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GENOMA HUMANO Y GENOMA HUMANO Y TALASEMIASTALASEMIAS
M en C Bertha IbarraM en C Bertha IbarraDivisión de Genética, CIBO, CMNO, IMSSDivisión de Genética, CIBO, CMNO, IMSS
Septiembre 2004Septiembre 2004
GENOMA HUMANOGENOMA HUMANO
3,200 Mb 30-40,000 genes3,200 Mb 30-40,000 genes
Marcadores Genéticos
Variaciones moleculares en la secuencia del ADN, identificables por diferentes tecnologías, que permiten la localización de un gen o una secuencia de ADN específica en un cromosoma determinado.
Primer estudio poblacional
Ludwik y Hanka Hirszfeld, realizaron un estudio sobre las frecuencias del grupo sanguíneo ABO en diferentes poblaciones.
Anthropologie 29: 505-537, 1919.
GENOMA HUMANOGENOMA HUMANOGenoma NuclearGenoma Nuclear3,200 Mb3,200 Mb
Genoma MitocondrialGenoma Mitocondrial 16.6 Kb16.6 Kb
Genes y secuenciasGenes y secuenciasrelacionadasrelacionadas 20 %20 %
ADN extragénicoADN extragénico 80 %80 %
CCodificadorodificador <10 %<10 %
No codificadorNo codificador > 90 %> 90 %
ADNADN
Copia única oCopia única o en bajo númeroen bajo número 70-80 %70-80 %
RepeticionesRepeticiones en tandem yen tandem y agrupadasagrupadas 60 %60 %
De moderadoDe moderadoa altamente a altamente
repetitivorepetitivo 20-30% 20-30%
Repeticiones Repeticiones intercaladasintercaladas 40 %40 %
VNTRVNTRSTRSTR
LINES Y SINESLINES Y SINES
< 2 % Codifica< 2 % Codifica (64 Mb)(64 Mb)
Tipos comunes de variaciones en la secuencia de ADN
• Polimorfismos de una sola base: SNP’s
• Inserciones y Deleciones de pequeños o grandes segmentos de ADN
• Variaciones en el número de repeticiones (Mini y Microsatélites)
POLIMORFISMOS DE NUCLEOTIDO SIMPLE (SNP’S)
• Se presentan cada 500-1000 pb• Presentan microheterogeneidad (< 1% son
bialélicos)• Son muy estables (bajas tasas de mutación)• Estan relacionados con cambios funcionales• Se clasifican de acuerdo a su localización:
– SNP’s c Regiones codificadoras– SNP’s p Regiones perigénicas– SNP’s r Regiones aleatorias no codificadoras
Mapa sobre la diversidad del Mapa sobre la diversidad del Genoma HumanoGenoma Humano
• Contenido del gen (RF5’ y 3’, relación exón/intrón, etc)
• Densidad génica• Contenido y secuencia de elementos
repetidos• Ubicación y secuencia de centrómeros y
telómeros• Frecuencia de recombinación• Estructura cromatínica• Etc, etc...
Entradas 15,269 Loci mapeados 9,014 Genes identificados 9,592
15 de Abril del 2004
OMIM OMIM (On line Mendelian Inheritance in Man)
AplicacionesGenética de Poblaciones
• Historia de la Evolución Humana• Estructura genética de las diferentes
poblaciones humanas• Estudio de la migración de grupos humanos• Relación entre Genes y medio ambiente
Aplicaciones en Medicina
• Identificación de enfermedades monogénicas
• Identificación de alelos de susceptibilidad o protección a desarrollar enfermedades complejas
• Farmacogenómica (aplicación óptima de fármacos)
• Terapia Génica y el Transplante de órganos
• Medicina Forense
TALASEMIASTALASEMIAS
Se caracterizan por un desequilibrio en la síntesis de las cadenas globínicas de tipo y no-
AUSENCIA (º) O DISMINUCIÓN (+) DE UNA O MAS CADENAS GLOBÍNICAS (Talasemia ,
Talasemia , Talasemia etc..)
CIBO-GENETICA2004
UBICACIÓN DE LOS GENES GLOBÍNICOSUBICACIÓN DE LOS GENES GLOBÍNICOS
11p15.5 (65 kb)
~30 genes (insulina, oncogenes, proteÍnas
estructurales, enzimas, etc)
16 pter-p13.3(35 kb)
~50 genes (factores de transcripción,
dedos de zinc, enzimas,
proteínas estructurales, etc)
CIBO-GENETICA2004
FENOTIPOS DE TALASEMIAFENOTIPOS DE TALASEMIA
TALASEMIA • Talasemia mayor
/
/+ + +
• Talasemia intermedia /+
/A
• Talasemia menoro / A
+ / A
• Talasemia Dominante/A
TALASEMIA • Portador asintomático
(-/• Portador del rasgo tal-alfa
(- -/- /-• Enfermedad por Hb H (- /- -)• Síndrome Hidropesía Fetal con
Hb Bart (- -/- -)
CIBO-GENETICA2004
Proliferación incrementada de Proliferación incrementada de
Células eritroides Células eritroides
Síntesis anormal de Síntesis anormal de Exceso de Exceso de HbAHbA22 elevada elevada
Baja producción de Baja producción de HbAHbA
Exceso de Exceso de (Precipitados)
Incremento de Incremento de Hb F elevadaHb F elevada
Incremento de Incremento de Afinidad por OAfinidad por O22
Incremento de Incremento de EritropoyetinaEritropoyetina
Sangre Médula Ósea
Hemólisis Eritropoyesisinefectiva
ANEMIAANEMIA
Cambios Cambios EsqueléticosEsqueléticos
PATOFISIOLOGIA DE LAS TALASEMIASPATOFISIOLOGIA DE LAS TALASEMIAS
Deficiencia de Deficiencia de FolatosFolatos
EsplenomegaliaEsplenomegalia
TransfusiónTransfusión
Sobrecarga de FeSobrecarga de Fe
Daño a:Daño a:HígadoHígado
Corazón Corazón PáncreasPáncreas
CIBO-GENETICA2004
ANÁLISIS MOLECULAR DE LAS ANÁLISIS MOLECULAR DE LAS TALASEMIASTALASEMIAS
1) Región promotora2) Región flanqueadora 5' (5’-UTR)3) Exón4) Exón/intrón5) Intrón6) Región flanqueadora 3' (3’-UTR)
CIBO-GENETICA2004
ALELOS DEALELOS DETALASEMIA TALASEMIA IDENTIFICADOS IDENTIFICADOS EN ALGUNOS EN ALGUNOS PAISES DE ALPAISES DE AL
CIBO-GENETICA2004
NIVEL DE ALTERACIÓN
ALELOS n
TIPO DE TALASEMIA
1. Transcripción 7 7+ 2. Maduración 14 40 10+ 3. Traducción 3.1 Codón de inicio 1 10 3.2 Sin Sentido 4 40 3.3 Des. Marco Lect. 7 70 4. Deleciones 1 10 TOTAL 34 17017+
No. México (n=16)
Cuba (n=17)
Jamaica (n=10)
Brasil (n=8)
Argentina (n=11)
Tipo
1. Transcripción 1 -101, C-T + 2 -90C-T + 3 -88C-T 20.0 + 4 -87C-T + 5 -87 C-G + 6 -29A-C 13.4 54.0 + 7 -28A-C 6.0 + 2. Maduración del ARN 8 IVS1-1, G-A 14.5 9.7 13.7 ° 9 IVS1-5, G-A 6.0 + 10 IVS1-5, G-C 7.0 + 11 IVS1-5, G-T 12 IVS1-6, T-C 40.7 7.3 + 13 IVS1, 108 T-C + 14 IVS1-110, G-A 14.5 8.5 13.4 23.8 + 15 IVS2-1, G-A 8.5 ° 16 IVS2-745, C-G + 17 IVS2, 849 A-G ° 18 IVS2, 848 C-A ° 19 Cd 24, T-A + 20 Cd 30,G-C + 21 PoliA T-C 13.0 + 3. Traducción 3.1 Codón de Inicio
22 MET1VAL ° 3.2 Sin Sentido
23 Cd 15, G-A ° 24 Cd 17, C-T ° 25 Cd 39, C-T 31.4 30.0 28.6 39.4 ° 26 Cd 121, G-T ° 3.3 Desviación Marco Lectura
27 Cd 6, -A ° 28 Cd 8/9, +G ° 29 Cd 11, –T ° 30 Cd 14/15, +G ° 31 Cd 41/42, -CTTT ° 32 Cd 44, -C ° 33 Cd 77/78, –C ° 4. Deleción 34 -tipo Español 6 ° PORCENTAJE (alelos) 78.4 (6) 60.4 (4) 94 (4) 92.4 (4) 84.2 (4)
Alelos compartidos entre diversos paises de AL
(15/34)
México (10/16)
Cuba (12/17)
Jamaica (6/10)
Brasil (6/8)
Argentina (9/11)
Tipo
-88C-T 20.0 + -29A-C 13.4 54.0 + PoliA T-C 13.0 + IVS1-5, G-A 6.0 + IVS1-5, G-C 7.0 + IVS1-6, T-C 40.7 7.3 + MET1VAL ° Cd 41/42, -CTTT ° IVS2-1, G-A 8.5 ° Cd 6, -A ° IVS1-1, G-A 14.5 9.7 13.7 ° IVS1-110, G-A 14.5 8.5 13.4 23.8 + Cd 39, C-T 31.4 30.0 28.6 39.4 ° IVS2-745, C-G + Cd 30,G-C +
ALELOS COMPARTIDOS DE TALASEMIA EN DIVERSOS PAISES DE AMÉRICA LATINA
México
(4)
Cuba
(2)
Jamaica
(1)
Brasil
(8)
Argentina
(2)
- 3.7 - 3.7 - 3.7 - 3.7 - 3.7
- 4.2
- Hph - Hph1
- Nco1
- IVS-II-142, G-A
- 20.5
-TSAUDI - -SEA - -SEA
- -Fil
- -MED
- -MM
ALELOS DE TALASEMIA OBSERVADOS EN
DIFERENTES PAISES DE AL
PERSPECTIVAS
1. Investigación
2. Abordaje Médico
3. Aspectos Sociales
CIBO-GENETICA2004
1.1 Genética de Poblaciones (Frecuencias de portadores etc...) 1.2 Biología Molecular (Mutaciones, Regulación de la expresión génica, polimorfismos etc...) 1.3 Evolución (origen de los alelos, factores que participan en la selección natural etc...) 1.4 Medicina Genómica: Definición: “APLICACIÓN DEL CONOCIMIENTO Y LAS
HERRAMIENTAS DERIVADAS DEL ESTUDIO DEL GENOMA HUMANO A LA MEDICINA”
(Terapia génica, Farmacogenómica, analizar la variabilidad fenotípica etc...)
1. INVESTIGACIÓN
CIBO-GENETICA2004
Interrelación de genes que participan en la diversidad fenotípica de las Talasemias
/-/ °, +, ++,--/
Proteólisis Exceso de cadenas Cadenas (Hb Fetal)
Cuerpos de inclusión, Eritropoyesis inefectiva y
hemólisis por estrés oxidativo
ANEMIA
Enfermedad ósea Carga de Hierro Ictericia
Receptor de Vit. D Locus de Hemocromatosis Bilirrubinas Genes de Colágena Hereditaria UDP-Glucuro-Receptor de Estrógeno Receptor de Transferrina niltransferasa
Weatherall DJ BMJ 321:1117-20, 2000CIBO-GENETICA
2004
HEMATÓLOGOHEMATÓLOGODiagnósticoDiagnóstico
Tratamiento y PrevenciónTratamiento y Prevención
Banco de SangreBanco de SangreTransfusiónTransfusiónTratamiento con Desferal uTratamiento con Desferal uotros medicamentos otros medicamentos VacunasVacunas
LaboratorioLaboratorio
Convencional InvestigaciónConvencional Investigación
MEDICOS ESPECIALISTASMEDICOS ESPECIALISTAS(Tratamiento y prevención)(Tratamiento y prevención)EndocrinólogoEndocrinólogoCardiólogoCardiólogoOftalmólogoOftalmólogoPsicólogoPsicólogo
Apoyo MédicoApoyo MédicoEnfermeras EspecializadasEnfermeras EspecializadasDietistaDietistaDentistaDentista
2. ABORDAJE MÉDICO (Unidades de Atención a pacientes con Talasemia)
GenetistaGenetista(Asesoramiento Genético)(Asesoramiento Genético) CIBO-GENETICA
2004
•Organización de Asociaciones de manera similar a lo que ocurre con otras enfermedades como Hemofilia,enfermedad de Gaucher etc.•Redes de apoyo
3. ASPECTOS SOCIALES
CIBO-GENETICA2004