RIFAXIMINA

ZAXINE (Cantabria)

GRUPO TERAPÉUTICO - Grupo anatómico: (A) APARATO DIGESTIVO Y METABOLISMO. - Grupo específico: A07AA. ANTIDIARREICOS. Antibióticos INDICACIÓN AUTORIZADA Enterocolitis bacteriana resistente al tratamiento sintomático en pacientes de riesgo por patología asociada, inmunodepresión o edad avanzada. Colitis pseudomembranosa en pacientes resistentes a la vancomicina, diverticulitis aguda. También está indicado como profilaxis pre y postoperatoria en cirugía del tracto gastrointestinal y como terapia coadyuvante en la hiperamoniemia. ANTECEDENTES La diarrea supone un aumento en el peso diario de las heces por encima de los 200 gr o un aumento en el número, volumen y fluidez de las heces de un paciente, en relación con su hábito intestinal normal. Se considera fisiológica la defecación entre tres veces al día y tres veces a la semana. Y los factores más importantes que influyen en el peso y la consistencia de las heces son el contenido en fibra de la dieta, el sexo (el peso diario medio de las heces es mayor en varones que en mujeres), los medicamentos ingeridos, el ejercicio y el estrés, entre otros. Se considera que la diarrea es aguda cuando dura menos de tres semanas. La causa más frecuente de la diarrea, tanto en adultos como en niños es infecciosa. En un 70% de los casos el agente causal es un virus, en un 20% es bacteriano, y en una 10% se trata de parásitos. Aunque esto varía según el lugar geográfico, y la climatología del momento (en lugares y épocas más cálidos es más frecuente la etiología bacteriana y parasitaria). En la mayoría de los casos es un problema autolimitado por lo que no es imprescindible llegar a un certero y exacto diagnóstico etiológico. - Virus: Virus Norwalk, Rotavirus, Herpes, Virus Hepatitis, Virus Epstein Barr. - Bacterias : Staphyllus aureus, Clostridium perfringens, Bacillus cereus, Escherichia coli,

Vibrium cholerae, V. Parahemolítico, Salmonella, Shigella, Campylobacter, Yersisnia enterocolitica, Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia, Clostridium difficile.

- Parásitos: Entamoeba histolytica, Giardia lamblia, Strongyloides, Cryptosporidium, Isospora belli, Blastocystis hominis.

- Tóxicos: Hongos, Toxinas de pescado y marisco, Metales pesados, Glutamato monosódico, toxina botulínica.

- Iatrogénicos: Laxantes, Antibióticos, Antihipertensivos, Colchicina, Indometacina Quinidina, Digital, Teofilina, Cafeína, Alcohol, Antiácidos (magnesio), Cimetidina, Propranolol, Potasio, sales.

- Otros: Divertículos, Impactación fecal, Isquemia intestinal, Enfermedad inflamatoria intestinal, Síndrome del Intestino irritable, Malabsorción, Alergias alimentarias, Cáncer de colon, Endometriosis, Apendicitis, SIDA, Postoperatoria.

El mecanismo de transmisión habitual, en los casos de carácter infeccioso, es fecal-oral, debido al agua a o a alimentos contaminados. Los gérmenes que producen habitualmente diarrea aguda desarrollan una serie de mecanismos que les permiten superar las defensas del paciente, produciendo la enfermedad. Es importante conocer dichos mecanismos para el correcto abordaje de la enfermedad. La cantidad de microorganismos que es necesario ingerir, o tamaño del inóculo, para que aparezca diarrea, varía según la especie. De forma que el en el caso de E. coli, Salmonella y Vibrio cholerae debe oscilar entre 105 y 108 para que lleguen a producir síntomas. Y no pasa lo mismo con otras especies más virulentas, como Shigella, Giardia lamblia y Entamoeba, en las que la ingestión de entre 10 y 100 microorganismos es suficiente para que el paciente tenga diarrea. Una vez dentro del tubo digestivo los microorganismos, como paso siguiente del proceso patogénico, deben adherirse a la mucosa. Los patógenos que son capaces de competir con la flora intestinal normal y presentan gran adherencia cuentan con una ventaja importante para producir la enfermedad. Muchos microorganismos forman una o más toxinas en su patogénesis. Estas pueden ser enterotoxinas, que producen diarrea acuosa actuando directamente sobre los mecanismos secretores de la mucosa intestinal; citotoxinas, que destruyen las células de la mucosa y producen diarrea inflamatoria; y neurotoxinas, que actúan directamente sobre el sistema nervioso central o periférico. Por último, algunos gérmenes producen diarrea no sólo con la formación de toxinas, sino también por invasión de la pared y destrucción de las células de la mucosa. Tal es el caso de Shigella, E. coli enteroinvasor, Salmonella, S.typhi y Yersinia enterocolítica. Además de los mecanismos desarrollados por los microorganismos causantes de la diarrea, es muy importante el estado de las defensas del huésped. La flora bacteriana habitual del tubo digestivo actúa como un importante mecanismo de defensa. Los niños, que aún no han desarrollado toda su colonización intestinal, o los pacientes en tratamiento antibiótico están por ello más expuestos a padecer infecciones por microorganismos intestinales patógenos. El ácido gástrico es una barrera importante. Su neutralización con antiácidos, o con bloqueantes H2 aumenta el riesgo de colonización intestinal. Cuando hay alguna alteración en la motilidad intestinal, como es el caso del paciente que toma opiaceos, o cuando existen anomalías anatómicas (divertículos, fístulas o éstasis secundarios a cirugía), o cuando la persona padece enfermedades que producen hipomotilidad como la diabetes mellitus y la esclerodermia, también está favorecida la infección del tubo digestivo. La inmunidad celular y humoral juegan también un papel importante en la defensa frente a las infecciones. Cuando están alteradas, como ocurre en el paciente VIH +, aumenta el riesgo de padecer infecciones. Desde el punto de vista terapéutico, la medida más importante es rehidratar al paciente. Debe hacerse rehidratación vía oral siempre que sea posible. Existe una gran evidencia científica sobre la eficacia de esta medida. Se comprobó que la

mortalidad por cólera desciende desde más de un 50% en no tratados hasta menos del 1%. En 1978 la solución para rehidratación oral se propuso como el avance médico más importante, hasta ese momento, del siglo XX. La OMS recomienda una solución con la siguiente composición: Cl Na 3’5 gr/l, Cl K 1’5/l, HCO Na 2’5 gr/l y Glucosa 20 gr/l. Basándose en el principio de que la absorción de agua aumenta por la presencia de la glucosa y los electrolitos. Son preferibles las soluciones preparadas a las de preparación casera, que siempre tienen una composición menos exacta. Otras bebidas cuyo uso, aunque muy extendido, está contraindicado ante un cuadro de diarrea son los refrescos de cola, las bebidas deportivas y el té. En el caso de diarrea grave, con deshidratación, hipotensión ortostática, vómitos incoercibles, diarrea de curso prolongado, rectorragia importante, pacientes ancianos, niños de corta edad o personas con enfermedades severas de base, se debe rehidratar por vía intravenosa. En el caso del paciente VIH+ incluso con los tratamientos disponibles hoy día, la diarrea puede suponer un problema importante. Las diarreas graves tiene contraindicado el uso de antidiarreicos. Algunos autores señalan la prolongación del cuadro clínico con el uso de estos fármacos. En las diarreas leves, debido a su curso autolimitado, los antidiarreicos no son siempre necesarios. Los medicamentos más utilizados, además de las soluciones para rehidratación, son:

• Adsorbentes.- Existen dudas acerca de su eficacia real. Son sustancias con un elevado poder de adsorción, actuando sobre el contenido intestinal (fermentos, toxinas, etc). Los más empleados son carbón micronizado, atapulgita o combinaciones de diversos almidones, pectina y gelatina. Estos productos son poco tóxicos, pero pueden interferir con la absorción de diversos nutrientes y medicamentos.

• Fermentos lácticos y afines.- Teóricamente reemplazan la flora intestinal alterada. Sólo han mostrado cierto grado de eficacia en cuadros diarreicos asociados a Clostridium difficile. La administración de preparados con bacterias como Lactobacillus acidophilus, Saccharomyces boulardii o Bacillus subtilis, no parece producir efectos cualitativamente diferentes a los obtenidos tomando yogur en la mayor parte de las diarreas agudas de carácter leve.

• Inhibidores de la motilidad intestinal.- Se trata de fármacos derivados de estructuras opioides o atropínicas, pero no absorbibles en el intestino, de ahí que no produzcan efectos sistémicos significativos. Entre los derivados opioides se encuentran loperamida y difenoxilato. Entre los derivados atropínicos, se emplea atropina y extracto de belladona. Loperamida es probablemente el mejor de ellos, en términos de relación eficacia/riesgo. Su uso está recomendado en cuadros diarreicos agudos sin fiebre ni sangre. En otras circunstancias su uso es más controvertido, ya que para algunos especialistas la potente acción antidiarreica podría prolongar el proceso infeccioso intestinal, sobre todo en ancianos y pacientes graves, al frenar el tránsito intestinal. El racecadotrilo actúa retrasando el metabolismo de las encefalinas , con ello, incrementando la permanencia de estas últimas en los receptores delta (δ) opioides, lo que permite una regulación de la secreción intestinal de agua y de electrolitos. No parece que existan diferencias notables con la loperamida en cuanto a eficacia.

• Antiinfecciosos intestinales.- Se estima que menos del 5% de las diarreas agudas requiere el uso de agentes antibacterianos de uso tópico (no absorbibles). Por ello, su uso ha decaído mucho en los últimos años.

Los antibióticos sistémicos están indicados en muy pocos casos. Se deben pautar según el antibiograma . De forma empírica, ante una diarrea grave, de curso superior a 10 días, asociada a fiebre o con signos de invasión de la pared intestinal (sangre, moco o pus en las heces), y siempre después de tomar muestra para coprocultivo, el tratamiento de elección consiste en ciprofloxacino o, cuando se trate de niños, en trimetroprim-sulfametoxazol. En los casos en que se considere necesario el tratamiento antibiótico, las infecciones por Shigella suelen responder bien a ampicilina, trimetoprim-sulfametoxazol o ciprofloxacino. C. jejuni puede tratarse con eritromicina. Las infecciones por V. cholerae pueden abreviarse tratándose con tetraciclinas o fluorquinolonas. La colitis por C. difficile puede tratarse suspendiendo la toma de cualquier antibiótico implicado y, si es necesario con metronidazol o vancomicina oral. La diarrea causada por Campylobacter se trata con eritromicina, y la causada por Giardia lamblia con metronidazol. La enteritis causada por Salmonella, si se decide tras una valoración global del paciente el tratamiento antibiótico, responde bien a ciprofloxacino. Aunque los antibióticos deben emplearse con cautela. Está descrito el Síndrome Hemolítico Urémico secundario a su administración. Y también hay estudios que relacionan su uso con el aumento de producción de toxinas por parte de los gérmenes que causan la diarrea. Las infecciones oportunistas aparecen en el VIH+ cuando su número de CD-4 es inferior a 200 por microlitro. En el caso concreto de las infecciones oportunistas que producen diarrea, suelen darse cuando el paciente presenta menos de 100 CD-4 por microlitro. Los criptosporidios son los protozoos que con más frecuencia infectan el tracto digestivo, produciendo diarrea, del paciente VIH+. La infección se produce por contacto fecal-oral, y también en brotes hospitalarios. Puede ser desde un proceso autolimitado o intermitente, en fases precoces de la enfermedad, a una diarrea grave que comprometa la vida del enfermo. En general su curso evoluciona de ser una diarrea intermitente a hacerse persistente, con abundante número de deposiciones acuosas. En un 75% de los casos los pacientes refieren dolor abdominal asociado a la diarrea. El tratamiento es exclusivamente sintomático. Existen otros parásitos menos habituales que producen infecciones oportunistas que cursan con diarrea en el paciente VIH+ como son los microsporidios y la Isospora belli. El cuadro que producen es similar al que producen los criptosporidios. La Isospora belli responde bien al tratamiento con trimetoprim-sulfametoxazol. Los microsporidios únicamente se tratan de forma sintomática. La Entamoeba histolytica y la Giardia lamblia, aunque no son parásitos intestinales deben descartarse siempre en el paciente VIH+ con diarrea persistente. Dentro de las infecciones oportunistas, que cursan con diarrea, producidas por bacterias, en el VIH+ , se encuentra muy frecuentemente el Mycobacterium avium. Las infecciones por Shigella y Salmonella , aunque tampoco se consideran infecciones oportunistas, producen un cuadro de especial gravedad en el paciente VIH+. E

igualmente la infección producida por Campylobacter también es mucho más frecuente en estos pacientes . El Citomegalovirus (CMV) es el virus que con más frecuencia produce infecciones oportunistas que cursan con diarrea en el VIH+. Su infección suele cursar con dolor abdominal, adelgazamiento, anorexia y diarrea que no suele ser sanguinolenta. Su diagnostico requiere casi siempre endoscopia y biopsia. El ganciclovir y el foscarnet son eficaces en el tratamiento de esta infección. Además de las infecciones secundarias, los pacientes VIH+ sufren a veces diarrea sin que se halle agente causal. Este cuadro se tribuye al propio VIH o al sobrecrecimiento bacteriano consecuencia de la inmunosupresión. La encefalopatía hepática es un síndrome neuropsiquiátrico que se manifiesta en algunos pacientes con insuficiencia hepática, caracterizado por alteraciones de la consciencia, de la personalidad y de la capacidad intelectual, así como de la actividad neuromuscular. Aunque no se sabe con certeza el origen de este síndrome, parece estar asociado a la incapacidad del hígado para eliminar determinadas toxinas de origen intestinal, susceptibles de modificar la neurotransmisión central. El tratamiento básico consiste en el empleo de antibióticos tópicos intestinales, capaces de reducir la población bacteriana intestinal, así como de disacáridos no absorbibles, capaces de ser metabolizados localmente en el intestino grueso, neutralizando el exceso de amoniaco producido. ACCIÓN Y MECANISMO La rifaximina es un antibiótico del grupo de las rifamicinas. Actúa fundamentalmente sobre bacterias Gram-positivas. Posee una buena actividad frente a Staphylococcus, Streptococcus y Enterococcus. Tienen también efectos clínicamente útiles frente a varias especies de Mycobacterium (M tuberculosis, M leprae). En este sentido, la rifaximina ha mostrado eficacia clínica en infecciones provocadas por Mycobacterium avium y otras especies relacionadas (complejo M. avium), de importancia creciente en los pacientes con SIDA. Actúa también sobre especies bacterianas anaerobias, como Bacteroides, Lactobacillus y Clostridium.

Es bactericida, por lo que precisa que las bacterias sobre las que actúan estén en fase de crecimiento y multiplicación activas, para poder desarrollar su acción. Actúa inhibiendo la síntesis bacteriana de ARNm a partir de ADN, como consecuencia del bloqueo de una ARN polimerasa ADN dependiente. Aunque este enzima también está presente en las células humanas, a nivel mitocondrial, las rifamicinas son incapaces de atravesar la membrana mitocondrial, motivo por el cual su capacidad tóxica en humanos es mínima. ASPECTOS MOLECULARES

La rifamixina es un antibiótico perteneciente a las rifamicinas. Este grupo está forma por estructuras químicamente muy complejas. Básicamente derivan de un núcleo naftalénico polihidroxilado, unido a una larga cadena alifática que se cierra, formando un ciclo, al estilo de los macrólidos. La rifaximina, a diferencia de la rifabutina y la rifampicina, prácticamente no se absorbe en el tracto gastrointestinal (absorción digestiva inferior al 1%), lo que asegura una acción exclusivamente tópica en el intestino. El primer representante de las rifamicinas fue aislado originalmente en Italia, a partir de cultivos de Streptomyces mediterranei (reclasificada posteriormente a Nocardia mediterranae). El primero de los derivados activos fue la rifamicina B, que no llegó a ser utilizada en clínica. Tras realizar diversas modificaciones estructurales, fue obtenida la rifamicina SV (1961), útil por vía parenteral y tópica. En 1967 se obtuvo el correspondiente derivado útil para administración oral, la rifampicina. Posteriormente fue desarrollada la rifabutina. EFICACIA CLÍNICA La eficacia y seguridad clínicas han sido contrastadas en clínica mediante ensayos controlados, en las diferentes indicaciones autorizadas. En la enterocolitis bacteriana los criterios principales de eficacia más utilizados en los ensayos clínicos se basan en la resolución de los síntomas (especialmente por el número medio de deposiciones diarreicas durante las primeras 24 horas tras el inicio del tratamiento, así como por el número medio de días transcurridos hasta la ausencia de deposiciones diarreicas) y la erradición de la bacterias enteropatógenas. En un estudio realizado sobre 31 niños (media de 4,3 años de edad) con enterocolitis bacteriana (Salmonella, Escherichia coli enteropatógeno), se les administró rifaximina (100 mg/6 h) o neomicina + bacitracina durante una media de tres a cuatro días. Se registró curación microbiológica en el 86% de los tratados con rifaximina y en el 76% con neomicina/bacitracina. Los parámetros clínicos (tiempo hasta la normalización de las heces y resolución del restos de los síntomas) fueron similares con ambos tratamientos, igual que la tolerabilidad de los mismos, aunque un 12% de los tratados con neomicina + bacitracina registraron dolor de estómago. En otro estudio realizado sobre 45 pacientes pediátricos con enterocolitis bacteriana, se les administró rifamicina (100 mg/6 h) o paromomicina (125 mg/6 h), durante cuatros días. Los resultados mostraron similares una similar respuesta clínica y bacteriológica, con niveles de curación del 88% y 80%, respectivamente. En un grupo de 121 pacientes ancianos con diarrea de origen bacteriano se les administró rifaximina (200 mg/8 h) o placebo, junto con medidas estándar de mantenimiento, a lo largo de una semana, alcanzándose un nivel de curación microbiológica del 79% con rifaximina y del 53% con placebo. Un conjunto de 21 pacientes con sobrecrecimiento bacteriano intestinal fueron tratados con rifaximina (400 mg/8 h) o clortetraciclina (333 mg/8 h), durante una semana, produciendo una normalización de la flora intestinal, hasta el punto de normalizar la excreción de H2 en el 70% de los tratados con rifaximina y del 27% con clrotetraciclina. Los síntomas clínicos mejoraron más con rifaximina. En los ensayos clínicos realizados en pacientes con encefalopatía hepática, la principal variable de eficacia clínica analizada es la variación del llamado índice de

encefalopatía porto-sistémica (PSE), que engloba parámetros relativos al estado mental, asterixis1, pruebas temporales de conexión numérica, frecuencia media de ciclos del electroencefalograma y concetraciones sanguíneas de iones amonio, entre otros. En este sentido, en un ensayo clínico doblemente ciego, multicéntrico y aleatorizado, realizado sobre 54 pacientes con encefalopatía hepática, se administró rifaximina durante una semana, con dosis de 200, 300 o 400 mg/8 h. Los resultados mostraron que todas las dosis mejoraron el índice PSE, aunque la dosis más elevada fue la que mejores produjo. En otro estudio, también doblemente ciego y aleatorizado, se administró a un grupo de 49 pacientes con encefalopatía hepática rifaximina (400 mg/8 h) o neomicina (1 g/8 h) durante 14 días al mes, durante un periodo de seis meses, sin que se observasen diferencias estadísticamente significativas en cuanto a resultados de ambos tratamientos. Tampoco se registraron diferencias sustanciales en la eficacia de rifaximina (400 mg/8 h) y de lactulosa (30 g/día) durante 15 días, en un ensayo doblemente ciego realizado sobre 58 pacientes, si bien la rifaximina mostró una mejor tolerabilidad y una ligera mayor rapidez de efectos. En un estudio clínico aleatorizado y doblemente ciego, realizado sobre 187 pacientes con diarrea de los viajeros, se les administró rifaximina (400 mg/12 h) o ciprofloxacino (500 mg/12 h) durante tres días, sin que se observaran diferencias apreciables en la evolución de ambos grupos de tratamiento. En este sentido, el tiempo medio hasta la normalización de las heces fue de 25 h con rifaximina y de 25,7 h con ciprofloxacino. En otro estudio aleatorizado y doblemente ciego, realizado sobre 72 pacientes con diarrea del viajero, se les administró rifaximina (200, 400 o 600 mg/8 h) o trimetoprim-sulfametaxazol (160/180 mg/12 h), durante cinco días. Tras las primeras 24 h, el número medio de deposiciones diarreicas fue de 3,3 con rifaximina y de 5,1 con sulfametoxazol/trimetoprim. Al final del tratamiento, los respectivos porcentajes de curaciones clínicas fueron del 11% y 29%. Un conjunto de 48 pacientes VIH+ con diarrea crónica asociada a protozoos (Cryptosporidium, Blastocystis) fueron tratados con rifaximina (200 mg/8 h) durante 14 días, registrándose una resolución de los síntomas clínicos y la desaparición de los protozoos. En un estudio multicéntrico y abierto, llevado a cabo sobre 968 pacientes con enferemedad diverticular del colon sintomática, fueron tratados con glucomano (4 g/día) solo o asociado con rifaximina (400 mg/12 h) durante una semana al mes, a lo largo de un periodo de 12 meses. Al final del estudio, un 57% de los pacientes tratados con rifaximina estaban asintomáticos, frente a un 29% de los tratados solo con glucomanano. Se registraron complicaciones (diverticulitis y hemorragia rectal) en el 1,3% con rifaximina y en el 3,2% sin ella. ASPECTOS INNOVADORES

1 Trastorno motor caracterizado por disminución intermitente de una postura adoptada, como consecuencia de una intermitencia de la contracción continua de un grupo muscular. Se desencadena con el paciente con los brazos extendidos, a quien se le realiza una extensión forzada de muñecas, frecuentemente observado en coma hepático. Se presenta en diversas encefalopatías.

La rifaximina es un antibiótico no absorbible, perteneciente al grupo de las rifamicinas, indicado en el tratamiento de la enterocolitis bacteriana resistente al tratamiento sintomático, colitis pseudomembranosa, diverticulitis aguda y en la profilaxis pre y postoperatoria en cirugía del tracto gastrointestinal y como terapia coadyuvante en la hiperamoniemia. En las indicaciones autorizadas su eficacia ha quedado claramente demostrada, siendo equiparable a la de otras terapias antibióticas estándar (fluoroquinolonas, tetraciclinas, aminoglucósidos, etc). Su excelente tolerabilidad, derivada en buena manera de la práctica inabsorbabilidad de la molécula así como de la característica de no tener un espectro excesivamente amplio (lo que resulta negativo en este tipo de infecciones), hace de este nuevo medicamento una buena alternativa a considerar en los pacientes con algún tipo de alergia, intolerancia o contraindicación a otros tratamientos estándar. Esto puede tener una relativa mayor relevancia en el caso de los pacientes con encefalopatía hepática, en los que produce resultados similares a lactulosa y neomicina, pero es algo mejor tolerado que estas últimas. OTROS FÁRMACOS SIMILARES REGISTRADOS EN ESPAÑA

Fármaco Especialidad Laboratorio Año Rifampicina Rifaldin Aventis 1968 Rifabutina Ansatipin Kenfarma 1994

COSTES DIRECTOS DEL TRATAMIENTO Indicación: Hiperamonemia

Dosis diarias y coste Rifaximina Neomicina Lactulosa Lactitol Dosis adulto 400 mg/8 h 1 g/8 h 10 g/8 h 10 g/8 h Coste diario adultos (€) 3,60 0,77 0,37 0,48 Coste mensual adultos2 (€) 50,44 10,72 5,15 6,78

VALORACIÓN RIFAXIMINA

ZAXINE (Cantabria) Grupo Terapéutico (ATC): A07AA. ANTIDIARREICOS. Antibióticos. Indicaciones autorizadas: Enterocolitis bacteriana resistente al tratamiento sintomático en pacientes de riesgo por patología asociada, inmunodepresión o edad avanzada. Colitis pseudomembranosa en pacientes resistentes a la vancomicina, diverticulitis aguda. También está indicado como profilaxis pre y postoperatoria en cirugía del tracto gastrointestinal y como terapia coadyuvante en la hiperamoniemia. VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar. ♣♣

Reduce la incidencia o la frecuencia de efectos adversos de la terapia farmacológica estándar.

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effect of rifaximin in Cryptosporidium parvum and Blastocystis hominis infections. J Chemother 1999; 11: 391-5.

2 Dos semanas de tratamiento al mes.

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