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Genética Médica, la Clínica entre Genes, Genomas y Herencia.
EpidemiologíaRoberto ElosuaGrupo de Epidemiología y Genética Cardiovascular. IMIM-Hospital del Mar
4º Curso de Genética Humana de la Sociedad Española de Genética4 y 5 de Febrero de 2010
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Epidemiología
Estudio de la distribución y determinantes de la enfermedad en poblaciones humanas:
– Magnitud del problema
– Factores asociados y estudio de la relación causal
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Epidemiología Genética
Estudio del papel de los factores genéticos en la susceptibilidad para presentar una enfermedad, y de su relación con los factores ambientales.
Una disciplina que tiene como objetivo determinar la etiología, distribución y prevención:- de la enfermedad en familiares y - de enfermedades con una base genética en la población.
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Enfermedad Cardiovascular Ateroesclerosis: un proceso crónico y generalizado
Asintomático
Edad
Infartomiocardio
Angina
SCASCA
Arteriopatíaperiférica
Ictus
Muerte súbita
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Enfermedades cardiovasculares:
- de las poblaciones a los genes
- de los genes a las poblaciones
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7
Enfe
rmed
ades
mon
ogén
icas
Evaluación del impacto de la informacióngenética en el diagnóstico, la prevención y el tratamiento de la enfermedad.
Establecer la arquitectura genética de la enfermedad (genes, variantes genéticas).
Definir si existe un componente genético en la enfermedad en estudio.
Enfcomplejas
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Enfermedades cardiovasculares:
- de las poblaciones a los genes
- de los genes a las poblaciones
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Heredabilidad (h2)
• Proporción de la variancia del fenotipo de la población que es atribuible a la variabilidad genética.
• La proporción de las diferencias interindividuales del fenotipo que se explican por diferencias en factores genéticos.
• Tipos de muestra (Estudios con gemelos, grupos familiares extensos, hermanos adoptados)
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Heredabilidad de diferentes fenotipos relacionados con arteriosclerosis
INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO: h2 = 0.56. (Nora JJ, et al. Circulation 1980;61:503-8.)
MORTALIDAD POR CARDIOPATÍA ISQUÉMICA: h2 =0.53-0.57 (Zdravkovic S, et al. J Intern Med 2002;252:247-54. Wienke A, et al. Twin Res
2001;4:266-74.)
ARTERIOSCLEROSIS CAROTIDEA: h2 = 0.09-0.67(Xiang AH, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;22:843-8; Fox CS,
et al. Stroke. 2003;34:397-401; Juo SH, et al. Stroke 2004;35:2243-7; Swan L, et al. Atherosclerosis 2003;166:137-41; North KE, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;22:1698-703; Hunt KJ, et al.
Stroke 2002;33:2775-80.)
CALCIO INTRACORONARIO: h2 = 0.42(Peyser PA, et al. Circulation 2002;106:304-8.)
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Wang X et al. Am J Hum Genet 2005;77:1-16.
Genome wide linkagestudies
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Association studies: a critical vision.
Ioannidis. Nat Genet 2001
Ionnadis. Nat Gen 2001
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Published Genome-Wide Associations through 3/2009, 398 published GWA at p < 5 x 10-8 NHGRI GWA Catalog
www.genome.gov/GWAStudies
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New variants for MI or CAD via GWAS
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+ otros 3 artículospublicados en el mismo número
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Genome Wide Association Studies-CHD: WTCCC
Samani NJ. N Engl J Med. 2007;357:443-53.
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Newton-Cheh C et al. Nat Genet. 2009 May 10.
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18
Newton-Cheh C et al. Nat Genet. 2009 May 10.
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19Frazer KA et al Human genetic variation and complex traits Nat Gen Review 2009
Missing heritability
• Genetic heterogeneity of complex traits.
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Enfermedades cardiovasculares:
- de las poblaciones a los genes
- de los genes a las poblaciones
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Las tablas de riesgo que nos gustarían…Adaptado de Braunwald, JACC 2006
Bajo
Alto
Moderado
Máximo Riesgo
Pocosacontecimientos
Muchosacontecimientos
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Distribución del riesgo y de acontecimientoscardiovasculares en el estudio VERIFICA
31,9%60,72,6Riesgo < 5%
53,6%34,48,2Riesgo 5-15%
14,4%4,920Riesgo >15%
% Acontecimientos CV% PoblaciónRiesgomedio
Marrugat J. The VERIFICA Study. J Epidemiol Community Health 2007;61:40-47
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Pruebas genéticas
• Chips diagnósticos / pronósticos
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24Morrison, A. C. et al. Am. J. Epidemiol. 2007 166:28-35.
Receiver operating characteristic curves using the Atherosclerosis Risk in Communities study cardiovascular risk score (ACRS) alone and incorporating the genetic risk score (GRS) for
Whites (A) and Blacks (B), United States, 1986-2001
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Asociación / Capacidad predictiva de marcadores genéticos
Kathiresan S et al. N Engl J Med 2008
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Capacidad predictiva de marcadores genéticos: participantes que desarrollan acontecimiento
cardiovascular
60,6 25,9 13,557 26,9 16,10
10203040506070
0-10% 10,1-19,9 20- %
Sin Fact Genético Con Fact Genéticos
Kathiresan S et al. N Engl J Med 2008
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Estudio de la relación causal entre un biomarcador y una enfermedad
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Antioxidants Vitamins and coronary heart disease: observational studies
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Vitamin C and coronary heart disease: randomized clinical trial
Heart protection study. Lancet 2002
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Vitamin C CHD
Other variable(smoking, …?)
Confounding
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Mendelian randomization
• Based on Mendel’s laws: “random assortment of alleles at the time of gamete formation. Therefore, the behavior of each pair of differentiating characteristics in hybrid union is independent of other differences between the two original plants.”
Inheritance of one trait is independent of
the inheritance of other traits
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Mendelian randomization
APOE genotypes
Cholesterol Cancer
Ε2Ε2/Ε2Ε3higher risk
Katan B. Lancet 1986;i:507-8.
Ε2Ε2/Ε2Ε3<
Ε4Ε3/Ε4Ε3
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Mendelian randomization: scheme
Causalassociation
Observed ≠ Predicted (<)
Confounding
Reverse causality
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