genética de la depresión

GENETICA DE LA DEPRESIÓN

Dr. Ricardo Bustamante QuirozUniversidad Nacional Mayor de San Marcos

Hospital Víctor Larco Herrera

Abril 2014

SIMPOSIO

SUMILLA

Epidemiología genética Estudios de genética molecular Ligamento Asociación Interacción Genes – Ambiente

Farmacogenética Conclusiones

Estudio Unidad de Análisis Objetivo

POBLACIÓN Sujetos en la población general Establecer prevalencia de vida

FAMILIAS Pedigríes Identificar fenotiposEstablecer modo estimado de transmisión y riesgo

GEMELOS Gemelos monozigóticos y dizigóticos

Grado de heredabilidad.Distinguir efectos genéticos de efectos ambientales

ADOPCIÓN Adoptados, parientes adoptivos y biológicos de los adoptados

Distinguir efectos genéticos de efectos ambientales

MÉTODOS DE INVESTIGACIÓN EN EPIDEMIOLOGÍA GENÉTICA

Gallo C, 2006

PREVALENCIA DE TDM EN FAMILIARES Y EN OTRAS POBLACIONES

RIESGO PARA TB Y TDM EN POBLACIÓN GENERAL Y EN FAMILIARES DE PRIMER GRADO

• Presencia del mismo rasgo fenotípico por lo general en una pareja de gemelos monocigotos, o en una pareja cualquiera de individuos dentro de un grupo donde el rasgo se está estudiando.

• Viene a ser la probabilidad de que ambos miembros de un par tengan la característica cuando esta se presenta en un miembro del par.

CONCORDANCIA

CONDCORDANCIA DE TDM EN GEMELOS MONOCIGOTICOS Y DICIGOTICOS

CONCORDANCIA HERED.

Población Autor Año País Sexo Monozigotos

Dizigoticos

Comunidad

Beirut et al. 1999 Australia Masculino 0.34 0.30 0.08

Femenino 0.50 0.37 0.26

Kendler et al. 1995 Suecia Masculino 0.40 0.33 0.14

Femenino 0.67 0.32 0.70

Kendler and Prescott

1999 EEUU Masculino 0.41 0.34 0.14

Femenino 0.47 0.43 0.08

Lyons et al. 1998 EEEE Masculino 0.23 0.14 0.18

PoblaciónClínica

Kendler et al. 1995 Suecia Masculino 0.50 0.33 0.34

Femenino 0.32 0.20 0.24

McGuffin et al. 1996 Inglaterra Masculino 0.46 0.15 0.62

Femenino 0.46 0.22 0.48

Sullivan, Neale & Kendler, 2000

HEREDABILIDAD : (MZ – DZ) x 2

MZ: Concordancia en Gemelos Monozigóticos

DZ: Concordancia en Gemelos Dizigóticos

DEPRESIÓN MAYOR :

G. Monozigóticos G.Dizigóticos

Concordancia 40 % 19 %

Heredabilidad = (40– 17) x 2 = 46 %

ESTUDIOS EN GEMELOS

Gallo C, 2006

Mc Guffin, Riley y Plomin. Science 2001

CI Adul.

CI Niños

Dislexia

Depresión

Esquizofrenia

Autismo

TDAH

0.4 0.8

HEREDABILIDADEstudios en gemelos

HEREDABILIDAD DEL TDM

SUMILLA



DEPRESIÓN : HERENCIA MULTIFACTORIAL

• Determinada por muchos genes, con efecto aditivo, situados en diferentes cromosomas.

• Cada gen tiene un efecto individual poco importante, pero es la suma o combinación de ellos lo que determina el rasgo (epistasia).

• Intervienen factores ambientales, modificables.

• Riesgo depende de interacción entre genes y de factores ambientales propios

Estudio Unidad de Análisis Objetivo

LIGAMENTO (LINKAGE)

Pedigríes nucleares o extendidos Establecer localización cromosómica de un gen de susceptibilidad

ASOCIACIÓN Individuos no relacionados,afectados y controles, a través de endofenotipos

Identificar un gen de susceptibilidad específico

GENOMA AMPLIO (GW)

Mapeo de los genes de susceptibilidad en individuos afectados y controles

Identificar el “peso” de cada gen en la heredabilidad

INTERACCIÓN GEN -AMBIENTE (GXE)

Individuos portadores de un gen de susceptibilidad expuestos a un factor ambiental y sin él.

Establecer la relación entre un endofenotipo, un gen y un factor ambiental

MÉTODOS DE INVESTIGACIÓN EN GENÉTICA MOLECULAR

ESTUDIOS DE LIGAMIENTO EN DEPRESION MAYOR Y DIFERENTES SUBTIPOSDM: Depresión Mayor, R: Recurrente, IT: Inicio temprano (menos de 31 años)

Cromosoma Región LOD Sujetos / Familias

Fenotipo

1 42 1.7 462/90 DM – R - IT

2 90.6 1.7 ¿/278 DM

237 -248 2.2 224 DM

8 2,7 1.9 ¿/278 DM

10 5 - 9 1.6 426/90 DM – R - IT

76 3.0 ¿/81 DM

11 85 - 99 2.5 ¿/81 DM

12 105 - 124 1.6 994/497 DM – R

17 17q11.2 2.1 ¿/278 DM

18 73 3.8 96/21 DM – R - IT

LOD mayor de 3 : Ligamiento LOD entre – 2 y 3 : No concluyenteLOD menor de 3 : No ligamiento

ESTUDIOS DE ASOCIACIÓN

En un estudio de asociación se comparan las frecuencias de variantes genéticas (alelos) de genes candidatos en dos muestras distintas del mismo grupo étnico o poblacional: personas que presentan un rasgo frente a aquellas otras que no lo manifiestan.

Esta comparación puede revelar la existencia de una asociación positiva entre un alelo, o combinación de alelos, y el rasgo estudiado en el caso de encontrar una frecuencia significativamente elevada de dicho alelo en el primer grupo de individuos con respecto al segundo.

POLIMORFISMO GENÉTICO

Un polimorfismo es una variación en la secuencia de un lugar

determinado del ADN en el alelo de un gen entre los individuos de una

población.

Los polimorfismos que afectan a la secuencia codificante o reguladora

(promotor) y que producen cambios importantes en la estructura de la

proteína o en el mecanismo de regulación de la expresión, pueden

traducirse en diferentes fenotipos.

La expresión fenotípica va a depender de la actividad del

polimorfismo.

Un SNP (Single Nucleotide Polymorphism) es una variación en lasecuencia de ADN que afecta a una sola base (adenina, citosina oguanina) de una secuencia del genoma.

TIPO GEN ESTUDIOS FUNCIÓN

Transportadores

ABCB1 5 Trasportador dependiente ATP

SLC6A4 22 Transportador de serotonina – 5 HTT

SLC6A3 3 Transportador de dopamina DAT

SLC6A2 3 Transportador de noradrenalina NET

APOE 5 Proteina transporte de lípidos

Enzimas del Metabolismo

TPH2 4 Triptofano hidroxilasa 2 neural NTPH

TPH1 9 Triptofano hidroxilasa 1 limitante síntesis serotonina

COMT 6 Catecol-O-Metil Transferasa

MTHFR 6 Metil eno tetrahidrofolato reductasa

MAOA 4 Mono amino oxidasa

Receptores

HTR1A , B 7 Receptor 1 A Serotonina

HTR2A 4 Receptor 2 A Serotonina

DRD3 4 Receptor D3 Dopamina

CRHR1 5 Receptor 1 Hormona liberadora corticotropina

NR3C1 4 Receptor 1 de Glucocorticoide

GNB3 3 Proteína G Beta Sub unidad 3

Neurotrofinas BDNF 22 Factor neurotrófico derivado del cerebro

GENES DE SUSCEPTIBILIDAD EN DEPRESIÓN MAYOR


TIPO GEN ESTUDIOS FUNCIÓN

Transportadores

ABCB1 5 Trasportador dependiente ATP

SLC6A4 22 Transportador de serotonina – 5 HTT

SLC6A3 3 Transportador de dopamina DAT

SLC6A2 3 Transportador de noradrenalina NET

APOE 5 Proteina transporte de lípidos

Enzimas del Metabolismo

TPH2 4 Triptofano hidroxilasa 2 neural NTPH

TPH1 9 Triptofano hidroxilasa 1 limitante síntesis serotonina

COMT 6 Catecol-O-Metil Transferasa

MTHFR 6 Metil eno tetrahidrofolato reductasa

MAOA 4 Mono amino oxidasa

Receptores

HTR1A , B 7 Receptor 1 A Serotonina

HTR2A 4 Receptor 2 A Serotonina

DRD3 4 Receptor D3 Dopamina

CRHR1 5 Receptor 1 Hormona liberadora corticotropina

NR3C1 4 Receptor 1 de Glucocorticoide

GNB3 3 Proteína G Beta Sub unidad 3

Neurotrofinas BDNF 8 Factor neurotrófico derivado del cerebro


GEN DESCRIPCIÓN REGIÓN POLIMORFISMO OR (95%)

SLC6A4 Trasportador de Serotonina 17q11.2 44bp ins/del 1.39 (1.20 -1.61)

COMT Catecol –O- metil transferasa 22q11.21 Val158Met 0.95 (0.67 – 1.33)

DRD3 Receptor de Dopamina D3 3q13.3 C825T 1.31 (0.80 – 2.40)

BDNF Factor deurotrófico derivado

del cerebro

11p13 Val66Met 1.05 (0.84 – 1.32)

SLC6A4 (5-HTT)Transportador de solutos, familia 6 (transportador del

neurotransmisor serotonina), miembro 4

EL GEN TRANSPORTADOR DE SEROTONINA

EL GEN SLC6A4 -TRANSPORTADOR DE SEROTONINA (5-HTT)

El gen está localizado en el cromosoma 17q11.1-q12

La región promotora que regula su expresión presenta un polimorfismo

denominado 5-HTTLPR (5-HTT linked polimorphic region)

Este polimorfismo de inserción / delección de 44-bp determina 2 formas alélicas

dentro de la región promotora del gen:

un alelo corto (S) con 14 repeticiones

un alelo largo (L) con 16 repeticiones

Varios estudios ha relacionado una mayor expresión del alelo S en personas con

rasgos de percepción elevada de riesgo, neuroticismo, ansiedad y depresión.

La presencia del alelo S determina una menor expresión del gen, y un menor

número de transportadores de serotonina, en consecuencia menor

funcionalidad.

1 27kb

COMT-S START CODON

COMT-MB START CODON

TRANSMEMBRANE SEGMENTSTOP CODON

PROMOTER

5´

22q11.2222q11.23CHROMOSOME 22

NlaIIINlaIII NlaIIINlaIIINlaIII

5´-GATGACCCTGGTGATAGTGG5´-CTCATCACCATCGAGATCAA

210 BP

PCR

…CATG…

..AGMKD...

…CGTG…

..AGVKD..

high-activitythermo-stable

ancestral allele

low-activitythermo-labile

human allele

G1947 A1947

COMT-MB/S:

Val158/108 Met158/108

POLIMORFISMO DEL GEN COMT

PROMOTER

GENOTIPOS POSIBLES

VAL/VAL VAL/MET MET/MET

Actividad enzimáticaalta en CPF

Actividad enzimáticamedia en CPF

Actividad enzimática baja en CPF

VALINA (High)

Actividad metabólica superiorDisminución de concentración sináptica

de dopamina

METIONINA (Low)

Actividad cuatro veces menor que Valina

POLIMORFISMO DEL GEN COMT - Posición 158

DISMINUCIÓN DE LA MEMORIA DE TRABAJO

Goldberg T et al. (2003) Arch Gen Psychiatry.;60:889-896;

Craddock N et al (2006) Mol Psychiatry; 11 : 446-58

POLIMORFISMO DEL GEN BDNF

11p1411p13CHROMOSOME 11

PROMOTER

5´

1 297 1040 1353 BP

START CODON STOP CODON

681468492

G492 A492

Val66 Met66MAY BE EXTRACELLULARLY

ACTIVE AT TrkB RECEPTORS

proBDNF (32 kDa)

TRUNCATED proBDNF (28 kDa)SIGNAL

PEPTIDE

ACTIVITY UNKNOWN

Val66 Met66

MATURE BDNF (14 kDa)SIGNAL

PEPTIDE

ESSENTIAL ROLE IN

DEVELOPMENT, SURVIVAL

AND FUNCTION OF NEURONS

Val66 Met66

CLEAVED IN ENDOPLASMIC RETICULUM

CLEAVED IN TRANS-GOLGI

NETWORK

AND/OR IMMATURE VESICLESOR

POLIMORMISMO DEL GEN BDNF – Posición 66

Egan M y col, Am J Psychiatry 160:7, 2003

VALINA (High) METIONINA (Low)

GENOTIPOS POSIBLES

VAL/VAL VAL/MET MET/MET

Mejor rendimiento en tareas de

memoria verbal

Disminución en procesos de memoria y

aprendizaje

Disminución del rCBF en el hipocampo durante

las pruebas de memoria y aprendizaje

Alteración en la formación de las vesículas

sinápticas de neurotransmisores.

SUMILLA



Genes

predisponentes

Factores

ambientales

Riesgo alto bajo moderado enfermedad

Alelo de riesgo

SLC6A4

Polimorfismo5HTTLPR

Transmisión

Serotoninérgica

Disfunción Límbica y Prefrontal

Depresión

AnsiedadConducta evitativa

Neuroticismo

EL Gen de Susceptibilidad SLC6A4 ( 5 – HTT)

CONDUCTAS

GENES CÉLULAS SISTEMAS

PROBABILIDAD DE DEPRESIÓN, ALELOS DE 5HTTLPR Y MALTRATO

Caspi 2003

Sin

Maltrato

Probable

Maltrato

Maltrato

Severo

Pro

bab

ilid

ad d

e d

epre

sió

n

DEPRESION, GENOTIPO Y NÚMERO DE

EVENTOS VITALES ESTRESANTES

Caspi 2003

Grupos de personas según número de eventos vitales

estresantes

Ep

iso

dio

dep

resi

vo m

ayo

r (%

)

Genotipo “s”(n = 581)

Genotipo “l”(n = 264)

EVENTOS VITALES ESTRESANTES Y ALELOS EN DEPRESIÓN

Caspi 2003

5-HTT=Serotonin transporter gene; LL=Long-long allele; LS=Long-short allele; MDE=Major depressive episode; SLE=Stressful life event; SS=Short-short allele.

The Risk of Developing an MDE Within 2 Months After Exposure to an SLE

Kendler et al. Arch Gen Psychiatry 2005;62(5):529-35.

Male LS/LL

Male SS

Female LS/LLHa

zard

Ra

tio

for

Dep

ress

ion

On

set

N=549

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

No SLE Any SLE

Female SS

LA INTERACCIÓN ENTRE EL POLIMORFISMO DE 5 –HTT Y ESTRÉS PUEDE PRECIPITAR DEPRESIÓN

5-HTTLPR SS BDNF val66met

History of maltreatment

Low social support

FACTORES DE RIESGO ACUMULATIVO EN DEPRESIÓN

• Study included 196 children (109 maltreated and 87 non-maltreated controls)

Adapted from Kaufman et al. Biol Psychiatry 2006;59(8):673-80.

0

5

10

15

20

25

30

35

Risk Code

MF

Q D

epre

ssio

n S

core

Control (non-maltreated)

5-HTTLPR=Serotonin transporter-linked polymorphic region; BDNF=Brain-derived neurotrophic factor; MFQ=Mood and Feelings Questionnaire; SS=Short-short allele.

1 2 3 4

Los cuidados maternos influyen en la actividad del eje HPA a través de la regulación epigenética de la expresión del receptor de glucocorticoide(GR) en ratas de laboratorio.

En humanos el abuso infantil altera la respuesta al estrés del eje HPA e incrementa el riesgo de sucidio.

En un estudio post mortem en personas suicidas se encontró aumentode la metilación del promotor de NR3C1 que codifica GR en el hipocampo en aquellas personas con antecedente de maltrato infantil.

La metilación del gen que codifica el GR en el hipocampo puede ser un marcador de experiencias de maltrato.

Estos hallazgos sugieren un mecanismo similar en humanos en cuantoel efecto de cuidado parental sobre la regulación epigenética de la expresión del GR hipocámpico.

La disminución de la expresión del receptor de glucocorticoide (GR)

en hipocampo de pacientes suicidas se asocia con abuso infantil

McGowan et al. Epigenetic regulation of the glucocorticoid receptor in human brain associates with

childhood abuse 2009 - Volume 12 [ Number 3 [ March 2009 Nature Neuroscience

METILACION DEL ADN Y SILENCIAMIENTO DE LA TRANSCRIPCIÓN

La disminución de la expresión del receptor de glucocorticoide (GR)

en hipocampo de pacientes suicidas se asocia con abuso infantil

McGowan et al. Epigenetic regulation of the glucocorticoid receptor in human brain associates with

childhood abuse 2009 - Volume 12 [ Number 3 [ March 2009 Nature Neuroscience

GR (NR3C1)

Receptor de glucocorticoides; receptor nuclear subfamilia 3, grupo C, miembro 1

• La hiperactividad del eje HPA en la depresión puede ser causada pordeficiencias de señalización de glucocorticoides.

• Se ha encontrado polimorfismos de este gen que se asocian conresistencia a GC y susceptibilidad a desarrollar TDM. Pueden tambiénafectar la respuesta clínica al tratamiento con AD.

Spijker et al. Neuroendocrinology 2012;95:179–186

El maltrato infantil a través de la modificación epigenética del gen del

receptor de glucocorticoide (NR3C1) altera la respuesta del eje HPA.

En este estudio la severidad del maltrato se asoció con incremento de la

metilación del exon 1f del gen NR3C1 en pacientes con TLP, DM y DM

+ TEPT.

El abuso sexual, la intensidad del abuso y la frecuencia correlacionaron

positivamente con el incremento de la metilación y con las

manifestaciones clínicas depresivas de los pacientes.

La hipermetilación del gen del receptor de glucocorticoide (NR3C1)

en adultos con antecedente de maltrato infantil se asocia con la

intensidad y el tipo de trauma

Peroroud N et al. Traslational Psychiatry 2011, 1

Metilación del Gen NR3C1 y número de eventos adversos

de maltrato

SUMILLA



FARMACOGENÉTICA

Estudia el efecto de la variabilidad genética de un individuo en su respuesta a determinados fármacos.

Motulsky (1957): ciertas reacciones adversas pueden ser causadas porvariaciones en la actividad de las enzimas que están genéticamentedeterminadas.

Vogel (1957) define la farmacogenética como el estudio del papel quejuega la variación de los genes individuales en la respuesta a losmedicamentos.

La farmacogenética abarca el estudio de:

• Los factores genéticos que modulan la forma en la que el organismo actúa sobre el fármaco (farmacocinética)

• Los factores genéticos que influyen sobre el modo en el que el fármaco actúa sobre el organismo (farmacodinamia)

GENOTIPO

FENOTIPO Metabolizadoresultrarrápidos

Metabolizadoresintermedios

Metabolizadorespobres

Dosis necesarias para alcanzar las mismas concentraciones plasmáticas

500 mg 100 mg 50 mg

Alelo funcional Alelo funcióndisminuida

Alelo no funcional

Alelo delecciónAusencia

ISOENZIMAS DEL CITOCROMO P450 Y METABOLISMO DE ANTIDEPRESIVOS

POLIMORFISMOS DEL CITOCROMO P450

Enzima Fracción Metabolismo

Fármacos

Polimorfismos

CYP3A4 40-45 % Raros

CYP2D6 20-30 % *1, *2xn,*4,*10,*17,*41

CYP2C9 10 % *2, *3

CYP2C19 5 % *2, *3

CYP1A2 5 % *1 K

CYP2B6 2-4 % --

CYP2E1 2-4 % --

CYP2A6 2 % * 4 , *9

CYP2C8 1 % *3

CYP3A5 < 1 % *3

Ingelman-Sundberg Trends in Pharmacological Sciences Vol 25,Nº4, April 2004 . Dahl , Clin Pharmacokinetic 2002, 41(7), 453-470

POLIMORFISMOS DEL CITOCROMO P450 Y FUNCIONALIDAD EN ÉL METABOLISMO DE LOS ANTIDEPRESIVOS

ENZIMA FRACCIÓN METABOLISMO

FÁRMACOS

POLIMORFISMOS ACCIÓN

CYP3A4 40-45 % Raros

CYP2D6 20-30 % *1 y *2*9,*10 y *41:*3, *6:

FuncionalesFunción reducidaNo funcionales

CYP2C9 10 % *2, *3

CYP2C19 5 % *1*2*17

FuncionalMenos funcionalHiperfuncional

CYP1A2 5 % *1 K

Ingelman-Sundberg Trends in Pharmacological Sciences Vol 25,Nº4, April 2004 . Dahl , Clin Pharmacokinetic 2002, 41(7), 453-470

Crissafulli et al. Hospital Pharmacology 2014; 1(1): 33-51

ESTUDIOS DE FARMACOGENETICA DE CYP Y ANTIDEPRESIVOS

POLIMORFISMOS DEL GEN SLC6A4 Y RESPUESTA A ANTIDEPRESIVOS

POLIMORFISMOS DE GENES CANDIDATOS Y RESPUESTA + A ANTIDEPRESIVOS

Crissafulli et al. Hospital Pharmacology 2014; 1(1): 33-51

genética de la depresión

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