GEN ERBB4 PRESENTADO POR: MERLINS ELVIS MAYTA FLORES UANCV-MEDICINA HUMANAGEN ERBB 4Laprotena tirosina kinasa receptora erbB-4es una enzima que en los humanos es codificada por el genHGNCERBB4.23Se han descrito diferentes isoformas porsplicing alternativoque codifican diferentes variantes, no todas ellas han sido caracterizadas completamente.4FuncinLa tirosina protena kinasa receptoraerbB-4es unatirosina protena kinasamiembro de la familia de los receptores delfactor de crecimiento epidrmico. LaERBB4es una protena transmembrana de un nico paso que contiene mltiples dominios ricos en cistena parecidos a lafurina, un dominio tirosina kinasa, un sitio de unin de lafosfatidilinostol 3-kinasay un motivo de unindominio PDZ. La protena se une y es activada por lasneuregulinas2 y 3, HB-EGF y betacelulina. La unin del ligando induce una variedad de respuestas celulares incluyendo la mitognesis y la diferenciacin. La secuencia de mltiples eventos proteolticos permite la liberacin de un fragmento citoplasmtico y de un fragmento extracelular.4Relevancia clnicaLas mutaciones de este gen se han asociado con el cncer.4Otrospolimorfismos de nucletido simpley un riesgo dehaplotipose han relacionado con la esquizofrenia.5ElHER2/neu, conocido tambin comoErbB2y designado comocmulo de diferenciacinCD340yp185, es unprotooncognlocalizado en el brazo grande delcromosoma 17, concretamente en la regin 17q21.1. Su cdigo esHGNCERBB2. Codifica para una glicoprotena de 185 kDa con actividadtirosina quinasaen su dominio intracitoslico. Se trata de un receptor para el factor de crecimientode tipo epidrmico humano, aunque, a la fecha no se le conocen ligandos y se lo considera un receptor hurfano. Es clave para el crecimiento y la divisin normal de las clulas, por lo que su expresin anormal est vinculada a procesos cancerosos. Se ha convertido en un importante marcador y diana de tratamiento oncognico, especialmente del cncer de mama. Su actividad enzimtica est descrita por el nmeroEC2.7.10.1.Se sobre expresa en aproximadamente 25-30% de las pacientes concncer de mama. Esto est asociado a una incrementada actividad biolgica del tumor, es decir, una tasa de divisin acelerada por mayor respuesta de la clula a los niveles normales de factores de crecimiento. Generalmente es indicativo de una evolucin desfavorable del cncer de mama.1Las pacientes con cncer de mama que presentan amplificacin de HER2/neu presentan generalmente una forma ms agresiva de cncer, adems de una mayor resistencia a tratamientos convencionales. Existe por ejemplo una gran probabilidad de resistencia al tratamiento endocrino contamoxifeno. Sin embargo, son pacientes que responden mejor al tratamiento combinado de quimioterapia contrastuzumab, unanticuerpo monoclonalhumanizado que se dirige contra el dominio extracelular del receptor Her2/neu, aumentando la tasa de supervivencia de las pacientes.2Mediante la tcnica FISH ohibridacin in situ fluorescentese puede determinar el nmero de copias que posee el paciente a partir de unabiopsiade tejido, mediante el diseo de unasondaespecfica que hibride con el locus. Adems, estudios de hibridacin de tipoSouthern,WesternyNorthernhan indicado que la amplificacin del gen se correlaciona con una sobreexpresin del mismo, lo cual da un valor pronstico desfavorable.

Este gen es un miembro de la familia de protenas quinasa Tyr y la subfamilia de receptores de crecimiento epidrmico factor.Ella codifica un tipo de un solo paso I protena de membrana con dominios ricos en cistena mltiple, un dominio transmembrana, un dominio tirosina quinasa, un sitio de unin quinasa fosfatidilinositol-3 y un motivo de unin de dominio PDZ.La protena se une a y es activado por neurregulinas y otros factores e induce una variedad de respuestas celulares incluyendo mitognesis y diferenciacin.Eventos proteolticos mltiples permiten la liberacin de un fragmento citoplsmico y un fragmento extracelular.Las mutaciones en este gen se han asociado con el cncer.Alternativamente empalmados variantes que codifican diferentes isoformas de protenas se han descrito;Sin embargo, no todas las variantes han sido totalmente caracterizadas.(Proporcionado por RefSeq, jul 2008)

Resumen para Gene ERBB4:

ERBB4 (v-erb-b2 aviar leucemia eritroblstica oncogn viral homlogo 4) es un gen que codifica la protena.Las enfermedades asociadas con ERBB4 incluyenamiotrfica tipo esclerosis lateral 19, yel tipo esclerosis lateral amiotrfica 18. GO anotaciones relacionadas con este gen incluirprotenas actividad tirosina quinasayla actividad homodimerizacin protena.Un paralog importante de este gen esSYK.

UniProtKB / Swiss-Prot:ERBB4_HUMAN, Q15303Funcin: La tirosina-quinasa de protena que juega un papel esencial como receptor de superficie celular para neurregulinas y EGF miembros de la familia y regula el desarrollo del corazn, el sistema nervioso central y la glndula mamaria, gen la transcripcin, la proliferacin celular, la diferenciacin, la migracin y apoptosis.Requerido para el msculo cardaco normal diferenciacin durante el desarrollo embrionario, y para la proliferacin de cardiomiocitos postnatal.Requerido para el normal el desarrollo del sistema nervioso central embrionario, especialmente para la migracin de clulas de la cresta neural normal y Normal gua de axones.Requerido para la diferenciacin de la glndula mamaria, la induccin de protenas de la leche y la lactancia.Acta como receptor de la superficie celular para la NRG1 neurregulinas, NRG2, NRG3 y NRG4 y los miembros de la familia EGF BTC, y ereg HBEGF.Ligando desencadenantes de unin dimerizacin del receptor y la autofosforilacin en los residuos de tirosina especficos que luego servir como sitios de unin para las protenas y los efectores de andamios.Especificidad ligando y la sealizacin es modulada por splicing alternativo, el procesamiento proteoltico, y por la formacin de heterodmeros con otra familia erbB miembros, creando as mltiples combinaciones de fosfotirosinas intracelulares que activan ligando y respuestas celulares especficas del contexto.Media la fosforilacin de SHC1 y la activacin de las MAP quinasas MAPK1 / ERK2 y MAPK3 / ERK1.Isoforma JM-A CYT-1 y isoforma JM-B CYT-1 phosphorylate PIK3R1, que conduce a la activacin de fosfatidilinositol 3-quinasa y AKT1 y proteger las clulas contra la apoptosis.Isoforma JM-A CYT-1 y isoforma JM-B CYT-1 mediata reorganizacin del citoesqueleto de actina y promover la migracin de clulas en respuesta a NRG1.Isoforma JM-A CYT-2 y isoforma JM-B CYT-2 carecen de la fosfotirosina que media la interaccin con PIK3R1, y por lo tanto no fosforilar PIK3R1, no protegen a las clulas contra la apoptosis, y no promover la reorganizacin del citoesqueleto de actina y la migracin celular.Procesamiento proteoltico de isoforma JM-A CYT-1 y isoforma JM-A-2 CYT da lugar a los correspondientes dominios solubles intracelulares (4ICD) que se translocan al ncleo, promover importacin nuclear de STAT5A, la activacin de STAT5A, la diferenciacin del epitelio mamario, la proliferacin celular y la activacin de la expresin gnica.Los ERBB4 soluble dominios intracelulares (4ICD) colocalize con STAT5A en el CSN2 promotor para regular la transcripcin de protenas de la leche durante la lactancia.Los ERBB4 dominios intracelulares solubles pueden tambin trasladar a las mitocondrias y promover la apoptosisResumen deERBB4Gen:El receptor del factor de crecimiento epidrmico (EGFR) es un receptor tirosina quinasa de la familia ErbB.Cuatro miembros de la familia ErbB han sido identificados;EGFR (ErbB1, HER1), ErbB2 (HER2), ErbB3 (HER3) y ErbB4 (HER4).La sealizacin de EGFR se inicia mediante la unin al dominio de unin de ligando extracelular del ligando.Este iniciados receptor homo- / hetero-dimerizacin y la autofosforilacin por el dominio quinasa intracelular, resultando en la activacin del receptor.Despus de la activacin, la fosforilacin de sustratos citoplsmicos y se produce una sealizacin cascada se inicia que impulsa muchas respuestas celulares, incluyendo cambios en la expresin gnica, citoesqueleto reordenamiento, anti-apoptosis y el aumento de la proliferacin celular.

Aunque ya se conocen algunos genes implicados en la aparicin de la esquizofrenia, la funcin de muchos de ellos es todava desconocida.Segn el estudio, este gen codifica un receptor de la familia de las protenas de tirosina quinasas. Dicho gen se expresa de forma muy especfica en una poblacin concreta de neuronas inhibitorias y, por lo tanto, est relacionado con las conexiones que se producen entre ellas.La esquizofrenia es un desorden neurolgico caracterizado por trastornos en la percepcin de la realidad y un profundo deterioro cognitivo.Segn scar Marn, investigador en el Instituto de Neurociencias y codirector de la investigacin, es necesario entender mejor las causas de un trastorno tan complejo como este para poder disear aproximaciones teraputicas racionales, ya que solo se podr disponer de frmacos eficientes si realmente se conoce qu es exactamente lo que funciona mal dentro del cerebro de un paciente con esta enfermedad.Actividad de las neuronas excitadorasLa corteza cerebral es la regin ms compleja del cerebro y es responsable de la capacidad de razonamiento, el lenguaje y el comportamiento social. As, el correcto funcionamiento de estos procesos depende, en ltima instancia, de las conexiones neuronales, conocidas como sinapsis, aclara Beatriz Rico, investigadora en el mismo centro que Marn y tambin codirectora de la investigacin.Las conexiones sinpticas pueden ser de dos tipos: inhibidoras y excitadoras. En este caso, el gen asociado a la dolencia se relaciona con neuronas de sinapsis inhibitoria y resulta fundamental para que dichas neuronas reciban y realicen su nmero normal de conexiones, aade Rico.Los experimentos, llevados a cabo en ratones en los que se silenci el gen Erbb4, demostraron que su ausencia provoca un aumento desproporcionado de la actividad y sincronizacin de las neuronas excitadoras.