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GES en Salud Mental y sus Principales Controversias: Aspectos del Tratamiento

Dr. Danilo QuirozDirector Centro de Enfermedades del Ánimo EfesoPresidente del Capítulo Chileno de la Sociedad Internacional de Trastornos Bipolares

Seminario GES en Salud Mental, una retrospectiva a 5 años6 de octubre 2011

CLINICIAN’S CORNERREVIEW

Depression and Risk of Stroke Morbidity

and MortalityA Meta-analysis and Systematic Review

An Pan, PhD

Qi Sun, MD, ScD

Olivia I. Okereke, MD, SM

Kathryn M. Rexrode, MD

Frank B. Hu, MD, PhD

STROKE IS A LEADING CAUSE OF

death and permanent disabil-

ity, with significant economic

losses due to functional impair-

ments.1 Depression is highly preva-

lent in the general population, and it

is estimated that 5.8% of men and 9.5%

of women will experience a depres-

sive episode in a 12-month period.2 The

lifetime incidence of depression has

been estimated at more than 16% in the

general population.3 Depression has

been associated with increased risks of

diabetes,4 hypertension,5 and cardio-

vascular disease.6 However, whether de-

pression increases the future risk of

stroke remains unclear.A number of studies have assessed the

associationbetweendepressionandsub-

sequent risks of stroke morbidity and

mortality, suggesting that depression

could be a modifiable risk factor for

stroke.7,8 A previous meta-analysis that

focused on cardiovascular outcomespooled results from 10 studies pub-

lished before 2005 as a secondary analy-

sis and reported a positive association

between depression and risk of stroke.9

Since then many more studies have been

published, which allow more detailed

analysis of the association between

depression and stroke morbidity and

Author Affiliations: Departments of Nutrition (Drs Pan,

Sun, and Hu) and Epidemiology (Drs Okereke and Hu),

Harvard School of Public Health, Boston, Massachu-

setts; Department of Psychiatry (Dr Okereke), Chan-

ning Laboratory (Drs Sun, Okereke, and Hu) and Di-

vision of Preventive Medicine (Dr Rexrode), Department

of Medicine, Brigham and Women’s Hospital and Har-

vard Medical School, Boston, Massachusetts.

Corresponding Author: Frank B. Hu, MD, PhD, Har-

vard School of Public Health, 655 Huntington Ave,

Boston, MA 02115 ([email protected]).

Context Several studies have suggested that depression is associated with an in-

creased risk of stroke; however, the results are inconsistent.

Objective To conduct a systematic review and meta-analysis of prospective studies

assessing the association between depression and risk of developing stroke in adults.

Data Sources A search of MEDLINE, EMBASE, and PsycINFO databases (to May

2011) was supplemented by manual searches of bibliographies of key retrieved ar-

ticles and relevant reviews.

Study Selection We included prospective cohort studies that reported risk esti-

mates of stroke morbidity or mortality by baseline or updated depression status as-

sessed by self-reported scales or clinician diagnosis.

DataExtraction Twoindependent reviewersextracteddataondepressionstatusatbase-

line, riskestimatesofstroke,studyquality,andmethodsusedtoassessdepressionandstroke.

Hazard ratios (HRs) were pooled using fixed-effect or random-effects models when ap-

propriate.Associationsweretested insubgroupsrepresentingdifferentparticipantandstudy

characteristics. Publication bias was evaluated with funnel plots and Begg test.

Results The search yielded 28 prospective cohort studies (comprising 317 540 par-

ticipants) that reported 8478 stroke cases (morbidity and mortality) during a fol-

low-up period ranging from 2 to 29 years. The pooled adjusted HRs were 1.45 (95%

CI, 1.29-1.63; P for heterogeneity !.001; random-effects model) for total stroke, 1.55

(95% CI, 1.25-1.93; P for heterogeneity=.31; fixed-effects model) for fatal stroke (8

studies), and 1.25 (95% CI, 1.11-1.40; P for heterogeneity=.34; fixed-effects model)

for ischemic stroke (6 studies). The estimated absolute risk differences associated with

depression were 106 cases for total stroke, 53 cases for ischemic stroke, and 22 cases

for fatal stroke per 100 000 individuals per year. The increased risk of total stroke as-

sociated with depression was consistent across most subgroups.

Conclusion Depression is associated with a significantly increased risk of stroke mor-

bidity and mortality.JAMA. 2011;306(11):1241-1249

www.jama.com

See also Patient Page.

CME available online atwww.jamaarchivescme.comand questions on p 1270.

©2011 American Medical Association. All rights reserved. JAMA, September 21, 2011—Vol 306, No. 11 1241

at Pontificia Universidad CatÃ³lica de Chile on September 26, 2011jama.ama-assn.orgDownloaded from

Pan, A., Q. Sun, et al. (2011). "Depression and risk of stroke morbidity and mortality: a meta-analysis and systematic review." JAMA : the journal of the American Medical Association 306(11): 1241-1249.

Weiner, M., L. Warren, et al. (2011). "Cardiovascular morbidity and mortality in bipolar disorder." Annals of clinical psychiatry : official journal of the American Academy of Clinical Psychiatrists 23(1): 40-47.Osby, U., L. Brandt, et al. (2001). "Excess mortality in bipolar and unipolar disorder in Sweden." Archives of general psychiatry 58(9): 844-850.Pan, A., Q. Sun, et al. (2011). "Depression and risk of stroke morbidity and mortality: a meta-analysis and systematic review." JAMA : the journal of the American Medical Association 306(11): 1241-1249.

Exceso de mortalidad:

SuicidioVascularMetabólicaAccidentesCáncer

Normal Depresión

Normal

Depresión leve-moderada

Depresión severa

Atrofia hipocampo en individuos

deprimidos vs. controles sanos

Bremner JD et al. Am J Psychiatry 2000. 157(1)

Aumento de la cisura de Silvio en

pacientes con depresión

melancólica Cardoner N et al.

J Clin Psychiatry. 2003. 64(6)

El riesgo de recurrencia aumenta con cada nuevo episodio depresivo

0

20

40

60

80

100

1˚ 2˚ 3˚ ≥4

83%80%71%

66%

% d

e re

curre

ncia

N˚ de episodios

Mueller, T. I., A. C. Leon, et al. (1999). "Recurrence after recovery from major depressive disorder during 15 years of observational follow-up." The American journal of psychiatry 156(7): 1000-1006.

Las enfermedades del ánimo tienen un curso recurrente y crónico: % tiempo sintomático

59,0% 47,3%53,9%

Trastorno Depresivo Mayor

Trastorno Bipolar II

Trastorno Bipolar I

Judd, L. L., H. S. Akiskal, et al. (1998). "A prospective 12-year study of subsyndromal and syndromal depressive symptoms in unipolar major depressive disorders." Archives of general psychiatry 55(8): 694-700.Judd, L. L., H. S. Akiskal, et al. (2002). "The long-term natural history of the weekly symptomatic status of bipolar I disorder." Arch Gen Psychiatry 59(6): 530-537.Judd, L. L., H. S. Akiskal, et al. (2003). "A prospective investigation of the natural history of the long-term weekly symptomatic status of bipolar II disorder." Arch Gen Psychiatry 60(3): 261-269.

Porcentaje del tiempo (en meses) de Incapacidad Laboral - Seguimiento de 15 años

TDM BP II BP I

57,3%59,8%65,7%

13,0%20,5%14,3%

29,7%19,7%21,0%

Incapacidad graveIncapacidad leve - moderadaSin incapacidad

Judd, L. L., P. J. Schettler, et al. (2008). "Psychosocial disability and work role function compared across the long-term course of bipolar I, bipolar II and unipolar major depressive disorders." Journal of affective disorders 108(1-2): 49-58.

Kessler, R. C., H. S. Akiskal, et al. (2006). "Prevalence and effects of mood disorders on work performance in a nationally representative sample of U.S. workers." The American journal of psychiatry 163(9): 1561-1568.

Días perdidos por año por trabajador enfermo (NCS-R)

Depresión mayor

Trastorno bipolar 65,5 días /año

27,2 días /año

Carga por enfermedad Mundial - OMS 2004Mujeres 15-44 años

DALYs por 1000 mujeres 15-44 años

Países de bajos y medianos ingresosPaíses de altos ingresos

Trastornos depresivos unipolares

HIV/SIDA

Tuberculosis

Aborto

Esquizofrenia

Sepsis materna

Trastorno Bipolar

Accidentes de tránsito

Lesiones autoinfringidas

Pérdida de audición

Trastorno de pánico

Migraña

EBOC

Trastornos por uso de alcohol

Errores de refracción

Las 10 principales causas de muerte en adultos 15-59 años, OMS 2001

Países de bajos y medianos ingresos Países de Altos ingresos

1. HIV /SIDA2. Enfermedad cardiovascular3. Tuberculosis4. Accidentes de tránsito5. Enfermedad cerebrovascular6. Heridas auto-inferidas7. Violencia8. Infecciones respiratorias bajas9. Cirrosis hepática10.EPOC

1. Enfermedad cardiovascular2. Heridas auto-inferidas3. Accidente de tránsito4. Cáncer de vías respiratorias5. Enfermedad cerebrovascular6. Cirrosis hepática7. Cáncer de mama8. Cáncer de colon y recto9. Diabetes mellitus10.Cáncer de estómago

LISTADO PRESTACIONES ESPECIFICAS

ANEXO DECRETO REGIMEN DE GARANTIAS EXPLICITAS EN SALUD

Guía Clínica 2009 Tratamiento de Personas con Depresión

Ministerio de Salud Subsecretaría de Salud Pública

4

FLUJOGRAMA DE MANEJO DE LA PERSONA CON DEPRESIÓN

Equipo Interdisciplinario

Puntaje GHQ12 > 5

Aplicación Cuestionario de Salud de Golberd (GHQ12

DETECCIÓN ACTIVA (en todo consultante de 15 años y más)

Sospecha de Depresión

Médico General o de

Familia DIAGNÓSTICO

DEPRESIÓN

Evaluación Integral Elaboración Plan Individual de Tratamiento

Leve Moderada Grave

Psiquiatría

Derivación a Especialidad

Con Alto Riesgo Suicida o Trastorno

Bipolar o Refractariedad

Con Psicosis o Alto Riesgo Suicida o

Trastorno Bipolar o Refractariedad



TRATAMIENTO: - Consejería - Intervención Psicosocial

Grupal (6 sesiones) - Actividad Física - Guía Autocuidado


Grupal (6 sesiones) - Actividad Física - Guía Autocuidado - Farmacoterapia


Grupal (6 sesiones) - Actividad Física - Guía Autocuidado - Farmacoterapia - Psicoterapia (Cognitivo-

Conductual o interpersonal o Conductual.

MANEJO SEGÚN FLUJOGRAMA RESPECTIVO

Depresión Leve

Depresión Moderada

Depresión Grave

Depresión con Psicosis

Depresión con Alto Riesgo

Suicida

Depresión con Trastorno

Bipolar

Depresión Refractaria

Psiquiatría


Psiquiatría


SI

SI

SI SI

NO NO

SI

NO



34

IV. Depresión Refractaria Se considera que una persona tiene una depresión refractaria o resistente a tratamiento, cuando no ha presentado una disminución importante en la intensidad de sus síntomas depresivos, a pesar de que se ha cumplido con una de las siguientes condiciones con buena adherencia:

Tratamiento secuencial con altas dosis de 2 antidepresivos diferentes por un mínimo de 4 semanas cada uno73, además de consejería individual e intervención psicosocial grupal por un mínimo de 4 sesiones cada una.

Tratamiento secuencial con altas dosis de 2 antidepresivos diferentes por un mínimo de 4 semanas cada uno, además de psicoterapia cognitivo conductual o interpersonal por un mínimo de 8 sesiones.

Recomendaciones según nivel de evidencia y grado de recomendación:

Evaluación diagnóstica: Aplicación de los criterios CIE-10 por médico generales o de familia para diagnóstico de los distintos tipos de Trastornos Depresivos.

3C

Evaluación de los factores de género en el diagnóstico de los Trastornos Depresivos. B

Evaluación y diagnóstico de la comorbilidad psiquiátrica. B

Diagnóstico diferencial: Realizar diagnóstico diferencial con enfermedades somáticas y mentales.

B

Solicitar Hemograma, Glicemia, T3, T4 y TSH para descartar otros trastornos o enfermedades que puedan presentar síntomas depresivos y otros exámenes según criterio médico.

C

Derivación a equipo especializado: Derivar a equipo especializado a las personas que presenten los siguientes diagnósticos: episodio depresivo grave con síntomas psicóticos, episodio depresivo actual en trastorno bipolar, episodio depresivo con alto riesgo suicida y depresión refractaria.

A

3.3 Tratamiento Preguntas clínicas abordadas en la guía

¿Cómo se trata la depresión? ¿Qué intervenciones psicosociales son efectivas para el tratamiento de la depresión? ¿Qué tipo de psicoterapia resulta más efectiva para el tratamiento de personas con depresión? ¿Qué fármacos se utilizan en el tratamiento de la depresión? ¿Cómo tratar los diferentes tipos de depresión? ¿Qué factores de género deben ser considerados en el tratamiento de la depresión?



4

FLUJOGRAMA DE MANEJO DE LA PERSONA CON DEPRESIÓN

Equipo Interdisciplinario

Puntaje GHQ12 > 5

Aplicación Cuestionario de Salud de Golberd (GHQ12

DETECCIÓN ACTIVA (en todo consultante de 15 años y más)

Sospecha de Depresión

Médico General o de

Familia DIAGNÓSTICO

DEPRESIÓN

Evaluación Integral Elaboración Plan Individual de Tratamiento

Leve Moderada Grave

Psiquiatría




Con Psicosis o Alto Riesgo Suicida o

Trastorno Bipolar o Refractariedad




Grupal (6 sesiones) - Actividad Física - Guía Autocuidado


Grupal (6 sesiones) - Actividad Física - Guía Autocuidado - Farmacoterapia


Grupal (6 sesiones) - Actividad Física - Guía Autocuidado - Farmacoterapia - Psicoterapia (Cognitivo-

Conductual o interpersonal o Conductual.

MANEJO SEGÚN FLUJOGRAMA RESPECTIVO

Depresión Leve

Depresión Moderada

Depresión Grave

Depresión con Psicosis

Depresión con Alto Riesgo

Suicida

Depresión con Trastorno

Bipolar

Depresión Refractaria

Psiquiatría


Psiquiatría


SI

SI

SI SI

NO NO

SI

NO

Depresión: Episodio versus Enfermedad

DepresiónCanasta de prestaciones orientada al episodio

leve moderada grave

depresión

grave +*

año 1 año 2†

*psicosis, refractaria, suicida, bipolar† no contiene estabilizadores del ánimo

DepresiónEpisodios versus Enfermedad

Trastorno Depresivo Mayor

Trastorno Bipolar I

Trastorno Bipolar II

depresión

¿Cuántos pacientes con depresión sufren depresión bipolar?

Angst, J. (2006). "Do many patients with depression suffer from bipolar disorder?" Canadian journal of psychiatry. 51(1): 3-5.



11%-21%

Merikangas, K. R., H. S. Akiskal, et al. (2007). "Lifetime and 12-Month Prevalence of Bipolar Spectrum Disorder in the National Comorbidity Survey Replication." Arch Gen Psychiatry 64(5): 543-552.

TAB I

TAB II

1%

1,1%

0,6%

0,8%

TAB espectro 2,4% 1,4%

TAB total 4,5% 2,8%

A lo largo de la vida

Ultimos 12 meses



40%-60%



53

En los casos de depresión moderada que no responden al manejo sin medicación y en los de depresión grave se utilizan antidepresivos en dosis y esquemas similares a los adultos, aunque comenzando con dosis menores e incrementándolas cada 2 a 4 semanas hasta lograr un efecto suficiente142, 143. La fluoxetina, más que el resto de los IRRS, aparece con firme evidencia de efectividad en la adolescencia. Se usa en dosis iniciales de 10 mg diarios, se puede aumentar gradualmente la dosis desde la tercera semana de tratamiento pudiendo llegar hasta 40 mg al día en los casos de depresiones moderadas y hasta 80 mg por día en las severas (REF. 73). A objeto de evitar recaídas y recurrencias, el tratamiento debe mantenerse por períodos de 6 a 12 meses y en los casos más severos, con más de un episodio o curso crónico, comienzo precoz, presencia de comorbilidad, pobre ajuste psicosocial, el manejo terapéutico debe durar dos o más años144.

Recomendaciones según nivel de evidencia y grado de recomendación:

Consideraciones generales del tratamiento: Tratamiento de los episodios depresivos leve, moderado y grave por médico general o médico de familia en conjunto con otros profesionales del equipo de salud general, con el apoyo de consultorías de salud mental realizadas con especialistas.

A

Considerar aspectos de equidad de género en el tratamiento de mujeres con depresión. B

Aplicar estrategias para mejorar adherencia a tratamiento de depresión, con psicoeducación, seguimiento telefónico, visitas domiciliarias, participación de familiares y grupos de autoayuda.

C

Las diferentes intervenciones para el tratamiento de la depresión deben estar estructuradas en un programa de atención y aplicarse a cada persona a través de un plan individual de tratamiento integral.

A

Para elaborar el plan individual de tratamiento integral se debe realizar una evaluación integral de la situación de salud y de vida de la persona, la que incluye diagnóstico psicosocial, evaluación psicológica según las características del cuadro clínico y evaluación interdisciplinaria.

C

Intervenciones psicosociales: La consejería, la intervención psicosocial grupal y la psicoeducación son recomendables para todas las personas con depresión, tanto en adolescentes como en adultos.

1A

Indicar programa estructurado de actividad física en personas con depresión leve y moderada B

Indicar la participación de personas con trastornos depresivos en grupos de autoayuda. B

Usar terapia cognitivo conductual o terapia interpersonal en conjunto con antidepresivos en episodios depresivos graves. 1A



72

ANEXO 6: MODELO DE ATENCIÓN POR NIVELES ESCALONADOS(*) (*) Adaptado de: National Collaborating Centre for Mental Health. “Management of depression in primary and secondary care (pag. 58)”. NICE Mental Health Guidelines. 2004. www.rcpsych.ac.uk/publications

Servicios o unidades de hospitalización psiquiátrica de corta estadía

Personas con: Riesgo vitalAutoabandono severo

Terapia farmacológicaTratamientos combinadosTEC

Nivel 5:

Nivel 4:

Equipo Comunitario de Salud Mental y Psiquiatría, incluído equipo de intervención en crisis

Terapia farmacológicaIntervenciones psicológicas especializadasTratamientos combinados

Personas con: Depresión refractaria/resistenteDepresión psicóticaAlto riesgo

Nivel 3: Equipo de salud de atención primaria y profesionales de salud mental en atención primaria

Personas con: Depresión moderada y grave

Terapia farmacológicaIntervenciones PsicosocialesApoyo social

Nivel: Equipo de salud de atención primaria y profesionales de salud mental en atención primaria

Personas con: Depresión leve

ConsejeríaIntervenciones Psicosociales GrupalesPrograma de Actividad FísicaGuía de Autocuidado

Nivel 1: Médicos generalesMédicos de familiaEquipo de salud de atención primaria primaria

Detección Evaluación

QUIÉN ES RESPONSABLE DE LA ATENCIÓN A QUIÉN ESTÁ DIRIGIDA LA ATENCIÓN

QUÉ SE DEBE HACER

78% de los MDQ(+) (sospecha trastorno bipolar) no

son diagnosticados por Médicos Generales

Das AK.. JAMA (2005)

sólo 6% de los médicos generales y 18% de psicólogos reconoce correctamente los síntomas del

trastorno bipolar Strejilevich, WPA 2011

Errores y retrasos en el diagnóstico fueron más frecuentes cuando el primer

contacto fue hecho con un psicólogoStrejilevich S., Retamal P. Vertex (2005)

Consecuencias económicas de no reconocer un paciente bipolar

Birnbaum, H. G., L. Shi, et al. (2003). "Economic consequences of not recognizing bipolar disorder patients: a cross-sectional descriptive analysis." The Journal of clinical psychiatry 64(10): 1201-1209.

0

400

800

1200

No-BP BP reconocidos BP No reconocidos

$251

$250

$164

$31

$16$24

$485

$312$255

$412$223$142

Costos Directos Mensuales (US$) Incurridos en 12 meses Seguidos de Fecha Índice

Cost

o pr

omed

io (U

S$)

internación ambulatorio medicamentos otros costos

El tratamiento exitoso se asocia con:

Menos incapacidadMenos morbilidadMenos mortalidadMenor riesgo de recurrencia y cronicidadRegresión de cambios metabólicos y estructurales

Litio: aumento de volumen de material gris y neurogénesis

Moore, G. J., J. M. Bebchuk, et al. (2000). "Lithium-induced increase in human brain grey matter." Lancet 356(9237): 1241-2.Manji, H. K., G. J. Moore, et al. (2000). "Lithium up-regulates the cytoprotective protein Bcl-2 in the CNS in vivo: a role for neurotrophic and neuroprotective effects in manic depressive illness." J Clin Psychiatry 61 Suppl 9: 82-96.

© COPYRIGHT 2003 PHYSICIANS POSTGRADUATE PRESS, INC. © COPYRIGHT 2003 PHYSICIANS POSTGRADUATE PRESS, INC.12 J Clin Psychiatry 2003;64 (suppl 5)

Gray et al.

to delineate the role of the observed bcl-2 overexpression

in the enhanced hippocampal neurogenesis.

HUMAN EVIDENCE FOR THENEUROTROPHIC EFFECTS OF LITHIUM

While the body of preclinical data demonstrating neuro-

trophic and neuroprotective effects of mood stabilizers is

striking, considerable caution must clearly be exercised in

extrapolating to the clinical situation with humans. In view

of lithium’s robust effects on the levels of the cytoprotective

protein bcl-2 in the frontal cortex, Drevets119 reanalyzed

older data that demonstrated ! 40% reductions in subgenual

PFC volumes in familial mood disorder subjects. Consis-

tent with neurotrophic/neuroprotective effects of lithium,

the results revealed that the patients treated with chronic

lithium or valproate exhibited subgenual PFC volumes that

were significantly higher than the volumes in patients not

treated with lithium or valproate and not significantly dif-

ferent from control. In a more recent study, Bowley and

colleagues25 have investigated glial cell densities in mood

disorder patients. Although the sample sizes are quite small,

the authors made the intriguing observation that unipolar

patients exhibited reduced glial cell densities, whereas only

the bipolar patients off chronic lithium or valproate treat-

ment exhibited similar reductions.

Although the results of the aforementioned studies sug-

gest that mood stabilizers may have provided neuroprotec-

tive effects during naturalistic use, considerable caution is

warranted in view of the small sample size and cross-

sectional nature of the studies. To investigate the potential

neurotrophic effects of lithium in humans more definitively,

a longitudinal clinical study was recently undertaken using

proton magnetic resonance spectroscopy (MRS) to quanti-

tate N-acetyl-aspartate (NAA, a putative marker of neuro-

nal viability) levels.120 Four weeks of lithium treatment pro-

duced a significant increase in NAA levels, effects that

were localized almost exclusively to gray matter.121 These

findings provide intriguing indirect support for the conten-

tion that chronic lithium increases neuronal viability/func-

tion in the human brain. Furthermore, a ! 0.97 correlation

between lithium-induced NAA increases and regional voxel

gray matter content was observed, thereby providing evi-

dence for co-localization with the regional specific bcl-2

increases observed (e.g., gray vs. white matter) in the ro-

dent brain cortices. These results suggest that chronic lith-

ium may not only exert robust neuroprotective effects (as

has been demonstrated in a variety of preclinical para-

digms), but also exert neurotrophic effects in humans.

Lithium Increases Gray Matter in the Human BrainA follow-up volumetric MRI study has demonstrated

that 4 weeks of lithium treatment also significantly in-

creased total gray matter content in the human brain,122 sug-

gesting an increase in the volume of the neuropil (the moss-

like layer composed of axonal and dendritic fibers that

occupies much of the cortex gray matter volume; Figure 3).

A finer-grained subregional analysis of these brain-imaging

data is ongoing and clearly shows that lithium produces a

regionally selective increase in gray matter, with prominent

effects being observed in hippocampus and caudate.123 Fur-

thermore, no changes in overall gray matter volume are ob-

served in healthy volunteers treated chronically with lith-

ium, suggesting that lithium is truly producing a reversal of

Figure 2. Chronic Lithium Increases Hippocampal Neurogenesisa

aModified and reproduced with permission from Chen et al.45 C57BL/6 mice were treated with lithium for 14 days and then received once-dailybromodeoxyuridine (BrdU) injections for 12 consecutive days while lithium treatment continued. Twenty-four hours after the last injection, thebrains were processed for BrdU immunohistochemistry. Cell counts were performed in the hippocampal dentate gyrus at 3 levels along thedorsoventral axis in all the animals. BrdU-positive cells were counted using unbiased stereological methods. Chronic lithium produced a significant25% increase in BrdU immunolabeling in both right and left dentate gyrus (p < .05).bNeuron-specific nuclear protein, a neuronal marker.

Density o

fB

rdU

-Labele

d C

ells

(× 1

03/m

m3)

31

27

23

19

15

LeftDentate Gyrus

RightDentate Gyrus

Control Lithium Control Lithium

A. BrdU Immunohistochemistry B. Quantitation of BrdU-Positive Cells

C. Double-Labeling With BrdU and NeuNb

© COPYRIGHT 2003 PHYSICIANS POSTGRADUATE PRESS, INC. © COPYRIGHT 2003 PHYSICIANS POSTGRADUATE PRESS, INC.12 J Clin Psychiatry 2003;64 (suppl 5)

Gray et al.

to delineate the role of the observed bcl-2 overexpression

in the enhanced hippocampal neurogenesis.

HUMAN EVIDENCE FOR THENEUROTROPHIC EFFECTS OF LITHIUM

While the body of preclinical data demonstrating neuro-

trophic and neuroprotective effects of mood stabilizers is

striking, considerable caution must clearly be exercised in

extrapolating to the clinical situation with humans. In view

of lithium’s robust effects on the levels of the cytoprotective

protein bcl-2 in the frontal cortex, Drevets119 reanalyzed

older data that demonstrated ! 40% reductions in subgenual

PFC volumes in familial mood disorder subjects. Consis-

tent with neurotrophic/neuroprotective effects of lithium,

the results revealed that the patients treated with chronic

lithium or valproate exhibited subgenual PFC volumes that

were significantly higher than the volumes in patients not

treated with lithium or valproate and not significantly dif-

ferent from control. In a more recent study, Bowley and

colleagues25 have investigated glial cell densities in mood

disorder patients. Although the sample sizes are quite small,

the authors made the intriguing observation that unipolar

patients exhibited reduced glial cell densities, whereas only

the bipolar patients off chronic lithium or valproate treat-

ment exhibited similar reductions.

Although the results of the aforementioned studies sug-

gest that mood stabilizers may have provided neuroprotec-

tive effects during naturalistic use, considerable caution is

warranted in view of the small sample size and cross-

sectional nature of the studies. To investigate the potential

neurotrophic effects of lithium in humans more definitively,

a longitudinal clinical study was recently undertaken using

proton magnetic resonance spectroscopy (MRS) to quanti-

tate N-acetyl-aspartate (NAA, a putative marker of neuro-

nal viability) levels.120 Four weeks of lithium treatment pro-

duced a significant increase in NAA levels, effects that

were localized almost exclusively to gray matter.121 These

findings provide intriguing indirect support for the conten-

tion that chronic lithium increases neuronal viability/func-

tion in the human brain. Furthermore, a ! 0.97 correlation

between lithium-induced NAA increases and regional voxel

gray matter content was observed, thereby providing evi-

dence for co-localization with the regional specific bcl-2

increases observed (e.g., gray vs. white matter) in the ro-

dent brain cortices. These results suggest that chronic lith-

ium may not only exert robust neuroprotective effects (as

has been demonstrated in a variety of preclinical para-

digms), but also exert neurotrophic effects in humans.

Lithium Increases Gray Matter in the Human BrainA follow-up volumetric MRI study has demonstrated

that 4 weeks of lithium treatment also significantly in-

creased total gray matter content in the human brain,122 sug-

gesting an increase in the volume of the neuropil (the moss-

like layer composed of axonal and dendritic fibers that

occupies much of the cortex gray matter volume; Figure 3).

A finer-grained subregional analysis of these brain-imaging

data is ongoing and clearly shows that lithium produces a

regionally selective increase in gray matter, with prominent

effects being observed in hippocampus and caudate.123 Fur-

thermore, no changes in overall gray matter volume are ob-

served in healthy volunteers treated chronically with lith-

ium, suggesting that lithium is truly producing a reversal of

Figure 2. Chronic Lithium Increases Hippocampal Neurogenesisa

aModified and reproduced with permission from Chen et al.45 C57BL/6 mice were treated with lithium for 14 days and then received once-dailybromodeoxyuridine (BrdU) injections for 12 consecutive days while lithium treatment continued. Twenty-four hours after the last injection, thebrains were processed for BrdU immunohistochemistry. Cell counts were performed in the hippocampal dentate gyrus at 3 levels along thedorsoventral axis in all the animals. BrdU-positive cells were counted using unbiased stereological methods. Chronic lithium produced a significant25% increase in BrdU immunolabeling in both right and left dentate gyrus (p < .05).bNeuron-specific nuclear protein, a neuronal marker.

Density o

fB

rdU

-Labele

d C

ells

(× 1

03/m

m3)

31

27

23

19

15

LeftDentate Gyrus

RightDentate Gyrus

Control Lithium Control Lithium

A. BrdU Immunohistochemistry B. Quantitation of BrdU-Positive Cells

C. Double-Labeling With BrdU and NeuNb

© COPYRIGHT 2003 PHYSICIANS POSTGRADUATE PRESS, INC. © COPYRIGHT 2003 PHYSICIANS POSTGRADUATE PRESS, INC. 13J Clin Psychiatry 2003;64 (suppl 5)

Use of Mood Stabilizers as Plasticity Enhancers

illness-related atrophy, rather than nonspecific gray matter

increases.

ARE TRADITIONAL “ANTIMANIC LEVELS”OF LITHIUM REQUIRED FOR

NEUROTROPHIC/NEUROPROTECTIVE EFFECTS?

It is striking that lithium has such robust effects on the

cytoprotective protein bcl-2, exerts neuroprotective effects

in a variety of paradigms, and actually increases gray mat-

ter volumes in humans. These exciting results suggest that

lithium may have utility in the treatment of a variety of neu-

ropsychiatric disorders that are associated with cell atrophy/

loss and impairments of cellular resilience. One obvious

concern is lithium’s tolerability, especially in patients with

neurodegenerative disorders. Our laboratory has therefore

undertaken a series of studies to determine if the chronic

administration of lithium at low doses also regulates bcl-2

expression. We have found that chronic (4-week) lithium

administration, at doses that produce plasma drug levels of

! 0.35 mM, robustly increases bcl-2 levels in rat frontal cor-

tex (Figure 4) and hippocampus.43 Furthermore, there is ac-

cumulating evidence from other groups suggesting that lith-

ium exerts neuroprotective effects at lower doses. Thus, 0.5

mM of lithium has been shown to protect cultured cerebel-

lar granule cells from glutamate excitotoxicity124 and to de-

crease levels of the pro-apoptotic protein p53.46 In middle

cerebral artery occlusion, an in vivo model of stroke, lith-

ium has also been shown to offer significant protection

at 0.5 mEq/kg.125 Of particular interest, a recent study dem-

onstrated that cortical neurons are even more potently pro-

tected from excitotoxicity, with significant increases in vi-

ability occurring with lithium doses as low as 0.1 mM.126

Overall, the data clearly suggest that doses of lithium lower

than “traditional antimanic” doses have neurotrophic and

neuroprotective effects and may thus have utility as ad-

junctive treatments for neuropsychiatric disorders associ-

ated with cell loss/atrophy.

Does low-dose lithium have utility in the treatment of

mood disorders? While the data overall are not conclusive,

there is considerable suggestive evidence to support such a

contention. In this context, it is noteworthy that a recent

demonstration of the potential usefulness of low-dose lith-

ium was provided by Perlis et al.127 Reanalyzing data from

an earlier randomized, blinded study that determined that

patients treated with low doses of lithium were more likely

to relapse,128 the newer study determined that it was the

abrupt drop in lithium levels, rather than the absolute dose

Figure 3. Brain Gray Matter Volume Is Increased Following 4 Weeks of Lithium Administration at Therapeutic Levelsin Bipolar Disorder Patientsa

aModified and reproduced with permission from Moore et al.122 Inset (A) illustrates a slice of the 3-dimensional volumetric magnetic resonanceimaging (MRI) data, which were segmented by tissue type using quantitative methodology to determine tissue volumes at each scan timepoint.(B) Brain tissue volumes were measured using high-resolution 3-dimensional MRI (124 images, 1.5-mm thick Coronal T1 weighted spoiled gradientecho images), and validated quantitative brain tissue segmentation methodology was used to identify and quantify the various components byvolume, including total brain white and gray matter content. Measurements were made at baseline (medication free, after a minimum 14-daywashout) and then repeated after 4 weeks of lithium at therapeutic doses. Chronic lithium significantly increases total gray matter content in thebrain of patients with bipolar disorder. No significant changes were observed in brain white matter volume or in quantitative measures of regionalcerebral water. Each symbol in inset (C) represents 1 patient.

820

800

780

760

740

720

700

Gra

y M

atter

Volu

me (

cm

3)

Baseline Chronic Lithium

*

B.

1.10

1.08

1.06

1.04

1.02

1.00

0.98

Norm

aliz

ed G

ray M

atter

Volu

me

Baseline Chronic Lithium

C.A. Gray Matter Segmentation

DepresiónCanasta de prestaciones orientada al episodio

leve moderada grave

depresión

grave +*

año 1 año 2†

*psicosis, refractaria, suicida, bipolar† no contiene estabilizadores del ánimo



54

Tratamiento farmacológico Utilizar como medicamento de primera línea, en episodio depresivo moderado y grave, un antidepresivo ISRS.

1A

En adolescentes con depresión moderada se recomienda Fluoxetina en dosis inicial de 10 mg diarios, aumentando gradualmente hasta un máximo de 40 mg al día, según respuesta.

1A

Se recomienda no usar Tricíclicos por mayor riesgo de reacciones adversas y complicaciones graves en sobredosis. 1A

En depresiones refractarias, se indica optimizar dosis o cambiar antidepresivo, y también potenciar con litio, liotironina o un segundo antidepresivo. En episodios depresivos de trastornos bipolares, los estabilizadores del ánimo, como litio, lamotrigina y ácido valproico, están indicados como primera línea.

B

Los siguientes medicamentos están contraindicados en el primer trimestre del embarazo: paroxetina, benzodiazepinas, litio, carbamazepina y ácido valproico. 1A

Cuando sea necesario el tratamiento farmacológico de la depresión durante el embarazo, los ISRS, con excepción de la paroxetina, deben ser los fármacos de primera línea.

B

3.4 Seguimiento Preguntas clínicas abordadas en la guía

¿Es la Depresión una enfermedad crónica? ¿Son frecuentes las recaídas y recurrencia en la Depresión? ¿Qué implicancias tienen los síntomas residuales en las recaídas y recurrencia de la Depresión? ¿Se pueden prevenir las recaídas y recurrencia de la Depresión? Síntesis de evidencia Respecto a la evolución de los trastornos depresivos, se ha observado que el riesgo de recurrencia aumenta en la medida que se producen nuevos episodios. Es así como después del primer episodio de depresión existe un 50% de probabilidades que se produzca un segundo episodio alguna vez en la vida. Con dos episodios, la posibilidad de que ocurra un tercer episodio sube a 70%, y cuando ya se han producido 3 episodios la posibilidad de un nuevo episodio se eleva a 90%. También existe una tendencia a las recaídas en los primeros meses de recuperación de un episodio depresivo. Los factores de riesgo de una recurrencia son los siguientes: mayor severidad del episodio, mayor edad, presencia de síntomas psicóticos, episodios de curso crónico, antecedentes de episodios recurrentes (3 ó más en la vida) o frecuentes (2 ó más en 5 años) y dificultades para la adherencia al tratamiento. No hay criterios uniformes respecto de cuándo suspender un tratamiento en los casos en que se presentan los factores de riesgo señalados. Sí es claro, que los beneficios de mantener un tratamiento farmacológico sobre 6 meses, después de la completa remisión de síntomas, son mayores a mayor número de episodios anteriores. El consenso de

- Kessler, R. C., H. S. Akiskal, et al. (2007). "Considering the costs of bipolar depression." Behavioral healthcare 27(1): 45-47.- Olfson, M., S. C. Marcus, et al. (2002). "National trends in the outpatient treatment of depression." JAMA : the journal of the

American Medical Association 287(2): 203-209.- Marcus, S. C. and M. Olfson (2010). "National trends in the treatment for depression from 1998 to 2007." Archives of general

psychiatry 67(12): 1265-1273.

Se ha > triplicado el número de pacientes tratados por

depresión desde fines de los 80 hasta ahora

ANTIDEPRESIVOS:La clase de medicamentos más

prescritos en USA(en Chile el segundo grupo más

prescrito, después de los anticoncepivos orales)

¿Son efectivos? ¿Son seguros?

Antidepresivos

• Sin evidencia de efectividad en depresión bipolar

• Evidencia de empeoramiento del curso en enfermedad bipolar

• Asociado a incremento de agitación y conductas suicidas en jóvenes

LISTADO PRESTACIONES ESPECIFICAS

ANEXO DECRETO REGIMEN DE GARANTIAS EXPLICITAS EN SALUD

Conclusiones de “controversias en tratamiento”

• Énfasis en los “episodios” por sobre la “enfermedad” en las guía clínica:

‣ Canasta de prestaciones orientadas por los episodios

‣ No favorece la continuidad del tratamiento

‣ No está considerada la enfermedad bipolar (como enfermedad)

• Se requiere evaluación del rol del médico no psiquiatra en el sistema GES y centros de atención terciaria

• Se requiere revisar el uso compulsivo de antidepresivos en la población general y personas con posible diátesis bipolar

GES en Salud Mental y sus Principales Controversias: Aspectos del Tratamiento

Dr. Danilo QuirozDirector Centro de Enfermedades del Ánimo EfesoPresidente del Capítulo Chileno de la Sociedad Internacional de Trastornos Bipolares

Seminario GES en Salud Mental, una retrospectiva a 5 años6 de octubre 2011

ges en salud mental y sus principales controversias ... quiroz controversias ges .pdfges en salud...

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