor calibre.

La evolución clínica de los pacientes no tratados parece representar el TEP leve y tendría una mortalidad al año del 5%, que de ninguna manera justifica no tratarlos correctamente con anticoagulación convencional. Estos datos reforzarían el concepto que cuanto mayor sea el compromiso angiográfico o centellográfico, mayor será la gravedad de la enfermedad tromboembólica y más probable su diagnóstico y tratamiento.

No obsatnte, varios estudios necrópsicos prospectivos muestran que más de la mitad de los que fallecieron por TEP no fueron siquiera sospechados en vida y su muerte se atribuyó a otra causa, revelando la autopsia el diagnóstico de tromboembolia fatal Cabe la pregunta si eran originalmente embolias pequeñas o siempre fueron embolias de magnitud, sólo que enmascaradas por la patología de base de estos enfermos. En cualquier caso, expresan nuestro inadecuado índice de sospecha clínica en este grupo.

Además del riesgo de muerte de la TEV están las complicaciones graves de la misma: Hipertensión Arterial Pulmonar Severa en el caso del TEP y Pierna Posflebítica o su equivalente en otros territorios en el caso de la TVP.

La Hipertensión Pulmonar Severa es una complicación grave, potencialmente mortal y con una solución quirúrgica, la tromboendarterectomía pulmonar, restringida sólo a centros de alta complejidad y con una mortalidad perioperatoria elevada.

Bibliografía:

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2- Dalen JE, Alpert JS. Natural history of pulmonary embolism. Prog Cardiovasc Dis 1975;17:259-270

3- Heit JA. The epidemiology of venous thromboembolism in the community implications for prevention and management. J.Thromb. Thrombolysis. 2006: 21; 23 – 29

4- PIOPED investigators. Value of the ventilation/perfusion scan in acute pulmonary embolism: results of the Prospective Investigation of Pulmonary Embolism Diagnosis. JAMA 1990; 263: 2753-2759.

5- Carson JL, Kelley MA, Duff A, et al. The clinical course of pulmonary embolism. N Engl J Med 1992;326:1240-1245.

• La TEV es una patología frecuente que comienza como TVP, a partir de la cualpueden desprenderse émbolos, originando su forma más grave y mortal, el TEP

• El tratamiento anticoagulante reduciría la mortalidad en un 75%. • La repercusión hemodinámica del TEP depende del tamaño del émbolo, de la

condición cardiovascular previa del paciente y de las respuestas neurohumorales • El pronóstico de los pacientes con TEP no masivo tratado, depende principalmente

de la enfermedad coexistente, tales como malignidad o enfermedad cardiovascular.

Diagnóstico Clínico de Enfermedad Tromboembólica Venosa El diagnóstico de Tromboembolismo Pulmonar (TEP) y de Trombosis

Venosa Profunda (TVP), sus formas clínicas más frecuentes, resulta habitualmente difícil y constituye un desafío para el médico. La embolia pulmonar puede complicar otras enfermedades cardiopulmonares y quedar enmascarada o parecerse a aquéllas en su forma de presentación. El sobrediagnóstico es tan probable como el subdiagnóstico. Según estudios de autopsias, en la mayoría de las muertes por TEP, éste no se sospechó antes del fallecimiento. (1)

Los síntomas y signos del embolismo pulmonar agudo son

inespecíficos y poco sensibles, por lo que el proceso diagnóstico comienza con la sospecha, fundada en la condición de riesgo de cada paciente. (2) –ver Tabla 1- La presencia de uno o más factores de riesgo para tromboembolismo venoso, disminuye el umbral para la consideración de una evaluación diagnóstica.

Al finalizar los temas referidos a diagnóstico de TEV, lo cual incluye

todos los métodos de estudio, se plantearán las pautas y algoritmos diagnósticos, de modo de integrar todos estos temas en una secuencia operativa que integren desde la sospecha hasta la confirmación o descarte de este diagnóstico.

El primer paso luego de la sospecha de TEV consiste en definir la

probabilidad pretest sobre la base del la clínica y los factores de riesgo del enfermo. Tabla 1 FACTORES DE RIESGO PARA TEV Edad avanzada: mayor de 70 años. Historia de flebotrombosis profunda de M.Inferiores y /o TEP. Cirugía visceral, que requiere más de 30´ de anestesia. Inmovilización prolongada. Parálisis de miembros inferiores. ACV. IAM Insuficiencia cardíaca. Fibrilación auricular Cáncer (mayor riesgo con quimioterapia) Fractura de pelvis, fémur o tibia. Quemados.

Posparto. Obesidad. Estrogenoterapia. Enfermedad inflamatoria intestinal, trombocitosis, policitemia vera, LES, síndrome nefrótico Trombofilia genética o adquirida: Déficit de Antitrombina III Déficit de proteina C. Déficit de proteina S Mutación del gen de protrombina (G20210A) Factor V de Leiden. Sme antifosfolípido. Hiperhomocisteinemia

El estado cardiopulmonar previo y la magnitud de la embolia son los

factores más importantes determinantes del cuadro clínico. (3). Como una forma de proveer una base objetiva para la estimación clínica de la

probabilidad de TEP, han sido desarrollados, evaluados y publicados diferentes sistemas

de predicción, que varían en su complejidad y aplicabilidad. (4-7). Entre las más útiles y fáciles de obtener a la cabecera del paciente se presentan a continuación:

SCORE DE PREDICCION DE PROBABILIDAD DE TEP (5) Variable Puntaje * Signos clínicos y síntomas de flebotrombosis profunda (como mínimo edema de M.I. y dolor a la palpación de venas profundas) 3 * Diagnóstico alternativo, que se juzga como menos probable que TEP 3 * Frecuencia cardíaca > 100 x minuto 1,5 * Inmovilización o cirugía en las últimas 4 semanas 1,5 * Antecedentes de flebotrombosis profunda y/o TEP 1,5 * Hemoptisis 1 * Cáncer tratado en los últimos 6 meses, o en cuidados paliativos 1 Probabilidad clínica (número de factores) BAJA 0-1 INTERMEDIA 2-6 ALTA >6 IMPROBABLE < 4 PROBABLE >4 (adaptado de Wells y col)

Se confirmó TEP en el 3,4% de los pacientes con baja probabilidad clínica, en el 27,8% de los casos con probabilidad intermedia y en en el 78,4% de aquellos con alta probabilidad

ESCALA DE GINEBRA (6) Variable * Cirugía reciente 3 * TEP o TVP previos 3 * pO2 (mmHg) < 48,7 4 48,7 – 59,9 3 60 – 71,2 2 71,3 – 81,4 1 *pCO2 (mmHg) < 36 2 36 – 38,9 1 * Edad

> 80 2 60 – 79 1 * Frec. Card. > 100 1 *Atelectasias 1 Elevación hemidiafragma 1

Probabilidad clínica BAJA 0 – 4 MEDIA 5 – 8 ALTA > 8

Sobre la base de estos sistemas o scores de probabilidad podemos clasificar a los pacientes ingresados con sospecha de TEP de BAJA, INTERMEDIA o ALTA probabilidad, con una prevalencia estimativa de <10%, < 30% y >70% respectivamente.

El espectro clínico puede variar desde un hallazgo incidental, clínicamente no importante, hasta un cuadro de shock o muerte súbita secundarios a un tromboembolismo pulmonar masivo.

Un INDICE DE RIESGO más preciso puede ser obtenido al usar un sistema de score clínico, tal como el INDICE PRONOSTICO DE GINEBRA (8): éste es un sistema de score de 8 puntos basado en 6 predictores de resultados adversos: Cancer 2 Hipotensión 2 Insuficiencia cardíaca 1 T. V. P previa 1 Ultrasonografía (+)/ TVP 1 Hipoxemia 1 Cuanto más puntos se acumula, peor es el pronóstico

Los síntomas más frecuentes son: disnea (inexplicable por otra patología, habitualmente súbita y fugaz), dolor torácico y desasociego. Un 50% de los pacientes presenta tos y ocasionalmente hemoptisis.

Entre los signos más característicos, la taquipnea es el más frecuente. Se ha observado fiebre en el 14% de los casos, habitualmente transitoria y no mayor de 38º (9). La taquicardia, menor de 120 latidos/min. se observa en el 40%.

Cuando el compromiso es más significativo comienzan a manifestarse los síntomas y signos de sobrecarga de presión y falla de V.D (refuerzo del componente pulmonar de R2, R4 derecho, soplo sistólico en el foco pulmonar y onda “a” prominente en el pulso venoso).

La hipotensión arterial, la cianosis y el shock son manifestaciones del TEP masivo. Los signos de trombosis de venas profundas de M.I. tienen una sensibilidad del 45% cuando se los compara con métodos complementarios.

En el estudio PIOPED, menos del 30% de los pacientes tenían síntomas y/o signos de flebotrombosis de M.I..

Por el contrario, los pacientes con flebotrombosis profunda de M.I., pueden tener tromboembolismo silente. Este tema fue evaluado y se reporta que sobre un total de 350 pacientes con diagnóstico flebográfico de TVP, un 56 % de los pacientes presentó un scan anormal de pulmón o evidencias angiográficas. El 26% de estos, no presentaron síntomas (10)

CUADRO 1 MANIFESTACIONES CLINICAS DE TEP. PORCENTAJES VARIABLES SEGÚN LAS DISTINTAS FUENTES SIGNOS % SINTOMAS % Taquipnea 70-80 Disnea 75-80 Rales 50-60 Dolor pleural 60 Taquicardia 40-50 Desasociego 50-60 R2 (p) aumentado 20-30 Tos 40-45 Edemas 30 Dolor de M.I. 30 Diaforesis 10 Hemoptisis 15 Fiebre < 38º 7 Palpitaciones 10 Frote pleural 5 Angor 5 R3 derecho 5 Cianosis 3 Homans 3

TABLA2. VALOR DIAGNOSTICO DE SINTOMAS Y SIGNOS AISLADOS EN EMBOLIA PULMONAR (pacientes sin Enfermedad Cardiopulmonar previa)

Signo o síntoma Sensibilidad (%)

Especificidad (%) VPP (%)

VPN (%)

Disnea 73 28 32 31 Dolor pleurítico 66 41 34 66 Crepitaciones 51 60 38 28 Cuarto ruido 24 86 45 29 Segundo ruido 23 87 45 30 Modificada de Stein et al. Chest: 1991; 100: 598-603. VPP=valor predictivo positivo VPN = valor predictivo negativo

Según la forma de presentación el TEP puede asumir esquemáticamente 3 formas clínicas diferentes (11) 1) COR PULMONAR AGUDO (EMBOLIA PULMONAR MASIVA)

Caracterizado por la presencia de disnea súbita, con marcada taquipnea, piel fría con o sin cianosis, hipotensión, taquicardia y falla ventricular derecha. Este cuadro refleja la hipertensión pulmonar aguda (refuerzo de P2 y signos ECG de sobrecarga derecha: P “pulmonar”, BIRD, trastornos de repolarización en precordiales derechas) y la claudicación ventricular derecha (rápida dilatación de VD -R3-, presión venosa central aumentada -ingurgitación yugular- e hipotensión).

A veces puede asociarse dolor torácico difuso, difícil de precisar. Algunos enfermos se quejan de dolor “anginoso” y otros lo refieren como “en puntada de costado” agravado por la respiración, por compromiso pleural.

Este cuadro nos plantea algunos diagnósticos diferenciales: IAM,

neumotórax a tensión, aneurisma disecante de aorta, y taponamiento cardíaco agudo.

La embolia pulmonar masiva (émbolo en silla de montar u obstrucción

del tronco de una arteria pulmonar pricipal) puede precipitar un cuadro catastrófico de shock cardiogénico e insuficiencia respiratoria aguda, con rápida evolución al paro cardiorrespiratorio. Su instalación abrupta puede ser precedida por síntomas menores premonitorios, como por ejemplo episodios de disnea leve, expresión de pequeñas embolias múltiples, habitualmente desapercibidas o subdiagnosticadas. Algunos pacientes debutan con síncope o muerte súbita.

2) DISNEA + DOLOR TORACICO + HEMOPTISIS

Caracterizado por el desarrollo súbito de disnea, dolor pleurítico, tos y hemoptisis y a veces derrame pleural, con imágenes radiológicas características: opacidades triangulares de base periférica (“infarto de pulmón”?) y atelectasias lineares.

Este cuadro se produce sobre todo en las embolias de las ramas

periféricas de la arteria pulmonar, de calibre relativamente pequeño. Las anastomosis de las arterias bronquiales con las pulmonares a nivel

precapilar previenen generalmente el infarto de pulmón. Una cardiopatía preexistente predispone y aumenta el riesgo de este tipo de lesión

Se admite que el diagnóstico de infarto de pulmón puede ser establecido en menos del 10% de las embolias pulmonares.

3) DISNEA INEXPLICABLE

La disnea es la consecuencia de la hipoxia debida al estrechamiento de la red circulatoria pulmonar, al espasmo reflejo de los bronquios y de las arteria pulmonares y al efecto shunt derecha–izquierda. Habitualmente asociada con taquipnea y taquicardia, y a veces con tos seca.

El cuadro puede remedar una crisis asmática y el diagnóstico diferencial

es difícil en pacientes con antecedentes de EPOC. El ECG y la radiografía de tórax suelen presentarse como normales

Estos síndromes pierden especificidad en los pacientes con enfermedad cardiopulmonar previa.

TABLA 3. VALOR DIAGNOSTICO DE SINDROMES EN EMBOLIA PULMONAR (Pacientes sin enfermedad cardiopulmonar previa) Síndrome Sensibilidad

(%) Especificidad

(%) VPP (%)

VPN (%)

Dolor pleurítico o hemoptisis1

65 41 34 29

Disnea inexplicada2 22 79 33 32 Shock o compromiso de conciencia

8 91 29 32

Modificada de Stein et al. Chest 1991; 100: 598-603. 1. En ausencia de shock 2. En ausencia de shock, compromiso de conciencia, dolor pleurítico o hemoptisis

Una forma menos frecuente de presentación es la HIPERTENSION

PULMONAR CRONICA causada por microembolias recurrentes (embolias miliares). Evoluciona de manera insidiosa, y nos plantea el diagnóstico diferencial con la hipertensión pulmonar primaria.

En definitiva los signos y síntomas pueden presentarse en forma muy

variable, pero casi un 95% de los casos asumen las características de los síndromes descriptos.

La presencia de factores de riesgo asociados favorece el diagnóstico, los exámenes complementarios y la experiencia del médico haran el resto. EXAMENES COMPLEMENTARIOS

Para el diagnóstico de TEV, debemos apoyarnos en exámenes complementarios de rutina, como la radiografía de tórax , el ECG y los exámenes de laboratorio, que más allá de su inespecificidad, nos ayudan al diagnóstico diferencial y a una primera estratificación de probabilidad y exámenes específicos que nos permiten confirmar o descartar una enfermedad tromboembólica venosa (Dímero D cuantitativo, Cámara Gamma, Ecodoppler venoso y cardíaco, TAC helicoidal de 3ra.generación, RMN y angiografía). Nos ocuparemos aquí de los exámenes complementarios iniciales. Útiles para la estimación de probabilidad de TEV y de la condición clínica del paciente. Radiografía de Tórax

Tiene como principal objetivo descartar otras enfermedades que pueden provocar una sintomatología similar (12).

Si bien las alteraciones radiológicas son frecuentes (hasta el 80% de los pacientes con TEP confirmado, sin enfermedad cardiopulmonar previa, las presentan), éstas son inespecíficas.

Entre los hallazgos más frecuentes, pero sutiles e inespecíficos, se destacan (13-14)

o áreas de radiolucidez con disminución de las imágenes vasculares (oligohemia)

o aumento del diámetro de una arteria hiliar. (El signo de Westermark : hilio pulmonar prominente con disminución de los vasos pulmonares periféricos es poco frecuente: 7% de los pacientes con TEP en PIOPED.

o amputación de una rama de la arteria pulmonar (más frecuente la derecha).

o sobreelevación del diafragma correspondiente. o atelectasias basales, a menudo de tipo laminares. o derrame pleural de escasa magnitud (uni o bilateral) o cardiomegalia .

Las más frecuentemente observadas en PIOPED, fueron las atelectasias y anormalidades del parénquima (consolidación), en un 69% de los pacientes (2). Sólo 12% de las radiografías de pacientes confirmados con TEP fueron interpretadas como normales.

En el infarto de pulmón aparece frecuentemente una imagen triangular de base periférica, con vértice hacia el hilio, que se resuelve en tres a siete días (hemorragia intrapulmonar) o bien en tres a cuatro semanas y deja una cicatriz (aumento de la trama y o sinequias pleurales) por fibrosis (infarto de pulmón verdadero)

A pesar de la escasa sensibilidad y especificidad, la relación costo beneficio hace que la radiografía de tórax sea un estudio indispensable.

Una radiografía de pulmón normal es de gran valor para avalar el diagnóstico de TEP en un paciente con disnea aguda e hipoxemia, más aún si se asocia a un centelleograma de perfusión anormal con defectos únicos o múltiples. Laboratorio

Estos exámenes pueden aportar algunos elementos al diagnóstico aunque en su mayoría de baja especificidad:

El recuento leucocitario rara vez está por encima de los 15000. Una leucocitosis importante debe sugerir otro diagnóstico. La VES se encuentra habitualmente elevada.

La enzimología puede revelar un aumento de la GOT y LDH. En el caso del infarto de pulmón puede observarse un aumento de LDH y bilirrubina con GOT normal.

Durante el TEP se activan los mecanismos endógenos de fibrinolisis, que producen degradación de la fibrina presente en el coágulo, con liberación de Dímero D, (permanece elevado por espacio de 1 semana aproximadamente ) el cual puede ser determinado por distintas técnicas (ver más adelante: su utilidad en el diagnóstico): si bien su sensibilidad es alta: 90% , su especificidad es relativamente baja: 66 a 70% (alto riesgo de falsos positivos), por lo que destacamos su alto valor predictivo negativo (95%); su negatividad (< de 500 ng/ml, por ELISA ) descartaría el diagnóstico de TEP agudo (15,16,17).

El estado ácido-base puede aportar elementos al diagnòstico de TEP, particularmente cuando el paciente no tiene enfermedad cardiopulmonar previa. El aumento del espacio muerto y la creación de áreas con una relación V/Q alterada, sumados al shunt intrapulmonar funcional, producto del aumento de la permeabilidad vascular como consecuencia de la disfunción del surfactante, por la liberación de mediadores inflamatorios, provocan una alteración del intercambio gaseoso, promoviendo el patrón habitual de hipoxemia (PaO2 < 60 mmHg) e hipocapnia (PaCO2 < 40 mmHg), con alcalosis respiratoria

La ausencia de hipoxemia (< 80mmHg) no descarta el diagnóstico y es más frecuente de ver en pacientes jóvenes. En un sub estudio del PIOPED(18), el 29% de pacientes menores de 40 años hospitalizados con TEP cursaron sin hipoxemia, en contrate con el 3 % de los pacientes mayores. Sin embargo, en la mayoría de los casos (86 % de los pacientes), el gradiente alvéolo-arterial de O2 (A-a O2) se encontraba alterado ( > 20mmHg ) .

El embolismo pulmonar se puede asociar con un aumento de la PaCO2 si el paciente tiene una insuficiencia ventilatoria asociada. La acidosis respiratoria puede combinarse con acidosis metabólica en caso de pacientes comprometidos hemodinámicamente.

En términos generales podemos concluir que los gases en sangre no tienen un rol importante en el diagnóstico de TEP (19),. Electrocardiograma

Si bien resulta poco sensible e inespecífico para el diagnóstico de TEP(20), es fácilmente accesible y aporta datos útiles para el diagnóstico diferencial . En el estudio UPET, la presencia de alteraciones en el ECG en pacientes sin cardiopatía ni enfermedad pulmonar previa, fue documentada en un 87% de aquellos con diagnóstico confirmado de TEP y en el 70% en el estudio PIOPED.

Un ECG normal no excluye el diagnóstico y cuando aparecen alteraciones, habitualmente son transitorias.

La taquicardia sinusal y las alteraciones del ST y la onda T en precordiales derechas son los cambios más frecuentes (21), 49% en el estudio PIOPED. (se atenuan o desaparecen en el curso de 2 a 3 semanas).

Entre otras modificaciones se destacan y pueden coexistir: modificaciones del eje eléctrico, con rotación a la derecha en el plano frontal, (verticalización) con rotación horaria en el eje longitudinal., P “pulmonar”

Trastornos de conducción intraventricular tipo Bloqueo Incompleto o Completo de rama derecha: su aparición implica un rápido incremento de la presión V.D. 50 - 60 mmHg, , estaría vinculado a la distensión con compresión de la rama derecha del haz de Hiss, y constitiuye un signo de muy mal pronóstico

Taquiarritmias supraventriculares: la fibrilación auricular es la más frecuente, aunque muchas veces precede al TEP. Extrasistolia ventricular

Patrón S1 Q3 con T invertida en D3 (6 al 15% en las series de cor pulmonar agudo). La presencia de BCRD, patrón Q D3 - aVf, arritmias supraventriculares, bajo voltaje en derivaciones de los miembros, o alteraciones del ST en precordiales derechas, han sido reconocidas, recientemente con valor predictivo independiente. En un análisis multivariado: sobre 508 pacientes con diagnóstico de TEP, la mortalidad hospitalaria alcanzó 29% en los pacientes con alteraciones en el ECG versus 11% en aquéllos sin sin estas alteraciones al ingreso (22)

Distintos sistemas de score ECG han sido desarrollados con el fin de correlacionar las alteraciones observadas con la extensión de la oclusión vascular, aunque la utilidad clínica de éstos permanece en el terreno de las especulaciones (23)

Biomarcadores en TEP

El uso de biomarcadores tales como Troponinas T - I , BNP y (NT) pro BNP, resultan de utilidad para estratificar el riesgo.:Tal importancia radica en el alto valor predictivo negativo de una determinación normal (97 % a 99%): de manera que un

paciente con biomarcadores negativos resulta en un muy bajo riesgo de muerte o complicaciones tales como deterioro hemodinámico, AMR y o soporte inotrópico (24-32) Este paciente obviamente no se beneficiará de una terapia más que anticoagulante.

Inversamente, dado el bajo valor predictivo positivo cuando se usa aisladamente, no se justificaría una conducta de fibrinolisis o intervención (embolectomía o filtro de vena cava) y exponer el paciente al riesgo de sangrado mayor. Esta baja especificidad podría estar vinculada a la concomitancia de enfermedad coronaria, lo que podría facilitar la injuria miocárdica y liberación de troponinas. (26-29).

La mortalidad hospitalaria en pacientes con TEP sub masivo es del orden del 15%, por lo que resulta muy importante poder identificar en esta población aquéllos pacientes de mayor riesgo, que deberían monitorearse estrictamente y que probablemente necesiten tratamiento trombolítico.

Por tal motivo al momento actual, las troponinas deberían ser preferidas como marcadores de riesgo. Un 30- 50% de pacientes con moderado a severo TEP cursan con aumento de troponinas, lo cual estaría vinculado a la sobrecarga aguda del VD

En su serie de 56 pacientes consecutivos, con diagnóstico de TEP, Giannitsis y col. observaron aumento de Trop. T (> 0.1 microgramos/l), en 32% de los pacientes con TEP masivo o moderado y en ninguno con TEP leve, identificando así una población de mayor riesgo de muerte (odds ratio 15.2 en análisis multivariado), en quienes una estrategia terapéutica más agresiva (trombolisis ??) estaría justificada (24).

Sobre una serie de 100 pacientes consecutivos, recientemente publicada(33) ingresados con TEP, normotensos a la admisión, se identificó en un análisis multivariado, a la Troponina T (> 0.07 microgramos/l), como el más significatvo predictor independiente de mortalidad total. En tanto que NT pro BNP < 600 ng/L, indica excelente pronóstico y la incorporación de datos de ecocardiografía no mejoró la identificación de pacientes con mal pronóstico.

El valor diagnóstico de BNP en pacientes con TEP es limitado; sin embargo su valor pronóstico es un tema de investigación clínica actual. BNP se eleva en pacientes con insuficiencia cardíaca, como consecuencia de la sobrecarga ventricular.

La mayoría de pacientes con I.C sintomática tienen valores de BNP > 400 pg/ml, mientras que valores < 100 pg/ml tienen muy alto valor predictivo negativo para insuficiencia cardíaca como causa de disnea. El embolismo pulmonar puede resultar en un aumento de BNP y la magnitud de esta elevación puede correlacionar con el riesgo de complicaciones y prolongación de la hospitalización

Aún no ha sido definido y validado en un estudio prospectivo el punto de corte a partir del cual consideramos anormal el BNP. En los estudios actuales ha sido definido retrospectivamente y además debería ajustarse al estado de la función V.I. y la función renal. Un punto de corte por debajo del nivel definido para insuficiencia cardíaca (90 pg/ml) no garantiza un curso no complicado. Al redefinir el

nivel de corte en 50 pg/ml, el 95% de los pacientes con valores inferiores a éste, tendrian un curso benigno. (34)

En tanto para (NT) pro BNP, un valor por debajo de 1000 pg/ml, ha sido reconocido recientemente como de alto valor predictivo negativo (95% para un curso complicado, 100% para muerte), mientras que un valor > 1000 pg/ml no es predictor independiente de mal pronóstico y debería ser seguido de ecocardiografía para detectar disfunción de VD y así reafirmar su valor predictivo positivo (35).

Bibliografía:

1- Stein PD, Henry JW.. Prevalence of acute pulmonary embolism among patients in a general hospital and at autopsy. Chest 1995; 108:978-81.

2- Stein PD, Terrin ML, Hales CA, et al. Clinical, laboratory, roentgenographic, and electrocardiographic findings in patients with acute pulmonary embolism and no pre-existing cardiac or pulmonary disease. Chest 1991; 100: 598-603.

3- BERTOLASI Y col. CARDIOLOGIA 2000; 1617.

• El TEP no tratado tiene una alta mortalidad y recurencia fatal, de allí laimportancia de un diagnóstico y tratamiento oportunos: la anticoagulaciónprecoz reduce la mortalidad en un 75%.

• Cuanto mayor sea el compromiso angiográfico o centellográfico, mayor será lagravedad de la enfermedad tromboembólica y más evidente y frecuente sudiagnóstico y tratamiento.

• El pronóstico de pacientes con TEP no masivo tratados adecuadamente, dependeprincipalmente de las enfermedades coexistentes, tales como malignidad oenfermedad cardiovascular.

• La signosintomatología del TEP es muy inespecífica, pudiendo presentarse dentrode un amplio espectro clínico: desde las formas silentes hasta el “cor pulmonaragudo”.

• Para el diagnóstico oportuno de TEV es imprescindible la sospecha inicial, sin lacual no se iniciará ninguna secuencia diagnóstica.

• Los estudios iniciales, tales como ECG, radiografía de tórax y gases en sangre,están indicados para evaluar la probabilidad clínica de TEP y la condición generaldel paciente.

• La evaluación clínica es adecuada para definir un subgrupo de pacientes con bajaprobabilidad clínica de TEP.

• Esta probabilidad puede se estimada empíricamente o por medio de scoresconvalidados. Estos últimos resultan más precisos al evitar los sesgos de laimpresión clínica del médico, no siempre objetiva.

• Aquellos pacientes con baja probabilidad clínica, sin signos clínicos o ecográficosde trombosis de venas profundas de miembros inferiores y un centelleograma depulmón de bajo riesgo, tienen muy baja probabilidad de TEP.

• El uso de biomarcadores tales como Troponinas T - I , BNP y (NT) pro BNP,resultan de utilidad a los fines de estratificar el riesgo del paciente con TEP.

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D-Dímeros en el diagnóstico del Tromboembolismo Venoso

Introducción:

La determinación de la concentración plasmática de D-dímeros, constituye actualmente la prueba no invasiva mas utilizada para iniciar el algoritmo diagnóstico del tromboembolismo venoso. (TEV)1.

El fibrinógeno es convertido a fibrina por acción de la trombina. El polímero de fibrina que se forma luego de la activación con trombina, es entrecruzado por acción del factor XIIIa originando la fibrina insoluble o estable. La Fibrinolisis es la acción proteolítica de la plasmina sobre la fibrina produciendo la lisis del cuadro.

La Plasmina actúa sobre la fibrina entrecruzada produciéndose fragmentos de distinto peso molecular que en su mayoría incluyen al fragmento D entrecruzado, llamados D-Dímeros.

El hallagazgo de D-Dímeros aumentados implicaría formación de fibrina entrecruzada y posterior lisis de la misma (acción trombínica más plasmínica)(2)

La determinación plasmática de D-dímeros tiene una marcada variación individual y estos aumentan fisiológicamente con la edad, el embarazo y el puerperio.(3)

Cuando se utilizan anticuerpos monoclonales inducidos por inmunización con fragmentos de D-dímeros de fibrina, reaccionan con epítopes conformacionales de compuestos de fibrina que contienen dominios D dimerizados. La mayor ventaja que tienen las pruebas antigénicas que determinan D-dímeros, sobre las pruebas que los determinan por degradación de la fibrina, es la posibilidad de usar plasma citratado y otros materiales biológicos como sangre entera, que contienen fibrinógeno en el material de la muestra(4).

Algunas pruebas que emplean antígenos de D-dímeros, reaccionan con el D-dímero antigénico independientemente del tamaño molecular de los compuestos de fibrina, mientras que otras muestran preferencia por moléculas de alto peso molecular o por fragmentos de fibrina de bajo peso molecular. Algunos de los epítopes detectados por los anticuerpos monoclonales anti D-dímeros, son solamente generados por el clivaje de la plasmina; esto hace que la prueba determine productos específicos de degradación de la fibrina. Otros anticuerpos monoclonales se unen a fragmentos de fibrina que contienen dominios D-dimerizados, independientes del clivaje de la plasmina. Las pruebas que usan estos anticuerpos potencialmente también detectan complejos de fibrina solubles, donde los productos de degradación de la fibrina son generados por otras enzimas como la elastasa. La reactividad cruzada de la elastasa, para degradar fibrina, no es una propiedad generalizada de las pruebas que usan D-dímeros antigénicos.(4)

Las altas concentraciones de productos de degradación del fibrinógeno, pueden resultar en un falso aumento de los D-dímeros antigénicos en algunas pruebas. En otras, los productos de degradación del fibrinógeno pueden interferir con la detección de los derivados entrecruzados de fibrina, y pueden dar como resultado

1 Kelly J, Rudd A, Lewis R, Hunt B. Plasma D-Dimers in the diagnosis of venous thromboembolis. Arch Intern Med 2002; 1162: 747-56 2 Bounameaux H.De Moerloose P, Perrier A, Reber G. Plasma measurement of D-dimer asdiagnostic ais in suspected venous thromboembolis – an overview. Thromb Haemost. 1994; 71: 1-6 3 Hughes R, Thomson K, Hopkins R, Weatherall M, Wiltshire C, Wilsher M, and Beasley R. Determinants of plasma D-dimer levels in a traveling population. J Thromb Haemos 2005; 3: 2445-8 4 Dempfle C.D-dimer testing and venous thromboembolis: four view pints. J Thromb Haemost 2005; 3:377-9.

niveles de D-dímeros antigénicos falsamente bajos en pacientes tratados con estreptoquinasa o ancrod o en pacientes con hiperfibrinogenolísis de otra causa.(4)

Salvo estas diferencias en la reactividad de los anticuerpos, la correlación entre las diferentes pruebas antigénicas que determinan D-dímeros y la evaluación clínica es aceptable.(4)

PRUEBAS ANTIGÉNICAS PARA DETERMINACIÓN DE D-DÍMEROS ACTUALMENTE DISPONIBLES

Varios tipos de pruebas se encuentran actualmente disponibles para la

determinación de D-dímeros antigénicos, incluyendo: • Pruebas de aglutinación por degradación de partículas de látex (cualitativas y

semicuantitativas ) • Pruebas de unión enzimática por inmunoabsorción (ELISA) • Pruebas de unión enzimática por fluorescencia (ELFA) • Pruebas de membrana basadas en inmunoensayos con reflectometría

cuantitativa • Prueba de membrana por inmunoensayo manual • Pruebas de aglutinación con sangre entera • Prueba automatizada por cuantificación de partículas de látex y acelerada por

emisión de luz dispersa. Las pruebas que determinan D-dímeros por aglutinación de partículas de látex, por métodos cualitativos o semicuantitativos, deben ser descartadas porque no tienen una sensibilidad suficiente para excluir el diagnóstico de TEV. (4) Las pruebas convencionales por ELISA, consumen mucho tiempo para su realización por lo cual no pueden ser utilizadas en la rutina clínica. (4)

Las restantes pruebas mencionadas, cuantitativas y de realización rápida, son las que se usan actualmente. (4)

CUAL ES LA PRUEBA ANTIGENICA IDEAL PARA LA DETERMINACIÓN DE D-DÍMEROS

Desde el punto de vista del laboratorio la prueba antigénica ideal para la

determinación de D-dímeros debe reunir las siguientes características:

• Debe ser un ensayo cuantitativo • Debe tener un amplio rango de medición, incluyendo valores de corte

tanto bajos como altos • No debe estar influenciada en su resultado por los productos de

degradación del fibrinógeno • Las variaciones de la concentración del fibrinógeno, no deben influir en

el resultado de la prueba • La prueba debe estar disponible en cualquier momento • El tiempo de obtención de los resultados debe ser menor de 15’ • Debe estar avalada por estudios clínicos apropiados.

La prueba automatizada por cuantificación de partículas de látex

acelerada por emisión de luz dispersa, es la de más fácil realización, aunque no es una prueba ideal, porque existen algunas diferencias relacionadas con la expresión del epítope, el reactivo de látex empleado y el tipo de instrumental de laboratorio usado.(4,5)

QUE ES LO ESTABLECIDO?

La determinación de D-dímeros probaron ser muy útiles para iniciar el algoritmo diagnostico en pacientes ambulatorios sintomáticos con sospecha de TEV. (1 6,7).

Diversos estudios clínicos, con manejo de enfermos, han establecido que la determinación de D-dímeros, es un método seguro para abstenerse de iniciar tratamiento anticoagulante en pacientes ambulatorios con sospecha de TEV que tienen una probabilidad clínica pre test baja.(8,9,10).

El problema principal, para muchos médicos, es saber que conducta deben adoptar cuando se determinan D-dímeros, para ser empleados en pacientes con sospecha de TEV sintomático. Cuando la prueba de D-dímeros empleada tiene una sensibilidad cercana al 100% puede ser usada como el primer examen complementario de exclusión de TEV, excepto en pacientes con alta probabilidad clínica pre test. Pruebas menos sensibles podrían ser usadas en combinación con otros procedimientos diagnósticos, solo en pacientes con baja probabilidad clínica pre test11.

Si bien es importante conocer la sensibilidad del método, es muy importante también conocer su especificidad. Ya que hipotéticamente con una prueba de D-dímeros que tenga una sensibilidad del 100%, con una especificidad del 10%, muchos pacientes requerirán otros exámenes imagenológicos para ser diagnosticados.

La especificidad de las pruebas de D-dímeros decrece en pacientes hospitalizados, en gerontes, embarazadas, puérperas y en pacientes con enfermedades concomitantes como el cáncer y las infecciones. En estas situaciones existe una proporción relativamente pequeña de pacientes donde el diagnostico de TEV pueda

5 de Moerloose P, Bounameaux H, Wells PH. D-dimer testing and venous thromboembolism: four view points. J Thromb Haemos 2005; 3: 380-2. 6 Bounameaux H, de Moerloose P, Perrier A, Miron MJ. D-dimer testing in suspected venous thromboembolism: an update. Q J Med 1997; 90:437-42. 7 Stein PD, Hull RD, Patel KC, Olson RE, Ghali WA, Brant R, Biel RK, Bharadia V, Karla NK. D-dimer for the exclusion of acute venous thrombosis and pulmonary embolism. A systematic review. Ann Intern Med 2004; 140:589-602. 8 Wells PS, Anderson DR, Rodger M, Stiell I, Dreyer JF, Barnes D, Forgie M, Kovacs G, Ward J, Kovacs NJ. Excluding pulmonary embolism at the bedside without diagnostic imaging: management of patients with suspected pulmonary embolism presenting to the emergency departament by using a cimple clinical model and D-dimer. Ann Inter Med 2001; 135:98-107. 9 )- van der Graaf F, van der Borne H, van der Kolk M, de Wild PJ, Jansser GWT, van Uum SHM. Exclusion of deep vain thrombosis with D-dimer testing. Comparison of 13 D-dimer methods in 99 out patients suspected of deep venous thrombosis using venography as reference standard. Thromb Haemost 2001; 83:191-8. 10 Van Strijen MJ, de Monyé W, Schiereck J, Kieft GJ, Prins MH, Huisman MV, Pattynama PM. Single detector helical computed tomography as the primary diagnostic test in suspected pulmonary embolis. Amulticenter clinical management study of 510 patients. Ann Inter Med2003; 138:307-14. 11 de Moerloose P. D-dimer assays for the exclusión of venous thromboembolism: which test wich diagnostic strategy?- Thrombosis Haemostasis 2000; 83:180-1.

excluirse con la determinación de D-dímeros (1 12,13). Aunque estudios recientes han demostrado que la determinación de D-dímeros podría ser útil cuando se sospecha TEV durante el embarazo y puerperio y en pacientes con cáncer.(14,15) Afortunadamente muchos estudios demuestran que la alta sensibilidad de las pruebas de D-dímeros, tienen una especificidad baja, del 30 al 40%. La población ambulatoria, representa por otra parte, a un grupo de pacientes con pocas condiciones que puedan causar falsos resultados positivos y por lo tanto se pueden usar las pruebas de D-dímeros para excluir en una gran proporción el TEV. En pacientes ambulatorios, con una prevalencia de TEV de alrededor del 20%, un tercio de ellos con sospecha clínica, pueden tener resultados negativos con la determinación de D-dímeros y esto facilitaría a los médicos la decisión de evitar el uso de pruebas imagenológicas para excluir TEV en estos pacientes.

A la inversa en los pacientes que tiene determinaciones elevadas de los niveles de D-dímeros, se debería proceder a realizar en ellos otras pruebas complementarias imagenológicas para excluir TEV. Además en algunos estudios recientes la prevalencia de TEV en estas circunstancias fue menor del 10%.( 16,17).

En estas situaciones si se descuida considerar la sensibilidad de las pruebas de D-dímeros, los resultados podrían determinar muchos falsos positivos. Y seria más apropiado el uso de pruebas con baja sensibilidad pero de alta especificidad. El beneficio de usar estudios con alta especificidad es tener pocos resultados falsos positivos y menos diagnósticos imagenológicos. La decisión apropiada de cada situación y la consideración de la ecuación costo-beneficio son necesarias para determinar cual prueba de D-dímeros debe ser usada en la población de baja prevalencia clínica pre test. Un concepto debe quedar claro, aunque las pruebas con D-dímeros, son muy útiles para excluir TEV, ellas no deben ser usadas sin una apropiada selección de pacientes y no deben ser realizadas como una prueba indiscriminada de screening para el diagnóstico de TEV(18).

En conclusión, la utilidad de las pruebas de D-dímeros para excluir TEV esta bien establecida, varios algoritmos han sido propuestos. Las pruebas de D-dímeros con una sensibilidad cercana al 100% pueden ser usadas como prueba única inicial, excepto en pacientes con alta probabilidad clínica pre test de TEV. Alternativamente las pruebas de baja sensibilidad podrían ser usadas para excluir TEV en pacientes con baja probabilidad clínica pre test o podrían emplearse luego de realizar otros exámenes complementarios (eco doppler venoso, gammagrafía pulmonar V/Q, tomografía computada o angiografía pulmonar). Debe realizarse un análisis personalizado de la ecuación costo-beneficio del uso de las pruebas de D-dímeros como 12 Bounameaux H, de Moerloose P, Perrier A, Miron MJ. D-dimer testing in suspected venous thromboembolism: an update. Q J Med 1997; 90:437-42. 13Stein PD, Hull RD, Patel KC, Olson RE, Ghali WA, Brant R, Biel RK, Bharadia V, Karla NK D-dimer for the exclusion of acute venous thrombosis and pulmonary embolism. A systematic review. Ann Inter Med 2004; 140:589-602. 14 Epiney M; Boehlen F, Boulvain M, Reber G; Antonelli E; Morales M; Irion O; de Moerloose P, D-dimer levels during delivery and the postpartum. J Thromb Haemost 2005; 3: 268-71. 15 Hunt BJ; Plasma D-dimer assays in the diagnosis of venous thromboembolism in cancer patients. J Thromb Haemost 2006, 4: 50-1. 16 Janes S, Ashford N. Use of a simplified linical scoring system and D-dimer testing can reduce the requirement for radiology in the exclusion of deep vein thrombosis by over 20%. Br J Haematol 2001; 112: 1079-82. 17 Dunn KL, Wolf JP, Dorfman DM, Fitzpatrick P, Baker JL, Goldhaber SZ. Normal D-dimer levels in emergency departament patients suspected of acute pulmonary embolism.J Am Coll Cardiol 2002; 40:1475-8. 18 de Moerloose P, Bounameaux H, Wells PH. D-dimer testting and venous thromboembolism: four view points. J Thromb Haemos 2005; 3: 380-2

estrategia diagnostica del TEV. Además el análisis de decisión tiene que ser balanceado con las posibilidades de cada medio y con la experiencia que se tenga con la utilización de los diferentes exámenes complementarios de diagnóstico.(18)

QUE ES AUN CONTROVERTIDO?

Las pruebas de determinación de D-dímeros resisten la crítica de poder ser utilizadas como un ensayo aislado o deben ser combinadas con el estudio de probabilidad clínica pre test?.

En términos generales, la determinación cuantitativa de D-dímeros por diferentes técnicas antigénicas por ELISA, tienen una sensibilidad mayor del 95%, una especificidad baja, 30 al 40%, y un valor predictivo negativo mayor de 95%.(7)

En cuanto a su sensibilidad para establecer diagnóstico de trombosis venosa profunda (TVP) o de embolia de pulmón (EP), estas pruebas han demostrado redituar una probabilidad post test, cuando son negativas, del 1 al 2%, lo cual es equivalente al riesgo de fracaso que demuestra la angiografía pulmonar para diagnosticar EP(19) o al de la flebografía convencional para diagnosticar TVP.(20). Cuando son convalidadas por estudios de seguimiento, en pacientes con determinaciones negativas de D-dímeros, no tratados y seguidos por tres meses, proveen una estimación de riesgo de desarrollar un evento tromboembólico que no excede el 3% (21). Sin embargo pocos estudios cumplen con todos estos requisitos(22, 23). Para aquellos estudios que no tienen seguimiento, la probabilidad post test puede servir como sustituto del mismo, aunque los médicos deben ser cautos en el análisis crítico de los resultados, porque los niveles de evidencia no son lo suficientemente convincentes. La probabilidad post test no tan solo depende de la sensibilidad de la prueba, sino de la probabilidad clínica pre test para el desarrollo de TEV. Para las pruebas de D-dímeros menos sensibles (85 al 90%) la probabilidad post test es lo suficientemente baja para establecer diagnóstico de TEV, solo en aquellos pacientes con baja probabilidad pre test que tienen una prevalencia de TEV del 5 al 10%. (22,23)

Las pruebas con alta sensibilidad, tienen una probabilidad post test bastante baja para la exclusión de pacientes con una probabilidad clínica pre test baja o intermedia, y han sido convalidadas por estudios de seguimiento (24,25). Por el contrario

19 van Beek EJ, Brouwerst EM, Song B, Stein PD, Oudkerk M. Clinical vaidity of a normal pulmonary angiogram in patients with suspected pulmonary embolism – a critical review. Clin Radiol 2001; 56: 838-42. 20 Hull R, Hirsh J, Sackett DL. Clinical validity of a negative venogram in patients with clinically suspected venous thrombosis. Circulation 1981; 64: 622-5 21 Perrier A, Bounameaus H. Cost-effective diagnosis of deep vein thrombosis and pulmonary embolism- Thromb Haemost. 2001; 86: 475-87 22)- Perrier A. D-dimer for suspected pulmonary embolism: whom should we test? Chest 2004; 125: 807-9. 23 Kelly J, Hunt Bj. A clinical probability assessment and D-dimer measurement should be the initial step in the investigation of suspected venous thromboembolism. Chest 2003; 124: 1116-19 24 )- Perrier A, Desmarais S, Miron MJ, de Moerloose P, Lepage R, Slosman D, Didier D, Unger PF, Patenaude JV, Bounameaux H. Non-invasive diagnosis of venous thromboembolism in outpatients. Lancet 1999; 353:190-5. 25 Perrier A, Roy PM, Aujesky D, Chagnon I, Howarth N, Gourdier AL, Leftheriotis G, Barghouth G, Cornuz J, Hayoz D, Bounameaux H. Diagnosign pulmonary embolis in outpatients with clinical assesment. D-dimer measurement, venous ultrasound, and helical computed tomography: a multicenter management study. Am J Med 2004; 116: 291-9.

si la probabilidad post test permanece alta (alrededor del 20%) en pacientes con alta probabilidad clínica pre test, no obstante los resultados sean negativos y aún cuando la prueba utilizada tenga una sensibilidad por arriba del 95%; solo el 10% de los pacientes tienen resultados negativos.(24,25)

En conclusión, las pruebas para determinación de D-dímeros tienen diferentes sensibilidades. Las pruebas menos sensibles pueden ser usadas para establecer el diagnóstico de TEV solo en pacientes con baja probabilidad clínica pre test, mientras que las pruebas por ELISA con alta sensibilidad pueden ser usadas en pacientes con probabilidad clínica pre test baja o intermedia. La seguridad de las pruebas con alta sensibilidad para excluir pacientes con alta probabilidad clínica pre test no esta establecida. Las pruebas convalidadas por estudios de seguimiento deben ser las de referencia.

LAS PRUEBAS DE DETERMINACIÓN DE D-DÍMEROS SON CLÍNICAMENTE UTILES EN TODOS LOS SUB GRUPOS DE PACIENTES?

La seguridad de las pruebas de determinación de D-dímeros para

establecer un algoritmo diagnostico de TEV, está determinada por la sensibilidad de la prueba, pero la especificidad condiciona la utilidad clínica de la misma. La baja especificidad en muchas pruebas con alta sensibilidad para la determinación de D-dímeros, muchas veces obliga a realizar repetidas determinaciones para establecer el diagnostico de TVP o EP, Esto se conoce como NNT (número necesarios de pruebas)(26).

Considerando que la prevalencia de TVP sea del 20%, en una hipotética población de 100 pacientes, el NNT seria de 3 para obtener una especificidad del 40%, 6 para obtener una especificidad del 20% y 12 para obtener una especificidad del 10%. Variados subgrupos de pacientes exhiben baja especificidad para la determinación de D-dímeros; gerontes, pacientes con cáncer o infecciones, mujeres embarazadas o puérperas y pacientes hospitalizados.(26)

En estos pacientes la decisión de realizar o no una prueba de D-dímeros, deben ser individualizadas y debe deben estar balanceadas entre la probabilidad de un resultado negativo y el inconveniente de someter al paciente a exámenes complementarios imagenológicos (26)

ES LA DETERMINACIÓN DE D-DÍMEROS CAPAZ DE PREDECIR EL RIESGO DE RECURRENCIA EN PACIENTES CON TROMBOEMBOLISMO VENOSO

IDIOPATICO?

Los pacientes que sufren un primer episodio de TEV idiopático tienen un 8% de riesgo anual de sufrir recurrencias, las cuales pueden ser prevenidas eficazmente con tratamiento anticoagulante, aunque a expensas de riesgo de sangrado, costos e inconvenientes para el paciente. Además una prueba capaz de discriminar entre pacientes con alto riesgo de recurrencia, que podrían beneficiarse con una anticoagulación prolongada y aquellos con bajo riesgo, en donde la anticoagulación podría ser suspendida luego de los 3 a 6 meses de iniciada, seria muy útil. Recientes estudios sugieren que los D-dímeros podrían desempeñar este papel (26) 26 Perrier A, PalaretiG. D-dimer testing and venous thromboembolis: four view points. J Thromb Haemost 2005; 3:382-4

En un primer estudio prospectivo Palareti y col. determinaron D-dímeros durante y después que la anticoagulación fue suspendida en pacientes por un primer episodio de TEV. Se observó incremento de D-dímeros el día en que se discontinuó la anticoagulación en el 15.5%, en el 40.3% luego de un mes y en el 46.2% a los tres meses. El riesgo de recurrencias fue significativamente mayor en sujetos con incremento de D-dímeros comparado con los normales a los tres meses(27).

En otro estudio mas reciente, Palareti y col. investigaron el valor predictivo de recurrencia determinando D-dímeros un mes después de suspendida la anticoagulación por TEV agudo en pacientes con o sin trombofilia congénita. La recurrencia de eventos fue registrada en el 9.7% de los pacientes durante el seguimiento, el incremento de D-dímeros se asoció con un alto grado de recurrencia en todos los sujetos y especialmente en aquellos con TEV idiopático y en aquellos con trombofilia. El valor predictivo negativo fue del 93 y el 96% respectivamente para los pacientes con eventos idiopáticos o trombofilia(28).

Resultados similares fueron reportados por Eichinger y col; ellos midieron los niveles de D-dímeros al poco tiempo de suspender la anticoagulación en pacientes con un primer episodio de TEV idiopático. La probabilidad acumulativa para recurrencia de TEV a los 2 años fue el 3.7% entre los pacientes con niveles de D-dímeros por debajo de 250 ng mL comparados con un 11,5% en pacientes con altos niveles de D-dímeros(29).

En conclusión, una determinación normal de D-dímeros durante o especialmente después que la anticoagulación oral fue suspendida, en sujetos con TEV idiopático previo, tiene un alto valor predictivo negativo para determinar recurrencias. Si los D-dímeros pueden ser usados para asegurarse una innecesaria prolongación de la anticoagulación en pacientes que tienen valores normales de los mismos, esta siendo estudiada por un estudio multicéntrico italiano randomizado (Prolong Study)

27 Palareti G, Legnani C, Cosmi B, Guazzaloca G, Pancani C, Coccheri S. Risk of venous thromboembolism recurrencie: high negative predictive value of D-dimer performed after oral anticoagulation is stopped. Thromb Haemost 2002; 87:7-12 28Palareti G, Legnani C, Cosmi B, Valdre L, Lunghi B, Bernardi F, Coccheri S. Predictive value of D-dimer test for recurrent venous thromboembolism after anticoagulation withdrawal in subjects with a previous idiopathic event and in carriers of congenital thrombophilia. Circulation 2003; 108:313-18 29 Eichinger S, Minar E, Bialonczyk C, Hirschl M, Quehenberger P,Schneider B, Weltermann A, Wagner O, Kyrle PA. D-dimer levels and risk of recurrent venous thromboembolism. JAMA 2003; 290: 1071-4

Medicina Nuclear Introducción

La tromboembolia pulmonar (TEP) es un síndrome de instalación aguda que se desencadena por la obstrucción de una o más arterias pulmonares por un fragmento de trombo sanguíneo, en la mayoría de las veces, procedentes de las venas profundas de miembros inferiores Desde su advenimiento en los primeros años de la década de 1960 (1-2), la gammagrafía de perfusión pulmonar ha sido complementada por la gammagrafía de ventilación pulmonar, introducida por Knipping en 1965, y constituyen parte importante de la evaluación no invasiva en el diagnóstico de embolia pulmonar. La Medicina Nuclear brinda dos tipos de estudios: la Gammagrafía Pulmonar de Ventilación / Perfusión y la Flebografía Radioisotópica Gammagrafía Pulmonar

La gammagrafía pulmonar de perfusión y ventilación es un procedimiento diagnóstico que proporciona información sobre la distribución relativa de la irrigación y la ventilación de los pulmones. El radiofármaco adecuado para el estudio de la perfusión corresponde a microesferas formadas por la agregación de albúminas humanas (macroagregados de albúminas MAA) marcados con Tc99m. Las miselas poseen tamaños entre 10 y 100 micras y en su mayoría deben medir alrededor de 50 micras. Este tamaño corresponde al de las arteriolas pulmonares mas finas y es mayor que el lumen de los capilares venosos post alveolares. Inyectados por vía venosa los MAA pasan por el ventrículo derecho y se dirigen por la vena pulmonar hacia la red arterial pulmonar donde se distribuye por las ramas siguiendo el flujo sanguíneo como minúsculos émbolos dispersos en las arteriolas y capilares. La gammagrafía se inicia después de la administración del trazador, con el paciente en decúbito supino. Las regiones hipoperfundidas, ya sea por una eventual embolia o por procesos parenquimatosos, se observan como áreas fotopénicas. El hallazgo de reducción regional de concentración radioactiva es muy sensible para hipoperfusiones pero no es específico para su causa. Se han propuesto varios radiofármacos para los estudio de ventilación pulmonar. Obviamente, indicadores en estado gaseoso fueron los considerados en primer lugar, específicamente el Xenon 133, Xenon 127, Kr 85. Por dificultades logísticas fueron sustituidos en la mayoría de los servicios por aerosoles de ácidos dietil-entriamino-pentacético ó DTPA Tc99m o por Pseudogas Tc99m. Las micropartículas con tamaño promedio de dos micras son inhaladas por el paciente y se impactan en los bronquios terminales. La gammagrafía de ventilación o inhalación informa sobre el grado de distribución relativa del aire en los pulmones y evidencia los sectores que están hipoventilados o no ventilados. En un pulmón previamente sano con tromboembolia, la gammagrafía de ventilación será normal (salvo que presente infarto pulmonar), pues a corto plazo la isquemia no interfiere con la llegada de aire a los alveolos. Dosis: La dosis a inyectar en estos estudios, que se considera más adecuada, corresponde a 1,8-3 MBq/kg ( 50 a 80 mCi/k) de peso corporal con un máximo de 270 MBq (aproximadamente 7mCi) correspondiente a un individuo de 90kg.

Valoración del TEP por medio de la Centellografía Pulmonar de Ventilación / Perfusión (V/Q)

El Centellograma Pulmonar representa generalmente en nuestro medio el estudio complementario solicitado en primera instancia, existiendo gran experiencia acumulada en su aplicación al diagnóstico de TEP. La eficacia de esta técnica fue extensamente evaluada con el estudio PIOPED (3). El Centellograma Pulmonar es particularmente útil cuando la perfusión es completamente homogénea y normal, lo cual excluye prácticamente el diagnóstico de TEP. El método también tiene valor si el resultado corresponde a un patrón de alta probabilidad y si requerirá tratamiento inmediato con anticoagulantes, si no existen contraindicaciones para su uso. Sin embargo, en el estudio PIOPED solamente un 24% de pacientes con TEP presentan un patrón de alta probabilidad. Es importante recordar que un Centellograma Pulmonar de baja probabilidad, por su parte, no aleja suficientemente el diagnóstico de TEP ya que hasta un 14% de pacientes con dicho resultado tuvieron una angiografía pulmonar positiva. La mayor dificultad se presenta en paciente con estudios de probabilidad intermedia, y en aquellos con resultados no concluyentes.

Actualmente, se establece que el Centellograma Pulmonar presenta una alta sensibilidad, aunque asociada a una menor especificidad para la intermedia probabilidad de TEP. Por tanto, es un estudio de alto valor predictivo negativo (VPN), y de limitado valor predictivo positivo (VPP). La razón de esto es que diversas patologías pulmonares en especial la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) pueden ocasionar defectos de perfusión/ventilación que dificultan la clasificación del patrón imagenológico. Nuevas técnicas aplicadas como el SPECT (Tomografía por Emisión de Fotón Único), asociadas a estrategias de diferente interpretación podrían mejorar el desempeño de esta modalidad. Condiciones técnicas óptimas para su aplicación:

1) Precoz (idealmente dentro de 24 a 48 horas). 2) Rx de Toráx normal o con leves alteraciones. 3) Posibilidad de al menos 6 vistas (anterior, posterior, oblicuas posteriores derecha

e izquierda, y ambas laterales). 4) Ambos estudios: Ventilación / Perfusión.

Interpretación de un Centellograma Pulmonar

En la práctica clínica es a veces engorroso aplicar el criterio PIOPED para establecer la probabilidad de TEP. En el estudio PIOPED, los estudios de probabilidad intermedia representaron un 39%, lo cual parece una cifra demasiado elevada que resta confiabilidad al método. El médico nuclear encargado de la interpretación, se ve muchas veces enfrentado a un patrón de perfusión/ventilación que no encaja en ninguna de las categorías, si se maneja con criterios estrictos según lo recomendado por este estudio.

Otros autores (4) han propuesto modificación a los criterios PIOPED que han sido validados por distintos grupos (5), alcanzando mejores resultados. Pero es muy probable que el médico nuclear promedio apele a su impresión subjetiva y a su experiencia más que a aplicar dichos criterios a la hora de interpretar un Centellograma Pulmonar y asignarle una determinada probabilidad de TEP.

A fin de evaluar la eficacia de la llamada interpretación “gestalt”, consistente en una integración de diferentes criterios con la propia experiencia del médico, Hagen y cols. (6) investigaron la variabilidad inter e intra observador y la exactitud diagnóstica del Centellograma de Pulmón, combinado con la radiografía

simple de tórax, y analizaron el impacto de adicionar el estudio de ventilación y la información clínica, los resultados mostraron escasa variabilidad entre diferentes observadores, con similar concordancia intra-observador así como buen desempeño diagnóstico usando el criterio de interpretación “gestalt”. Es interesante destacar que en esta serie, la adición de información clínica y del estudio de ventilación no modificaron significativamente los resultados.

Según diferentes autores, la realización de los estudios de perfusión y ventilación pulmonar con la técnica de tomografía por emisión de fotón único (SPECT) puede representar una mejora significativa en el desempeño diagnóstico del método (7). La posibilidad de analizar en forma tridimensional la distribución de las micropartículas marcadas en los campos pulmonares permite una capacidad de detección en pequeñas áreas hiperperfundidas a la vez que caracterizar mejor las zonas patológicas en cuanto a topografía y extensión.

Un estudio publicado por Collart y cols. (8), demuestra una sensibilidad similar del Centellograma Pulmonar planar y del SPECT para detección de TEP (80%), pero una especificidad mayor del SPECT (96% vs. 78%, p= 0,01). Los autores concluyen que el SPECT de perfusión pulmonar es de fácil realización reproducible y de alto VPN obviando la necesidad de ventilación si el resultado es normal. Además, permite disminuir significativamente el número de resultados indeterminados o de probabilidad intermedia, reportados con estudios planares.

Otro avance de interés en Centellográfia Pulmonar es la incorporación del Technegas, un nuevo trazador para ventilación consistente en micropartículas de carbono radiomarcado, que permite una distribución más homogénea que los aerosoles en la vía aérea, con un mayor tiempo de permanencia y dando lugar a resultados más reproducibles (9). La ausencia de depósito en la vía aérea superior aún en casos de enfermedad obstructiva severa le confiere un comportamiento más similar al de un gas, aunque con la ventaja de permanecer atrapado a nivel alveolar, lo que permite realizar estudios en varias proyecciones incluyendo SPECT, sin que se modifique la distribución de actividad.

Un estudio de Lemb y cols. (10) demuestra que los procedimientos de SPECT pulmonar de perfusión y ventilación usando Technegas lleva a sensibilidad y especificidad del Centellograma Pulmonar a valores del 96% y 97% respectivamente.

En base a estos conceptos, vale citar el reciente trabajo de Reinartz y cols (11). Estos autores analizando los resultados de 83 pacientes sometidos a Centellografía Pulmonar V/Q Planar y Spect, así como Tomografía Axial Computada Helicoidal, concluyen que ambas modalidades presentan alta exactitud diagnóstica para TEP, siendo el Centellograma Pulmonar más sensible y la tomografía más específica. La técnica de SPECT y los radioaerosoles ultrafinos representan para dichos investigadores un avance sustancial y preveen la total sustitución de imágenes planares por las tomográficas debido a su superioridad para la detección de alteraciones subsegmentarias. En cuanto a la interpretación del Centellograma Pulmonar, encuentran un mayor rendimiento diagnóstico al interpretar como TEP todo defecto V/Q discordante, y cuestionan seguir rigiendosé por el criterio PIOPED clásico.

Esto último también se desprende del artículo sobre controversia acerca del uso de tomografía axial computada helicoidal como el método de elección en TEP (12). En este trabajo Schuemischen propone el uso de Centellograma Pulmonar V/Q SPECT, sobre todo por razones de radioprotección, necesidad de inyección de grandes volúmenes de contraste y menor sensibilidad de la tomografía axial computada helicoidal. En el trabajo se destaca que el 40 % de la exposición a las radiaciones por causas médicas es proporcionada por estudios de TAC, aunque estos representan solo el

4% de todas las indicaciones radiológicas. También se señala que una dosis típica de 7,5 mSv para tomografía axial computada helicoidal de tórax en una mujer menor de 35 años, aumenta un 102 % el cáncer de mama respecto a la tasa espontánea esperada en la población general. El autor sugiere que el Centellograma Pulmonar V/Q debería ser el método de elección al menos en las siguientes situaciones:

o Pacientes sin enfermedad cardiovascular severa. o Paciente con radiografía de tórax normal. o Pacientes ambulatorios con TEP previos reciente, en los cuales es

necesaria una máxima sensibilidad para la detección de TEP residual.

o Pacientes con intolerancia o alto riesgo para recibir contraste. o Paciente menor de 35 años.

Flebografía Radiosiotópica Debe destacarse el rol de la Flebografía Radioisotópica (FRI) como práctica complementaria del Centellograma Pulmonar en el diagnóstico de la enfermedad tromboembólica o como método de diagnóstico para trombosis venosa profunda. Como el Centellograma Pulmonar es un método no invasivo, de baja irradiación para el paciente, buena reproductividad y que permite disminuir el costo explorativo debido a la utilización del mismo material, obteniéndose simultáneamente imágenes perfusorias pulmonares e información del sistema venoso(13). Posee alta sensibilidad, si bien su especificidad es menor debido a las alteraciones endoteliales originadas por episodios tromboflebíticos previos, muchos de los cuales evolucionan espontáneamente, no demandando la consulta del paciente(14). Presenta alta especificidad cuando se constata interrupción del flujo venoso, teniendo en cuenta la posibilidad de su visualización desde los miembros inferiores hasta la vena cava inferior, como también, es importante su alto VPN (15). Dada la morbi-mortalidad en la patología tromboembólica, la inespecificidad de la sintomatología e incluso los eventos pulmonares asintomáticos u oligosintomáticos se encuentra dificultad en el diagnóstico precoz de las complicaciones(16). Es sabido que el 80 a 90 % de episodios tromboembólicos se originan en la patología venosa de los miembros inferiores, muchas veces crónicamente instaurada, produciendo enmascaramiento sintomático y menor demanda de la consulta a fin de su tratamiento adecuado(17). Desde hace ya varios años, y en base a publicaciones pioneras(18), existe consenso para definir trombosis venosa profunda con la Flebografía Radioisotópica, utilizando criterios mayores y menores de positividad:.

A) Criterios Mayores: Abruto corte en el paso del radiotrazador por la circulación venosa. B) Criterios menores: 1) Colateralidad anormal. 2) Irregularidades o llenado asimétrico del sistema venoso profundo. 3) Retención anormal del trazador.

Estos criterios nos permiten dividir a la probabilidad de TVP según la Flebografía Radioisotópica en:

Alta: 1 Criterio Mayor y/o 3 Menores. (VPP 100%) Moderada: 2 criterios Menores

Baja: 1 criterio Menor o FRI Normal (VPN 90%)

Por todo ésto, es necesario la utilización de la metodológica disponible en cada institución, respetándose los criterios costo/beneficio para un mejor diagnóstico y tratamiento. Pero en aquellas situaciones donde el Ultrasonido no nos permita diagnóstico certero, o busquemos mayor sensibilidad, la FRI sería la alternativa.

La Flebografía Radioisotópica realizada con el Centellograma Pulmonar brinda:

Mayor certeza en los casos de intermedia probabilidad de TEP. Información complementaria en pacientes con sospecha clínica

positiva y Eco-doppler negativo, evaluando asimismo pacientes asintomáticos con alteraciones perfusorias pulmonares.

Controles post tratamientos a fin de determinar reparación ad integrum o alteraciones secuelares pulmonares y/o venosas (ocurridas en la mitad de los pacientes), que dificulten los futuros diagnósticos de eventos recurrentes.

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• No existe al momento un único método diagnóstico no invasivo extremadamente exacto.

• El Centellograma Pulmonar tiene alta sensibilidad, descartando TEP, cuando es normal.

• La incorporación de la técnica SPECT, el uso de radioaerosoles de partículas ultrafinas, y el agregado de la Flebografía Radioisotópica, parecen mejorar el diagnóstico, con lo cual debería generalizarse su empleo.

• La interpretación de los estudios de ventilación / perfusión deberían tratar de resumirse en positivos o negativos, y reducir los resultados indeterminados, en base a criterios centellográficos y experiencia de operador.

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Criterios Diagnósticos para Trombosis Venosa Profunda Trombosis Venosa Profunda La Trombosis Venosa Profunda (TVP) se debe a la formación de un trombo que bloquea parcial o totalmente la circulación venosa profunda. (1,2). Por lo general se inicia en las venas profundas de las piernas (Poplítea, Tibial Posterior, Tibial Anterior, Peronea o Pedia), pudiendo extenderse a las venas del muslo y pelvis y luego fragmentarse, generando émbolos que terminarán en el árbol pulmonar. Si bien existen trombosis venosas en otros territorios profundos tales como miembros superiores, éstas son menos frecuentes. (1,2,3) El proceso trombótico generalmente se inicia a nivel de las válvulas de las venas de los miembros inferiores. (1,2)

Una gran proporción (tal vez la mitad) de los pacientes con TVP asociada a cirugía inician el proceso intraoperatoriamente, resolviéndose la mitad de ellas espontáneamente dentro de las 72 hs.(3,4)) Epidemiología (4,14)) Incidencia anual de TVP se ha estimado en 70 – 113 casos / 100.000 personas, incrementándose exponencialmente con la edad a partir de los 40 años. No hay diferencias con el sexo y se ha reconocido mayor frecuencia en las estaciones frías.

La identificación de los Factores de Riesgo es útil para el diagnóstico de TEV y para la identifcación de aquellos con indicación de profilaxis reduciendo así la probabilidad de desarrollarla. Esto es particularmente importante en los pacientes sometidos a cirugía general o traumatizados.(21), pero actualmente se reconoce también el elevado riesgo de ciertos pacientes con internaciones clínicas –oncológicos, neurológicos, infectológicos,por citar los más frecuentes-- para desarrollar TVP. La prevalencia de Factores de Riesgo en los pacientes con TVP y TEP permite reconocer el riesgo de desarrollar enfermedad tromboembólica venosa, cuyo paso inicial es una TVP:

Factor de Riesgo Pacientes (%) Edad mayor de 40 años 88.5 Obesidad 37.8 Historia de TVP 26.0 Cáncer 22.3 Reposo de más de 5 días 12.0 Cirugía mayor 11.2 Insuficiencia cardíaca 8.2 Sindrome Varicoso 5.8 Fracturas (Cadera o del miembro inferior) 3.7 Tratamiento Estrogénico 2.0 Stroke 1.8 Trauma múltiple 1.1 Embarazo 1.1 IAM 0.7 1 o más factores de riesgo 96.3 2 o más factores de riesgo 76 3 o más factores de riesgo 39 datos sobre 1231 pacientes consecutivos tratados por TVP o TEP (Anderson F & Spenser F. Circulation.2003;107:I-9-I16)(15) También se han clasificado los factores de Riesgo para TVP en: Mayores (odds-ratio >10)

• Fractura de pelvis o miembros inferiores • Reemplazo de cadera o rodilla • Cirugía general mayor • Trauma mayor • Lesiones de la médula espinal

Moderados (odds-ratio 2-9) • Artroscopia de rodilla • Patología venosa ventral • Insuficiencia cardíaca o respiratoria • Terapia de reemplazo hormonal • Stroke con secuela de parálisis • Cáncer • Uso de anticonceptivos hormonales • Embarazo/post-parto • Tromboembolismo previo • Trombofilia (particularmente Síndromes antifosfolipídico e hipereosinofílico,

factor V de Leiden, altos niveles de factor VIII, deficiencias de antitrombina III, proteína C y proteína S)

Menores (odds-ratio < 2)

• Reposo en cama mayor de 3 días • Inmovilidad en posición sentado (ej. Viajes prolongados terrestres o aéreos) • Edad avanzada • Cirugía laparoscópica • Obesidad • Embarazo • Sindrome varicoso

Entidades asociadas a TVP en miembros superiores:

• Traumáticas: 1. Catéteres 2. Irritantes intravenosos (materiales de contraste, agentes quimioterápicos) 3. Fracturas claviculares o de la primera costilla 4. Postoperatoria (cirugía ortopédica, de la pared torácica o disección de

ganglios linfáticos) (3) 5. Trombosis de esfuerzo

• No traumáticas 1. Cáncer 2. Insuficiencia cardíaca congestiva 3. Obstrucción mediastinal venosa

El 40 a 50% de los pacientes con TVP sintomática proximal sin evidencias clínicas de TEP presentan centellogramas pulmonares de ventilación-perfusión de alta probabilidad para embolia de pulmón. Dado que la especificidad del centellograma pulmonar no es óptima para TEP y que en el PIOPED sólo una minoría de los pacientes con este diagnóstico tenían imágenes de alta probabilidad, puede asumirse que la incidencia de TEP debe ser mayor que la estimada a partir de las imágenes de alta probabilidad.. La recurrencia de la TVP predispone al sindrome postrombótico, también conocido como pierna posflebítica (insuficiencia valvular venosa, edemas declines, pigmentación y cambios tróficos de la piel, etc).(10)

Diagnóstico de TVP 1) Clínica Los síntomas y signos clínicos dependen de:

1. la severidad de la trombosis (grado de oclusión, parcial o total), 2. la presencia o no de vasos colaterales, 3. la localización de la trombosis (una TVP que involucre una de las tibiales

posteriores distales puede producir escaso edema del tercio inferior de la pierna, pero una que involucre a la vena femoral común que se extienda hasta bloquear el cayado de la safena interna puede producir además una trombosis venosa superficial, dependiendo entonces el drenaje del miembro de colateralidad, de la vena circunfleja ilíaca y/o del sistema linfático, con gran edema desde la raíz del miembro inferior).(5,6)

4. La severidad de oclusiones vasculares asociadas e inflamación. 5. La condición clínica general del paciente (no es lo mismo que ocurra en una

persona en general sana a que se presente en un paciente portador de cáncer, corazón pulmonar crónico, con fractura de cadera, etc).(3)

La TVP puede producir dolor local, edema y rubicundez, rara vez impotencia funcional, pero puede no dar síntomas. Podemos enumerar la clínica en:

• Edema de miembro localizado o desde la raíz, con aumento del diámetro. • Rubicundez • Dolor • Signo de Homann positivo • Presencia de Factores de Riesgo

2) Ecografía Bidimensional y Doppler Venoso (1,2) El Eco Doppler Venoso utiliza tres criterios diagnósticos importantes para determinar la presencia de trombosis venosa profunda aguda:

1. Visualización directa del trombo (estructura hipoecogénica visible dentro de la vena)

2. Cambios producidos por la presencia del coágulo dentro del lumen venoso (signos indirectos: distención pasiva de la vena y ausencia de compresividad local y distal)

3. Cambios en la dinámica del flujo venoso.

Diagnóstico de TVP con Ultrasonidos (1,2,7) • Características del trombo • Homogeneidad • Baja ecogenicidad • Se observa el sitio de adherencia (en el no obstructivo)

Apariencia de la vena • Distención • Ausencia de flujo (o flujo mínimo en las TVP parciales o en resolución) • Ausencia de compresividad local y distal • Ausencia de colateralidad

El Valor Predictivo Positivo del Ecodoppler Venoso para diagnóstico de trombosis venosa profunda proximal (por encima de la rodilla) es 95%, con una Sensibilidad mayor del 95% y Especificidad del 97%. La sensibilidad cae significativamente (70-80%) en las TVP agudas por debajo de la rodilla. 3) Flebografía convencional: antes usada de rutina, pero actualmente muy poco utilizada porque es invasiva, requiere infraestructura, tiene mayor costo e implica el uso de medio de contraste con sus eventuales complicaciones (alérgicas y renales). 4) Flebografía Radioisotópica: de uso restringido a algunos centros por mayor laboriosidad, mayor costo, mayor duración del centellograma pulmonar cuando se suma esta flebografía. 5) TAC Helcoidal o multisice y RMN: son métodos alternativos para diagnóstico de TVP, con limitaciones por costo y accesibilidad al método, pero de mayor utilidad en algunos territorios, tales como trombosis pelviana. 6) Diagnósticos Diferenciales:

• Comunes 1. Quistes de Baker 2. Hematomas 3. Desgarros musculares

• Menos Comunes 1. Flebitis superficial 2. Pseudoaneurismas/aneurismas 3. Masas linfáticas u obstrucción linfática 4. Insuficiencia venosa 5. Masas Pélvicas 6. Insuficiencia cardíaca derecha 7. Sindrome Varicoso

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• La TVP por lo general se inicia en las venas profundas de las piernas, pudiendoextenderse a las venas del muslo y pelvis y luego fragmentarse, generandoémbolos que terminarán en el árbol pulmonar.

• Existen trombosis venosas en otros territorios profundos tales como venaspelvianas o de miembros superiores, menos frecuentes.

• La identificación de los Factores de Riesgo es útil para el diagnóstico de TEV ypara la identifcación de aquellos con indicación de profilaxis.

• El 40 a 50% de los pacientes con TVP sintomática proximal sin evidenciasclínicas de TEP presentan centellogramas pulmonares de ventilación-perfusiónde alta probabilidad para embolia de pulmón.

• El método de elección para el diagnóstico de TVP es del Ecodoppler Venoso dadoque conjuga excelentes sensibilidad y especificidad para TVP proximales conamplia disponibilidad y costos razonables.

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El Ecocardiograma en el Tromboembolismo Pulmonar

El ecocardiograma es una técnica no invasiva, de alta disponibilidad, rápida, sensible y confiable. Este método diagnóstico: 1) reconoce los efectos fisiopatológicos del tromoembolismo pulmonar (TEP) sobre el ventrículo derecho (VD), 2) evalúa la severidad del mismo, 3) permite hacer diagnóstico diferencial con otras patologías que simulan un TEP (útil en pacientes inestables hemodinámicamente con disnea inexplicable, síncope o falla VD), 4) estratifica riesgo y pronóstico, identificando en forma temprana y segura pacientes de alto riesgo, 5) ayuda en la selección de tratamiento y 6) monitoriza el resultado del mismo mediante la evaluación seriada de la función ventricular derecha y la estimación de la presión sistólica de la arteria pulmonar . El Rol del ecocardiograma consiste en :

• Evaluar la morfología y función del VD • Estimar la presión sistólica de arteria pulmonar • Visualizar trombos intraluminares e intracavitarios • Descartar la presencia de otras enfermedades cardiovasculares que simulan un

TEP (shock cardiogénico, infarto de VD, disección aórtica aguda, taponamiento cardíaco, valvulopatía aguda ).

Los Hallazgos Ecocardiográficos más frecuentes en el TEP

hemodinámicamente significativo son : 1) Dilatación e hipoquinesia VD. Asociado con desplazamiento septal hacia la izquierda. La relación área fin de diástole ventricular derecha / área fin de diástole ventricular izquierda excede el límite superior de lo normal (0,6). Hay dilatación auricular derecha e insuficiencia tricuspídea. 2) Aplanamiento septal y movimiento paradojal septal . La contracción VD continúa aún después que el ventrículo izquierdo (VI) comienza a relajarse a fin de sístole, así, el tabique interventricular abomba hacia el VI . Indica sobrecarga de volumen y de presión VD. El VI tiene la forma de la letra “D“, indicando falla en la relajación. El área del VD cambia muy poco de diástole a sístole. 3) Falla diastólica VI. Debido al desplazamiento septal y a la reducida distensibilidad VI durante la diástole consecuentemente .Con doppler el flujo diastólico mitral muestra aumento de la onda A, disminución de la relacion E/A con una contribución incrementada de la contracción auricular al llenado VI. 4) Visualización directa del EP. Sólo si el TEP es grande y está localizado centralmente. Más fácil de ver con eco transesofágico (ETE) que con eco transtorácico (ETT). 5) Hipertensión pulmonar:.Detectada por doppler a través del gradiente transtricuspídeo máximo en presencia de insuficiencia tricuspídea.. Además el tiempo de aceleración está acortado con velocidad pico ocurriendo próxima al inicio de la eyección , con una curva bifásica con reducción mesosistólica de la velocidad .Los pacientes que ingresan con una presión sistólica de arteria pulmonar mayor a 50 mmhg tienen más riesgo de desarrollar hipertensión pulmonar persistente al año de seguimiento. 6) Hipertrofia VD. El límite superior de lo normal del espesor de la pared VD es de 4 mm. Un leve incremento del espesor VD, frecuentemente cerca de 6 mm, con clara visualización de la trabeculación muscular VD indica TEP subagudo. Espesores mayores a 6 mm sugieren una condición cardiopulmonar previa.

Foramen oval permeable (FOP).Cuando la presión auricular derecha excede a la de la aurícula izquierda el foramen oval puede abrirse y causar empeoramiento de la hipoxia o stroke.

De manera que el ecocardiograma típico de un TEP hemodinámicamente significativo se caracteriza por presentar:

• Dilatación e hipoquinesia VD – Aumento de la relación VD/VI mayor de 0.6 • Movimiento anormal del tabique interventricular • Arteria pulmonar proximal dilatada • Insuficiencia tricuspídea con una velocidad máxima entre 3 y 3,5 m/seg, a través

de la cual se determina la presencia de hipertensión pulmonar aguda • Vena cava inferior dilatada sin colapso inspiratorio • Signo de Mc Connell , sensibilidad 77 % , especificidad 94 % , valor predictor

+ 71% , valor predictor – 96 %. Se caracteriza porque a pesar de la moderada o severa hipoquinesia de la pared libre del VD, la contracción del ápex es normal.

El signo de Mc Connell parece ser un test de screening útil para ayudar a distinguir entre disfunción VD por TEP y disfunción debida a otras causas como hipertensión pulmonar primaria. Para pacientes con hipoquinesia VD debida a TEP la excursión disminuye marcadamente cuando se mide el tercio medio de la pared libre VD, sin embargo la excursión mejora progresivamente cuando se miden los segmentos próximos al ápex VD. Esta patente de disfunción regional VD parece altamente específica para EP agudo. En pacientes con disfunción VD e Hipertensión Pulmonar primaria la hipoquinesia VD no mejora evaluando los segmentos apicales. No está claro cual es el mecanismo de este signo, las explicaciones potenciales incluyen la adherencia del ápex VD al VI hiperdinámico, bajo estrés parietal en el ápex VD e isquemia localizada en la pared libre VD.

Una relación VD/VI mayor de 0,6 junto a la presencia de insuficiencia tricuspídea con una velocidad máxima entre 3 y 3.5 m/seg tiene una S de 93 % y una E de 81 % para TEP. Evaluación de la severidad del TEP:

Se requiere una oclusión mayor del 30 % del lecho arterial pulmonar para que se dilate el VD. La hipoquinesia de la pared libre del VD se observa en el 92 % de los pacientes con defectos de perfusión excediendo 1/3 del total de los campos pulmonares en los scanning de pulmón .Esto explica porque TEP menores cursan con ecos irrelevantes .Es importante recordar que en un VD normal sin hipertrofia, en presencia de TEP agudo la presión sistólica de la arteria pulmonar es igual o menor de 50 mm Hg. Una presión media de arteria pulmonar igual o mayor de 20 mmhg es consistente con EM masivo agudo, mientras que una presión arterial pulmonar media mayor de 40 mmhg sugiere TEP masivo subagudo. En pacientes con TEP menor, la presión pulmonar permanece normal. La presencia de hipertrofia VD con dilatación debe hacer pensar en la posibilidad de una condición cardiopulmonar crónica.

La Sensibilidad del ecocardiograma para el diagnóstico de TEP tiene un amplio rango, 47 al 74 %, lo que puede resultar de diferencias en los sets clínicos, en los criterios de inclusión, en la selección de pacientes, en la severidad del TEP y criterios adoptados para confirmar la enfermedad. La Especificidad es del 90 %, con un Valor Predictivo (+) de 91 % y Valor Predictivo (–) 54 %.

Esta gran variabilidad en la sensibilidad del ecocardiograma resulta de la respuesta hemodinámica al TEP, la cual depende de 3 factores: tamaño del émbolo, coexistencia de enfermedades cardiopulmonares y sustancias neurohumorales circulantes que aumentan la poscarga VD. Así la presión VD y la presión de la arteria pulmonar aumentan, el VD se dilata, resulta hipoquinético y finalmente falla. De manera que, un aumento agudo en la presión VD puede causar disfunción VI por la interdependencia ventricular. Con la disminución del llenado VI , el output cardíaco y la presión sistémica disminuyen comprometiendo potencialmente la perfusión coronaria y produciendo isquemia miocárdica. Estratificación de riesgo y pronóstico La disfunción VD es el predictor más importante de muerte intrahospitalaria. Aumenta 6 veces el riesgo relativo.

Según el ICOPER (Registro Internacional Cooperativo de Embolismo Pulmonar) la hipoquinesia de VD es el predictor independiente más poderoso de muerte a los 90 días (duplica la mortalidad).

Otros marcadores de pronóstico adverso incluyen edad mayor de 70 años, cáncer, insuficiencia cardíaca, EPOC, insuficiencia renal e hipotensión arterial.

La disfunción VD se define por la presencia de una relación diámetro de fin de diástole VD/ diámetro de fin de diástole VI mayor de 1 , diámetro diastólico VD mayor de 30mm (o de 16 mm /m2) y la presencia de movimiento sistólico septal paradojal.

La disfunción VD está presente en cerca del 30 % de pacientes con TEP y presión arterial normal ,por eso el eco es una herramienta importante para evaluar el grado de dilatación VD y la severidad de la disfunción sistólica del mismo.

Recientemente han aparecido marcadores bioquímicos como indicadores pronósticos. La elevación de los niveles de troponina ha emergido como un correlato de la disfunción VD y como un indicador independiente de mal pronóstico después del TEP. La sobrecarga aguda de presión por el TEP puede causar isquemia miocárdica regional y liberar troponina sin lesiones coronarias. En pacientes normotensos con TEP agudo niveles elevados de troponina identifican a aquellos con aumento de riesgo para curso clínico complicado y aumento de la mortalidad. Un BNP (péptido natriurético cerebral ) bajo es predictor de un curso intrahospitalario libre de eventos agudos. Marcadores de riesgo de muerte o TEP recurrente

La presencia de moderada o severa hipoquinesia VD e hipertensión pulmonar persistente mayor a 50 mmhg después de las 6 semanas de la admisión se asocia a disminución de la sobrevida a 5 años en comparación con pacientes con función VD normalizada y presión sistólica pulmonar normal

El foramen oval permeable mayor de 4 mm aumenta el riesgo de eventos embólicos cerebrovasculares .En pacientes con EP mayor un FOP significa un particularmente alto riesgo para muerte y complicaciones tromboembólicas arteriales; aumenta 10 veces el riesgo de muerte y 5 veces el riego de eventos adversos mayores. Por lo tanto en pacientes con TEP y dilatación auricular derecha debe evaluarse con doppler color y solución salina agitada para detectar FOP.

Los trombos libres flotantes en cavidades derechas, usualmente en tránsito desde venas sistémicas plantean controversias concernientes a su prevalencia, significado pronóstico y tratamiento óptimo. Recientemente el registro ICOPER

encontró trombos flotantes en 4 % de 113 pacientes con TEP. En contraste otro estudio efectuando ecocardiograma dentro de las 24 horas del inicio de los síntomas tuvo una prevalencia alta (18 %). Otras series lo interpretan como marcadores de alta mortalidad temprana. Algunos autores están a favor de la remoción quirúrgica de ellos con concomitante embolectomía pulmonar por el riesgo de disgregarse lo cual puede resultar en TEP masivo. Esto parece razonable cuando el trombo no sólo está bloqueado al FOP sino que excede a la aurícula izquierda con riesgo de embolismo sistémico paradojal. En estos casos también han sido reportados tratamientos exitosos con trombolíticos

De manera que en el paciente crítico con TEP un ecocardiograma en la cabecera del paciente (ETT –ETE) puede ayudar a seleccionar el tratamiento: trombolisis, embolectomía con catéter o embolectomía quirúrgica. Ecocardiograma Transesofágico (ETE) Las indicaciones primarias son:

• -pacientes críticos con inestabilidad de causa desconocida • -pacientes con paro cardíaco inexplicable sin actividad eléctrica. Un estudio

realizado en Viena mostró que el 5 % de 1246 pacientes con paro cardíaco fue por TEP y de estos el 63 % se presentó sin actividad eléctrica.

El ETE permite:

1- la visualización directa de trombos proximales con una Sensibilidad de 80 % y una Especificidad de 100 % para tronco de arteria pulmonar y arteria pulmonar derecha, la cual puede ser visualizada hasta su división en arterias lobares derechas. También se ve parte de la arteria pulmonar izquierda (más difícil por interposición del bronquio fuente izquierdo en su porción media)

2- la extensión del tromboembolismo 3- su accesibilidad quirúrgica. Mientras que los signos ecocardiográficos de sobrecarga de presión VD

indirectamente apoyan el diagnóstico de TEP y evalúan su repercusión, la ecocardiografía puede confirmar el diagnóstico definitivamente en algunos casos, por visualización del trombo arterial pulmonar proximal.

El tromboembolismo de arterias pulmonares subsegmentarias no es inusual y ocurre en el 6 a 30 % de los pacientes con EP en diferentes series . Estos trombos no pueden ser evaluados con el ETE .

Las indicaciones secundarias son :

1- si la angiografía pulmonar está contraindicada 2- si la angiografía pulmonar no es disponible 3- para completar la evaluación efectuada con el ETT 4- en el embolismo pulmonar crónico planeando el tratamiento quirúrgico.

Trombos Su detección confirma el diagnostico de TEP. Pueden originarse en.

1. ARTERIA PULMONAR PROXIMAL . En estos casos la sensibilidad del ETT es del 14 % (serie de Kasper y colaboradores,) alcanzando 80 % la sensibilidad del ETE. El ultrasonido intravascular se utiliza para examinar la presencia de

trombos murales en casos de tromboembolismo pulmonar crónico, previo al tratamiento quirúrgico

2. TROMBOS EN VD: por infarto agudo de VD, presencia de catéteres y marcapasos

3. TROMBOS EN AD: pueden ser murales e inmóviles, o sésiles, móviles y flotantes. La presencia de trombos en AD móviles con apariencia de serpentina tienen alto riesgo de tromboembolismo fatal temprano y requieren tratamiento inmediato.

Diagnóstico diferencial entre Hipertensión Pulmonar Aguda (HTPA) y Crónica (HTPC)

HTPA HTPC

Insuficiencia tricuspídea V.M. 2,8 – 3,8 m/s V.M. > 3,8 m/s Ventrículo derecho dilatado –hipoquinético dilatado e hipertrófico

Relación VD/VI aumentada aumentada Mov.anormal del TIV si si

Arteria pulmonar dilatada dilatada Vena cava inferior dilatada sin colapso dilatada, colapsa 40%

Hipertensión Pulmonar Tromboembólica Crónica (HTPTEC)

Se estima que a pesar de una adecuada terapia con heparina y anticoagulantes orales, entre 0,5 y el 1 % de los pacientes (más de 100.000 personas por año en EEUU) desarrollarán hipertensión pulmonar tromboembólica crónica siguiendo a un primer evento de EP.

La causa es desconocida , aunque algunos factores tales como resolución inadecuada del coágulo (embolismo masivo proximal no resuelto), embolismo de pequeños vasos, la influencia de una herencia trombofílica o desórdenes en el sistema fibrinolítico, todos pueden jugar roles. Sólo una pequeña minoría de esos pacientes pueden ser identificados al inicio de la enfermedad y el inicio de la terapéutica puede ayudar a evitar el desarrolo de la HTPTEC.

Generalmente el pronóstico está inversamente relacionado al grado de hipertensión pulmonar. Menos del 10 % de los pacientes con presión sistólica de arteria pulmonar mayor a 50 mmhg sobrevive 5 años. El tratamiento médico permite que algunos pacientes mejoren o permanezcan estables por períodos prolongados de tiempo.

Para aquellos que muestran progresión de los síntomas está indicado el tratamiento quirúrgico que consiste en la tromboendarterectomía. En este grupo de pacientes el ecocardiograma fundamentalmente el ETE y el ultrasonido intravascular desempeña un rol fundamental para definir las características del trombo organizado en la arteria pulmonar proximal Conclusiones En los pacientes que ingresan con índice de shock igual o mayor de 1 , el tratamiento de reperfusión debería comenzar sin retardo. En estos casos el ecocardiograma es una técnica segura para excluir o diagnosticar TEP , por lo tanto es

el test de primera elección. En los demás casos agrega información valiosa (diagnóstico, riesgo , pronóstico ) al algoritmo diagnóstico utilizado.

Un reciente reporte sugiere que pacientes normotensos con TEP confirmado y VD hipoquinético tienen peor sobrevida tratados con heparina sola que cuando son tratados inicialmente con trombolíticos. La mortalidad temprana y tardía fue significativamente más alta en presencia de moderada a severa disfunción VD evaluada por eco en pacientes con TEP. La Task Force Europea propone que pacientes con EP no masivo pero presentando en el ecocardiograma hipoquinesia de VD, sea clasificado como TEP submasivo, para distinguirlo de aquellos con función VD normal, quienes tienen mejor pronóstico Bibiliografía

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Angiografía Pulmonar

El diagnóstico preciso, detallado, del compromiso patológico del circuito pulmonar es un verdadero desafío clínico al cual los estudios complementarios suelen no auxiliar apropiadamente. El Tromboembolismo Pulmonar (TEP), afección grave, con pronóstico ominoso y tratamiento complejo en varios aspectos, es un paradigma de esas dificultades.

En 1963, Williams y col. comunicaron los resultados de realizar angiografía pulmonar en pacientes con sospecha de embolia pulmonar aguda o recurrente (1). Ese trabajo marcó un hito en el diagnóstico del TEP; aún hoy, la angiografia es el procedimiento de referencia (“patron oro”) para evaluar sensibilidad y especificidad de métodos no invasivos o menos invasivos (2).

En las citas bibliográficas de trabajos pioneros se reconocen a Robb y Steinberg, en 1939, las primeras experiencias publicadas de angiografía pulmonar en humanos; asimismo, la contribución de Jesser y Takats al desarrollo de la técnica, trabajando con animales.

El estudio de Williams se realizó con la técnica de Robb – Steinberg, que consiste en la inyección endovenosa de un material radioopaco con un cambiador radiocinematográfico rápido que registra el pasaje de la sustancia rellenando (“radiocontrastando”) las arterias pulmonares que son naturalmente “radiolúcidas”. Posteriormente Sasaahara y col. (3), entre otros, comunican experiencias inyectando selectivamente la sustancia radioopaca (medio de contraste) en la arteria pulmonar, o en el tracto de salida de ventrículo derecho.

La inyección selectiva del medio de contraste en el origen del circuito pulmonar ha perdurado como opción preferencial hasta la actualidad.

La obstrucción (amputación) de una arteria radiocontrastada, defecto central de contraste localizado (defecto de llenado), con opacificación circunferencial fueron criterios diagnósticos de embolia arterial en el trabajo de Williams, y se ha mantenido vigente hasta la actualidad consideradolos como signos de embolia en una arteria pulmonar.

Los criterios angiográficos para el diagnostico de embolismo pulmonar continuaron enriqueciéndose con aportes de otros investigadores, como se puede constatar en la revisión que publican en 1967 Stein y col. (4) a la cual consideramos un “clásico” del tema. Comentarios sobre el Procedimiento

Los detalles técnicos de la angiografía pulmonar, cuya esencia ya describimos en los párrafos precedentes, están muy bien desarrollados en libros de textos (5), por lo tanto sólo enfatizaremos algunos aspectos.

Es importante destacar que, como todo acto médico, debe ser precedido por una meticulosa evaluación de la historia clínica que incluya algunos exámenes auxiliares esenciales para la seguridad del paciente. Esta actitud debe guiar la angiografía con contraste en general, pero en ésta tiene particular importancia, ya que el procedimiento no está exento de complicaciones, y algunas de ellas cursan con un deterioro hemodinámico de instalación y evolución muy rápidos que exigen estar preparados con antelación.

Para ello, es importante el control preciso y continuo de variables como la oferta de oxigenación tisular (oxímetría de pulso), la tensión arterial y el ECG. Asimismo, desde el comienzo, es esencial contar con recursos necesarios para un eventual soporte hemodinámico intensivo.

La norma de trabajo es procurar la máxima información diagnóstica con el mínimo riesgo.

El acceso venoso por vía braquial, yugular o femoral puede realizarse con técnica de Seldinger.

En nuestra experiencia, es preferible la utilización de catéter tipo pigtail, al que consideramos menos traumático y se logra un mejor difusión del material de contraste.

Las mediciones hemodinámicas habituales son una parte integral de angiografía pulmonar; es importante el registro de valores antes y después de la inyección del contraste.

Previamente a la angiografía, se miden las presiones y la saturación de oxígeno a diferentes niveles y se determina el volumen minuto cardíaco. Estas determinaciones permiten evaluar la presencia de factores de confusión como, por ejemplo, un “cortocircuito” intracardíaco.

Por otro lado, la evaluación de la reserva cardiopulmonar del paciente permitirá identificar un eventual compromiso hemodinámico, que podría exigir tratamiento específico previo e influir sobre decisiones en cuanto a tipo y dosis del medio de contraste a utilizar.

Ocasionalmente, los datos hemodinámicos establecerán un diagnóstico diferente y se descartará la sospecha de embolia pulmonar sin necesidad de la angiografía por contraste.

La utilización de catéteres con balón distal, útiles en aurículas y ventrículos derechos incrementados de tamaño, permite reducir el volumen de contraste necesario, empleando el balón como oclusor durante la inyección del mismo.

Una vez que el catéter está en el tronco pulmonar, se realiza una inyección de contraste para verificar la existencia de émbolos a ese nivel. En caso afirmativo, se aconseja realizar la serie de adquisiciones de imágenes arteriográficas, inyectando el contraste en ventrículo derecho.

Si la inyección inicial de prueba en el tronco pulmonar no revela embolo central, el catéter puede avanzarse hacia las arterias pulmonares.

Se requiere un mínimo de dos series de radiografías. Las proyecciones normalmente usadas son antero-posteriores, y 20º a 40º oblicuas izquierda y derecha para pulmón izquierdo y derecho, respectivamente. Una serie adicional, con proyecciones laterales o amplificaciones, pueden ser necesarias en algunos pacientes.

Generalmente con una inyección en la arteria pulmonar principal, se obtiene un adecuada opacificación de los segmentos pulmonares visualizando las ramas subsegmentales.

En pacientes con atelectasias o con disminución de la excursión diafragmática por dolor, puede ser necesario realizar inyecciones más selectivas.

Pueden ser utilizados medios de contraste de baja osmolaridad (6). La inyección del contraste debe realizarse usando un sistema del inyector automatizado a 20 - 25 ml/ seg.

La resolución espacial de la placa radiológica convencional es superior a la obtenida con la técnica de sustracción digital. No obstante esta limitación y la necesidad de emplear mayor volumen de contraste, la angiografía con sustracción digital es una opción preferencial a los sistemas de intercambio de placas rápidos, ya que permite visualizar la imagen en movimiento y procesarla en la estación de trabajo, facilitando la interpretación de la angiografía pulmonar. La manipulación “post procesado” de la imagen en los modos, con y sin sustracción, permite una adecuada opacificación de ramas más pequeñas. Este trabajo inmediato de la imagen en la pantalla acorta los tiempos del estudio y permite, a su vez, mayor número de “vistas” por paciente con un mejor desarrollo de la marcha diagnóstica [7 - 11].

Los pacientes en los cuales las mediciones hemodinámicas previas a la inyección del contraste indican hipertensión pulmonar (HTP) requieren precauciones particulares (12, 13).

La HTP es indicación de restricción tanto de la presión como del flujo en la inyección del contraste (10 a 15 ml en 2 seg.). En los pacientes con HTP se

recomienda emplear como material de contraste a monómeros no iónicos (6) que provocan menores cambios en la circulación pulmonar, y en general, son mejor tolerados por el paciente, provocando menor reflejo tusígeno y náuseas, elementos que pueden alterar la calidad de la imagen. En casos de HTP severa, especialmente aguda, puede considerarse la realización de inyección super -selectiva del contraste (arterias lobulares o segmentarias), como medida para reducir los riesgos de aumentar la sobrecarga ventricular derecha con eventual claudicación y colapso.

El concepto actual es que aún con HTP, la angiografía pulmonar puede realizarse. Enfatizamos que en pacientes clínicamente deteriorados, especialmente con HTP aguda > de 60 mmHg, debe tenerse extrema precaución . (7) Interpretación:

Los criterios diagnósticos para embolismo pulmonar agudo siguen siendo los establecidos hace 40 años (4); revalidados en numerosos estudios posteriores e incorporados a los textos (5).

Los émbolos pulmonares muestran una gran variación de tamaño, y distribución. 1. Signos angiográficos directos o primarios de embolismo pulmonar: • Obstrucción completa de un vaso (preferentemente con borde cóncavo de la

columna del contraste) • Radiolucencia central o marginal persistente (defecto de relleno). 2. Signos secundarios o indirectos (estos signos pueden dirigir la atención a una

región específica, pero ninguno de los mismos ha sido validado): • Corte abrupto del vaso sin evidencia de un defecto intraluminal • Oligohemia segmentaria • Regiones avasculares • Fase arterial prolongada focalmente • Afinamiento abrupto de la periferia del vaso • Retraso o disminución del flujo venoso pulmonar.

El concepto actual es que no se debe diagnosticar embolismo pulmonar en ausencia de signos angiográficos directos.

Por ser la angiografía el método diagnóstico de referencia, la sensibilidad y la especificidad de esta técnica no puede evaluarse formalmente, no obstante se considera que la sensibilidad de angiografía pulmonar está en el orden del 98% y la especificidad en el orden de 95%- 98%. Ésta es ligeramente menor que la sensibilidad debido a otras enfermedades que pueden imitar los criterios para embolismo pulmonar, como ser la obstrucción de una arteria debido a un tumor. (14)

La sensibilidad diagnóstica de la angiografía pulmonar decrece con la disminución del calibre de los vasos, es decir, la interpretación es más difícil a nivel subsegmental. Estas dificultades se manifiestan en diversos estudios. En observaciones de Oser y col., en pacientes con embolismo pulmonar comprobado, el émbolo fue localizado exclusivamente en las ramas arteriales subsegmentales en el 30% de los pacientes (15). En el estudio PIOPED, 6% de los pacientes en los que se realizó angiografía pulmonar tenían el émbolo en los vasos subsegmentales, pero si se consideran sólo a los que tenían un centellograma de baja probabilidad este porcentaje ascendía a 17%. (16).

Los hallazgos angiográficos que sugieren TEP crónico son (10): 1- Defecto de llenado en fondo de saco o úlcera en un trombo organizado, con

retraso en la opacificación u obstrucción distal de la arteria. 2- Red o bandas de radiolucencias delgadas o gruesas persistentes en vasos

segmentales o lobulares, causando estenosis con o sin dilatación post estenótica. 3- Irregularidad lineal con márgenes arteriales festoneados. 4- Estrechamiento abrupto de arterias pulmonares mayores. 5- Obstrucción de arterias lobulares, usualmente en su origen.

Comentarios Finales: La morbimortalidad de la angiografía pulmonar ha mejorado durante la

última década. La angiografía pulmonar es el método de referencia para certificar el

diagnóstico y, quizás más importante aún, para la exclusión del mismo cuando existe la sospecha clínica.

La angiografía Pulmonar debe reservarse para los pacientes en quienes las pruebas diagnósticas no invasivas son dudosas y la sospecha clínica es elevada; especialmente, si en esas condiciones, se plantea cambiar la terapéutica anticoagulante a una trombolítica.

La angiografía pulmonar es una indicación perentoria si se plantea un tratamiento quirúrgico como la tromboendarterectomía pulmonar.

Los pacientes con angiografía pulmonar normal no tienen fundamentos para sostener la indicación de terapéutica anticoagulante iniciada por sospecha clínica de embolismo pulmonar. (17-20). Bibliografía:

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Tomografía Axial Computada Helicoidal y Multislice

El Diagnóstico por Imágenes juega un rol importante en el diagnóstico de tromboembolismo pulmonar (TEP). Existen diferentes modalidades diagnósticas que van desde la simple radiografía de torax hasta la Resonancia Magnética Nuclear pasando por la Tomografía Axial Computada (helicoidal – multislice), el ecodoppler, la medicina nuclear y la angiografía.

La radiografía simple de tórax suele ser el primer método de imagen utilizado en pacientes con sospecha de TEP. La utilidad de este método no radica en su capacidad de diagnosticar esta enfermedad sino en descartar otras que clínicamente se asemejan como el edema agudo de pulmón, la neumonía o el neumotórax y para ayudar a la interpretación de la gammagrafía de ventilación-perfusión.

Los hallazgos radiológicos más frecuentes son: atelectasias, derrame

pleural, áreas de vasoconstricción (signo de Westermark), el aumento brusco del calibre de la arteria pulmonar (signo de Fleischner) y signos de cor pulmonale agudo. En el caso de infarto, aproximadamente el 15% de los casos de TEP, puede observarse una lesión en forma de C con base hacia la pleura, sin broncograma aéreo y localizada con mayor frecuencia en el seno costofrénico lateral (joroba de Hampton). Generalmente este hallazgo de infarto se acompaña de derrame pleural, se reduce en un período de días de manera concéntrica a diferencia de los infiltrados neumónicos que lo hacen en sentido gravitacional.

La tomografía axial computada (TAC) helicoidal angiográfica pulmonar

es un método diagnóstico considerado estándar en las diferentes instituciones para la evaluación de pacientes con sospecha de tromboembolismo pulmonar.

A los largo de los años la ubicación de esta metodología ha ido

cambiando dentro del algoritmo diagnóstico en relación directa a su avance tecnológico. Lo que si queda en claro hoy es que se requiere de una tecnología base para el estudio y diagnóstico de TEP sin la cual la sensibilidad y especificidad del método decae enormemente.

Mínimamente se requiere un equipo TAC helicoidal con capacidad de

corte de 2mm de espesor o menos con un pitch de reconstrucción de 1.5mm y con una velocidad de exploración que no supere los 25-28 segundos para todo el torax. Esta necesidad técnica está relacionada a la capacidad de visualizar y diagnosticar enfermedad trombótica en vasos subsegmentarios, de esta forma la sensibilidad y especificidad es cercana al 90%.

Los nuevos equipos multislice tienen la ventaja de adquirir el estudio en

forma volumétrica (no corte a corte sino como volumen total), lo que permite analizar la vascularización pulmonar en cualquier plano (axial, coronal, sagital, en 2D o 3D y efecto angiográfico) sin perdida de nitidez y con una alta definición, pudiendo diagnosticar enfermedad tromboembólica en vasos de 4to y 5to orden (nivel supleural) con una sensibilidad del 95% y una especificidad del 98%.

Esta capacidad de visualización está íntimamente relacionada al espesor

de corte de estos equipos (0.5 a 0.625 mm) y a su velocidad de adquisición, donde un estudio completo del tórax dura entre 5 y 6 segundos. Esta velocidad ha facilitado enormemente el estudio en pacientes con diagnóstico probable de TEP y que no colaboran con la respiración por su disnea, quedando únicamente excluídos para su estudio por TAC multislice los pacientes alérgicos al Yodo.

En estos casos la Resonancia Magnética cobra valor debiendo ser

realizadas en equipos de alto campo (de 1T o más) donde la sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de embolismo pulmonar a nivel lobar y segmentario es alta (entre 93 y 99%), pero se debe tener en cuenta que la sensibilidad del método para le detección de embolismo a nivel subsegmentario es sumamente bajo (aproximadamente el 68% en las mejores series) aunque la especificidad es del 99%. Otros inconvenientes de este estudio son: el tiempo de duración del mismo (entre 30 y 45 min), la disnea y la claustrofobia.

Teniendo en cuenta lo expuesto creemos que la Rx. de tórax sigue siendo

útil para descartar otras afecciones pulmonares que pueden simular un cuadro clínico de TEP, que la TAC helicoidal y/o multislice con los recaudos técnicos expresados anteriormente es el método por imágenes de elección para el diagnóstico de TEP, y que la RMI tiene un rol limitado a aquellos pacientes alérgicos al yodo y a sabiendas de las limitaciones del método.

Estrategias Diagnósticas para Tromboembolia Venosa. Algoritmos

El diagnóstico de Tromboembolismo Venoso continua siendo dificultoso en la actualidad, con una elevada mortalidad en los pacientes no tratados, pudiendo ser ésta reducida con un diagnóstico temprano y una terapéutica adecuada. El diagnóstico y tratamiento oportunos reducen también el riesgo de recurrencia y las secuelas de la TEV, tales como sindrome posflebítico, úlceras venosas e hipertensión pulmonar. Podemos enumerar algunos aspectos esenciales, que fundamentan nuestro abordaje al tema de diagnóstico de TEV:

1) Varios Consensos y Revisiones sobre TEP y TEV ofrecen Algoritmos que requieren disponibilidad de diferentes métodos diagnósticos alternativos segín el caso, disponibilidad infrecuente para un gran número de centros, lo que condiciona difícil aplicabilidad de las estrategias propuestas. Sólo algunos centros cuentan con todos los métodos diagnósticos.

2) Como decíamos al inicio de este tema, la TEV es una entidad caracterizada por dificultades para un diagnóstico certero, lo cual explica la cantidad de métodos diagnósticos requeridos en los algoritmos propuestos.

3) La menor disponibilidad de procedimientos diagnósticos implica menor capacidad diagnóstica.

4) En nuestro medio frecuentemente no se alcanza un diagnóstico preciso, terminando sólo con una sospecha o probabilidad diagnóstica.

5) Resulta fundamental diferenciar los exámenes complementarios útiles para evaluar la severidad o la repercusión del TEP (P.ej.: hemodinamia Bed Side, gases en sangre, marcadores serológicos como troponina y BNP) respecto de aquellos con capacidad diagnóstica para TEV, sea porque permiten descartarla al resultar normales (Pej.: Dímero D) o permiten reconocer la TEV (E.DVenoso, TAC, RMN, Angio de Pulmón).

6) No debemos olvidar que la primera dificultad para el diagnóstico de TEV es la falta de sospecha.

7) Un paso inicial muy importante en el proceso diagnóstico de la TEV, luego de sospecharla, es definir la probabilidad pretest de la misma.

Como primer objetivo se plantea que el médico tratante conozca adecuadamente todas las características de cada método diagnóstico que solicite (condiciones requeridas para que el estudio sea de buena calidad, variable/s a través de

la/s cual/es se establece el diagnóstico, ventana de tiempo para aplicarlo, contraindicaciones y limitaciones, además de conocer la sensibilidad y especificidad del mismo). Esto permite que quien indica los estudios comprenda los fundamentos del algoritmo que eligió y está aplicando, logrando un uso racional del mismo en lugar de ejecutar ciegamente una secuencia diagnóstica. No existiría un algoritmo único sino estrategias diagnósticas alternativas, que dependen basicamente de dos factores: a) del paciente (su estabilidad hemódinámica y las características individuales que definen el método diagnóstico más adecuado al caso) y b) la disponibilidad (infraestructura) del centro en cuestión. Es frecuente que el médico siga un algoritmo diferente ante el mismo paciente en el centro privado y en el hospital público, sólo condicionado por la disponibilidad de medios. Cada uno deberá seleccionar en su medio qué algoritmo aplicar, o bien diseñar uno acorde a su disponibilidad (lo cual es difícil) y además deberá definir si es capaz o no de establecer el diagnóstico de TEV. El médico tratante debe saber si finalmente terminará anticoagulando un paciente sólo por una sospecha diagnóstica, encontrándose lamentablemente en ese caso (como dijimos en la Introducción de este documento) con que “el criterio de certeza diagnóstica final será sólo la sospecha inicial”. La trascendencia de esta situación radica en que en algunas series el diagnóstico de TEP se descartó entre el 55 y 77 % de los casos sospechados. Significaría que aproximadamente 5 a 7 de cada 10 pacientes estarían anticoagulados innecesariamente si sólo actuamos a partir de la sospecha diagnóstica. Hemos hecho un relevamiento sobre disponibilidad de métodos diagnósticos para TEV en una ciudad de 400.000 habitantes, cuyos resultados ratificaron, al menos en este caso, la brecha entre los algoritmos propuestos, que presuponen una amplia disponibilidad de métodos complementarios y el mundo real, al que podríamos llamar mundo posible. Como ejemplo, sólo se disponía de Dímero D para menos del 10 % de los casos. Por lo tanto este grupo de trabajo considera imprescindible que los algoritmos estén acordes a los recursos diagnósticos disponibles en cada hospital o centro de salud, proponiendo una clasificación de los centros en A y B, según el nivel de recursos disponibles y la capacidad diagnóstica para TEV, recordando que la falta de disponibilidad definirá incapacidad para arribar a un diagnóstico certero.. Tabla 1: Recursos diagnósticos Clínica: antecedentes (factores de riesgo para TEV) síntomas y signos de presentación Rx de tórax Gases en sangre Electrocardiografía Ecodoppler cardíaco y venoso Dímero D cuantitaivo: test de aglutinación o latex ELISA Centellograma pulmonar de ventilación/perfusión TAC Helicoidal de 3ra. Generación o Multislice y RMN Angiografía pulmonar y venosa

Clasificación de los centros según los recursos disponibles: Centros B. Sin capacidad diagnóstica para TEV. Disponen de una sala de guardia o departamento de emergencia con internación en sala general/UCO/UTI. Los recursos a utilizar son la clínica, Rx de tórax, gases en sangre, electrocardiografía, Ecodoppler transtorácico. No cuentan con recursos diagnósticos para confirmar o descartar con alto valor predictivo el TEP o la TVP. Por lo tanto no es aconsejable que realicen un tratamiento definitivo con anticoagulación, salvo que lo confirmen derivando al paciente a un centro con complejidad y lo reciban luego con ese estudio realizado. Ante la sospecha diagnóstica deben iniciar la anticoagulación y luego confirmar el diagnóstico, en general derivando el paciente a un centro de mayor complejidad (salvo imposibilidad para su traslado), siendo factible que vuelva luego del estudio. Centros A. Con capacidad diagnóstica para TEV. Disponen de Unidad Coronaria y/o de Cuidados Intensivos, con disponibilidad de Scanning de pumón, TAC / RMN, Ecodoppler venoso de miembros inferiores y/o laboratorio de hemodinamia para angiografía, para descartar TEP con alto VPN o confirmarlo y realizar terapéutica anticoagulante. Nota: el empleo de una única dosis de una HBPM, sería una conducta apropiada en medios donde no está disponible las 24 hs. la determinación de D-Dímeros ni la realización de estudios complementarios en forma inmediata (Imbertí D. et al; J Thromb Haemost 2006; 4:1037-41). Bajo las mismas circunstancias y sin disponibilidad de estas HBPM es frecuente que se inicie el tratamiento con HNF hasta definir el diagnóstico en las 24 horas siguientes. Cuando se dispone de un único método de estudio, las posibilidades están acotadas a ese único camino, salvo que traslademos al enfermo a otro centro para concretar el estudio que necesitamos. En este último caso nuestro Algoritmo se enriquece con más herramientas aplicables y la posibilidad diagnóstica se optimiza. Un solo método de estudio resulta habitualmente insuficiente para definir un diagnóstico, salvo que contemos con TAC o Angiografía Pulmonar. . Podemos discutir aquí algunas consideraciones básicas, previas a la presentación y discusión de los Algoritmos: La Radiografía simple de Tórax debe ser el primer método de imagen utilizado en pacientes con sospecha de TEP. La utilidad de este método no radica en su capacidad para diagnosticar esta enfermedad sino en descartar otras que clínicamente se asemejan como el edema agudo de pulmón, la neumonía o el neumotórax y para ayudar a la interpretación de la gammagrafía de ventilación-perfusión. El Dímero D cuantitativo por ELISA es una herramienta muy útil como primer screenig por su alta sensibilidad, en pacientes de baja o moderada probabilidad para TEV y en ausencia de aquellas condiciones que limitan su aplicación (posoperatorio, politraumatizados, etc), permitiendo descartar el diagnóstrico en estos pacientes con baja o moderada probabilidad pretest cuando es negativo (< 500 ng/ml). Separamos así 2 grupos numericamente importantes. Tal como se expresa en ese

cazpítulo, la limitacion radica en disponer de Dímero D cuantitativo. Pero con DD positivo debemos confirmar el diagnóstico de TEV y aquí utilizaremos el estudio disponible más adecuado a nuestro paciente. El Centellograma Pulmonar de Ventilación/Perfusión es uno de los métodos diagnósticos más ampliamente disponibles en nuestro país, resultando adecuado cuando es precoz, la radiografpía de pulmón es normal o con leves defectos y la técnica adecuada. Cuando es normal practicamente descarta un TEP y a la inversa alcanza un alto valor predictivo positivo en el caso de imágenes de alta probabilidad. Lamentablemente, un porcentaje importante de pacientes con TEP presentan imágenes no concluyentes, de intermedia probabilidad. Ello implica que al Centellograma Pulmonar le seguirá con fecuencia otro método adicional para definir el diagnóstico. La Tomografía Helicoidal de última generación y más recientemente Multislice, brindan una tecnología con excelente sensibilidad y especificidad. Este método tiene además dos ventajas adicionales: permite realizar una venografía de miembros inferiores luego de las imágenes torácicas sin nueva dosis de contraste, mejorando la sensibilidad del método para TEV y también permite reconocer otras patologías torácicas agudas, en caso de no tratarse de TEP. La TAC se ha vuelto más accesible por mayor número de equipos y recientemente con tomógrafos multislice en varias ciudades del país, optimizando la capacidad diagnóstica, aunque con un acceso restringido según áreas geográficas y cobertura social. En el futuro cercano veremos seguramente una transición en el acceso a esta tecnología.. En caso de disponer sólo de Ecodoppler Venoso, cuando lo aplicamos para miembros inferiores, debemos recordar que a las limitaciones propias del método se suma la posibilidad de que la fuente no esté en ese territorio venoso, en cuyo caso no se aplica la sensibilidad de este estudio pues no habrá hallazgos posibles en miembros inferiores en lo que a trombos se refiere. Es cierto que ccn Ecodoppler se pueden evaluar otros territorios, cuando se sospecha una fuente definida (Pej.: a partir de la utilización de catéteres centrales o de patología en V.C.Inferior por neoplasia Renal, etc), pero ésto implica la capacidad de sospecha de otras localizaciones para TVP y la destreza del operador para investigar otros terrenos. Este estudio es el primero cuando la sospecha una TVP en un territorio definido. En caso de Trombosis Venosa Abdóminopelviana, resultan de utilidad la Flebografía Radioisotótica, la Angiografía con Contraste, la TAC y la RMN Como aporte reciente al tema de los procedimientos de estudio, resulta útil a modo de guía la propuesta de Pierre-Marie Roy y Cols. en su metanálisis sobre estrategias para el diagnóstico ante la sospecha de TEP, que transcribimos: Baja Probabilidad Moderada Probabilidad Alta Probabilidad (Prevalencia 10%) (Prevalencia 35 %) (Prevalencia 70 %) Descartan Confirman Descartan Confirman Descartan Confirman Dímero D (-) Dímero D (-) E.Doppl.Ven.(+) Ecocardiogr.(+) Centello Normal Centello Normal Scan V/Q alta Prob. E.DopplVen(+) Scan. V/Q baja prob. TAC (-) TAC (+) ScanV/Q alta Prob TAC (-) E.Doppl.Ven.(-) RMN (+) TAC (+) RMN (-) RMN (+) Angio (-) Angio (+) Angio (-) Angio (+) Angio (-) Angio (+)

Roy PR, Colombet I,Chatellier G, Sors H,Meyer G. Sistematic rewiew and meta-analysis of strategies for the diagnosis of suspected pulmonary embolism. BMJ 2005; 331: 259– 63.- La frecuente falta de especificidad en las manifestaciones clínicas y en los hallazgos de los métodos complementarios empleados para el diagnóstico, determina que los médicos sólo contemos con grados de probabilidad de la enfermedad. Las probabilidades son determinadas por la suma de datos de la clínica (probabilidad pretest) y de métodos complementarios provenientes de estudios clínicos, principalmente con scan de pulmón o angiografía, con mayores dificultades en el diagnóstico correcto cuando las probabilidades son intermedias o altas. Sumando información de resultados negativos o de baja probabilidad de enfermedad, se pueden alcanzar altos grados de seguridad para descartar la enfermedad e indicar el alta hospitalaria sin necesidad de tratamiento anticoagulante. Por lo tanto los algorritmos diagnósticos propuestos se basan más en el valor predictivo negativo (VNP) que en obtener un diagnóstico de certeza. Algorritmos diagnósticos: Ante la sospecha de TEV habitualmente se han considerado para su diagnóstico: 1) el cuadro clínico, la radiografía de tórax, el ECG y el laboratorio, que permiten establecer la probabilidad pretest para TEV (alta, intermedia o baja), 2) el Dímero D cuantitativo (DD), 3) el ecodoppler venoso (US) y 4) el centellograma pulmonar de ventilación / perfusión. Ver Algoritmos 1 y 2. Para estimar la probabilidad pretest podemos utilizar los Scores propuestos, como el de Wells u otros (ver pág. 26).

En centros que disponen de TAC Helicoidal de última generación o Multislice o RMN, éstas pueden incorporarse en lugar de la Cámara Gamma, dependiendo de la necesidad de traslado del paciente (cuando el tomógrafo está fuera de la institución), costo relativo entre ambos estudios, cobertura, edad de la paciente, etc. Seguramente asistiremos a cambios progresivos en la utilización de los recursos diagnósticos en el futuro cercano, dependiendo fundamentalmente de la disponibilidad de la TAC.

Cuando el resultado del centellograma V / Q requiere de un método diagnóstico posterior (P.ej.: probabilidad postest intermedia) y no se dispone de TAC Helicoidal de 3ra. Generación o Multislice o RMN, éstos serán sustituidos por la Angiografía Pulmonar, dejando de ser “no invasivo” el algoritmo.

Ante la sospecha de Tromboembolia Venosa, resulta fundamental definir si el diagnóstico clínico es TVP, TEP o ambos. En pacientes con sospecha de TEV y sintomatología en miembros inferiores, debería considerarse comenzar con Ecodoppler venoso u otro método para su reconocimiento. No obstante, aun cuando se diagnostique una trombosis venosa profunda que justifique la anticoagulación, estos pacientes deben complementar –cuando ello es posible– la búsqueda de embolia de pulmón dado que se ha demostrado TEP silente en la mitad de los casos de TVP.

El algoritmo ideal es aquel que dispone de todos los métodos

diagnósticos necesarios para resolver las diferentes formas de presentación. Es posible que la infraestrustura de un centro permita una capacidad diagnóstica adecuada para algunos pacientes y no alcance a definir el diagnóstico en otros.

La TAC es método con excelente sensibilidad y especificidad, pero en

nuestro medio la accesibilidad está limitada por razones sobre todo de ocbertura social, no disponiéndose de ella para un sector importante de la población.. Por último, el diagnóstico de TEV debe realizarse con rapidez, dado que su reconocimiento y tratamiento temprano reduce drasticamente la mortalidad.. Si bien comenzamos a tratarla con HNF o HBPM mientras definimos el cuadro, debemos concretar el diagnóstico sin demoras por dos motivos: la sensibilidad de los métodos diagnósticos decae con el correr de los días por fragmentación de trombos y émbolos (fibrinólisis espontánea, fragmentación del trombo, etc) y además de perder capacidad diagnóstica mantenemos innecesariamente anticoagulados un número importatnte de pacientes.

Algoritmo nro. 1.: Diagnóstico de TEV (con Dímero D cuantitativo) Como decíamos, antes de iniciar la secuencia del Algoritmo es importante estratificar la probabilidad pretest de trombembolia venosa Sospecha de TEP no masivo Evaluación Clínica (probabilidad pretest baja o moderada) DD (< 500 ng / ml no anticoagulación) Doppler Venoso de miembros inferiores ( TVP tratamiento) Centellograma Pulmonar V/Q Normal o baja no diagnóstico Alta probabilidad probabilidad (Tratamiento) ( No tratamiento) TAC, RMN o Angiografía Pulmonar

Algoritmo nro. 2. Diagnóstico de TEV sin DD (no disponible o no aplicable) Como describimos más arriba, comenzamos siempre estableciendo la probabilidad pretest para trombembolia venosa Sospecha de TEP no masivo Evaluación Clínica Doppler Venoso de miembros inferiores ( TVP tratamiento) Centellograma Pulmonar V/Q Normal o baja no diagnóstico Alta probabilidad probabilidad (Tratamiento ) ( No tratamiento) TAC, RMN o Angiogarfía pulmonar El Algoritmo nro. 3 está desarrollado para pacientes con sospecha de TEP masivo o submasivo que ingresan a áreas de cuidados intensivos de centros A en shock o con signos de hipoperfusión sistémica Sospecha de TEP masivo o sub masivo Evaluación Clínica SHOCK o pre-Shock Dímero D Doppler Venoso de miembros inferiores ( TVP tratamiento) Ecocardiograma Doppler / ETE Sin evidencias de TEP Evidencias directas (trombo) Considerar otros estudios o indirectas (falla de VD) Tratamiento

Si bien en este documento proponemos algoritmos diagnósticos, el mensaje más importante es que el médico tratante conozca adecuadamente todas las características de cada método y sobre esta base y su disponibilidad, diseñe su mejor algoritmo posible.

• Varios Consensos y Revisiones sobre TEP y TEV ofrecen Algoritmos que requieren disponibilidad de varios métodos diagnósticos alternativos segín el caso, disponibilidad infrecuente para un gran número de centros, lo que condiciona difícil aplicabilidad de estas estrategias diagnósticas propuestas. Sólo algunos centros tienen todos los métodos diagnósticos.

• La TEV se caracteriza por dificultades para un diagnóstico certero, lo cual motiva la variedad de métodos diagnósticos requeridos por esos algoritmos.

• Los Algoritmos constituyen una herramienta muy útil, en este caso para el diagnóstivo de TEV. El análisis del problema parte de aquellos para los que este proceso ofrecido no está disponible y requerimos de alternativas.

• Menor disponibilidad de procedimientos diagnósticos implica menor capacidad o certeza diagnóstica.

• Resulta fundamental diferenciar los exámenes complementarios útiles para evaluar la repercusión o severidad del TEP (P.ej.: Hemodinamia Bed Side, gases en sangre, troponina, BNP) respecto de aquellos con capacidad diagnóstica, sea porque permiten descartarlo al resultar normales (P.ej.: Dímero D) o permiten reconocer la TEV (Ecodoppler Venoso, TAC, RMN, Angiografía Pulmonar).

• No existiría entonces un Algoritmo universal sino estrategias alternativas, que dependen basicamente de las características del paciente y de la disponibilidad local de métodos diagnósticos.

• Si bien se proponen algoritmos diagnósticos en este documento, el mensaje más importante es que el médico tratante conozca adecuadamente todas las características de cada método y sobre esta base y su disponibilidad, diseñe el mejor algoritmo posible. Las posibilidades de acceder a un diagnóstico preciso están definidas por la disponibilidad local.

• Se propone una clasificación de centros asistenciales según dispongan o no de capacidad para diagnosticar TEV.

• Es importante reconocer en cada centro si se dispone o no de capacidad para hacer diagnóstico de TEV y actuar en consecuencia.

• La primera dificultad para el diagnóstico de TEV es la falta de sospecha. • En pacientes con sospecha de TEV y sintomatología en miembros inferiores,

debería considerarse comenzar con ecodoppler venoso.

Tratamiento Antitrombótico del Tromboembolismo Venoso

Introducción

Los regímenes de tratamiento para Trombosis Venosa Profunda (TVP) y Tromboembolismo Pulmonar (TEP) son similares ya que las dos condiciones son manifestación del mismo proceso. Cuando los pacientes con Tromboembolismo Venoso (TEV) son cuidadosamente estudiados la mayoría de aquellos con TVP proximal también tienen TEP (sintomático o asintomático) y viceversa. Los trials clínicos han validado los regímenes de tratamiento para TVP que son similares para aquellos con TVP / TEP o solo TEP.

La mayoría de los pacientes que reciben tratamiento anticoagulante

adecuado sobreviven. Sin embargo los pacientes que han sido tratados por TEP tienen casi 4 veces mas probabilidad (1,5% vs. 0.4%) de morir por TEP recurrente en el próximo año que aquellos tratados por TVP.

Heparina no Fraccionada (HNF) o Heparina de bajo peso molecular (HBPM) como tratamiento inicial del TEV – TEP.

Meta-análisis de estudios en pacientes con TVP han demostrado que la HBPM administrada subcutánea (SC) en dosis ajustadas al peso corporal solamente es por lo menos tan segura y efectiva como la administración de HNF intravenosa (IV). Esto fue evaluado en 5 estudios en donde los pacientes se presentaban con TEP sintomático no-masivo o TVP confirmados.

Las recomendaciones de iniciar en forma solapada la HNF o HBPM con

drogas Anti-vitamina-K (AVK) están en gran parte basadas en los hallazgos en pacientes con TVP. Esto se asume como apropiado desde que se considera a la TVP y el TEP como una misma entidad clínica. Como resultado las siguientes recomendaciones son las mismas tanto para TVP como para TEP.

RECOMENDACIONES De acuerdo a la 7ma ACCP Conferencia de Tratamiento Antitrombótico y Trombolítico (Chest 2004):

• En pacientes con TEP no masivo objetivamente confirmado se recomienda tratamiento a corto plazo con HBPM /SC, o HNF/ IV. ( ambas Grado 1A )

• En pacientes con alta sospecha clínica de TEP, se recomienda tratamiento anticoagulante mientras se esperan los resultados de los tests diagnósticos.

(Grado 1C). • En pacientes con TEP no-masivo agudo se recomienda la HBPM sobre la HNF.

(Grado 1A). • En TEP agudo no masivo se recomienda iniciar tratamiento con HBPM o HNF

por lo menos 5 días ( Grado 1C ) • En pacientes con TEP no-masivo tratados con HBPM se recomienda monitoreo

con niveles de Anti – Xa. ( Grado 1A ) • En pacientes con insuficiencia renal severa se recomienda HNF / IV sobre

HBPM. ( Grado 2C )

• Si la elección es la HNF / IV se recomienda administración continua con dosis ajustadas de ApTT para mantener niveles de heparinemia entre

0.3 y 0.7 UI / ml de Anti- Xa por método amidolítico. (Grado 1C+) • Se recomienda también iniciar en forma solapada a la HNF o HBPM Anti-

vitamina K (AVK) el mismo día y discontinuar la heparina una vez alcanzado en forma estable un INR > a 2.0 ( Grado 1A ).

HNF como tratamiento inicial del TEP

• Si la elección es HNF, se recomienda administrarla por vía IV en Infusión

continua en dosis ajustadas para mantener un ApTT prolongado, que corresponda a un nivel de heparina en plasma entre y 0.3 y 0.7 UI/ml de actividad Anti-Xa por método amidolítico. ( Grado 1C+).

• En pacientes que requieran grandes dosis de HNF diarias y no logren alcanzar el ApTT terapéutico, se recomienda dosar niveles de Anti – Xa para ajustar dosis.

HBPM como tratamiento inicial del TEP

• En pacientes con TEP agudo se recomienda como tratamiento inicial HBPM en 1 o 2 dosis por día sobre la HNF ya sea en modalidad internación o domiciliario.

• En estos casos se sugiere el monitoreo con niveles de Anti –Xa. • En pacientes con Insuficiencia renal Severa se sugiere HNF sobre HBPM.

TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE A LARGO PLAZO EN TEP

Los pacientes con TEP agudo requieren tratamiento a largo plazo para prevenir la recurrencia. La necesidad de tratamiento anticoagulante a largo plazo se basa en estudios realizados en pacientes con TEV en la mayoría de los cuales la TVP es la causa del mismo. Como hemos dicho la TVP y el TEP son una misma entidad clínica por ello los hallazgos en estudios de pacientes con TVP son extrapolables a los pacientes con TEP, al igual que las recomendaciones de tratamiento anticoagulante a largo plazo.

Recomendaciones:

• En pacientes con primer episodio de TEP secundario, con factor desencadenante transitorio o reversible se recomienda tratamiento con AVK por al menos 3 meses. (Grado 1A )

• En pacientes con primer episodio idiopático se recomienda tratamiento con AVK por 6 a 12 meses. (Grado 1A).

• En pacientes con primer episodio de TEP idiomático se sugiere evaluar tratamiento anticoagulante indefinido. (Grado 1A).

• En pacientes con TEP y cáncer se recomienda preferentemente tratamiento con HBPM por 3 a 6 meses que AVK en forma prolongada (Grado 1A). Estos pacientes deberían luego tratamiento anticoagulante en forma indefinida o hasta que el cáncer se resuelva. (Grado 1C).

• En pacientes con primer episodio de TEP en quienes se ha documentado Síndrome Antifosfolipídico o presentan defectos Trombofílicos combinados se recomienda tratamiento por 12 meses (Grado 1C+). En estos pacientes se debería sugiere tratamiento anticoagulante en forma indefinida. (Grado 2C).

• En pacientes con TEP en quienes se ha documentado deficiencia de AT-III, Proteína-C o S o Factor V Leiden o mutación del gen de la Protrombina 20210, Hiperhomocisteinemia o niveles aumentados de Factor VIII se recomienda tratamiento entre 6 y 12 meses. (Grado 1A). Se sugiere tratamiento indefinido como en los pacientes con TEP idiomático (Grado 2C).

• En pacientes con 2 o mas episodios de TEP documentado se recomienda tratamiento indefinido. (Grado 2A).

• Se recomienda que las dosis de AVK se ajusten para mantener un INR en 2.5 (rango 2.0 – 3.0) para todos los tratamientos (Grado 1A). No están aceptados INR > de 3.0 o < de 2.0 (Grado 1A).

• En pacientes que reciben tratamiento indefinido, el riesgo-beneficio de continuar dicho tratamiento debe ser evaluado a intervalos periódicos.

HBPM como tratamiento a largo plazo en el TEP

El tratamiento a largo plazo con HBPM ha sido evaluado en 3 trials randomizados para TVP. Los hallazgos indican que en los pacientes con cáncer la HBPM ha sido más efectiva que los AVK para prevenir la recurrencia del TEV. Las recomendaciones sobre el uso de HBPM en TEP están basadas en estos estudios.

Recomendaciones:

• Para los pacientes con TEP concurrente con cáncer se recomienda el tratamiento con HBPM por 3 a 6 meses. (Grado 1A).

ALGORITMO PARA ANTICOAGULACION CON HBPM

♠Dalteparina: 200 UI/ Kg SC día. La dosis única no debe exceder 8000UI.

Sospecha de TEV • Realizar Hemostasia basal • Chequear contraindicaciones para el uso de Heparina. • Ordenar estudios confirmatorios • Considerar administrar 5000UI/ IV HNF o HBPM.

TEV Confirmado • Administrar HBPM ( dalteparina♠, enoxaparina♣

tinzaparina♦.) • Iniciar AVK en el día 1 del tratamiento ajustando en

días subsiguientes la dosis de acuerdo al INR. • Chequear las plaquetas entre los días 3 y 5. • Suspender HBPM luego de no menos 5 días de

tratamiento combinado, cuando el INR esté entre 2.0 y 3.0.

• Continuar con AVK-

♣Enoxaparina: 1 mg/ Kg SC cada12 Hs o 1.5 mg SC día. La dosis única no debe

exceder los 180 mg.

♦Tinzaparina: 175 UI/kg SC día.

ALGORITMO PARA ANTICOAGULACION CON HNF

Bibliografía:

CHEST 2004. Seventh ACCP

Sospecha de TEV • Realizar Hemostasia basal ( PT-ApTT- Plaquetas) • Chequear contraindicaciones para el uso de Heparina. • Ordenar estudios confirmatorios • Considerar administrar 5000UI/ IV HNF

TEV confirmado

• Repetir bolo con HNF, 80UI/kg IV e iniciar mantenimiento con infusión continua a razón de 18UI/kg.

• Chequear ApTT a las 6 Hs. Y ajustar dosis para mantener ApTT en rango terapéutico de acuerdo al nivel de heparina.

• Chequear plaquetas entre los días 3 y 5 de haber iniciado el tratamiento

• Iniciar AVK en el día 1 del tratamiento ajustando en días subsiguientes la dosis de acuerdo al INR.

• Suspender HBPM luego de no menos 5 días del tratamiento combinado, cuando el INR esté entre 2.0 y 3.0.

• Continuar con AVK-

Terapia fibrinolítica en pacientes hemodinamicamente estables, con disfunción del ventrículo derecho.

Aunque la frecuencia de mortalidad de la embolia aguda de pulmón (EP)

es baja, el riesgo de algunos pacientes es altoi. Por lo tanto, la estrategia óptima de tratamiento debe basarse en la estratificación del riesgoii.

En el manejo de la EP masiva con colapso hemodinámico, dado su alto riesgo, no existe controversia clínica. Estos pacientes tienen indicación de terapia fibrinolìtica salvo contraindicaciones específicasiii,iv. También está claro que los pacientes con EP que presentan presión arterial y frecuencia cardíaca normal, con función normal del ventrículo derecho (VD) tendrán excelente pronóstico solamente con tratamiento anticoagulante con heparina de bajo peso molecular o fondaparinux sódico como puente a la anticoagulación oralv.

A pesar de que la anticoagulación es la terapéutica estándar de la enfermedad tromboembólica venosa (ETV) porque previene la propagación del coágulo y permite que la actividad fibrinolítica endógena disuelva los coágulos existentes, un proceso que típicamente ocurre en semanas o meses, no es infrecuente la resolución incompleta con la organización del trombo-émbolo y la obliteración del sistema vascular venoso profundo o del lecho vascular pulmonarvi.

El debate se focaliza en los pacientes con EP submasivo, hemodinamicamente estables, que presentan dilatación e hipoquinesia del VD, en los que la terapia fibrinolítica no tiene indicación universal. Como el 30-50% de los pacientes con EP presentan evidencia ecocardiográfica de disfunción del VD, la indicación de terapia fibrinolítica a todos ellos tendría importante en la práctica clínica3.

Los pacientes con EP y disfunción VD moderada o severa no están realmente hemodinamicamente estables. Su curso clínico es variable ya que la dilatación e hipoquinesia del VD puede resolverse con la terapia de sostén o evolucionar hacia el colapso hemodinámico con alto requerimiento de drogas vasopresoras, ventilación mecánica, resucitación cardiopulmonar y muerte, en las próximas 48 hsvii. El pronóstico promedio de estos pacientes es grave, en comparación con aquellos que presentan normal tamaño y función del VD. La presencia de disfunción del VD es un signo de alarma de amenaza vital que señala la necesidad de incrementar los recursos terapéuticos.

La terapia fibrinolítica, mediante la disolución activa del trombo-émbolo, ofrece ventajas potenciales sobre la anticoagulación. Al producir lisis más rápida del coágulo, la fibrinolisis puede resultar en más rápida reperfusión pulmonar, recuperación de las alteraciones hemodinámicas, del intercambio gaseoso, y de la función del VD en pacientes con EP. La fibrinolisis puede también eliminar el trombo venoso, la fuente de la EP, con reducción del riesgo de recurrencia. Además, la resolución más rápida y completa del coágulo puede prevenir el desarrollo de obstrucción vascular crónica y de hipertensión pulmonar tromboembólica. A través de estos mecanismos, la terapia fibrinolítica ofrece el potencial de reducir la morbilidad y la mortalidad de la EP. También la fibrinolisis ofrece beneficios similares en el tratamiento de la trombosis venosa profunda, al mejorar rápidamente la permeabilidad venosas, con menor riesgo de embolización y desarrollo de síndrome post-trombótico6.

Así, los argumentos para el tratamiento fibrinolítico en este grupo de

pacientes son los siguientes: 1)la disfunción del VD es un fuerte factor pronóstico en los pacientes con EP aguda, 2)la capacidad de los agentes fibrinolíticos para mejorar la reperfusión pulmonar y por ende la función del VD se traduciría en beneficio clínico, y 3)los resultados de algunos estudios han sugerido efecto beneficioso de la terapia fibrinolítica en los pacientes con EP aguda y disfunción del VD. Sin embargo, la evidencia actual no sostiene en forma concluyente estas consideraciones 3.

La tríada pronóstica de la EP incluye: 1)la evaluación clínica del paciente (taquicardia, taquipnea, signos de hipertensión pulmonar, etc.), 2)los bio-marcadores cardíacos (troponina y péptidos natriuréticos cerebrales -BNP-)viii, y 3)la dilatación o hipoquinesia del VD observada en tests de imágenes (ecocardiogramaix, tomografía computada de torax -TACx-) o deducida a partir de nuevas anormalidades en el ECGxi. ¿ Es la disfunción del VD un factor pronóstico independiente en pacientes con EP ?xii. Fuera de un contexto de investigación clínica, la presencia y grado de la disfunción del VD se evalúa cualitativamente, no cuantitativamente. Aunque la disfunción del VD se correlaciona con la obstrucción del lecho vascular pulmonar asociada a la EP, también puede reflejar otras situaciones, por ej corazón pulmonar crónico, o insuficiencia cardíaca, y así ser en realidad más representativa de la severidad de la enfermedad subyacente que de la EPxiii. También debe señalarse que la mayoría de los pacientes con disfunción del VD, mejoran espontáneamente con recuperación de la función del VD en semanas luego de la EP, igual que en el caso de la isquemia del VD durante un infarto de miocardio de cara inferiorxiv. La variedad de los principales criterios de disfunción del VD empleados en la literatura (Tabla 1) hace más difícil analizar su significado pronóstico 3.

Tabla 1.

Criterios de disfunción del VD empleados en la literatura en EP aguda

Parámetro evaluado Criterio Ecocardiograma - Diámetro VD - Motilidad parietal VD - Diámetro de VCI - PAP

- Diámetro de Fin de Diástole (DFD)de VD >30 mm. DFDVD / DFDVI >0.6 – 1 - Motilidad septal paradójica; Hipoquinesia pared libre VD - Pérdida del colapso inspiratorio de VCI - Velocidad de regurgitación tricuspídea >2.5 m/s en ausencia de colapso inspiratorio de VCI; o regurgitación tricuspidea >2.8 m/s - Tiempo de aceleración pulmonar <90 ms; Gradiente AD-VD >30 mmHg.

Cateterismo derecho - PAP

PAP >20 mmHg y PCP <18 mmHg o en rango normal

Electrocardiograma - Bloqueo completo o incompleto de Rama Derecha, onda S en derivación DI y onda Q en derivación DIII. - Ondas T invertidas en v1,v2 y v3.

Aproximadamente la mitad de los pacientes con disfunción moderada o

severa del VD presentan contraindicaciones para la fibrinólisis, por ejemplo cirugía mayor reciente, sangrado activo, “stroke” previo, o edad avanzada. Estos individuos de alto riesgo, especialmente aquellos con disfunción severa del VD pueden tener indicación de embolectomía quirúrgica o por catéter. Otra opción es colocar un filtro en la vena cava inferior (permanente o transitorio) para prevenir la recurrencia de la embolia de pulmón.

La estabilidad hemodinámica es multifactorial y no puede ser determinada simplemente por la evaluación de la presión arterial sistémica y de la frecuencia cardíaca. A menudo, la caída de la presión arterial sistólica es el último parámetro que se deteriora porque los pacientes con EP responden con vasoconstricción y aumento de la resistencia vascular sistémica. Con la hipoxia y la alteración del intercambio gaseoso, la sangre venosa ingresa a la circulación sistémica apareciendo cortocircuitos de derecha a izquierdaxv. A medida que aumenta el estrés parietal del VD, puede desarrollarse isquemia cardíaca con liberación de troponina, y el estiramiento miocárdico puede llevar a la liberación de BNP y de pro-BNP8. La hipoxia también aumenta la resistencia vascular pulmonar, con aumento secundario de la disfunción del VD y progresión de la dilatación e hipoquinesia del VD e hipertensión pulmonar tromboembólica. El VD severamente dilatado e hipoquinético es una fuente adicional de formación de trombos, aún en presencia de adecuada anticoagulación. ¿ Se trasladan en beneficio clínico los beneficios hemodinámicos de la terapia fibrinolítica ?.

El agrandamiento y la disfunción del VD identifican a un grupo de pacientes de alto riesgo, aunque no está demostrado que la terapia fibrinolítica mejore su evolución7. La mayoría de los estudios realizados en los últimos 30 años han demostrado convincentemente la capacidad de los agentes fibrinolíticos para disolver el émbolo pulmonar y mejorar la perfusión y los parámetros hemodinámicos3. Goldhaber y colsxvi mostraron en 1993 que el alteplase mejora la función del VD más rápido que la

heparina sola. Como la falla cardíaca derecha es la causa usual de muerte debida a EP, su mejoría por los agentes fibrinolíticos debería reflejarse en cambios en la mortalidad. Desafortunadamente, la literatura contiene muchos ejemplos de mejoría de un marcador pronóstico por un tratamiento dado que no se traslada en beneficio clínicoxvii. En el estudio de Hamel y colsxviii, los pacientes tratados con fibrinolíticos presentaron mejor evolución en la gamagrafia pulmonar a la semana del tratamiento, que los que recibieron sólo heparina, pero la frecuencia de mortalidad fue mayor en el grupo tratado con fibrinolìticos. Debido al sesgo inherente al diseño de este estudio no se delinearon conclusiones definitivas. ¿ Cuál es el beneficio demostrado con los agentes fibrinolíticos en la EP aguda con disfunción del VD ?

En la Tabla 2 se describen los regímenes fibrinolíticos disponibles para el tratamiento de la ETEV. La estreptoquinasa, uroquinasa y el activador tisular del plasminógeno fueron aprobados por la FDA para el tratamiento de la EP6. Tabla 2 Regímenes fibrinolíticos empleados en el tratamiento del tromboembolismo venoso Droga Régimen Estreptoquinasa - 250.000 U en 30 min seguido por 100.000 U/hs en 24 hs.

- 250.000 U en 30 min seguido por 100.000 U/hs en 12 hs. - 1.500.000 U en 1-2 hs.

Uroquinasa - 4.400 U/kg. en 10 min seguido de 4.400 U/kg/hs en 24 hs. - 4.400 U/kg. en 10 min seguido de 4.400 U/kg/hs en 12 hs. - 1.000.000 U en 10 min seguido de 2.000.000 U en 110 min.

Rt-PA - 100 mg en 2 hs. Retaplase - 2 inyecciones de 10 U c/u, separadas una de otra por 30 min. Tenecteplase - inyección en bolo en 5 segundos

En 1995, Jerjes Sánchez y colsxix reportaron los resultados del primer estudio randomizado (n=8) que mostró ventaja en la sobrevida con la terapia fibrinolítica en la EP. En el estudio de Grifoni y cols, que analizó la evolución a corto plazo de la EP con presión arterial normal y disfunción ecocardiográfica del VD, el valor predictivo positivo de la disfunción del VD para mortalidad fue 5%xx. Ribeiro y cols, a su vez reportaron que el 100% de la mortalidad intrahospitalaria ocurrió en pacientes con disfunción del VDxxi. En el reciente análisisxxii del mayor registro prospectivo de EP aguda (ICOPER)xxiii, se duplicó el riesgo de mortalidad en los pacientes con presión arterial sistémica normal e hipoquinesia del VD detectada con ecocardiograma.

El agrandamiento del VD en la TAC también predice mayor mortalidad en pacientes con EP aguda10. En el estudio de Goldhaber y cols7 que definió el agrandamiento del VD por una relación VD:VI >0.9 en la TAC, la mortalidad a 30 días

fue 15.6% en pacientes con agrandamiento del VD, vs 7.7% en aquellos sin agrandamiento del VD.

El estudio clínico MAP-PET-3xxiv comparó la terapia fibrinolítica vs anticoagulación en 256 pacientes con EP, disfunción del VD y presión arterial sanguínea normal. Aunque la mortalidad intrahospitalaria fue similar en ambos grupos, la necesidad de progresar en la escala de tratamiento fue mayor en el grupo que recibió sólo heparina que en el grupo que recibió heparina más alteplase (24.6% vs. 10.2%, p=0.004).

La fibrinolisis conlleva el riesgo de hemorragia intracraneal fatal o con

severa discapacidad residual. La frecuencia de sangrado asociado a la fibrinolisis es mayor en los pacientes con EP que con IAM, posiblemente porque su edad es mayor y porque presentan más condiciones médicas co-mórbidas. En el ICOPER23, la frecuencia de hemorragia intracraneal fue 3.0%.

La indicación del tratamiento fibrinolítico en la EP se basa en consideraciones fisiopatológicas. Mientras que la anticoagulación sola simplemente previene la recurrencia de la EP, la fibrinolisis remueve algunos de los trombos, con disminución de la post-carga del VD, reversión de su dilatación, y menor liberación de factores humorales adversos como serotonina, trombina, e histamina7.

A partir del conocimiento global de la EP aguda, de la fibrinólisis, y de los estudios y registros clínicos, se sugiere que la terapéutica fibrinolítica sea considerada en los pacientes hemodinamicamente estables pero con disfunción del VD7. El beneficio del tratamiento fibrinolítico se extiende hasta 14 días luego del inicio de los síntomas6. Deben ser excluidos de esta indicación terapéutica los pacientes con riesgo desproporcionadamente alto de sangrado mayor, en quienes, si se plantea la necesidad de avanzar más allá del tratamiento anticoagulante, debe considerarse la embolectomía quirúrgicaxxv o por catéterxxvi.

Las recomendaciones para la terapia fibrinolítica en pacientes con ETEV han sido obstaculizadas por la ausencia de un estudio clínico de adecuadas dimensiones y suficiente poder estadístico para evaluar el beneficio sobre mortalidadxxvii.

A partir de la ausencia de un estudio clínico con resultados concluyentes sobre la indicación de la fibrinolisis en pacientes hemodinamicamente estables, se consideran de valor los resultados de un meta-análisis que incluyó este controvertido subgrupo de pacientes con EPxxviii, el cual mostró con la terapia fibrinolítica, una reducción no significativa de 1/3 del punto final combinado EP recurrente y muerte, pero con incremento en las complicaciones de sangrado mayor. Estos resultados aportan evidencia que sostiene la indicación de fibrinolisis en la EP masiva, con indicación selectiva en pacientes de alto riesgo hemodinamicamente estables.

En base a lo desarrollado previamente, podemos concluir con Altman y colsxxix. que no hay evidencia que sustente el uso sistemático de fibrinolíticos en la EP, con probable disminución del riesgo de EP recurrente y muerte en el subgrupo de pacientes con inestabilidad hemodinámica.

Para resolver esta importante controversia clínica, se esperan los resultados de un estudio clínico de grandes dimensiones (n=1100)xxx en pacientes con EP, presión arterial sistémica conservada, incremento de los niveles de bio-marcadores cardíacos y disfunción del VD, que serán randomizados para recibir “fibrinolisis más anticoagulación” vs “sólo anticoagulación”. El futuro de la terapia fibrinolítica en la EP aguda.

La ausencia de un beneficio probado de la fibrinólìsis en pacientes hemodinamicamente estables con EP, no descarta la posibilidad de la terapia fibrinolitica en estos pacientes. El futuro de la investigación debe focalizarse en la mejor definición de los subgrupos que se beneficien probablemente con este tratamiento.

La fibrinolisis tiene sentido en los pacientes con EP masiva por su alta

mortalidad. Sobre la base de 3 meta-análisis 28,xxxi,xxxii, con el uso de fibrinolíticos puede esperarse una reducción del 40% en el riesgo relativo de muerte de la EP, aunque esta diferencia no alcanzó significación estadística. Aceptando esta hipótesis, un subgrupo de pacientes con mortalidad intrahospitalaria del 10% presentaría un 4% de reducción absoluta de la frecuencia de mortalidad. Este beneficio superaría a la frecuencia de hemorragia intracraneal del 2-3% habitualmente referida23,xxxiii,xxxiv. La estratificación del riesgo podría basarse en criterios ecocardiográficos adecuadamente definidos o sobre marcadores bioquímicos, por ejemplo los péptidos natruréticos cerebrales y los niveles de troponina8. Así podría desarrollarse un índice pronóstico para definir a los pacientes que se beneficiarían con la terapia fibrinolítica. Luego de la definición de este grupo de alto riesgo, el beneficio de la fibrinolisis en esta población debería demostrarse en un estudio clínico de grandes dimensiones que considere mortalidad como punto final. Si la EP ocurre en aproximadamente en 600.000 pacientes por año en USA, y la disfunción del VD afecta al 40% de estos pacientes, como lo refiere la literaturaxxxv, no tendría que ser difícil reclutar a los pacientes para este estudio. Bibliografía i Kasper W,. Konstantinides S, Geibel A, et al. Management strategies and determinats of outcome acute major pulmonary embolism: results of a multicenter registry. J Am Coll Cardiol 1997; 30; 1165-1171. ii Goldhaber SZ, Elliot CG. Acute pulmonary embolism: Risk stratification, treatment, and prevention. Circulation 2003; 108: 2834-2838. iii Buller HR, Agnelli G, Hull RD, Hyers TM, Prins MH, Raskob GE. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126: 401S-428S. iv Task Force on Pulmonary Embolism. European Society of Cardiology. Guidelines on diagnosis andmanagement of acute pulmonary embolism. Eur Herat J 2000; 21: 1301-1336. v Thabut G, Logcart D. Thrombolysis for Pulmonary Embolism in patients with Right Ventricular Dysfunction. Arch Intern Med 2005; 165: 2200-2203. vi Arcasoy SM, Vachani A. Local and systemic thrombolytic therapy for acute venous thromboembolism. Clin Chest Med 2003; 24: 73-91. vii Goldhaber SZ. Thrombolytic therapy for patients with pulmonary embolism who are hemodinamically stable but have right ventricular dysfunction. Arch Intern Med 2005; 165: 2197-2199. viii Kucher N, Goldhaber SZ. Cardiac biomarkers for risk stratification of patients with acute pulmonary embolism. Circulation 2003; 108; 2191-2194. ix Goldhaber SZ. Echocardiography in the management of pulmonary embolism. Ann Intern Med 2002; 136: 691-700. x Schoepf UJ, Kucher N, Kipfmueller D, Quiroz R, Castello P, Goldhaber SZ. Right ventricular enlargement on chest computed tomography: a predictor of early death in acute pulmonary embolism. Circulation 2004; 110: 3276-3280.

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Filtros para Vena Cava

La incidencia de la enfermedad tromboembóica venosa y su elevada morbimortalidad no han cambiado durante las últimas décadas. Si bien la anticoagulación redujo drasticamente la morbimortalidad en esta patología (1), esta terapia no puede ser utilizada en un grupo de pacientes, fundamentalmente en aquellos con riesgo de sangrado. En estos casos ha sido necesario buscar un tratamiento alternativo tal como la interrupción del flujo de vena cava (2,3), para aquellos en quienes la fuente embólica está en las venas profundas de miembros inferiores o pelvis. Los primeros dispositivos disponibles, que requerían de una laparotomía, datan de la década del 50 (Moretz, 1959) y los de uso percutáneo a partir de los años 60 (Mobin-Uddin, 1967). (4). Desde entonces han surgido múltiples sistemas, pero aún sin alcanzar el ideal (tabla 1). (5) Tabla 1 Atributos de un filtro ideal

• No trombo génico, biocompatible, mantenimiento de sus características en el tiempo. • Alta eficiencia en el filtrado (con pequeños y gradúes émbolos) sin impedancia de flujo. • Fijación segura en vena cava. • Fácil inserción percutanea: sistema de pequeño calibre, liberación simple y controlada,

reposicionamiento factible. • Compatible con RMN. • Bajo costo. • Baja trombosis en sitio de acceso. • Extraíble

Indicaciones

Al considerar las indicaciones, es necesario destacar la escasez de trabajos randomizados y controlados sobre el tema. La mayoría son series retrospectivas y reportes de casos, incluso con heterogeneidad en las poblaciones. Lo que hace que muchas de las indicaciones sean un tema de opinión (15). En contraposición los trabajos que ponderan el uso de heparina son múltiples, con un gran número de estudios randomizados y controlados, que aportan una evidencia valiosa sobre su eficacia. No obstante, la literatura presente provee información suficiente que avala la técnica y seguridad de la interrupción de la vena cava.

Si bien un filtro en vena cava inferior ofrece protección del embolismo

pulmonar a partir de una TVP de miembros inferiores o ileopelviana, natutralmente expone al paciente a una baja incidencia de complicaciones asociadas al filtro. Por lo tanto, el implante de un filtro debe responder a una indicación clara para el mismo.

Existen indicaciones ampliamente “aceptadas” o “absolutas”,

fundamentalmente en aquellos pacientes que no pueden ser anticoagulados o bien cuando este tratamiento haya fracasado en prevenir recurrencia de embolismo, (6,9) o la imposibilidad de tolerar un evento embolico subsiguiente (7-8-14). Los pacientes con una

contraindicación para la anticoagulación o con ciertas complicaciones deben manejarse con la inserción del filtro exclusivamente.

Podemos referirnos a los pacientes con indicaciones aceptadas como

poseedores de enfermedad tromboembólica. Aquellos considerados con indicaciones relativas o indicaciones adicionales, como potenciales de poseer enfermedad trombo embolica. (10) En estos, es importante individualizar la necesidad del filtro, y que se haga en lugar de o además de la anticoagulacion. (Tabla 2) Tabla 2 INDICACIONES Aceptadas

1. Pacientes con evidencias de embolismo pulmonar o trombosis venosa en vena cava, iliaca, femoro-poplítea y uno o más de los siguientes:

a- Contraindicación de anticoagulación b- complicación de anticoagulación c- Falla de anticoagulación

• Recurrencia de embolismo pulmonar a pesar de una adecuada terapia • Imposibilidad de adquirir una adecuada anticogulación

2. Embolismo pulmonar masivo con trombosis venosa profunda residual en pacientes de alto riesgo

de futuros embolismos 3. Trombo libre-flotante íleo femoral o vena cava. 4. Enfermedad cardiopulmonar severa y trombosis venosa profunda (ej. Corpulmonar con

hipertensión pulmonar). 5. Pobre adherencia con la medicación anticoagulante.

Indicaciones Adicionales para pacientes selectivos

1. Trauma severo sin embolismo pulmonar o trombosis venosa profunda documentada. • Traumatismo encéfalo craneal • Traumatismo de medula espinal • Múltiples fracturas de huesos largos o pélvica

2. Paciente de alto riesgo (ej. Inmovilizado, profiláctico prequirúrgico en pacientes con múltiples

factores de riesgo de Tromboembolismo) Ubicación suprarrenal del filtro

1. Trombosis de vena renal 2. Trombosis de vena cava extendida suprarrenal 3. Durante el embarazo; esto es también apropiado en mujeres en edad de procrear 4. Trombos por encima de un filtro existente 5. Embolismo pulmonar luego de trombosis venosa gonadal 6. Variante anatómica: vena cava inferior duplicada, baja inserción de venas renales

Contraindicaciones relativas

1. Coagulopatia severa no corregible (P.ej. Insuficiencia hepática, falla multisistemica) 2. Precaución debe extenderse en pacientes con bacteriemia o infecciones no tratadas

En pacientes pediátricos y adultos jóvenes la indicación debe ser muy estricta ya que los efectos a

largo plazo y durabilidad del dispositivo no es bien conocida.

En ciertas circunstancias, anticoagulación y filtro pueden coexistir para proteger los pacientes. Ejemplos de esta situación son: pacientes con embolismo pulmonar crónico considerados para tromboendarterctomia pulmonar o pacientes con compromiso cardiopulmonar severo, donde un nuevo evento embólico pone en gran riesgo al paciente.

En la práctica, pacientes que se les coloca un filtro permanente, se inicia

anticoagulación. Puede que no necesite a largo plazo mantener la interrupción de la cava. Distintas series muestran que entre el 26 y 30 % de los pacientes eran sometidos a anticoagulación luego de la colocación del filtro. (11-12). Decousus sugiere que los filtros no agregan una protección significativa a la anticoagulación en pacientes con trombosis venosa profunda con o sin embolismo pulmonar. Concluye que, el uso sistemático en estos pacientes, no es recomendado. Pero en grupos seleccionados con alto riesgo de evento o recurrencia, la colocación del filtro, seguido de anticoagulación puede ser de valor. (8-16) Si observamos que, en los pacientes con evento de embolismo pulmonar dentro del año, hubo una incidencia de 42% en el grupo sin filtro contra el 22% en el grupo con filtro, sin diferencia significativa en recurrencia de trombosis venosa profunda. (8-16) Esto lleva a pensar en la utilización de filtros por un corto periodo, seguido de anticoagulación, retirando los mismos luego de 3 a 6 meses. Pudiendo ser esta una terapéutica aceptable en estos pacientes, evitando las complicación adjudicables al filtro (17).

Los filtros no permanentes pueden ser: “temporales” o “recuperables”. Los filtros “temporales” son aquellos que permanecen unidos a un alambre guía o catéter. Utilizados principalmente en prevención de embolismo pulmonar, durante la trombolisis de trombosis venosa de miembros inferiores. Practica cuestionada indicación. Remover un filtro temporal es mandatorio porque parte del dispositivo sale del sitio de inserción. Esto puede ser problemático si el período de implantación máximo del dispositivo se alcanza antes que el nivel de anticoagulación se haya alcanzado con éxito. Estos factores, sumados a las potenciales complicaciones en el sitio de inserción (infección, sangrado, etc.), limitan la utilización de la mayoría de los filtros temporales disponibles. Otro hecho a tener en cuenta es la migración del dispositivo. (13)

Los filtros llamados “recuperables” aparentan ofrecer un amplio rango

de aplicaciones clínicas. Pueden ser removidos, con alto porcentaje de éxito (98%). Dejados según la evolución clínica o bien no se haya alcanzado el nivel de anticoagulación deseado. Su limitación es el periodo máximo desde su implantación para su extracción, recomendado inicialmente en 15 días. En la actualidad, hay experiencias que extiende este plazo a 134 días, con alto éxito de recuperación (91%). (18) Contraindicaciones

Las únicas contraindicaciones absolutas de inserción de filtro son: la trombosis de vena cava inferiory la incapacidad de acceso a vena cava inferior. Debido a la falta de datos de su evolución al cabo de varias décadas, es mejor evitar poner filtros en pacientes juveniles.

Tipos de Filtros

Varios son los atributos que se han reconocido como deseables en los filtros (Tabla 1). Se han desarrollado nuevos dispositivos, mejorando diversaos aspectos,, pero aún no se ha conseguido un diseño ideal. Ciertos rasgos son más importantes que otros. Aquellos importantes incluyen: facilidad de inserción y la habilidad para capturar émbolos manteniendo la permeabilidad de la vena cava y su fijación segura dentro de la cava. Pero ciertos atributos parecen ser incompatibles: la fijación segura hace la recolocación o recuperación difícil. Por consiguiente, en ciertos casos, las prioridades del atributo dependerán de la situación clínica. Las características de la performance a largo plazo de un filtro, son particularmente importantes, en pacientes que son considerados para inserción profiláctica de un filtro.

A pesar del uso extendido de estos dispositivos, ningún estudio clínico

prospectivo, ha evaluado en comparación directa la efectividad y complicaciones asociadas con diferentes tipos de filtro. Sin embargo hay un gran número de series de casos históricos, que describen las consecuencias inmediatas y a largo plazo de la filtración de vena cava. Pero la comparación de estos estudios es más que compleja dada la variación, no sólo en los métodos usados (las poblaciones estudiadas, criterio de la evaluación, tratamientos asociados), sino también en la calidad y duración de estos estudios. Debido a lo antedicho no es posible comparar varios diseños de filtros. (5) Recurrencia

Podemos definirla como la aparición de un nuevo TEP, luego de colocado el filtro. (10) Y es un error de concepto, suponer su inexistencia, ya que un embolo puede emerger de lugares atípicos, como ser miembros superiores, aurícula derecha, dispositivos venosos centrales. Incluso, a pesar del filtro, puede existir embolismo a través del mismo, ya que su diseño esta enfocado al atrapamiento de émbolos grandes. Por ende émbolos pequeños pueden pasar. Además el filtro per se puede generar la formación de trombos. Su frecuencia reportada oscila entre 0.5-6 %. Complicaciones

A pesar de que cada filtro actualmente disponible se ha estudiado extensamente como parte del proceso de aprobación, pocos estudios comparativos han evaluado los filtros entre si y los pocos disponibles han sido análisis retrospectivos.

Las tassa de complicaciones reportadss son altamente variables, lo cual

no puede atribuirse a diferencias reales entre los diferentes filtros. El reporte de las complicaciones, está limitado por la escasa población de los estudios y la elevada pérdida de pacientes en el seguimiento. Incluso son dependientes de las caracteristicas de la muestra, una sola complicación puede causar una proporción exagerada en un volumen pequeño de pacientes. Por lo tanto deben considerarse a estos dispositivos como un grupo.

La mayoría de las publicaciones refiere eventos adversos que ocurren

con el uso a largo plazo de tales dispositivos, incluso embolismo pulmonar recurrente y trombosis del sitio de acceso. (Tabla 3)

Es importante destacar que la inmensa mayoría de las complicaciones

son de naturaleza menor. La muerte u otra complicación grave durante la inserción del

filtro es un evento poco frecuente. Pero, ciertas complicaciones raras pueden tornarse severas; por ejemplo, migración del filtro al corazón, perforación de vena cava y trombosis de vena cava. Una complicación raramente informada de los filtros incluye las fracturas del filtro (1%), atrapamiento del alambre de guía durante las inserciones de vías centrales a ciegas, embolia aérea, embolia paradójica, y fístulas arteriovenosas. Tabla 3 Complicaciones reportadas con el Uso de Filtros de vena cava (5) COMPLICACIONES (%)

Embolismo pulmonar 2–5 Embolismo pulmonar fatal 0.7 Muerte ligada a la inserción de un filtro 0.12 Complicaciones de la inserción * 4–11 Trombosis del sitio de acceso venoso 2–28 Migración del filtro 3–69 Perforación de vena cava† 9–24 Obstrucción de vena cava 6–30 Insuficiencia venosa‡ 5–59 Fractura del filtro 1 Atrapamiento del alambre de la guía 1

* Las complicaciones de la inserción incluyen las complicaciones de sitio de punción como sangrado, infección, neumotórax, parálisis de cuerdas vocales, stroke, complicaciones de sistema de liberación; embolia aérea; y mal posición del filtro, inclinando, o apertura incompleta. † La perforación de vena cava que puede ocurrir inmediatamente, pero normalmente es una secuela tardía. Más frecuentemente, los pacientes son asintomáticos a las penetraciones; sin embargo, los eventos se han sido descritos como penetración de estructura del filtro a intestino delgado, aorta, y ganglios simpáticos. ‡La mayoría de los reportes de tasa de insuficiencia venosa es del 10%. Cuando los estudios son por períodos más largos (6 años), más de 58.8% de pacientes poseen signos clínicos de insuficiencia venosa. Los datos son algo polémicos porque casi el 30%–45% de pacientes tratados con terapia de anticoagulación puede experimentar insuficiencia venosa en el seguimiento a 6 años. Bibiografía:

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Tratamiento Intervencionista en Hemodinamia Introducción

El TEP es una condición grave, muchas veces fatal, que ocasionalmente requiere un tratamiento invasivo. Dalen calculó que el 10% de estos pacientes fallecen en forma súbita, antes de ser asistidos1. El 70 % del grupo restante evolucionaba según este autor sin diagnóstico, con una mortalidad estimada en 30 %. El tercio restante, conformado por los pacientes diagnosticados y tratados oportunamente, mostraba baja tasa de recurrencia y una mortalidad entre 2-8%, con excepción de aquellos con compromiso hemodinámico de inicio, en quienes la mortalidad alcanza 20 a 30 %.

La muerte en los pacientes con TEP se produce habitualmente por un

aumento súbito de la poscarga del ventrículo derecho debido a la obstrucción de la circulación pulmonar. Por lo tanto, el paciente con sospecha clínica elevada de TEP, que

presenta compromiso hemodinámico severo con signos de hipoperfusión sistémica y presión venosa central elevada, debe considerarse en alto riesgo de muerte inminente.

En esta condición crítica el tratamiento clásico con anticoagulación se

muestra insuficiente y se indica tratamiento trombolítico o embolectomía quirúrgica. Sin embargo, hasta un tercio de los pacientes con TEP no puede recibir tratamiento fibrinolítico por una contraindicación absoluta 2.

En algunos registros se observa una prevalencia de sangrado intracraneal

de hasta 3 % con tratamiento fibrinolítico 3. Por lo tanto, la tasa de complicaciones de esta modalidad terapéutica podría ser en el “mundo real” de los registros más elevada que la reportada en el los estudios randomizados.

La técnica de la embolectomía quirúrgica ha experimentado grandes

cambios en los últimos años. El By Pass cardiocirculatorio “caliente”, evitando la hipotermia y el clampeo aórtico han mejorado los resultados operatorios 4.

Estas comunicaciones han impulsado la reutilización de la

embolectomía quirúrgica, sin embargo, la realidad es que existen pocos centros que dispongan en forma permanente de quirófanos equipados apropiadamente y cirujanos con suficiente experiencia quirúrgica para llevar a cabo esta cirugía.

En este contexto, se están desarrollado desde hace algunos años

diferentes técnicas de tratamiento con catéteres que intentan reemplazar o completar los tratamientos anteriormente citados utilizando distintas estrategias. Técnicas Terapéuticas Percutáneas

Los procedimientos percutáneos para tratar el TEP masivo intentan la extracción del trombo mediante aspiración (trombectomía percutánea) o la fragmentación del trombo y eventual trombectomía posterior.

Son utilizados solos o en combinación con trombolisis local. Trombectomia o Embolectomía Percutánea (tabla 1)

El catéter para embolectomía por succión de Greenfield ha estado disponible desde hace más de 30 años5. Fue uno de los primeros catéteres especialmente diseñados para este procedimiento. Consiste en un catéter de 10 F que tiene en su extremo distal una especie de copa (diseñada para ser introducida por venotomía) a la cual se le aplica vacío una vez alcanzado el trombo.

A pesar de los buenos resultados publicados por sus creadores 5,6, el uso

de este dispositivo no se generalizó. Las razones fundamentales de la poca aceptación son la necesidad de una venotomía o de introductores venosos de gran calibre (16-24 F), la poca maniobrabilidad del sistema y la necesidad de realizar muchos pasajes para aspirar completamente el trombo. Además, los resultados obtenidos en otros centros no fueron similares a los originales. 1,7.

En el mismo sentido, algunos grupos intervencionistas japoneses han

comunicado resultados alentadores con la aspiración manual del trombo utilizando catéteres guía de angioplastia por su amplio lumen (8 F) 8,19.

La ventaja de esta estrategia es que se utiliza material rápidamente

disponible en los laboratorios de hemodinamia y que son fácilmente maniobrables. La eficacia del procedimiento requiere todavía ser confirmada en más pacientes y por otros investigadores. Tabla 1: Resultados de la embolectomía percutánea. Autores Nº casos Dispositivo % éxito Sobrevida

(30 días) Complicaciones

Greenfield et al. 5,6

46 Catéter Greenfield 35/46 76%

32/46 70%

Hemorragia pul.(1) Perforación VD.(1)

Timsit et.al 7 18 Catéter Greenfield 11/18 61%

13/18 72%

Arritmia vent. (1) Insuf. Renal (2)

Tajima et.al8 15 Catéter guía de PTCA

15/15 100%

15/15 100%

ninguna

Fragmentacion del Trombo (tabla 2)

Los dispositivos y técnicas de trombofragmentación procuran dividir el trombo en fragmentos más pequeños que migren hacia arterias segmentarias y subsegmentarias.

La base teórica de este procedimiento es el hecho bien conocido de que

la superficie de sección del árbol arterial pulmonar aumenta distalmente, a medida que se ramifican las grandes arterias. La idea es que la fragmentación y migración del trombo disminuyan la resistencia producida por el mismo en las arterias centrales, con la consiguiente mejoría hemodinámica.

La combinación con trombolíticos es un recurso que procura facilitar el

objetivo. Los trombolíticos “ablandarían” el trombo y a su vez, la fragmentación expondría más superficie del trombo a la acción del fármaco. Los resultados del tratamiento combinado reportados son promisorios. 10.

Para la realización de estos procedimientos combinados se han utilizado

distintos dispositivos. El más antiguo es la utilización de cuerdas y balones convencionales de angioplastia. También se han sido diseñados una serie de catéteres rotatorios.

Entre ellos se han comunicado buenos resultados, entre otros, con el Rotatable pigtail catéter (un catéter pigtail modificado que se hace girar sobre una cuerda) 11, el Amplatz thrombectomy device 12 y el dispositivo de Arrow Terrototola 13. Tabla 2: Resutados de la trombofragmentación:

Autores Nº casos Dispositivo %

éxito Sobrevida(30 días)

Complicaciones

Shcmitz-Rode et.al et al.11

11 Rotational Pigtail más trombolisis sistémica (8/10)

8/10 80%

8/10 80%

Ninguna

Fava el al.l 10

16 Pigtail más PTA más trombolisis local

14/16 88%

14/16 88%

Hemorragia en la punción (1).

Uflaker et al.12

5 Amplatz trhombectomy catheter

4/5 80%

4/5 80%

Hemoptisis (1) Hemólisis (5)

Tajima et.al 20

25 Fragmentación, lisis local más aspiración

25/25 100%

25/25 100%

Paro cardíaco resucitado (1) Fragmentación del catéter (1)

Trombofragmentación y Aspiración reolítica o hidrodinámica: (tabla 3)

Estos sistemas se basan en el efecto Venturi. Inyectan una solución salina a presión, que al pasar por los orificios terminales de catéteres especialmente diseñados crea un vacio y un vórtex en la vía de salida que arrastra los trombos. Son dispositivos muy seguros, pero la mayoría no han sido diseñados para ser utilizados en grandes arterias y su eficacia es limitada. Entre ellos se encuentran el Hydrolyser (Cordis Warren, NJ), Oasis (Boston Scientific_Medi-Tech) y el AngioJet（Possis, Minneapolis, MN). Recientemente se ha diseñado un dispositivo para ser utilizado en la arteria pulmonar (Aspirex .Straub Medical) que muestra resultados alentadores 17 . Tabla 3: Resultados de algunos dispositivos hidrodinámicos:

Autores Nº casos Dispositivo % éxito Sobrevida

(30 días) Complicaciones

Voigtlander et.al 15

5 Angio Jet 3/5 60%

4/5 80%

Hemoptisis.(1) Bradicardia.(3)

Fava et.al 14

11 Hydrolyser Lisis sist. (6/11)

10/11 90%

No disp.

ninguna

Reekers et.al 21

8 Hydrolyser modificado más trombolisis

8/8 100%

7/8 88%

ninguna

Indicaciones y Complicaciones

La ausencia de series grandes de pacientes que confirmen los resultados reportados y de estudios comparativos entre los distintos métodos, son limitaciones para establecer las indicaciones precisas del tratamiento percutáneo.

La indicación más aceptada es el embolismo pulmonar masivo o

submasivo en pacientes que tienen contraindicaciones absolutas para trombolíticos, cuando no hay posibilidades de embolectomía quirúrgica18. Sin embargo, la

disponibilidad de laboratorios de hemodinamia en muchos centros y el perfeccionamiento de los dispositivos y técnicas de tratamiento percutáneo podrían confluir para que estas indicaciones se expandan en el corto plazo.

En nuestro medio, la utilización de métodos de fragmentación y

aspiración utilizando balones y catéteres habituales, sólos o combinados con trombolíticos resulta muy atractiva comparada con los otros sistemas mucho más costosos. Una vez más, la eficacia de estas técnicas no podrá ser valorada correctamente hasta que se publiquen trabajos comparativos entre los distintos métodos.

Las complicaciones del tratamiento del tromboembolismo pulmonar con

catéteres incluyen la perforación o disección de estructuras vasculares, el taponamiento cardíaco y la hemorragia pulmonar 1. Otras complicaciones potenciales a tener en cuenta son la pérdida excesiva de sangre (sistemas de aspiración), arritmias, nefropatía por contraste, reacciones anafilácticas y complicaciones vasculares locales en los accesos.

Es importante destacar que para minimizar las complicaciones, la

trombectomía percutánea debe realizarse solamente en las arterias principales y en las arterias lobares; debe evitarse en las arterias segmentarias pulmonares. El procedimiento debe ser terminado apenas se obtenga mejoría hemodinámica, sin importar el resultado angiográfico. 18. Bibliografía:

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Prevención de la Trombosis Venosa Profunda

La incidencia anual de tromboembolismo pulmonar (TEP) es de 0.1%; oscilando entre el 0.01% en adultos jóvenes hasta el 1% en mayores de 60 años, y es causa de elevada morbimortalidad1,2. Más de la mitad de tales eventos se originan en la trombosis venosa profunda (TVP). Las complicaciones alejadas de este último cuadro incluyen el síndrome postrombótico y el TEP recurrente3, por lo cual resulta de fundamental importancia la prevención.

La patogenia de la TVP involucra tres factores que se conocen como triada de Virchow: a) daño de la pared venosa, b) estasis venosa y c) hipercoagulabilidad. El daño del endotelio provoca que éste pierda la capacidad inhibir la coagulación e iniciar el proceso fibrinolítico. La estasis debida a inmovilización u obstrucción venosa inhibe el clearance y dilución de los factores activados de la coagulación. Por fin, los estados trombofílicos congénitos o adquiridos promueven el proceso trombótico4,5. La TVP es un fenómeno multifactorial y resulta por lo general de una combinación de factores de riesgo6.

CONDICIONES CLÍNICAS DE RIESGO

• Edad mayor de 40 años Inmovilización prolongada o parálisis Enfermedad tromboembólica previa Cáncer Cirugía mayor (abdomen, pelvis y extremidades inferiores) Obesidad Venas varicosas Insuficiencia cardíaca congestiva Infarto de miocardio Accidente cerebrovascular Fractura de pelvis, cadera o piernas Catéter venoso femoral Enfermedad intestinal inflamatoria Síndrome nefrótico Uso de estrógenos Anomalías hemostáticas congénitas o adquiridas

De acuerdo con el número de factores presentes, los pacientes pueden clasificarse en categorías de riesgo. En la siguiente tabla se esquematiza el porcentaje de TVP en función del número de factores de riesgo.

ASOCIACIÓN ENTRE TVP Y FACTORES DE RIESGO Número de factores de riesgo TVP %

0 11 1 24 2 31 3 50 >= 4 100 Fuente: Anderson & Wheeler, 1995 Las situaciones a considerar en la prevención de TVP son:

1.- Profilaxis en cirugía y situaciones médicas de riesgo: - Medidas generales - Métodos mecánicos - Aspirina

- Baja dosis de heparina no fraccionada (HNF) - Baja dosis de heparina de bajo peso molecular (HBPM) (dalteparina, enoxaparina). - Heparinoides - Hirudinas - Pentasacáridos - Anticoagulantes orales - Dextranes 2.- Evaluación de anormalidades de la coagulación: - Deficiencias de proteína C, proteína S y antitrombina III - Anticuerpos antifosfolipídicos - Niveles de homocisteína plasmática en ayunas - Mutación del factor V Leiden Los niveles de evidencia considerados para establecer las recomendaciones, de acuerdo con la United States Preventive Service Task Force (USPSTF), son:

I Evidencia obtenida de por lo menos un estudio adecuadamente diseñado, randomizado y controlado.

II-1 Evidencia obtenida de estudios adecuadamente diseñados y controlados, sin randomización.

II-2 Evidencia obtenida de estudios adecuadamente diseñados, de cohortes o caso-control, preferiblemente de más de un centro o grupo de investigación.

II-3 Evidencia obtenida de múltiples series con o sin intervención. Los resultados dramáticos de experimentos no controlados se consideran en este tipo de evidencia.

III Opiniones de autoridades respetadas, basadas en experiencia clínica, estudios descriptivos, o comunicaciones de comités de expertos.

Profilaxis en cirugía y situaciones médicas de riesgo: 1) Medidas generales Movilización y ejercicios de piernas: La inmovilidad aumenta en 10 veces el riesgo de TVP.7 Un metaanálisis de estudios randomizados controlados encontró que el reposo en cama no resulta beneficioso en ninguna condición médica.8 En pacientes inmovilizados los ejercicios de piernas reducen la venostasis y deben ser recomendados (evidencia I, II-1). Hidratación, hemodilución y flebotomía: La hemoconcentración aumenta la viscosidad de la sangre y reduce el flujo, especialmente en las venas profundas de las piernas de pacientes inmovilizados9, debiendo asegurarse una buena hidratación (evidencia II-3). Existe insuficiente evidencia para recomendar la hemodilución o la flebotomía (excepto para la policitemia vera).10 Recomendación: La adecuada hidratación, la movilización temprana y los ejercicios de piernas deben ser incentivados en todos los pacientes inmovilizados. 2) Métodos mecánicos

Los métodos mecánicos que provocan movilización pasiva de los

miembros inferiores, imitan las contracciones musculares y aumentan el volumen y la velocidad del flujo venoso11.

Incluyen: - Medias de compresión elástica graduada (MCEG) - Compresión neumática intermitente (CNI) - Bombas mecánicas para pies Los métodos mecánicos están indicados en los enfermos con riesgo

aumentado de sangrado que hagan peligrosa la profilaxis farmacológica. Están contraindicados en aquellos pacientes con riesgo de necrosis cutánea isquémica y con neuropatía periférica12.

- Medias de compresión elástica graduada (MCEG): Un metaanálisis de estudios controlados randomizados en prevención de

TVP encontró que la misma ocurría en el 8.6% de los pacientes tratados contra el 27% de los controles (OR 0.34, 95% CI 0.25, 0.46)12, por lo cual se puede decir que las MCEG son efectivas en la prevención de TVP en pacientes quirúrgicos (evidencia I) y son preferibles las medias que cubren hasta por encima de la rodilla. La siguiente tabla resume las contraindicaciones y las precauciones que se deben observar con este método.

CONTRAINDICACIONES PRECAUCIONES

Edema masivo de miembro inferior

Edema pulmonar (p.ej.: insuficiencia cardíaca)

Enfermedad arterial periférica severa

Neuropatía periférica severa

Deformidad severa de miembro inferior

Dermatitis

Seleccionar tamaño adecuado

Aplicación cuidadosa

Controlar diariamente y observar la circunferencia del miembro

Remover diariamente por no más de 30 minutos

El metaanálisis antes mencionado demostró que la efectividad de las MCEG aumentaba significativamente cuando se la asociaba a profilaxis farmacológica (evidencia I). Un estudio observacional multicéntrico13 encontró que el método combinado era más efectivo que la profilaxis farmacológica aislada (evidencia II).

- Compresión neumática intermitente (CNI)

Los dispositivos de compresión neumática comprimen la pantorrilla y/o el muslo a una presión de 35-40 mm. Hg. Durante 10 segundos por minuto, y así estimulan la fibrinólisis14. Se utilizan desde inmediatamente antes y durante la cirugía y deben ser reemplazados por MCEG en el postoperatorio ya que pueden causar molestia en el paciente consciente.

Metaanálisis de estudios de prevención de TVP en cirugía no ortopédica y ortopédica (especialmente reemplazo de cadera) demostraron reducción del riesgo de un 68%15 y lo mismo mostraron estudios observacionales. Un estudio controlado y randomizado reciente demostró que la combinación de CNI con heparina no fraccionada redujo el riesgo de TEP en cirugía cardíaca del 4% al 1.5% (reducción de riesgo de 62%).16 La CNI es efectiva en la prevención de TVP en pacientes quirúrgicos y asociada a bajas dosis de heparina reduce el riesgo de TEP en cirugía cardíaca (evidencia I-II).

- Bombas mecánicas para pies

Son dispositivos que han sido utilizados en cirugía ortopédica y estudios randomizados controlados han demostrado que son eficaces para prevenir la TVP asintomática. No existe evidencia en cambio, de que puedan reducir la TVP sintomática o el TEP. La tolerancia puede ser pobre (disconfort) y son capaces de producir necrosis cutánea.17,18,19 (evidencia I).

Recomendación: Los métodos mecánicos (MCEG y CNI) son efectivos en la prevención de TVP en pacientes quirúrgicos. La combinación con bajas dosis de heparina aumenta la efectividad.

3) Aspirina

Un metaanálisis de 53 estudios randomizados controlados de antiagregación (aspirina) en cirugía general y ortopédica mostró significativa reducción en TVP asintomática (26 vs. 35%), TEP (0.6 vs. 1.6%) y TEP fatal (0.2 vs. 0.6%) con una tendencia no significativa a menor mortalidad y un aumento significativo de sangrado mayor.20,21 Estos resultados fueron confirmados por el estudio PEP (Pulmonary Embolism Prevention)22 que evaluó 13356 pacientes operados de fractura de cadera y 4088 pacientes sometidos a artroplastia electiva randomizados para recibir aspirina (160 mg./día comenzando preoperatoriamente y continuando por 35 días) o placebo, adicionando “cualquier otro método de tromboprofilaxis considerado necesario”. La combinación de todos los estudios arrojó los siguientes hallazgos: reducción no significativa de mortalidad total (3.9 vs. 4.0%), aumento significativo en sangrado mayor (7.7 vs. 6.2%) con similar reducción de TVP sintomática y TEP. También se observó reducción significativa de TEP fatal (0.2 vs. 0.6%): Número necesario a tratar (NNT) 250 (evidencia I). En la siguiente tabla se resumen las contraindicaciones y precauciones que deben observarse con el uso de aspirina.

CONTRAINDICACIONES PRECAUCIONES

Sangrado activo

- hemofilia - anticoagulantes orales - plaquetas < 70000/mm3.

Lesiones sangrantes o potencialmente sangrantes

- várices esofágicas - úlcera péptica - sangrado gastrointestinal o

intracraneal reciente (3 meses) - aneurisma o angioma intracraneal

Asma

Alcoholismo, daño hepático severo

Daño renal severo

Traumatismo mayor o cirugía neurológica u ocular

Bloqueo espinal o epidural

Anemia (Hb < 10 g/dl)

La aspirina asociada a dosis bajas de heparina tiene tendencia a aumentar no significativamente la eficacia en la prevención de TVP y el riesgo de sangrado.22 Suspender la aspirina en pacientes que la toman por cardiopatía isquémica para dar heparina no reduce el sangrado perioperatorio porque el efecto antiplaquetario de la aspirina dura una semana y entraña el riesgo de que la

misma no sea indicada en el posoperatorio. La heparina en baja dosis no está contraindicada en pacientes que reciben aspirina.

El uso de clopidogrel (en especial en asociación con aspirina) se ha asociado con aumento del riesgo de hemorragia postoperatoria, requerimiento de transfusiones y reoperación hemostática en cirugía de by pass coronario. La aprotinina, un inhibidor de proteasa, ha sido aprobada para disminuir este riesgo.23, 24

Recomendación: La aspirina a razón de 150 mg/día, comenzando preoperatoriamente y continuándose por 35 días es efectiva en la prevención del tromboembolismo venoso asintomático y sintomático en pacientes quirúrgicos.

4) Heparina no fraccionada (HNF) y de bajo peso molecular (HBPM)

La HNF y las diversas HBPM difieren en su manufactura, química y biología pero no está claro si estas características afectan su eficacia clínica o sus equivalencias.25 La administración de la heparina es subcutánea en dosis inferiores a las que se utilizan para el tratamiento de la TVP o del TEP. En tales dosis, tiene poco efecto sobre el tiempo de tromboplastina activado (APTT). Las HBPM tienen vida media más larga que la HNF por lo cual pueden darse una vez por día en lugar de cada 8-12 horas como se hace con la HNF. La duración de la profilaxis es de al menos 5 días (duración de la mayoría de los estudios controlados randomizados) o hasta externación si ésta se produce antes. Los pacientes ortopédicos o con enfermedades inmovilizantes podrán requerir profilaxis más prolongada.

Un metaanálisis que incluyó un gran estudio randomizado controlado encontró que bajas dosis subcutáneas de HNF redujeron significativamente la incidencia de TVP asintomática, TVP sintomática, TEP fatal y no fatal y mortalidad total. Asimismo, registró un aumento (4-6%) de sangrado mayor. Sin embargo, no se observó aumento de sangrado fatal (evidencia I).26,27 Otros estudios con HBPM encontraron eficacia preventiva y riesgo de sangrado similar al de la HNF.28,29

En pacientes con traumatismo espinal se observa el desarrollo de trombosis venosa en el 40%, siendo el período de máximo riesgo las dos semanas posteriores al trauma. La HNF se ha mostrado efectiva en la prevención pero con una inaceptable incidencia de sangrado. La mejor estrategia parece ser la asociación de CNI, bajas dosis de HBPM y MCEG.30,31

En politraumatizados, un estudio de 344 pacientes sin evidencia de sangrado intracerebral comparó bajas dosis de HNF y HBPM en las 36 horas posteriores al trauma. La HBPM redujo la incidencia de trombosis venosa de 44 a 31% (p=0.014) y de trombosis proximal de 15 a 6% (p=0.09). El sangrado mayor apareció en 6 pacientes (1.7%), de los cuales 5 recibían HBPM.32

En otras situaciones médicas como el stroke isquémico con paresias o plejias, en el cual la trombosis venosa se produce en un 42% de los pacientes, la HBPM ha demostrado la mayor efectividad en la prevención.33

A partir de la demostración de la HNF, los estudios controlados

randomizados con HBPM utilizaron esta forma de heparina para el grupo control en lugar de placebo o profilaxis inespecífica, por motivos éticos (evidencia I).

Comparando los resultados de HNF y HBPM contra aspirina, se encontró que la heparina aumenta el riesgo de sangrado mayor pero al mismo tiempo reduce la mortalidad total en cirugía no ortopédica pero no en la ortopédica (evidencia I).

Otro metaanálisis de estudios controlados randomizados demostró que la heparina tuvo igual efectividad en la prevención de TVP asintomática y de TEP sintomático en pacientes con enfermedades médicas que en pacientes quirúrgicos34 (evidencia I)

La dosis recomendada de HNF es 5000 U por vía subcutánea cada 8-12 horas o 7500 U cada 12 horas. La dosis de HBPM depende del tipo utilizado (ej.: 100 U/kg. De dalteparina, 20-40 mg. De enoxaparina cada 24 horas). El comienzo preoperatorio suele estar indicado por la formación de trombos durante el acto quirúrgico, si bien el riesgo de sangrado, aunque bajo puede ser inaceptable en pacientes sometidos a anestesia peridural.33 En estos casos, el inicio de las inyecciones en el postoperatorio, también se ha mostrado efectivo. Aplicar las inyecciones lejos de las heridas minimiza el riesgo de hematomas.27 El control del efecto anticoagulante no está indicado en la mayoría de los pacientes debido al escaso efecto de estas dosis sobre el APTT. Sin embargo, en los siguientes pacientes se recomienda controlarlo (o bien controlar niveles de factor Xa)35

- embarazo de alto riesgo - presencia de complicaciones como hemorragia o sobredosis accidental - pacientes con falla renal - pacientes obesos (se debe tener especial cuidado cuando se indica la dosis

por kg. De peso)

La trombocitopenia asociada con el uso de heparina (TAH) está mediada inmunológicamente y aparece entre 5 y 10 días (hasta 20 días) después de la iniciación de la administración de heparina. El mecanismo de producción es la formación de anticuerpos dirigidos contra complejos de heparina y factor 4 plaquetario que se fijan en la superficie de las plaquetas y activan los receptores Fc.33 Es independiente de la dosis tanto de HNF como de HBPM. Esta última, sin embargo, está menos frecuentemente asociada con el desarrollo de anticuerpos antiplaquetarios, debido a su menor afinidad por el factor 4 de las plaquetas.33 En pacientes con antecedente de TAH, no debe utilizarse HBPM por la alta reacción cruzada con los anticuerpos productores del cuadro. El diagnóstico de TAH debe considerarse cuando se produce una caída del 50% o mayor del recuento plaquetario. Su presentación suele estar asociada con trombosis (evidencia II). 36, 37 La lepirudina se mostró más efectiva que el dextran para el manejo de este cuadro.36 (evidencia I).

En los pacientes que van a recibir heparina por 5 o más días, se debe obtener un recuento plaquetario basal a fin de detectar la TAH por monitoreo periódico. Se deberá suspender la heparina en tal caso, y utilizar como posible

alternativa la lepirudina. La warfarina es una buena alternativa terapéutica una vez que el recuento plaquetario haya superado 100 x 109/L.36

El uso prolongado de heparina (más de 12 semanas) se asocia con un riesgo aumentado de osteoporosis y fracturas.36 Las HBPM presentan menos riesgo que la HNF en pacientes mayores36 (evidencia II).

La HNF es el anticoagulante de elección en el embarazo, dado que, a diferencia de la warfarina, no atraviesa la placenta. La HBPM también se ha mostrado efectiva y segura en estudios descriptivos.33

En caso de sangrado menor, la simple suspensión de la heparina es suficiente debido a su corta vida media. Si el sangrado tiene mayor magnitud, deberá utilizarse protamina, teniendo en cuenta que ésta es menos efectiva en el antagonismo de las HBPM que de HNF.36,38

Recomendación: Tanto HNF como HBPM son efectivas en la prevención de la TVP sintomática y asintomática en pacientes médicos y quirúrgicos. Se debe obtener un recuento basal de plaquetas y hacer un control periódico en los pacientes que reciben tratamiento por 5 días o más. Se debe suspender la droga cuando el recuento plaquetario cae en un 50%. La lepirudina o la warfarina (una vez recuperadas las plaquetas) son buenas alternativas terapéuticas.

5) Heparinoides

El danaparoide es útil en la prevención de TVP en pacientes sometidos a cirugía ortopédica.39 Es también, una alternativa terapéutica en pacientes con TAH y puede utilizarse como prevención a corto plazo cuando existe el antecedente de esta condición.

6) Hirudinas

Son bloqueantes directos de la trombina y no requieren (como la heparina) de antitrombina circulante. La desirudina por vía subcutánea ha demostrado ser segura y superior a la HNF y a la HBPM enoxaparina en la prevención de TVP asintomática en cirugía de reemplazo de cadera o rodilla.40,41,42 No existen datos sobre prevención de TEP o mortalidad. La lepirudina es efectiva en el tratamiento de pacientes con TAH.36

7) Pentasacáridos

El fondaparinux es un pentasacárido sintético altamente selectivo que inhibe indirectamente el factor Xa. Un metaanálisis de estudios con pacientes ortopédicos ha demostrado que es más efectivo que las HBPM en la reducción de TVP asintomática.43 Sin embargo no tuvo mayor efectividad en la disminución de TVP sintomática, TEP o mortalidad.

8) Anticoagulantes orales:

La warfarina es efectiva para la prevención de TVP44,45, pero no es utilizada sistemáticamente debido a que requiere el control diario de la Relación Internacional Normalizada (RIN) para el tiempo de protrombina y porque se asocia con un aumento del riesgo de sangrado luego del trauma y la cirugía, como así también siguiendo a la anestesia epidural.15

Las contraindicaciones y precauciones incluyen:

• trastornos hemorragíparos • lesiones sangrantes o potencialmente sangrantes • anestesia espinal o epidural • embarazo (debido a toxicidad fetal)

En pacientes crónicamente anticoagulados (p.ej.: fibrilación auricular o portadores de prótesis valvulares cardíacas) que están inmovilizados por enfermedad, traumatismo o cirugía, la continuación de la anticoagulación puede ser adecuada para la prevención de TVP. Sin embargo, se debe controlar el RIN (manteniéndolo entre 2.0 y 2.5) a fin de ajustar la dosis para balancear el riesgo de trombosis con el de sangrado. (evidencia III). Si existe preocupación por el potencial sangrado se debe suspender la anticoagulación oral antes de la cirugía indicando la combinación de HNF o HBPM con métodos mecánicos una vez que el RIN esté por debajo de 2.0 (evidencia III).

Recomendación: En pacientes con tratamiento anticoagulante a largo plazo que están inmovilizados por enfermedad, trauma o cirugía, mantener el tratamiento con un RIN entre 2.0 y 2.5 brinda una adecuada prevención de TVP. En pacientes quirúrgicos con alto riesgo de sangrado, seleccionados, suspender la warfarina y reemplazarla por HNF o HBPM asociada a métodos mecánicos, es una buena alternativa.

9) Dextranes

La efectividad de los dextranes intravenosos en la prevención de TVP asintomática es inferior a la de las heparinas. Sus efectos colaterales incluyen reacciones alérgicas (raramente anafilaxis), sangrado y sobrecarga volémica (especialmente en pacientes con insuficiencia renal o cardíaca).44

En mujeres que han sido sometidas a cirugía de cesárea se ha observado hipertono uterino, distress fetal y aumento significativo de muerte fetal.46

Por las razones antes mencionadas el uso de dextranes está muy limitado en la prevención de TVP y contraindicado en la insuficiencia renal y cardíaca así como en el período periparto.

Evaluación de anormalidades de la coagulación

La búsqueda de estados trombofílicos debe encararse en individuos jóvenes con historia de tromboembolismo recurrente o con antecedentes de TVP o TEP en uno o más familires de primer o segundo grado de consanguinidad. Las anormalidades de laboratorio asociadas con estos cuadros incluyen deficiencias de antitrombina III, proteína C, proteína S y plasminógeno, hiperhomocisteinemia, altos títulos de anticuerpos antifosfolipídicos y resistencia congénita a la proteína C activada.

Esta última condición tiene una base molecular que consiste en la sustitución de adenina por guanina en el nucleótido 1691 del factor V en uno de los sitios donde la proteína C ejerce su efecto inactivador por hendidura del factor V. Esta alteración ha recibido la denominación de mutación del factor V Leiden y aumenta el riesgo de trombosis entre 4 y 10 veces en heterocigotas y entre 50 y 100 veces en homocigotas.

La verdadera incidencia de recurrencia en pacientes con trombofilia que abandonan la anticoagulación luego de un primer episodio de TVP o TEP es desconocida, pero por lo general se prefiere la anticoagulación de por vida antes que la suspensión a los 6 meses con advertencia al paciente de volver rápidamente a la consulta si reaparecen los síntomas.47

En base a análisis retrospectivos de pacientes con deficiencias de proteína C, proteína S o antitrombina III, la prevalencia de TVP o TEP a lo largo de la vida es del 50%.48,49 Los episodios son raros antes de los 18 años y se suelen producir en situaciones de riesgo (p.ej. cirugía ortopédica) por lo cual algunos expertos recomiendan profilaxis agresiva en tales situaciones ya que la seguridad y eficacia de la anticoagulación definitiva en estos enfermos no está definitivamente establecida.

La presencia de estados trombofílicos (en particular la mutación del factor V Leiden) se relacionan con un riesgo aumentado de trombosis en mujeres que toman anticonceptivos orales.50,51

En mujeres con historia de tromboembolismo durante el embarazo o con estados trombofílicos, la incidencia de recurrencia en un nuevo embarazo se estima en 4 a 15%. La administración de 7500-10000 U de HNF cada 12 horas se ha demostrado efectiva en la prevención pero se ha asociado con un leve aumento del riesgo de sangrado y de fracturas osteoporóticas. En el posparto se sugiere continuar con warfarina. En este período el riesgo es máximo en mujeres con deficiencia de proteína S.52

El síndrome antifosfolipídico se caracteriza por riesgo aumentado de trombosis arterial y venosa, pérdida fetal recurrente y otros trastornos durante el embarazo. La terapia anticoagulante oral para mantener un RIN de 3.0 se recomienda como el mejor regimen para prevenir la trombosis en mujeres no gestantes. Dado que dicho regimen se asocia con embriopatía y pérdida fetal, las mujeres embarazadas con este diagnóstico que no tienen historia de TVP deben recibir profilaxis convencional con heparina y aquellas con trombosis previa una dosificación

ajustada (terapéutica) de heparina.53 Esta misma conducta se aconseja en embarazadas con prótesis valvulares cardíacas, si bien en estos casos la eficacia de la heparina no está definitivamente establecida.54

Recaída de la TVP Los pacientes que son anticoagulados por período breve (6 a 12 semanas) por TVP de pantorrilla no complicada tienen un 20% de riesgo de propagación del trombo hacia una TVP proximal. El riesgo de recurrencia es de 8 a 30%, y el de desarrollar síndrome postrombótico 1.8 al 20%.55, 56 La anticoagulación oral a largo plazo supone un riesgo del 2% anual de hemorragia mayor. Este tipo de anticoagulación para prevenir la recurrencia debe considerarse en pacientes con antecedentes de TVP recurrente, genotipo protrombótico, factores de riesgo permanente, cáncer y TVP idiopática de pantorrilla.

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