guía sobre las drogas antihipertensivas

Guía sobre las Drogas Antihipertensivas.Introducción

.-a hipertensión arterial [HTA] es la 1º causa de morbimortalidad delmundo “civilizado”, y Venezuela no escapa a ello. Se calcula que existenentre el 15 y 30% de hipertensos en cualquiera de estas poblaciones,siendo la enfermedad cardiovascular más común y por ello se considera que es unproblema de salud pública. De allí la importancia que el estudiante de Medicinaconozca sus formas de tratamiento adecuadamente, y la necesidad imperiosa dehacerse investigación en cualquiera de los aspectos de este proceso patológico.La guía no pretende bajo ninguna circunstancia sustituir a los libros de texto niRevistas especializadas en la materia, sino que es una “guía” para que el (la)estudiante tenga mayor facilidad en hacer sus revisiones y estudios.

1.- Pre-requisitos

.-Para cumplirse los objetivos trazados para el aprendizaje y máximo provechode este capítulo, el alumno (a) deberá tener bien claros como prerrequisitosfundamentales:

Los mecanismos de control de la presión arterial [PA] normal y sus rangos devalores normales y las 5 variaciones fisiológicas: Ortostática, en el ritmocircadiano, en el embarazo, durante el ejercicio y con la edad.

Los sistemas hormonales que dentro y fuera del riñón contribuyen al control dela PA y contribuyen a la fisiopatología de la HTA.

Los mecanismos de control del gasto cardiaco y de la función cardiaca engeneral.

La Fisiología del Sistema Nervioso Autónomo.

Los diuréticos que ya deben haber sido vistos.2.-

Los objetivos

que se persiguen con este Capítulo son:- Adquirir destrezas en detectar los tipos de HTA y su Fisiopatología.- Hacer un diagnóstico correcto de la HTA y del paciente.- Razonar y conocer los tipos de agentes antihipertensivos que existen, sumecanismo de acción y efectos secundarios.

Guía de Anti-hipertensivos.- Cátedra de Farmacología LUZ..- Septiembre 2005

- Razonar el uso de la (s) droga antihipertensiva adecuada a cada paciente, oelTRATAMIENTO INDIVIDUALIZADO.- Adquirir destreza en el uso de las combinaciones eficaces de drogasAntihipertensivas.3.

– La Presiòn Arterial

(PA) normal, sus cifras, regulaciòn y susvariaciones fisiològicas.

Los valores normales

de la PA se han establecido dentro de rangosfisiològicos, medida en condiciones de reposo de por lo menos de 10 minutos previosy en posiciòn sentada o acostada, de:Presiòn Sistòlica: menor o igual a 120 mm Hg.Presiòn Diastòlica: menor o igual a 80 mm Hg.Es importante recordar estas cifras de rango para poder detectar y diferenciala Hipotensiòn Arterial y la Hipertensiòn Arterial (HTA). Mas adelante (tabla 1) seespecifican los valores aceptados para considerar a un paciente como Hipertenso ocon HTA.

Regulaciòn normal de la PA.-

La PA depende de un complejo sistema de regulaciòn que involucra amuchos factores, por lo que se afirma que la HTA es multifactorial y no se puedepretender ubicarla, diagnosticarla o tratarla por uno solo de sus factores. Sinembargo, es muy importante el conocimiento de estos factores y su interrelaciònporque alguno (s) de ellos puede predominar en un paciente determinado y por esoes que se afirma que todos los pacientes hipertensos no son iguales, cada uno tieneparticularidades que ameritan su diagnòstico preciso para hacer tratamientoindividualizado. Todos estos factores se resumen en las Figs. 1 y 2. Del analisis deestas figuras se despende que la regulación de la PA depende del gasto cardiaco yde la resistencia periferica (fundamtentalmente esta ultima), con un equilibrio entrefactores vasoconstrictores y factores vasodilatadores, pudiendo ocurrir, en elpaciente hipertenso disminución de los sistemas vasodilatadores, aumento de losvasoconstrictores o ambas situaciones.La figura 2 tambièn ilustra los sitios anatomo-fisiològicos de este sistema decontrol sobre el cual actùan las drogas.

Factores fisiològicos que modifican la PA.

Aùn mantenièndose dentro de los valores normales ya mencionados (exceptoel embarazo) , la PA se modifica bajo algunas circunstancias fisiològicas que elalumno analizò en Fisiología

pero que tienen que ser muy tomadas en cuenta a la hora de indicar un tratamientoantihipertensivo, como son:

La posiciòn (fig. 3 )

El sueño, o los cambios que se producen en las etapas de vigilia y sueño(ritmo circadiano, fig. 4).

El embarazo (fig. 5)

Figura 2.- Los 4 sitios anatomo-fisiològicos del control de la PA normal a travès de laregulaciòn de la vasomociòn (1 y 2), la capacitancia venosa (2), la funciòn cardiaca (3) y elvolumen efectivo circulante (4), y los òrganos y sistemas involucrados en ello.Nòtese el papel dual que ejerce el Riñón al producir hormonas vasoactivas tantovasodilatadoras (PGs y Calicreinas-Cininas) como vasoconstrictora (Angiotensina II) , yademàs es el òrgano blanco o efector de otras hormonas como los Mineralocorticoides, HAD,FNA). Las lìneas contìnuas significan estimulaciòn, vasoconstricciòn o aumento de lasecreciòn, y las discontìnuass significan inhibiciòn o vasodilataciòn. (Tomada de: Colina-Chourio JA, Oliveros-Palacios M, Godoy N y Rodrìguez-Iturbe B: Revista de la Academia deMedicina del Zulia. 1988;21:8-34, y modificada de Benowitz ML, HR Bourne:Antihypertensive agents. En: Basic &

Clinic Pharmacology, editado por BG Katzung.LANGE Medical Publications Inc. Los Altos, California, USA. 1982, pp 92. ).

El ejercicio que amerita un ajuste cardiovascular de taquicardia, aumento de laPA sistòlica y disminuciòn de la PA diastòlica y que puede ser abolida por lasdrogas

-bloqueantes.

La edad.: Si bien es cierto que con la edad se produce un endurecimientoarterial, el anciano debe tener valores de PA dentro de los señaladoss comonormales, y si se aumentan debe ser tratado. Es un error encontrar PA alta enun anciano y decir que es producto de la edad. Habitualmente se detectanaumentos mayores en la PA Sistòlica, haciendo que la PA diferencial sehaga mayor. Por otra parte, la edad tambièn afecta la respuesta terapèuticaporque hay diferencias hemodinàmicas y hormonales entre el joven y el viejo,de manera que este ùltimo responde mejor a los Calcio-antagonistas y el joven responde mejor a los

-bloqueantes.

El Stress: reconocido hoy como un factor de riesgo para la enfermedadcardiovascular, produce aumento de la PA por las descargas simpáticas queorigina, tanto en forma aguda como crónica o sostenida.

4.-

Algunas características de la HTA.

.Definicion y Clasificación de la HTA.-:

•

Hipertension Arterial: Presión arterial elevada al menos luego de 3 lecturas endiferentes ocasiones, durante un periodo de varios meses o elevada en formasevera o asociada a síntomas, luego de 5 minutos de descanso en posiciónsupina o sentado y por lo menos 30 minutos luego de fumar o beber café.De acuerdo a varios criterios, se ha clasificado

•

Según las cifras de la PA (Tabla 1).

•

Segùn su etiologìa, se ha dividido en 2 grupos: a) Primaria(anteriormente llamada“Esencial”, cuya denominación debe eliminarse), que constituye mas del 80% de loscasos y se llama asì porque no se conoce la causa. El término “esencial” también sediscute seguirlo aplicando y decirle Primaria, ya que ninguna HTA es esencial para lavida, sino al contrario. El hecho de que sean la gran mayorìa no quiere decir queTODOS los pacientes sean de origen Primario y el mèdico està obligado aestudiarlo. b) Secundaria, tiene una causa conocida y la mas frecuente es lanefrògena o renal. Dentro de ella la mas frecuente es la Renovascular siguiendo laparenquimatosa, pero en todos los casos siempre estàn involucrados los sistemashormonales vasoactivos renales. Incluyen:

•

Medicamentos: estrogenos, esteroides, ciclosporina, AINES

•

Enfermedad renovascular: estenosis de arteria renal

•

Enfermedad renal cronica

•

Aldosteronismo primario

•

Sindrome de Cushing

•

Feocromocitoma

•

Coartacion de la aorta

•

Enfermedad tiroidea

•

Hipertension asociada al embarazo


disminuir la P.A elevada), de manera que lo que se insiste es en disminuir losefectos secundarios y tòxicos.8.

Clasificación de las Drogas Anti-hipertensivas.

. –Se clasifican según su sitio de accion en:

•

Diuréticos:

–

Tiazidas: hidroclorotiazida, clortalidona, indapamida

–

Diuréticos de asa: furosemida, bumetamida

–

Diuréticos ahorradores de potasio: amilorida, triamtireno,espironolactona, eplerenona.

•

Simpáticolíticos:

–

Centrales : metildopa, clonidina

–

Periféricos: bloqueantes alfa, beta

(BB)

y mixtos.

•

Vasodilatadores directos

:

–

Arteriales: hidralizina, minoxidil, diazoxido, fenoldopam

–

Arterial y venoso: nitroprusiato

•

Bloqueadores de canales de calcio (CCB):

–

verapamil, diltiazem, amlodipina, etc.

•

Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA)

:

–

captopril, enalapril, quinapril, lisinopril, etc.

•

Antagonistas de los receptores de angiotensina II (BAT):

–

losartan, valsartan, irbesartan, etc.

•

Futuros:

–

Inhibidores de la endopeptidasa: Omapaprilat

–

Antagonistas de la Endotelina-1: Bosentan9.

Los Diuréticos como anti-hipertensivos.

Històricamente son una de las primeras drogas antihipertensivas reportadas aldemostrarse su efecto expoliador de Sodio y de Agua. Son drogas eficaces muyutilizadas. Se recomienda el repaso

de la Guìa sobre los Diurèticos. En el caso deltratamiento antihipertensivo los mas utilizados son las tiazidas y son a los que nosreferiremos en los siguientes apartados.

•

Son derivados de las benzotiazidas (hidroclorotiazida) (HTZ) o de lassulfonamidas (clortalidona, metolazona, indapamida), con cierta actividad tipoinhibidores de la anhidrasa carbónica

Mecanismo de acción

: Actúan a nivel del túbulo distal: inhiben el cotransporteNa+/Cl- en la membrana luminal. Secundariamente en el contorneado proximal:DIURESIS, NATRIURESIS Y CLORURESIS.

Acciones farmacologicas:

•

Aumentan la excreción de Na+/Cl-, produciendo orina hiperosmolar.


•

HIPOKALEMIA: Inducen pérdida de potasio: por intercambio con Na+,siendo este su efecto adverso mas temido

•

Disminuyen excreción de Ca++

•

Disminuyen la Resistencia Vascular Periferica ( aumentan PGs)

•

Efecto antihipertensivo:

•

Inicial: Debido a la depleciòn hidroelectrolìtica disminuyen la precarga,o efecto a Corto plazo, sin embargo, este efecto es rapidamentecompensado con mayor retencion de agua y sodio.

•

Crónico: con vasodilatación, tienen efecto sobre la resistenciaperifèrica por la estimulaciòn de las PGs renales vasodilatadoras, oefecto a Largo plazo. También se postula que la disminucion en losniveles de sodio disminuye la reactividad de los vasos sanguineos a lascatecolaminas.

•

El mayor efecto se observa a dosis bajas: 12,5-25 mg de HTZ.Administración diaria o interdiaria En el caso de las tiazidas y si lafunciòn renal es normal, empezar con 25 mg de hidroclorotiazida.Recordar que cuando està afectada la funciòn renal se deben usardosis altas de diurèticos del Asa

•

Son mas potentes en negros, ancianos, obesos, fumadores, HTAsistólica aislada, HTA de renina baja o sobrecarga de volumen.

•

Son efectivos solos en el 50% de los pacientes con HTA leve-moderada. También potencian la acciòn de otros antihipertensivos

•

Cinética:

–

Absorción oral

–

Biodisponibilidad y Volumen de distribución variable

–

Larga duración de acción.

–

Eliminación por filtración y secreción tubular (compiten por la secrecióncon ácido úrico y otras drogas)

–

Disminuyen la filtración glomerular por efecto directo sobre vasosrenales

–

Otros efectos

:Atenúan la perdida de hueso en la mujer postmenopausicaParecen ser más efectivos que los BB en prevenir el IMDiminuyen la sensibilidad a la insulina: aumento de la glicemiaAumento del ácido úrico en sangre (por compentencia)Aumento de lípidos sanguíneos: LDL, triglicéridos

Usos de los diureticos tiazidicos:

•

HTA: Son los antihipertensivos de menor costo, pueden darse comomonoterapia, mejorando la calidad de vida del paciente.

•

Son efectivos tanto como monodroga como combinados con otrosantihipertensivos.

•

ICC

•

Hipercalciuria, pacientes con cálculos por oxalato de calcio


•

Diabetes insípida: por producir orina hiperosmolar Hidroclorotiazida: el masusado.

•

Metolazona: funciona incluso en IRC

•

Indapamida: tiene larga duración de acción, útil en IRC, no producehipomagnesemia y no afecta los lípidos séricos. Aumenta las prostaciclinas ydisminuye los Tromboxanos (efecto vasodilatador directo).

•

Muchas veces combinados con BB, CCB, IECA y BAT.Cuando se usa como droga ùnica de comienzo, la respuesta antihipertensiva aldiurètico se nota despuès de 4 a 6 semanas de comenzado el tratamiento. Enalgunos casos, 3 a 4 semanas despuès. Si no obtiene efecto, se recomiendaasegurarse primero que lo està tomando adecuadamente, y si esto sucede agregueotra droga antihipertensiva pero NO aumente la dosis porque ademàs de no obtenerefecto se van a presentar los trastornos secundarios. El tratamiento antihipertensivocon diurèticos ciertamente ha disminuido la incidencia de morbimortalidad poraccidentes cerebro-vasculares (ACV), pero no la de enfermedad cardìaca isquèmicani por arritmias cardiacas (alteraciones de glicemia, lipidos e hipokalemia).Tambièn son muy ùtiles cuando el paciente necesita un vasodilatador directo,en hipertensiones muy severas, para contrarrestar su efecto retenedor de H

2

O yNa

+

, formando parte de la llamada “Triple cura” (Vasodilatador directo + diurètico+

-bloqueante

Como droga ùnica en el comienzo de la terapia tienen indicaciones en la HTAvolumen- dependiente, que se presenta asociada a:ObesidadInsuficienca Renal Crònica (Diurèticos del Asa)Diabetes Mellitus Tipo IIHiperaldosteronisno Primario. (Inhibidores de la Aldosterona)

Efectos adversos de las tiazidas:

•

Hipokalemia: precaución en pacientes tomando digitálicos

•

Hiperuricemia: por disminución de la excreción de ácido úrico

•

Hipovolemia

•

Hipercalcemia

•

Hiperglicemia

•

Hipersensibilidad: erupciones de piel, fotosensibilidad

•

Disfunción erécti


•

Cinética

: buena absorción oral. Escaso metabolismo. Excreción renal. T1/2 de7-8h. Modificar la dosis en IRC.

•

Efectos adversos

: escasos. Sequedad de boca y sedación en 5-10%.

•

Usos

: HTA leve-moderada. Se ha demostrado que es capaz de inducirregresion de la Hipertrofia Ventricular Izquierda (HVI).

•

Dosis

: 1-2mg/diaMETILDOPA:Tiene importancia por ser uno de los pocos antihipertensivos que han demostradoser seguros en el embarazo y practicamente es su unica indicacion actual. Es

unaprodroga, que se metaboliza a alfa metildopamina, alfa metilnorepinefrina (falsoneurotransmisor) o agonista alfa

Disminucion del flujo simpatico. Entre susefectos se encuentran la reducción de la RVP y la disminucion de la FC enancianos. Puede haber retención de Na+ y agua.

•

Cinética:

oral. Efecto máximo 6-8h. Transporte activo al SNC. T1/2 de 2 h.Excreción renal como metabolitos. Duración de acción de 24h.

•

Efectos Adversos

: edema, fiebre con eosinofilia, sedación, astenia mental,depresión, boca seca, disminución de la libido, hiperprolactinemia(ginecomastia y galactorrea), bradicardia severa (en disfuncion SA), colestasisy

hepatotoxicidad

(incluso hepatitis necrosante fatal), desarrollo de Ab contraGR(coombs+) en un 20% de los pacientes, anemia hemolítica (1-5%),leucopenia, trombocitopenia, sind. Tipo lupus, erupciones de piel, miocarditis,pancreatitis, parestesias, diarrea, mal absorción.

•

Usos

: HTA leve a moderada. HTA en embarazo. 250 mg-500 mg c/8-12 h.

AGENTES DE ACCION PERIFERICA

.- Los

y

-bloqueantes.En 1948 Ahlquist describiò la presencia de 2 tipos de receptores perifèricospara explicar la acciòn de las catecolalminas. En 1967 Lands y cols lossubclasificaron en

diferentes tipos dependiendo del òrgano estudiado.Se han identificado y clasificado los siguientes receptores: Receptores

1

ubicados en los sitios efectores postsinàpticos del mùsculo liso (visceral) y encèlulas glandulares. En el mùsculo liso es excitatorio.Receptores

2

ubicados en los sitios efectores presinàpticos y en lasterminales nerviosas. Son los mediadores de la retroalimentaciòn inhibitoriapresinàptica de la liberaciòn neural de NE y quizà acetilcolina. Pueden estar tambiènen las cèlulas postsinàpticas de la corteza cerebral, ùtero, plaquetas y glàndulaparòtida.Receptores

1

: estàn ubicados en el tejido cardiaco y riñón.


Receptores

2

estàn ubicados en el mùsculo liso, especialmente muscular,en el hìgado, y cèlulas glandulares. Tienen acciòn inhibitoria aunque no es absoluto.Tambièn se encuentran en el mùsculo liso bronquial y producen broncodilataciòn ypor ello su bloqueo puede producir ASMA BRONQUIAL. Esto debe tomarse muy encuenta porque a alguien que sea asmàtico o tenga antecedentes de tal no debeadministràrsele un

-bloqueante.Algunos tejidos tienen ambos receptores

1

y

2

.

LOS

-BLOQUEANTES

.-

Fenoxibenzamina (PBZ) y la Fentolamina son los alfa-bloqueantesvasodilatadores tìpicos pero no se usan terapèuticamente como antihipertensivosexcepto en el Feocromocitoma sobre todo la PBZ. Los utilizados son:

PRAZOSIN

TERAZOSIN

DOXAZOSINPara su descripciòn se mencionarà a Prazosìn como prototipo.Fue descubierto en 1974 y aprobado para su uso en 1976 e igual queDoxazosìn, son derivados de la quinazolina. Su mecanismo de acciòn esbloqueando los receptores adrenèrgicos

1

postsinàpticos perifèricos ( en el mùsculoliso vascular) de manea que es un vasodilatador arteriolar indirecto. Tienen muy pocaafinidad por los receptores

2

presinàpticos.METABOLISMO: se absorben muy bien por la via oral y por ende seadministran por esa vìa Se combinan con las albùminas en 97% y no sondializables. Tienen Vida Media de 3 horas pero Doxazosin la tiene de hasta 18 horaspor lo cual se puede dar en monodosis. El 99% se metaboliza en el hìgado y apareceen bilis y heces.EFECTOS FARMACOLÒGICOS:

Dimisnucion de la Resistencia Perifèrica y de la Presiòn Arterial(Vasodilatadores

indirectos), teniendo mayor efecto en la posiciòn de piè porque tambièn dilatanlas venas. A tal efecto, la fig. 9 muestra muy bien queDoxazosìn es unabuena droga para el tratamiento de la HTA leve y moderada ( Normal Alta,Estadios 1 y 2, las mas frecuentes) con una sola dosis y a largo plazo.

No aumenta la Renina plasmàtica ni producen taquicardia refleja.


Producen estimulaciòn de la excreciòn urinaria de Calicreìnas, que se creepuede contribuir a su mecanismo de acciòn vasodilatador.

Pueden producir retenciòn de lìquidos en algunos pacientes que puedennecesitar agregarles un diurètico a baja dosis, y en algunos casos ha habidonecesidad de agregar tambièn un

-bloqueante a dosis baja.EFECTOS SECUNDARIOS Y TÒXICOS: En general son bien tolerados.

•

El 33% puede desarrollar anticuerpos antinucleares, y algunos pacientesdesarrollan el “Sindrome parecido al Lupus”.

•

“Efecto de la primera dosis”: En 0.15 –3% de los pacientes. Sòlo se ve conPrazosìn y consiste en que cuando se administra la 1º dosis produce unahipotensiòn arterial postural y sìncope, habitualmente precedido portaquicardia y palpitaciones, y la causa parece ser la dificultad de retornovenoso al corazòn producido por la droga. Doxazosìn no presenta este hecho.Desaparece solo al acostarse el paciente. ¿Còmo evitarlo? NO dar nunca la 1ºdosis en càpsula de Prazosin mayor de 1 mg TID y darla siempre antes deacostarse. Es la ùnica excepciòn en la cual se recomienda dar tratamientoantes de acostarse, y es sòlo la 1º dosis de Prazosin. Las dosis subsiguientesse deben dar regularmente durante el dia.

•

Astenia (efecto secundario de casi todos los antihipertensivos por el efecto de

la PA o cuando està haciendo su mayor efecto).

•

Palpitaciones, cefalea y mareos: igual al anterior, consecuencia del efectovasodilatador. Es mas frecuente e intenso con Doxazosìn, pero el paciente seadapta en 1 semana.INTERACCIÒN: Tener cuidado en pacientes con Lupus o sus antecedentes yenfermedades hepàticas. Estar pendiente del uso de diurèticos y

-bloqueantes paracontrarrestar la retenciòn hidlrosalina y la taquicardia refleja que se puedanpresentar.USOS CL NICOS: En nuestro medio disponemos de Prazosìn, Doxazosin yTerazosin. Su ùnico uso es como antihpertensivos en HTA leve y moderada a largoplazo. Sin embargo, no han demostrado se superiores en relacion a los diureticos ylos BB para prevenir eventos cardiovasculares, por lo que su uso se mantienelimitado. Su efecto òptimo ses obtiene a las 6 semanas de empezado el tratamientopara ambas drogas. La Fentolamina es de uso EV y poco utilizada, sòlo en eltratamiento preoperatorio del Feocromocitoma, 50 mg QID, y en el momentointraoperatorio se dan 5 mg EV, y para el tratamiento de las lesiones cutàneascuando se exravasan las Catecolaminas que se han inyectado. Sin embargo, hayque anotar que en la actualidad la HTA del Feocromocitoma se trata conbloqueadores mixtos

+

(LabetalolActualmente se estàn utilizando los

-bloqueantes para el tratamientosintomatico de la retenciòn urinaria que acompaña a la Hipertrofia Prostàtica


Benigna [HPB]. El mùsculo del trìgono vesical y la uretra peneana tienen receptores

que contribuyen a la resistencia al flujo de orina tanto en pacientes con HPB comocon lesiones espinales, y Terazosìn y Doxazosin se usan con este fin.

Los

-Bloqueantes.

Se descubrieron en 1958 e introducidos como antihipertensivos en 1964. ElDr. James Black (de Inglaterra) recibiò el Premio Nobel de Fisiologìa y Medicina poreste hallazgo y los inhibidores de receptores H

2

en el estòmago en 1988.Han recibido gran atenciòn y estudio y actualmente forman parte importantede muchos esquemas de tratamiento antihipertensivos a largo plazo, ademàs de susindicaciones cardiovasculares como antianginosos y antiarrìtmicos, siendo una delas 10 drogas mas vendidas en el mundo.Todos son compuestos sinteticos y se describiràn las caracterìsticas delPROPRANOLOL como su prototipo. Los otros tienen diferencias en potencia ytiempo de acciòn

Se clasifican según sus propiedades:

–

Afinidad relativa por los receptores

1 o

2.

–

Actividad simpático mimética intrínseca (ISA+)

–

Bloqueo


Mecanismo de acción

:

•

Antagonizan de forma competitiva, reversible y especifica los receptores

.

•

Efecto estabilizador de membrana.

•

Actividad simpático mimética intrínseca o efecto

agonista parcial

•

Agonismo

2 y selectividad relativa por algún subtipo de receptor.Según su afinidad relativa por los los receptores

1 o

2, se describen 2 grupos:

Los Cardioselectivos: Bloqueadores

1

Los NO-Selectivos. Bloqueadores

1

+

2

LOS DE ACCION MIXTA (

+

): LABETALOL, CARVEDILOL,BUCINDOLOL

Esta clasificaciòn se basa en su capacidad relativa para antagonizar lasacciones de las aminas simpaticomimèticas en algunos tejidos a dosis mas bajasque las requeridas en otros tejidos.Algunos tienen actividad de agonista parcial o tambièn llamada “Actividadsimpaticomimètica intrìnseca). Esta lista es interminable porque se describen nuevosbetabloqueantes con mucha frecuencia tratando de mejorar la potencia, duraciòn ydisminuir la toxicidad. Se han descrito mas de 100 de los cuales hay alrededor de 30en uso clìnico y no todos existen en Venezuela.

Farmacocinética:

•

Buena absorción VO. concentraciones máximas en 1 a 3 horas, algunosvienen para administraciòn EV

•

Metabolismo hepatico de primer paso variable.

•

Buena distribución

•

Propranolol es el más liposoluble y atraviesa bien la BHE.

•

Vidas medias entre 2 y 5 horas, que no reflejan bien sus efectos terapéuticos.

•

Pueden administrarse 1 o 2 veces al día.

•

Propranolol y metoprolol son metabolizados por higado, celiprolol, pindolol yatenolol se metaboliza menos y nadolol es excretado por orina sin cambios.Su t1/2 puede prolongarse en

casos de IR.EFECTO ANTIHIPERTENSIVO. Adicionalmente y como consecuencia deestos efectos en el miocardio y mùsculo liso, se han propuesto varios mecanismospara la acciòn antihipertensiva de estas drogas:

del Gasto Cardiaco. Probablemente la mas importante.

Inhibiciòn de la secreciòn de Renina por el aparato yuxtaglomerular.

Efectos sobre el SNC (los mas liposolubles).

de liberaciòn de NE en los receptores

postsinàpticos

en la Resistencia perifèrica.

en el tono venoso y del volumen plasmàtico

Reajuste de los baroreceptores.

Atenùan la respuesta presora a las catecolaminas durante el ejercicio y elstress


Hipertensiòn Arterial:

Es una de las indicaciones mas frecuentes, eficacesy bien tolerados, solos o combinados con un diurético o un vasodilatador,especialmente en blanco y jovenes.Son esenciales cuando se usan losvasodilatadores directos, como parte de la “Triple cura” para contrarrestar lataquicardia refleja.. Algunas situaciones de la HTA tienen indicacionesespecìficas de estas drogas, tales como:

o

En la HTA con elevado gasto cardiaco y aumento de la FC, como loobservado en jòvenes con el estado hiperquinètico circulatorio.

o

En hipertensos con angina de pecho

o

En HTA hiperreninèmica: Renovascular, acelerada y esencial deRenina alta.

Cardiopatia isquémica

: reducen las crisis y mejoran la tolerancia al ejercicioen la angina

sobrevida del paciente con IM y limitan el tamaño del infartoAngina de Pecho (Son antianginosos porque disminuyen la demanda de O

2

por el miocardio. Isquemia miocàrdica silente. Reducciòn del riesgo demortalidad y reinfarto en pacientes que sobreviven un Infarto al Miocardio.Fase hiperaguda del MI.

IC leve a moderada (grados I y II dela Clasificación NYHA):

los pacientescon IC tienen elevadas las catecolaminas, lo cual redunda en mas taquicardiay mayor demanda y trabajo para el corazon, por lo que losBB contribuyen aromper el circulo vicioso. Ademas, Carvedilol, por su efecto alfa bloqueantedisminuye tambien la postcarga. Asi, se ha demostrado que mejoran lasobrevida y disminuyen el progreso de la IC, junto con los diureticos y losIECA. No deben utilizarse si el paciente tiene ICC descompensada.

Arritmias cardiacas. Son antiarritmicos tambièn:

o

Intoxicaciòn digitàlica.

o

Arritmias ventriculares.

o

Arritmias supraventriculares.

la respuesta ventricular en casos deflutter y fibrilación

o

Feocromocitoma (Combinados con

-bloueantes).

latidos ectopicosventriculares si son precipitadas por catecolaminas

Otras afecciones cardiovaculares

:

volumen sistólico en cardiomiopatiaobstructiva. Utiles en la disección del aneurisma aórtico. Reversiòn de lahipertrofia cardiaca. Prolapso de vàlvula mitral. Sindrome del intervalo QTalargado.Tetralogìa de Fallot. Estenosis mitral Cardiomiopatìa congestiva.Taquicardia fetal. Astenia neurocirculatoria

Indicaciones no-cardiovasculares:

Neurosiquiàtricas:Profilaxis de la migrañaTemblor esencial.Ansiedad situacional.Abstinencia alcohòlica (Delirius tremens).

Endocrinas:


Tirotixocosis (Hipertiroidismo).Hiperparatiroidismo.

Otras:

Glaucoma. Hipertensiòn portal (varices esofagicas) y hemorragiadigestiva.Caracterìsticas de algunos ß-bloqueantes:NADOLOL.- Es no-selectivo semejante a Propranolol que no es metabolizado, suvida media es muy larga (20-24 horas) y se administra como monodosispreferiblemente en la mañana. Para verse su efecto deben esperarse varios dìas. Sepresenta en tabletas de 80 mg ranuradas.LABETALOL..- Es un agente que inhibe ambos receptores adrenèrgicos, seabsorbe bien por vìa oral y se elimina en 5 horas por la orina. Su efecto de bloqueocombinado lo hace efectivo en:

Tratamiento del Feocromocitoma ( o la HTA que lo acompaña).

Tratamiento de la crisis hipertensiva que se observa al suspenderse ClonidinaBruscamente.

Tratamiento de la HTA del embarazo.METOPROLOL.- Es un selectivo

1

con acciòn sobre el corazòn que tiene laimportancia de que NO actùa sobre el bronquio y por consiguiente se puede indicaren Asmàticos, pero que sin embargo se ha visto el desarrollo de Asma, aunque conmenos frecuencia e intensidad.

EFECTOS SECUNDARIOS Y TOXICOS

.- Son producto de su acciòn y muchos yahan sido citados, y el problema es que no sòlo bloquean los receptores en el sitiodonde se requiere para ser antihipertensivos, sino que tambièn se bloquean otrosreceptores que no tienen que ver con la PA y se producen los efectos secundarios.

Bradicardia con Sìncope (FC < 40/min) que se trata con ATROPINA, 0.25 a 1.0mg E.V. Si ho hay Atropina, se puede usar Isoproterenol.

Pueden desencadenar una ICC y por ello hay que tener mucho cuidado aladministrarlos en ancianos que pudieran tener cardioangioesclerosis y precipitarasì la ICC.

Fenòmeno de rebote si se suspenden bruscamente. NUNCA debensuspenderse de manera súbita luego del uso crónico, pueden producirseataques de angina e incluso IM en pacientes con cardiopatia isquémica. (

“regulación en alza” del número de receptores, por lo que si es necesario, debehacerse una disminución gradual de la dosis)

El bloqueo

2 emperorará el asma o enfermedad broncoobstructiva.

Potenciaciòn de la hipoglicemia de la Insulina (No se recomiendan en pacientesdiabéticos insulino dependientes ) y modificación de los lípidos plasmáticos


Nàusea, vòmito, diarrea o constipaciòn (Sìntomas y signos GI).

Efectos en SNC: sedación, trastornos del sueño y depresión, raramentereacciones psicóticas (compuestos más liposolubles). Se preferirán los menosliposolubles ( atenolol o nadolol)

.Fenòmeno de Raynaud. Crisis de insuficiencia vascular en enfermedad vascularperiférica

Rash, fiebre, prurito, pùrpura (Respuesta inmune alterada o hipersensibilidad).

Sìndrome oculo-muco-cutàneo.

Impotencia sexual.

Interacciones con verapamil: hipotensión grave, ICC, bradicardia y anormalidadesde la conducción.

Precauciones y contraindicaciones:

•

Pacientes con asma bronquial o enfermedades broncoespásticas

•

IC descompensada

•

Enfermedad hepática severa

•

Bloqueo auriculoventricular de II y III grado

•

Enfermedad del nodo sinusal

•

Shock cardiogénico

•

Bradicardia severa

•

Pacientes con trastornos de los lípidos plasmáticos

•

Pacientes diabéticos o con hipertiroidismo ( por enmascarar los síntomas dela hipoglicemia y del hipertiroidismo

•

Pacientes con enfermedad vascular periférica: pueden precipitar o agravar lossíntomas de la insuficiencia arterial, provocando claudicación vascular,calambres y sensación de frio o cansancio en las extremidades.

•

Pacientes con síntomas de SNC: depresión, pesadillas, confusión, fatiga

Los Vasodilatadores Directos.-

Son drogas muy importantes que existen desde hace mucho tiempo y algunasson nuevas. Han sufrido altibajos en la historia de la terapia antihipertensiva: seempezaron a utilizar en la dècada de 1950 pero sus efectos secundarios (lataquicardia refleja especialmente) hizo que fueran retirados del mercado porintolerables, pero gracias a la investigaciòn intensa y constante que se hace selogrò introducirlos de nuevo con el descubrimiento de los ß-bloqueantes.Son fàrmacos de acciòn muy potente y directa sobre el mùsculo liso vascular,es decir sin el intermedio de alguna hormona o producto activo previo, produciendorelajaciòn (vasodilataciòn) y disminuciòn de la PA, por lo que su uso esmayoritariamente para la HTA SEVERA que no cede con otros medicamentosconsiderados de primera linea . Su acciòn aunque potente es muy fugaz y debenadministrarse varias veces al dìa los indicados por la vìa oral.Su efecto potente tiene como consecuencia una respuesta fisiològica refleja delorganismo que se esquematiza en la fig. 11 que conlleva a producir Taquicardiarefleja y retenciòn hidrosalina con edema intensos que provocan un fenòmeno detaquifilaxis farmacològica y que contrarresta o disminuye su acciòn, por lo cualSIEMPRE deben administrarse como parte de la “Triple Cura”. Esta combinaciòndebe siempre administrarse en esta situaciòn desde el mismo comienzo de laterapia con vasodilatadores directos, porque si no el control del edema y de lataquicardia refleja se hace mas difìcil una vez establecidos


La indicaciòn mas precisa de èstas drogas es en la hipertensiòn severa que esla menos frecuente, y la Crisis hipertensiva en algunos de ellos, los que se usan porvia EV. . Este grupo de pacientes habitualmente tiene ya complicaciones por lo cualsu tratamiento se dificulta porque tiene que recibir ademàs otras drogas que puedenhacer interacciones positivas o negativas. En cualquier instancia, es muy importantey necesario que el Mèdico tome en cuenta que para administrara estas drogas tieneque hacerlo desde el comienzo con el règimen de “triple cura” , peroafortunadamente ya existen drogas potentes que han reemplazado a losvasodilatadores directos en la mayorìa de los casos, aunque pueden persistiralgunos que todavìa necesiten drogas muy potentes, especialmente los pacientescon HTA debida a nefropatìas o vasculitis renal.

El Vasodilatador Ideal.

.Como en todo grupo de fàrmacos, no existe la droga ideal y por consiguiente,no existe el Vasodilatador ideal que se necesita para el tratamiento de la HTA dondeel mecanismo fisiopatològico fundamental es el aumento de la Resistencia perifèrica.(Los que mas se acercan en la actualidad son los calcio-antagonistas). Se requierenalgunas condiciones para que una droga cumpla con este requisito y ejerza su efectobeneficioso para el paciente:

Cuando actùe, la Presiòn Arterial debe disminuir efectivamente en formasostenida con el tratamiento a largo plazo.

La RP arteriolar debe disminuir en los òrganos vitales.No debe estimular los sistemas neuro-humorales reflejos y alterar el GastoCardiaco, es decir, no producir taquicardia refleja por estìmulo del Sistema NerviosoSimpàtico

Cuando actùe, la Presiòn Arterial debe disminuir efectivamente en formasostenida con el tratamiento a largo plazo.

La RP arteriolar debe disminuir en los òrganos vitales.

No debe producir dilataciòn venosa, es decir, no producir disminuciòn de laprecarga que es la responsable de la hipotensiòn postural.

No debe estimular por vìa refleja el Sistema Renina-Angiotensijna-Aldosterona y producir asì retenciòn hidrosalina (edema).

Debe tener buena tolerancia por el paciente, es decir, buen espectro deefectos secundarios.Ninguno de los vasodilatadores directos cumple con estos 6 requisitos, y porello su utilidad se optimiza cuando se usan con la “Triple Cura” que contrarrestansus efectos reflejos de taquicardia refleja y retenciòn hidrosalina.


En otros paìses existe en forma de tabletas para el tratamiento de la Hipoglicemia.

En niños la dosis es de 5 mg/kg.PRECAUCIONES Y CUIDADOS PARA INYECTAR DIAZ XIDO:1. El paciente debe estar acostado y permanecer asì por lo menos 6-8 horas enobservaciòn. No se debe permitir que deambule, porque puede hacer unahipotensiòn y tener un traumatismo.2. Debe utilizarse una jeringa grande con capacidad para los 20 ml que trae laampolla.3. Debe utilizarse una aguja gruesa y larga, Nº 18 es la adecuada.4. Debe estarse seguro de que està en una vena porque si se extravasa se producelesiòn por corrosiòn del pH alcalino de la droga.5. Inyectarlo en 10-30 segundos, aunque èsto ha variado porque se puede darlentamente o en infusiòn, pero se ha reportado que como se une 90% a lasabùminas, debe inyectarse muy ràpido.6. En experiencia de los autores, contribuye mucho inyectar una ampolla EV deClonidina con o sin un diurètico junto o ½ hora despuès para contrarrestar lataquicardia refleja que se presenta, ya que en Venezuela no existen los

-bloqueantes por via EV que serìa lo ideal.7. Se recomienda con mucha intensidad tener a disponibilidad un sistema demonitoreo de ECG y Presiòn Arterial, y observar muy cuidadosamente a estospacientes. Es muy fàcil que pasen de una HTA severa a una hipotensiòn severaque pudiera acarrear trastornos, por lo cual se insiste en observar los detalles dela Tabla 6 de la pàgina anterior.

NITROPRUSIATO DE SODIO

. [Nipride]

El mas potente de todos los antihipertensivos, fue descubierto en 1850 y utilizadocomo un colorante indicador. Es una droga muy potente para uso exclusivo EV en lacrisis hipertensiva refractaria y resistente a todas las terapias existentes, y es muydiferente a todos los demàs en todos los aspectos. Su efecto antihipertensivo fuedescubierto en 1929 y fue aprobado para uso en humanos en 1974.Es 100% efectivo y se usa ùnicamente como infusiòn EV. Quìmicamente es unaniòn [Nitroferrcianuro de Na

+

] que se deteriora o descompone con la luz al entrar ensoluciòn acuosa (cambio de color). Su efecto vasodilatador muy potente se debe algrupo Nitroso (NO) , por lo que este efecto ademàs de su potencia, es inmediato omuy ràpido y fugaz. No relaja el mùsculo liso uterino ni el GI.Se administra en soluciòn como una infusiòn EV contìnua, actuando en 1 o 2minutos y dura de 3 a 4 minutos, con t½ de 3 a 4 min. Al entrar en la sangre se


transforma en el iòn Ferroso que al combinarse con SH del GR produce CN (cianato)dando el SCN en el hìgado. Se elimina por el riñòn en 4 dìas como tiocianato (SCN).EFECTO FARMACOLOGICO.1. Vasodilataciòn: muy, pero muy potente, ràpido y fugaz que dilata tantoarteriolas como venas. Por ello el paciente deber estar acostado.2.

la precarga pero

la FC (Taquicardia Refleja) y por ello

el GC.3. Mejora la angina de pecho porque dilata las coronarias.4. Se mantienen el FSR y la FG.5. Aumenta la secreciòn de Renina, como todos los vasodilatadores (fig. 11,pàg. 26)6. DOSIS: 0.5 –1.5 µg/kg/min, pero se pueden dar hasta 3 µg/kg/min. si laseveridad delcaso lo requiere.EFECTOS SECUNDARIOS Y TOXICOS..

Hipotensiòn severa y/o shock . Esto se evita utilizando monitoreo contìnuo dela P. Arterial intrarterial y ajuste de la dosis a la respuesta del paciente por lavelocidad de la infusiòn de la droga, por lo que se necesita una bomba de infusiòn.NO se recomienda administrar Nitroprusiato de Sodio si no se dispone de unaUnidad de Cuidados Intensivos o de Cuidados Intermedios bien equipada y conpersonal exclusivo para este paciente.

Náusea, vòmito, sudoraciòn, cefalea, palpitaciones. Todos debidos al intensoy brusco efecto vasodilatador de la droga.

Metahemoglobinemia.

Intoxicaciòn por Cianato (CN): Nàusea, debilidad general, signos de hipoxia,tinitus, espasmos musculares y psicosis. Es muy rara y se observa cuando eltratamiento es prolongado o la dosis es muy alta o la velocidad de infusiòn es muyalta. Se necesitan concentraciones plasmàticas mayores de 10 mg/dl, y se trata conCianocobalamina (Vit. B

12

). Por esta razon no se recomienda su uso por mas de 24horas.

Intoxicaciòn por Tiocianato (SCN), que se puede manifestar como:

-

Hipotiroidismo por inhibiciòn de la captaciòn de I

2

y de su uniòn a lasproteinas.

-

Psicosis tòxica cuando hay Insuficiencia Renal o hiponatremia.INTERACCIONES:

Con todos los otros antihipertensivos con los cuales se potencia aùn mas suacciòn


Con los anestèsicos volàtiles (Halotano, enflurane), con los cuales tambièn sepotencia su acciòn.

No debe administrarse en casos donde hay HTA con mecanismoscompensatorios, al igual que Diazòxido (tabla 6, pag. 31).USOS CLINICOS.1. En el tratamiento de la CRISIS HIPERTENSIVA, que no responda a ningùn otrotratamiento y es 100% efectiva. No hay hiipertensiòn que se resista a esta droga. Essu uso mas frecuente y casi exclusivo.1. En Cirugìa, para provocar hipotensiòn arterial sostenida que los Cirujanosnecesitan, sobre todo en Neurocirugìa.2. En el tratamiento de la Insuficiencia Cardiaca: post-infarto, con EAP y larefractaria. Sin embargo, existen otros medios menos problemàticos para estaterapia.PRECAUCIONES Y METODOLOGIA PARA EL USO DE NITROPRUSIATODE SODIO.Esta droga, asì como es muy efectiva, tambièn conlleva a riesgos por supotencia y hay que tener cuidado de no pasar a una hipotensiòn y/o shockiatrogènico que es tan o mas deletèreo que la HTA que originò la terapia, y tambiènpor su propiedades fìsico-químicas hay que tomar algunas precauciones cuando seva administrar;

El paciente debe estar siempre hospitalizado en un ambiente de CuidadosIntensivos o Intermedios donde se garantice vigilancia permanente y estricta.

Debe establecerse monitoreo constante y contìnuo de P. Arterial y ECG. Elmonitoreo de la Presiòn debe hacerse con mètodo directo intrarterial con uncatèter permanente en una arteria accesible, porque la Presiòn debe medirseminuto a minuto.

Debe establecerse monitoreo de la infusiòn con una bomba de infusiònautomatizada con microgotero.

Todo el material que contenga la droga debe estar protegido de la luz (papel dealuminio).

La soluciòn que contenga el fàrmaco se prepara debe ser glucosada dl 5%, y sehace la soluciòn a infudirse así:

-

Diluir la ampolla de 50 mg de Nipride en 2 a 3 ml de Sol. Glucosada al 5%

-

De allì se obtiene la segunda diluciòn en 250, 500 o 1,000 ml segùn elcàlculo de la dosis hecho previamente.

-

No debe agregarse ningùn otro medicamento a èsta soluciòn.

La soluciòn se debe preparar fresca cada 4 horas. Al llegar a 4 horas de infusiòn,debe descartarse la solución que se està usando y hacer una nueva.


DOSIS: 3 µg/kg/min. La dosis màxima permisible es 100 µg/kg/min durante untiempo màximo de 5 horas, dependiendo de las condiciones del paciente.

Debe empezarse de una vez el tratamiento antihipertensivo de mantenimiento conotras drogas.

Los Calcio-Antagonistas (CCB) o Bloqueadores de losCanales de Ca

2+

En 1883 Segismundo Ringer en Inglaterra describió la importancia que tiene elcatiòn Ca

2

+

para la contacciòn del miocardio, dando origen ademàs a su muyconocida Soluciòn de Ringer. En la dècada de 1960 Neher y Sakmann en Alemaniadescubrieron los “Canales membranosos de transporte de iones” por lo cualrecibieron el Premio Nobel de Fisiologìa y Medicina en 1991. En 1977 Fleckensteinen Alemania describiò la Farmacologìa de las drogas Calcio-antegonistas o drogasbloqueadores de los canales lentos de

calcio. Todos estos hechos cientìficos son labase de la utilizaciòn de este nuevo grupo de fàrmacos muy ùtiles y efectivos endiversas patologìas incluyendo la HTA, descrito por 1º vez en forma accidental porMurakami en Japòn en 1972.La fig. 8 detalla la Fisiologìa de los Canales de Calcio, que son los que hacen ladiferencia entre el metabolismo extracelular e intracelular del catiòn bivalente, de talforma que las drogas calcio-antagonistas ejercen su acciòn bloqueando estoscanales e impidiendo la entrada del Calcio al interior celular de las cèlulascontràctiles y del sistema de conducciòn cardiaco. Dado que hay diversos tipos decanales, existen algunas diferencias entre las drogas bloqueadoras de los canales deCalcio (BCC) en lo que a sus efectos se refiere.

Clasificación:

–

Derivados fenilalquilaminas: verapamil

–

Benzotiazepinas: diltiazem

–

Dihidropiridinas:

•

De 1º generaciòn: NIFEDIPINA (la 1º que saliò),NITRENDIPINA, NISOLDIPINA, NICARDIPINA, NIMODIPINA,etc..

•

De 2º generaciòn: ISRADIPINA, FELODIPINA, et

•

De 3º generaciòn: AMLODIPINAExisten mùltiples presentaciones y nombres de estas drogas. Se han mencionado lostipos o prototipos de ellas, con mucha frecuencia sale una nueva al mercado perotodas terminan en “IPINA”.

Mecanismo de Accion de los Calcioantagonistas:

Son vasodilatadores indirectos porque bloquean la entrada de calcio a través delos canales dependientes de voltaje tipo L en las membranas del músculo lisoevitando la vasocostricciòn y produciendo asì VASODILATACION por disminuciòn dela RP. En el músculo cardiaco bloquean la entrada de Ca++ en la fase 2 (meseta) delpotencial del acción actúando en el sistema de conducción (nodos SN y AV).

Poresta razòn tambièn son drogas antianginosas y antiarrìtmicas. Todos los BCCejercen estos efectos, pero los derivados de las dihidro-piridinas son las que ejercenel mejor efecto antihipertensivo por actuar especìficamente sobre los canalesdependientes de voltaje, y este hecho de tener efectos especìficos sobre cada tipode canal de Calcio explica por què unos son mejores antihipertensivo y otros conmejores antiarrìtimicos. Vasodilatan coronarias


METABOLISMO: diferencias en t1/2, VO, biodisponibilidad variable,metabolismo hepático. Preparaciones de liberación prolongada (nifedipina, isradipina,felodipina, lacidipina). Verapamil y dialtiazem uso EV-oral. Nifedipina: comienzo 20min, max 1 h y dura 6 h

guía sobre las drogas antihipertensivas

Documents