METABOLISMO DE COMPUESTOS NITROGENADOS II

Bueno, lo que tenemos que ver hoy da son vas de produccin de aminocidos y la semana pasada habamos quedado con el .. clave de que las vas centrales, la gliclisis, el ciclo de krebs, la va de las pentosas son las fuentes principales de los intermediarios que van a formas aminocidos y yo hice un esquema en el que estaban todas estas vas completas solo que le vol la parte de arriba de la gliclisis, y le vol una parte del ciclo de Krebs por que son partes de estas rutas pero no tienen Intermediarios es solamente un set de reacciones importantes y que de hecho en este cuadro estn todas las reacciones que conectan al metabolismo intermediario y entonces los que no son importantes, los que no son precursores estn marcados en grisEntonces nosotros sobre este esquema empezamos a indicar cuales eran los puntos de produccin de los distintos aminocidos: la primera observacin es que son 20 aminocidos pero tienen varios de ellos rutas compartidas tales como precursor-producto de los mismo aminocidos no hay por decirlo as 20 rutas exclusivas, entonces otra cosa que yo mencion es que hay ciertos metabolitos de las vas centrales que son -cetocidos, que eran -cetoglutarato, oxalacetato, y piruvato, que eran precursores directos de aminocidos. El cetocido debe tener como estructura general una cadena lateral un grupo ceto y un cido carboxlico de manera que el grupo ceto se va a transformar en grupo amino, entonces de estos -cetocidos tenamos a estos, dentro de todas las posibles rutas para empezar a hacer esta descripcin hay que empezar estudiando la relacin del cetoglutarato.

Lo que yo les menciono es que ustedes tienen que empezar a estudiar de todo los aminocidos, partan por la produccin del glutamato, desde el -cetoglutarato y eso es por que es el punto de entrada de N como amonaco, en todas las otro ruta biosinttica de aminocidos el N entra de alguna manera, ayudado por una molcula orgnica en este caso en la produccin de glutamato, del -cetoglutarato entra directamente como amonio entonces por eso vamos a partir nuestras vas metablicas desde ac.El -cetoglutarato tiene el grupo ceto de los -cetocido, y el glutamato en la posicin en la que esta el grupo ceto, tiene el grupo amino y adems tiene el HEntonces la pregunta es como nosotros llegamos de glutamato hasta -cetoglutarato

Esta flecha yo la estoy pintando en azul por que es el momento o la reaccin en donde entra el N, van a ver otras vas metablicas en donde la flecha azul por ejemplo va a estar en los puntos terminales por que la molcula se va formando por ejemplo la cadena lateral, y solamente en la etapa final de la sntesis en el caso de los -cetocidos es el primero.

La primera reaccin es la entrada del N, entonces pensemos en esta reaccin de transformacin del grupo ceto en grupo amino y en este caso lo que yo les comento es que el grupo amonio entra directamente, esta reaccin entre un grupo ceto y el amonio es sper importante por que se va a repetir como mecanismo de reaccin ustedes van a tener el grupo ceto y ah ustedes tienen que recordar que el C tiene un positivo y que tomos como N y como O, son un poco mas electronegativos que el C, entonces vamos a tener el N, como un par electrnico no enlazado, y ese par electrnico no enlazado puede atacar nucleofilicamente al C, y el C tiene un doble enlace con el O, puede jugar, a transferir el par electrnico del enlace, cuando se forme el enlace con el N, entonces este par electrnico migra hacia la posicin del O, y aqu lo que viene es el reemplazo del O por el NEntonces en la siguiente etapa de esta reaccin lo que sucede es que esta carga negativa del O, se va a protonar, por protones del agua, o por los protones que traen el mismo amonio, por que el amonio NH4, aqu lo estamos poniendo con un NH3, entonces este hidroxilo se empieza a protonar y no solamente por protones sino que con 2 protones y de esta manera forma el grupo saliente agua, entonces el O como tiene ese potencial de aceptar electrones muy cerca de pi? va a robarse el par electrnico que lo mantiene enlazado con el C, y va a salir como grupo saliente el agua, en el intertanto este N, va si nosotros ponemos el kilo?? uno de estos protones va a perderse en funcin de protonar el hidroxilo y entonces vamos a quedar nuevamente con un par electrnico, no apareado, y ya este par electrnico formo el primer enlace con el C, entonces este otro par electrnico va a formar un 2do enlace con el C de tal manera que vamos a terminar con una estructura similar a la inicial, donde tenemos al C formando inicialmente un doble enlace con O, pero ahora lo vamos a tener formando un doble enlace con el N, entonces hay un reemplazo completo de O por N, y esta estructura se llama Base de Schiff, la vamos a ver reiteradamente y la estructura de la base de Schiff es esto aqu yo puedo tener R, y aqu , aqu R2 y R3, esta reaccin carbonilo del N, entonces si nosotros miramos la estructura del glutamato, adems del N nos hace falta un H, de esos que tienen todos los aminocidos, ese H, es un hidruro que va a llegar, por un transportador de grupo, y el transportador de grupo universal, en el metabolismo es el NADH y el NADPH, entonces despus de esa primera reaccin, no esquemtica de la formacin de la base de Schiff, es una reaccin no enzimtica ocurre a una tasa apreciable, an en ausencia de enzima pero la parte fundamental que la enzima est catalizando, es la reduccin, de la bacteria, entonces la enzima es una deshidrogenasa, su principal actividad es facilitar la transferencia del hidruro desde el NADH NADPH hasta la molcula receptora que se va a reducir y por lo tanto la actividad de se llama Glutamato Deshidrogenasa, esta enzima a diferencia por ejemplo de las quinasas que estn siempre utilizando ATP,una quinasa produce ATP como producto de la reaccin en este caso la reaccin peude ir fcilmente por los 2 lados en bacterias por ejemplo normalmente la bacteria por ejemplo una lo esta creciendo en el microreactor y uno coloca amonio directamente en el medio y entonces el amonio va a entrar al metabolismo, por medio de esa reaccin y la cantidad de -cetoglutarato en la bacteria circulando en el orden milimolar entonces va a haber siempre -cetoglutarato cuando hay una suficiente cantidad de amonio y esta reaccin va a ir hacia la produccin de glutamato

En el caso de nosotros de los mamferos, nuestro metabolismo recibe para las obtenciones de energa recibe del consumo de azcares y aminocidos, entonces en nuestro caso esta reaccin normalmente va a ir hacia la izquierda, por que nosotros siempre vamos a tener un exceso siempre de glutamato a partir de la dieta, y no importa que nuestra dieta misma sea baja en glutamato, aunque otro de los aminocidos de nuestra dieta siempre le van a transferir el amonio al glutamato y entonces vamos a tener una acumulacin de glutamato y si nosotros queremos oxidar al glutamato tenemos que eliminar primero el amonio entonces, esta reaccin ocurre en mamferos hacia la izquierda, el amonio se libera y va hacia el ciclo de la urea y el -cetoglutarato se degrada, donde se puede degradar? en Krebs y genera mucho ATP.En eucariontes en general esta enzima se encuentra en mitocondrias, y en el caso de los mamferos el rgano principal del procesamiento del N, es el hgado, hay cantidades muy grandes de glutamato deshidrogenasa en mitocondrias de los hematocritos o hepatocrito???? , y de hecho la utilizan como una especie de censor del estado de saludo del hepatocrito por que cuando el hepatocrito, se afecta con una infeccin viral entonces ocurre una inflamacin pero el hepatocrito aun esta integro no se rompe, cuando hay enfermedades que producen necrosis del hepatocrito, la clula se rompe la mitocondria libera la glutamato deshidrogenasa, y uno puede medir la actividad, entonces la presencia de glutamato deshidrogenasa, en la sangre , es una manera de determinar que tipo de enfermedad heptica tiene un paciente, esta enzima esta en todos los organismos, todos, y en la mayora por lo menos en eucariontes, en realidad eucariontes y procariotas como regla general tiene regulacin alostrica en un sitio de unin para ATP, o ADP solo que cuando se une ATP lo que ocurre es inhibicin de la actividad, y cuando se une ADP o GDP, se activa, esto es fundamental en bacterias normalmente, en plantas, no hay de estos fenmenos de inhibicin alostrica, tambin otra manera de regular la enzima es por una modificacin covalente, donde las modificaciones covalente de las protenas para regular su actividad normalmente son fosforilaciones, en este caso en vez de entregar un grupo fosfato a la enzima para cambiar su conformacin la clula, la modifica covalentemente.En vez del fosfato la otra parte que nos queda el ATP es el ADP, en vez de transferir un grupo fosfato se transfiere el ADP, y esa modificacin se llama ADP-ribosilacin, y adems hay enzimas que manifiestan preferencias por NAD, otras especficas por NADP esto depende del tipo de metabolismo que va a tener una clula si va a estar en metabolismo oxidativo o mas bien en biosntesis.

Entonces esta es la entrada del amonio, directamente de compuesto orgnicos, tenemos en este caso la reaccin reversa, -cetoglutarato pasando a aminocido a glutamato pero hay una manera alternativa para la entrada del amonio en el -cetoglutarato no solamente entra como amonio libre sino que tambin entra cuando tu en la reaccin tiene como dador de N, no al amonio libre sino que al aminocido y entonces el -cetoglutarato lo que hace es recibir un grupo amonio de un aminocido y entonces el grupo ceto se convierte en amino, en glutamato y el amonio, el N del aminocido dador de esta reaccin, entonces queda -cetocido y aqu lo que tenemos es que por lo tanto la cadena lateral de primera aminocido queda como cadena lateral del -cetocido y la reaccin complementaria, en este caso la reaccin se llama transaminacin en el caso anterior lo que tenamos era aminacin reductiva de un -cetocido para convertirse en aminocido, la reaccin reversa sera desaminacin oxidativa en este caso se llama transaminacin porque aqu tenemos como sustrato 2 molculas ms complejas no solamente -cetocido y amonio, sino que -cetocido y aminocido

Y en este tipo de reacciones hay una coenzima que participa masivamente en reacciones del metabolismo de nitrogenados, esta coenzima es el Piridoxal y la parte noble de la coenzima es un grupo carbonilo y por lo tanto puede sufrir este mismo mecanismo de reaccin.La presencia de este anillo aromtico hace que la base de Schiff que se forme puede desplazar electrones, hacia el resto de la molcula cuando ustedes vean qumica organica hay grupos que son dadores de electrones y hay grupos que son abstractores de electrones, y en este caso el piridoxal, la parte aromtica acta drenando electrones de esta parte de la molcula y vamos a ver cual es la importancia que tiene drenar electrones desde esta regin.

Haciendo un pasaje rpido por el mecanismo de reaccin entonces de la transaminacin tenemos el carbonilo unido al piridoxal, mediante este mecanismo cierto forma la base de Schiff solo que ahora no va a ser un amonio sino que va a tener el resto del esqueleto carbonado del aminocido, ahora esta estructura fjate que, mira ah lo que estaba el enlace, el doble enlace del carbonilo, ah mismo va a quedar el doble enlace de la base de Schiff, lo que va a suceder ahora es que esa posicin donde queda el doble enlace va a migrar y esa es la base del mecanismo de reaccin del piridoxal esa es la explicacin de cmo funciona en la catlisis de todas las enzimas que lo usa como cofactor y esto es porque tenemos el doble enlace, y entonces la situacin es la siguiente este protn ya no va a estar en el producto, esto se va a convertir en un grupo ceto por lo tanto ya no va a tener un hibridacin sp3 y vamos a perder primero este protn y por lo tanto el par electrnico que lo esta afirmando va a formar un doble enlace ac cuando esto sucede el nitrgeno entonces no puede tener un enlace y por lo tanto este par electrnico puede migrar a esta posicin y cuando migra hacia esta posicin como tenemos un sistema de dobles enlaces en el anillo aromtico entonces este puede migrar y finalmente el N, del anillo aromtico va a quedarse con los electrones en este caso perdemos la aromaticidad del piridoxal del anillo aromtico y ya no tenemos un anillo aromtico sino que tenemos una quinona, la quinona en general entonces son sper propensas a formar estructuras aromticas, pero en s no son aromticas.

Ahora lo que sucede es que cuando tenemos la estructura de le quinona el par electrnico que haba llevado al N, puede devolverse y entonces ah tendramos la reacciones de la reaccin sin embargo fjate que el par electrnico no se devuelve hasta el C sino que se devuelve solamente hasta la formacin aqu del C este que era originario de un carbonilo ya o sea el N, pasa el doble enlace para ac este otro doble enlace esta aqu y este va se va a quedar en esta posicin del carbonato, lo que vamos a tener como producto es que el carbono originalmente era carbonilo del aldehdo va a quedar ahora con hibridacin sp3 aun vamos a tener el doble enlace aqu entre el C- y su N original, entonces lo que sucede ahora como tenemos este doble enlace de la base de Schiff pero que migr de posicin no es la misma posicin del doble enlace original.

Entonces todo esto ahora puedo tener la reaccin reversa que acepta a esta agua como atacante nucleoflico ok sobre el C . Ventiladores, entonces lo fundamental es que originalmente el doble enlace es atacada y aqu va iba a quedar el carbonilo, ahora el doble enlace esta ac y por lo tanto el carbonilo va a quedar ac, como va a ocurrir la reaccin reversa el grupo amino se va a quedar ahora con el piridoxal y vamos a tener la forma aminada del Piridoxal que se llama piridoxamina y va a haber salido del sitio activo el -cetoacido del ..original.

Pero hasta ahora hemos visto que el aminocido que surgi de un -cetoacido, pero tenemos un problema por que la enzima no se ha regenerado del piridoxal, que esta en el sitio activo de la enzima, como que absorbi el N y esta quedando con l y normalmente las enzimas tienen que devolverse a su estado original pero para devolverse al estado original, tiene que ocurrir, tiene que haber, tiene que aparecer un receptor de N del piridoxal, pero no puede ser el mismo este -cetoacido original porque o sino no tenemos reaccin nos vamos a devolver al principio entonces lo que hace la enzima es desplazar ahora el -cetocido que se fue lo va a reemplazar por un -cetocido R2 con una cadena lateral diferente es decir R en lo siguiente el piridoxal originalmente en la enzima donde esta unido al sitio activo esta formando una base de Schiff pero con una lisina, la cadena lateral de la lisina es un N de amina primaria, esos Ns no pueden ser escindidos por el piridoxal, por lo tanto el piridoxal va a estar queriendo el N cadena lateral de la lisina, pero no va a poder por que la estructura de esta cadena lateral no se lo permite, entonces va a estar como en una conformacin quieta, ya lo que sucede cuando llega el aminocido para entregarle amino al piridoxal es que se libera esa base de Schiff e inmediatamente por reacciones que acabamos de ver hace un ratito se forma la piridoxamina es decir por ejemplo aminocido glutamato le entrega el grupo amino al piridoxal forma piridoxamina y ah se va como -cetocido y ahora lo que sucede es que llega un nuevo -ceto cido y ocurre la formacin de la ketinina? es decir la base de Schiff, el doble enlace migra desde el C hasta el C aldehdo del piridoxal y despus la hidrlisis ocurre en este doble enlace y se libera el esqueleto carbonado de este -cetocido que qued con un grupo amino que era el que tena el piridoxal.

Profesor y esta enzima es especfica para cada cadena o reconoce mas de alguna en ese caso??Hay varias transaminasas que difieren en el,.. mira normalmente tu vas a tener 2 sitios para el -ceto cido y para el aminocido, pero uno de esos sitios siempre va a tener preferencia por glutamato y en el otro sitio va a tener una preferencia variable de manera que cuando tu comes, dieta rica en protenas y tienes una cantidad grande de aminocidos todos esos aminocidos van a cederle los N al glutamato, entonces si hay diferencia de especificidad de transaminasas , pero no para todas las combinaciones de -cetocido y -aminocido sino que especficamente para glutamato.

Entonces si sumamos las reacciones que hemos visto vamos a tener que el glutamato deja su amonio, su grupo amino se convierte en -cetoglutarato , el piridoxal fosfato que esta en la enzima cambia su grupo que aldehdo por un grupo amino, y despus tienen que entrar un segundo -cetocido que por ejemplo en este caso oxaloacetato va a recibir el grupo amino del piridoxal se convierte en asprtico, entonces de esta manera se regenera la forma aldehdo original del piridoxal, a ese mecanismo se le llama Ping-Pong no se si ustedes lo revisaron, las enzimas con mecanismo ping pong son super inusuales pero la caracterstica de todas es que llega el primer sustrato y sale el primer producto y le deja algo a la enzima ya y despus llega el segundo sustrato la enzima le da su .. ? Y se va el 2do producto, entonces en este caso es perfecto un clsico mecanismo de ping pong por que lo que el carbo? Que le deja a la enzima es el grupo amino.

Entonces la salida del H es una de las posibles reacciones que puede ocurrir con el piridoxal por que claro el protn ah sale y el par electrnico que esta en A, migra hacia el sistema de dobles enlaces alrededor del piridoxal pero tambin puede salir CO2, me entiende el producto final de la reaccin puede ser la descarboxilacin del aminocido no solamente la descarboxilacin del -ceto se puede descarboxilar y tambin puede perder la cadena lateral, es decir cualquiera de los 3 enlaces covalente del C va a sufrir una eliminacin del grupo que tiene y eso se debe a que si consideramos el piridoxal tiene un sistema de dobles enlaces conjugados vamos a tener una enzima, enzima ..del anillo aromatico y cuando tenemos al grupo amino del aminocido que ha unido al aldehido algunos de estos 3 enlances del C-va a quedare en lnea con los orbitales que ya se han formado en el sistema aromtico del piridoxal y ese es el que va a sufrir el clivaje entonces aqu este C puede girar y ya no ser el R1 el que va a ser el par electrnico que va a ser sustrado y por lo tanto terminar R1 que no se puede ser el par electrnico de R2 y R3, por ejemplo entonces todo va a determinar de cmo la enzima agarra a este intermediario molecular, tenemos el anillo del piridoxal y entonces por ejemplo en el caso de las transaminasas es el par electrnico del H es el que va a quedar perpendicular, en lnea, con el sistema del piridoxal pero cuando se trata por ejemplo de una enzima como la serina hidroxilmetil transferasaa lo que sucede aqu no es transaminacin sino que se pierde la cadena lateral que es un hidroximetilo entonces .. sistema de doble enlaces del piridoxal va a ser el par electrnico que esta sujetando que esta sujetando al grupo R

Profe entonces lo que esta en blanco en la figura es un anillo aromtico visto de lado?Eso exacto, como es plano el anillo aromtico ah esta visto de lado, ah deberas considerar que esta un orbital por all arriba y otra parte del orbital por atrs

Entonces bsicamente el producto de reaccin lo define los aminocidos que sujetan al intermediario molecular

De hecho si tenemos un aminocido que ha sido capturado por el piridoxal, el par electrnico puede devolverse hasta el mismo C que originalmente haba cedido su par electrnico del H pero cuando regresa este par electrnico el C puede regresar hacia un lado o hacia el otro del plano que esta formando el C del enlace simple entonces si el par electrnico regresa hacia la parte superior de este plano, es decir hacia delante de la pizarra se va a formar una quiralidad de aminocidos y que el par electrnico migra y llega hacia la parte de atrs de la pizarra se va a formar le aminocido con otra? Quiralidad entonces ah encima se utiliza el piridoxal que lo que hacen en vez de quitar el grupo amino forma su base de Schiff elimina el protn pero cuando el par electrnico se devuelve al C se devuelve por el plano opuesto y entonces genera otro aminocido con otra quiralidad, en general las bacterias, la pared celular de las bacterias tiene aminocidos que tienen quiralidad D no E, y la manera en que general estos aminocidos D, es por enzimas que dependen de piridoxal, y otra reaccin entonces cuando tienen el piridoxal capturando el aminocido, antes que se pierda el H se pierde el carboxilo como CO2, cede su par electrnico y lo que resulta como producto final es el aminocido sin carboxilato y entonces en este caso por ejemplo tenemos que al glutamato no le sucede una transaminacin para formar el -cetoglutarato, sino que le sucede una descarboxilacin se forma en el sitema nervisoos central el amino E?, la amina que se llama GAMA amino glutirato, que es un inhibidor, es decir un neurotransmisor de sinapsis inhibitoria en el tema central y la manera de sintetizar las neuronas es con una enzima que depende de piridoxal

Profe que determina que se lleve a cabo la transaminacin o la descarboxilacin o la racemizacin? .. del compuesto quiral, donde termina la configuracin del sitio activo, entonces las transaminasas sujetan, o los distintons tipos de actividad, que se originan debido a que los aminocidos del sitio activo, dan la orientacin desde este par electrnico con respecto del orbital y entonces a partir de eso se generan las ..?

Ok entonces fjense que hasta ahora nos hemos enfocado en que -cetoglutarato, se puede transformar reversiblemente en glutamato, y ac tenamos 2 maneras de hacerlo,1 es la entrada de amonio directa, y la otra era la reaccin de transaminacin es decir, aqu tenamos que exponer un -amino y de las 2 maneras se puede formar glutamato.Uno supondra debido a la existencia de la glutamato deshidrogenasa y de la transaminasa, que la manera en la que entra el amonio a todos los aminocidos sera primero que entra el amonio, al -cetoglutarato por la glutamato deshidrogenasa, y despus la transaminasa transfiere este amino del glutamato varios otros aminocidos ya y as se pueblan de aminocidos todos -cetocidos de la clulas pero el problema es que el amonio normalmente no est en altas concentraciones en el citoplasma ni en el ambiente y la Km de la glutamato deshidrogenasa es como del orden de 10 mM, 20 mM, entonces necesitaramos por ejemplo concentraciones 10 veces Km 10 mM para que la reaccin se lleve a cabo lo otro que sucede es que la va de entrada del amonio al metabolismo no es exclusivamente con la glutamato deshidrogenasa y la transaminasa , sino que nos falta una reaccin adicional y en este sistema participa entonces adems del glutamato, glutamina entre la sntesis de glutamato, la sntesis de glutamina y la transaminaciones, entre estos 3 tipos de reaccin es que el amonio llega finalmente a los metabolitos y eso se debe a que la glutamina es mucho mejor dador de N, que el amonio.

Ya entonces primero, vemos como se genera la glutamina, nosotros tenemos una cadena lateral que es un carboxilato, cuando se fosforila con un grupo fosfato el ATP, tenemos que este O ahora se convierte en grupo saliente por que este carbonilo puede ser atacado por un nucleofilo, cuando es atacado por nucleofilo entonces sale, el O por un grupo fosfato, y el nucleofilo, en este caso es amonio ya entonces el amonio en este caso entra muy fcil a la molcula de glutamina, mucho ms fcil, que cuando tiene que hacer aminacin reductiva, por que aqu esta indicado un proceso que es muy muy favorable que es la hidrlisis del ATP, ya en el caso de la aminacin reductiva no hay un proceso tan favorable, y por eso es mas difcil ahora una vez que se genera la glutamina vamos a tener que el -cetoglutarato de la misma manera que lo que ocurra en la glutamato deshidrogenasa, es decir liberando?(42:59) una fuente de hidruros ya va a generar glutamato pero esta vez el amonio que va a entrar en esta reaccin viene aportado por glutamina la cual se form por una reaccin que liberaba.. , entonces como un empuje termodinmico en la reaccin de esta manera tu lo que tienes es que la enzima que hidroliza ATP, para la formacin de glutamina, a partir de glutamico, genera la glutamina suficiente para que esta reaccin la glutamato sintasa, ya no la glutamato deshidrogenasa sino que la glutamato sintasa, tome el N de la cadena lateral y genera glutamato a partir del -cetoglutarato y se regenera, se fijan que tenemos una glutamina y un -cetoglutarato,se genere el glutamato para este sitio y este glutamato se forma a partir del -cetoglutarato, es la fuente de grupos amino por transaminacin para todos los otros -cetocidos en el citoplasma, en el citoplasma, y ese es el sistema por el cual entra amonio a los esqueletos carbonados, de los intermediarios del metabolismo celular

Parte de las bacterias que fijan N, .. despus de la .. Sii exacto justamente nosotros los mamferos En nuestro caso la manera de generar glutamato que es lo que va a alimentar por transaminacin la formacin de muchos aminocidos, es por la obtencin de glutamato desde la comida, en cambio en plantas y en bacterias tu, vas a necesitar partir con amonio, cantidad no es que la nica manera de introducirlo es e -cetoglutarato no es por el glutamato deshidrogenasa, sino que es a travs de este sistema,

OK por lo tanto hemos, tenemos hasta ahora 3 actores glutamato, glutamina y el esqueleto del -cetoglutarato, nosotros habamos visto que haban otros 2 aminocidos ms que provienen desde el glutamato, no solamente la glutamina sino que tambin la prolina, y la arginina, en este caso partimos de una estrategia sper similar porque tenemos que actuar con la cadena lateral, tenemos el carboxilato de la cadena lateral, y para generar glutamina nosotros, le habamos .. ?(46:44) un grupo fosfato para poder sacar el hidroxilo, para poder reemplazarlo por amino en este caso tenemos que hacerle algo a la cadena lateral, solo que el, quien va a reemplazar el grupo fosfato, intermediario, quien va a transportar? El grupo fosfato es un hidruro del NADPH, entonces si yo reemplazo este grupo fosfato saliente por un hidruro, puede ser un aldehdo y en este caso el producto de reaccin glutamico semialdehdo, semi por que estos 2 grupos carboxilatos originalmente solamente uno quedo como aldehdo, y ahora este grupo aldehdo es sper reactivo por que normalmente el carbonilo del aldehdo es ms reactivo que del grupo ceto y puede sufrir una ..cin?? por parte de Schiff y de hecho eso es lo que ocurre fundamentalmente en el caso de la prolina, tenemos el glutamico semi aldehdo y ahora directamente el grupo amino forma una base de Schiff con este carbonilo, y despus aqu lo nico que nos queda es el inverso?? porque las prolinas no tienen doble enlace en su cadena lateral entonces eliminando este doble enlace es una reduccin dependiente de NADPH, generamos la estructura de la prolina, por lo tanto cada vez que ustedes ven una prolina en realidad y ustedes ponen le dedito ac lo que uno tiene fundamentalmente es un glutamico, a partir del mismo intermediario aldehdo podemos ir, en va hacia la arginina y fjate que el grupo carbonilo es, insistentemente? un formador de base de Schiff, sino lo va a formar con su grupo amino, lo va a formar con un grupo amino que se lo va transfiriendo una transaminasa desde glutamato, y entonces esta es una transaminacin pero no es entre C, sino que el C del glutamato y el amino va a migrar hacia la cadena lateral del semialdehdo, y se va formar otro intermediario que despus lo vamos a ver en la sntesis de arginina, el ciclo de la urea, tambin se llama ciclo de la ornitina, ya y un intermediario del ciclo de la Urea es la Arginina

Entonces el glutamato, tiene 2 reacciones para transformarse en -cetoglutarato, que pertenece al ciclo de Krebs, la transaminacin y la aminacin reductiva, o la reaccin opuesta la desaminacin reductiva, pero tambin puede transformarse en glutamina, tambin implica la entrada directa de grupo amonio, adems formando el intermediario glutamico semi-aldehdo, puede generar arginina que va hacia el ciclo de la urea, o puede formar prolina inmediatamente, por lo tanto ah tenemos la relacin precursor-producto entre glutamato, glutamina, prolina y arginina.

Ahora algo que nosotros hacia el final de esta discusin de metabolismo de nitrogenados vamos a tocar as muy .. almente es que los aminocidos en general son precursores de muchas otras cosas, del metabolismo fundamentalmente de nucletidos, aminocidos son precursores de nucletidos, tambin ya vimos que por ejemplo el glutamico produce el gamma, que es el gamma aminobutirato, mezcla descarboxilacin que es una especie de reaccin alternativa del piridoxal, no transaminacin sino que la descarboxilacinY el glutmico tambin puede formar parte de cofactores como por ejemplo el glutatin que es un agente reductor o el tetrahidrofolato, que es un transportador de grupo fenil, entonces el glutamato esta sper conectado en la red de reacciones del metabolismo de nitrogenados es uno de los principales, y a diferencia de los otros aminocidos tiene grupos en su retro reacciones grupos nitrgenos, que entran como amonio directamente.

Ya ahora que es lo que pasa con su primo hermano el asprtico, tambin las cosas que le pasan son dependientes de transformaciones de la cadena lateral, tenemos desde el oxaloacetato, la transaminacin del grupo ceto para formar el asprtico, y quienes son hijos del asprtico son la Asparragina, la metionina, treonina y lisina,

La principal diferencia en la transformacin de la cadena lateral de acido carboxlico del grupo amida, que es la misma reaccin uno dira en el caso del glutamico pasando a glutamina es que aqu para obtener al O como grupo saliente yo no lo fosforilo como grupo fosfato sino que es el ADP completo o el AMP, el que se queda transformando el grupo saliente de esta enzima, y despus igual que en el caso de la glutamina entonces entra amonio reemplazando a esta parte de ATP??? Pero este amonio viene desde glutamina, no entra directamente como grupo amonio, glutamina que escindi el grupo amino su cadena lateral para que entraran los sustrato, la glutamina igual que el glutamato en el metabolismo de los aminocidos es como un cofactor, el ATP es un cofactor que transporta grupos fosfatos, el piridoxal es un cofactor que transporta grupos aminos, la glutamina y el glutamato son cofactores, son aminocidos tambin pero son cofactores que transportan grupos amino

Entonces aqu lo que tenemos que distinguir es que la transformacin de la cadena lateral del grupo amida, entonces implica agarrar por completo a ADP, desde el ATP, si por lo contrario hubiera sido un grupo fosfato el que hubiera estado en la cadena lateral del asprtico, ya el destino metablico es gliclisis? Y entra AMP a la cadena lateral del destino que tom la asparragina, y entra el grupo fosfato gamma del ATP, entonces son otros aminocidos treonina, metionina y lisina los que derivan.

Entonces entra el grupo fosfato gamma del ATP, se forma un intermediario que se llama Aspartil fosfato, y luego este grupo carboxilo va a formar un aldehdo igual que en el caso del glutamico semialdehdo este se llama asprtico semialdehdo, y el asprtico semialdehdo que es el puntito all arriba, entonces tiene vas de reacciones hacia habamos dicho metionina, hacia treonina, y hacia lisina, fjate que en el caso de la treonina nosotros tenemos el mismo nmero de carbonos en la cadena lateral igual que el asprtico, tenemos 2 carbonos en la cadena lateral y en este caso tenemos tambin unos carbonos, y lo nico que nosotros necesitamos aqu es que este carbonilo , migre de alguna manera como hidroxilo, sobre el C y para que emigre entonces participa el ATP, no nos importa el mecanismo de reaccin pero lo que s tenemos que saber es que la diferencia entre el asprtico semialdehdo, o el aspartato y la treonina es la posicin de un hidroxilo que migra por efecto de la hidrlisis del ATP.

En el caso de la metionina nosotros antes del azufre, tenemos 2 C, estos son los 2 C originales del asprtico, por lo tanto en la va de reacciones que llevan hacia metionina necesitamos una fuente de S, y una fuente de grupos metilo, entonces lo que sucede ac si ustedes se fijan participa succinil CoA, pero succinil CoA se va despus de este .. succinato? No esta aportando nada en esta reaccin, es una especie de activador igual que el grupo fosfato es un activador del grupo saliente, el succinil tambin es un activador y aqu por el contrario una vez que esta activado el grupo succinil entonces la cistena que trae sus grupos tioles, le deja el S al asprtico que genera un intermediario que vamos a ver quien es y despus tenemos un cofactor que es transportador de grupos metilo, y el deja despus su grupo metilo.Por lo tanto aqu pensando en la va que va hacia treonina y va hacia metionina tenemos un intermediario inicial en donde el grupo aldehdo se redujo hacia hidroxilo y despus de ese hidroxilo por lo tanto tiene que migrar a cierta posicin por causa del ATP, en el caso de la va hacia la metionina lo que hicimos es que entra el succinato, pero entra como un activador del hidroxilo que esta aqu en el extremo de la cadena lateral, y lo que permite esto es que este hidroxilo pueda ser rechazado? por el S de la cistena entonces aqu la cistena ve a esta regin como grupo saliente y entonce entra y ataca nucleoflicamente este C y tiene aqu a la cistena pegada por su S, de la cadena lateral, y despus esto se hidroliza, cuando se hidroliza esta parte de la molcula tenemos un aminocido, que te fijas que es como el metileno mas grande que la cistena, ya entones la nomenclatura en eso, es que se denomina homocistena.

Y la homocistena lo que sucede es que si ustedes ven aqu la reaccin anterior, este nodo? que esta aqu es la homocistena que recibe un grupo metilo de un cofactor y se forma la metionina, ahora una vez que tenemos una cadena lateral armada como metionina la funcin de cofactor aparece para este aminocido y en este caso, su funcin de cofactor es transferir a este grupo metilo terminal, el grupo metilo que esta en el S, se puede activar para ser transferido a otras molculas cuando tienen ATP, se forma aqu en vez de tener el grupo fosfato, el grupo trifosfato del ATP, este C, se une covalentemente al S, y entonces con el S tiene 3 enlaces, como tiene 3 enlaces tiene, una carga + y una manera de aliviar esta carga + es eliminando el grupo metilo, entonces cuando .. (59:57)el grupo metilo ahora lo que tenemos es este intermediario entre ATP, o AMP, y homostena ok, entonces ese intermediario homocistena, puede hidrolizarse, y la homocistena entonces lo que necesita ahora es metilarse nuevamente para formar metionina nuevamente tenemos el ATP, se forma este aducto entre metionina y ATP; que es un dador de metilo, y despus se forma nuevamente la homocistena y este ciclo que esta ac, es uno de los ciclos fundamentales del transporte de metilo en el metabolismo, donde se genera necesidad por grupo metilo, en la sntesis de nucletidos, en la sntesis de bases nitrogenadas, en la sntesis de serina, entonces lo que ustedes tienen que, como uno llega altiro a saber que metionina participa de grupos de transferencia de grupos metilo, porque este eter que esta aqu, es sper inestable es un tioeter, ya normalmente va a tener hidrolizarse y quedar como grupo metilo, pero lo que las enzimas hacen es acoplar esta hidrlisis a la formacin de un intermediario que lo activa mas para su transferencia, del grupo metilo

Entonces aqu intermediarios claves, metionina(1:01:39) cadena lateral, la parte esta parte se llama adenosil, cuando los nucletidos no tiene grupos fosfatos, cuando la adenina del ATP, no tiene su grupo fosfato se llama adenosil, entonces tenemos un intermediario hbrido y adenosil metionina transfiere su grupo metilo, ahora esto es cuando se forma el intermediario homoserina pero en la va, en el camino que tiene el asprtico hacia lisina, si uno cuenta la actividad de grupos de tomos de C, en la cadena lateral tenemos 4 metilenos, y el asprtico originalmente tiene 2, entonces en esta va, necesitamos que entre alguien .. este C, y en esta caso es el Piruvato, pero cuantos C tiene el piruvato, tiene 3, entonces en este camino de reacciones tiene que eliminar uno de los C por CO2 y ah se suman los C totales de la lisina, entonces aqu tenemos el piruvato con sus 3, se forma un intermediario cclico que es una base de Schiff por que tenemos este grupo carbonilo, aqu se forma la base de Schiff con el amino que esta ah, cuando se rompe este anillo para que se forme la estructura lineal de la lisina tambin tenemos la participacin de un succinil, pero en este caso el succinil no participa con sus grupos carbonos, y una vez que esta unido con el succinil se abren estos enlaces, de la base de Schiff y aqu nosotros tenemos 1C que esta con NH y con carboxilato, entonces tenemos 1,2,3,4 C y tenemos un carboxilo extra y aqu tenemos el piridoxal fosfato en su reaccin de descarboxilacin, ya y es capaz de eliminar ese carboxilato que esta como CO2.

Y lo que nos queda finalmente despus de esto, este grupo que esta aqu que esta todava con el succinil, estamos en esta parte entonces depus de esto viene la eliminacin del CO2, y ah nos queda la cadena lateral.

*No esta las diapositivas 26,27,28

Entonces nosotros tenemos ya los que provienen desde glutamico tenemos los que provienen desde asprtico, y hay un -cetocido del que tenemos que hacernos cargo que es el piruvato, el piruvato por transaminacin produce alanina y nosotros habamos visto que los productos de transaminacin ya sea de glutamico o de asprtico, glutamina, asparragina, Perdn el producto de transaminacin del -cetoglutarato y del oxaloacetato son los intermediarios que van a dar origen a otros aminocidos, en el caso del piruvato cuando se transaminar, la alanina que se produce queda ah es una va donde no hay posterior reacciones para la alanina sino que la manera en la que el piruvato genera otros aminocidos, no es por una reaccin inicial de transaminacin como es le caso del glutamico y del asprticoEntonces lo que tenemos aqu la transaminacin hacia alanina no es importante sino que para que el piruvato genera a los aminocidos que son descendientes de , son todos hidrofobicos, nosotros necesitamos que el piruvato que tiene 3C inicialmente elimine un CO2, y ese intermediario es el que ..nos va por ejemplo al ciclo de krebs, ya y que se une con el oxaloacetato para formar el citrato entonces en este caso ese intermediario lo que le sucede es que se une con su parte -cetocido, y los -cetocidos con los que se une van a determinar cual es la cadena lateral que se forma.Entonces fjate nosotros tenemos el piruvato y tenemos la forma en la que se descarboxil, este es el CH3? De la cadena lateral del piruvato tenemos el carbonilo, o que qued en realidad como hidroxilo, y entonces aqu tenemos el resto de la coenzima que la esta sujetando ahora este grupo es un carbanin, entonces lo que sucede es que se puede unir con este carbanin se puede unir con -cetocido, porque los -cetocido tienen en su grupo ceto como habamos visto hace un ratito una carga + , entonces este carbanin forma un enlace con el grupo ceto, ya sea del piruvato mismo es decir tendramos piruvato mas piruvato, en la formacin en este caso de isoleucina?.. no la isoleucina es grande, este es valina, en la formacin de valina, y tenemos un -cetocido un poco mas grande que el piruvato que sera el -cetobutirato, el R, del piruvato, el R que esta ac es el grupo metilo, y le R del -cetobutirato, es un metileno mas. Entonces debido a que tienen esta diferencia, los productos finales de la reaccin tambin tienen en un grupo metilo.

Entonces de la produccin de aminocidos por parte del piruvato, lo que me interesa es que sepan es que la alanina es un aminocido terminal que no produce mas descendente? (1:09:29) y que el piruvato para formar los aminocidos hidrofobicos tiene que unirse con -cetocido eso es lo fundamental

Ahora lo ltimo que quiero que veamos, volviendo al mapa de las vas centrales, son aminocidos, que ya no provienen directamente de -cetocido, en este caso la serina, es un aminocidos que tiene su cadena lateral sin C, mas el C + el carboxilato tendramos 3 C en total, en la estructura del aminocido en el metabolismo central, en la gliclisis, tenemos a partir de una cierta reaccin, . a partir de la enolasa? tenemos puras molculas de 3 C entonces la serina emerge desde una de sus molculas de 3 C que es el 3-fosfoglicerato, y a partir de serinas se forman cistena y se forma glicinaEn este caso la flecha azul esta mostrando que primero algo le tiene que pasar al 3 fosfoglicerato, para poder recin aminar?(1:10:50) ,que es la flecha azul y eso que le sucede es que el 3Pfosfoglicerato, si ustedes piensan en la estructura que tena el intermediario de la gliclisis, para poder convertirse en un -cetocido, el C del medio, que tiene un hidroxilo tiene que oxidarse, entonces lo primero que sucede en esta secuencia de reacciones es un deshidrogenacin donde lo que sucede es la formacin del hidroxilo en grupo carbonilo y una vez que esta como grupo carbonilo, ah puede transaminar, y lo que se forma es si tenemos aqu al 3 fosfoglicerato este grupo fosfato, permanece entonces el C del medio se transform en carbonilo, y despus el grupo amino y este CH2? o.. grupo fosfato nos muestra que tenemos un precursor de la serina, pero que esta fosforilado entonces la ltima etapa antes de la formacin de la serina es una fosfatasa, ya y una vez que tenemos al amincido formado, es decir la transaminacin esta ocurriendo en una etapa , posterior la serina, tiene este CH2OH, entonces en su cadena lateral, y lo que sucede es que hay una reaccin dependiente de piridoxal fosfato, que es de estas reacciones alternativas, donde en vez de hacer transaminacin este par electrnico es el que se designa? Entonces la eliminacin del CH2OH, de la estructura de la serina nos deja solamente con un C, un carboxilato y una amino y eso por lo tanto es la glicina, la glicina es un producto de degradacin de la serina, y este CH2OH le pasa lo mismo entra dentro del circuito de la diferencia de grupos metilo de la metionina, por que forma este cofactor cargado, aqu en este caso el cofactor, despus vamos a ver la estructra que es el folato y una vez que alguien les de un bloque de un C, entonces se transporta en metileno folato? Y ese grupo metileno es el que sintetiza despus la metionina.

Otra posible reaccin de la serina, es que tenamos la homocistena proveniente del aqu si tuviramos un metilo, esto sera la metionina, pero como la metionina esta en un ciclo de transferencia de grupos metilo, se forma el intermedio homocistena, y uno de sus consecuencia metablicas, es que es un dador de grupos tioles? entonces aqu la serina tiene que de alguna manera activar este hidroxilo, como grupo saliente para que entre el S de la homocistena y esta activacin en este caso tambin funciona por succinil por grupo succinilos, los succinilos estn en varias de las vas de los aminocidos actando como activador, igual que el grupo fosfato del ATP, entonces se desplaza el grupo succinil queoriginalmente est unido al hidroxilo y el S, electronegativo reemplaza, el hidroxilo, y despus tenemos que escindir ahora este enlace del S, con el resto de la homocistena, y eso nos genera el -cetobutirato que era uno de los 2 -cetocido que estaban en la sntesis de aminocidos hidrofobicos desde el piruvato, entonces este es el esqueleto carbonado de la homocistena y ahora el tiol, se va(1:15:21) el grupo hidroflico,.

Por lo tanto la serina tiene este rol, de generador de glicina y de cistena, pero la serina cuando genera la glicina y transfiere su grupo, su cadena lateral de un como un metanol, yo les estaba comentando que lo que tiene que transferir, a un cofactor, entonces esta es la estructura de la serina, este es el C, que tiene el hidroximetil, entonces este hidroximetil de esta molcula se forma glicina y es transferido hacia esta estructura que se llama tetrahidrofolato, que es un derivado del glutamato, es un cofactor que tiene estos 2 grupos N, que van a formar enlaces covalentes con el C que sale de la serina, y en este estado es anlogo al NADPH, por ejemplo cuando esta cargado de hidruro, o al ATP, cuando esta cargado del grupo fosfato, es un cofactor que ya va a ser capaz de entregar, este grupo metil, y este cofactor cargado lo vamos a ver despus como transportador de grupos de unidades de C, en el metabolismo de los nucletidos

Por lo tanto nosotros si volvemos al esquema con el que habamos terminado la clase pasada los metabolismo de las vas centrales, ya son los precursores de ciertos aminocidos pero lo otro que tambin tienen que tener en cuenta es que a partir de estas vas metablicas estos aminocidos se generan precursores que van a estar de todas maneras involucrados en la biosntesis de otros aminocidos, como por ejemplo como cistena, como por ejemplo este -cetobutirato, como por ejemplos la unidades de un C de la serina, dentro de las misma transformaciones de aminocidos dentro de su ruta, hacia ser diferentes otros aminocidos, se van a formar intermediarios que van a este entrelazados con otras vas de sntesis en el metabolismo no solamente son rutas unidireccionales sino que son tambin son ramificadas, y esos intermediarios hay que conocerlos porque no solamente forman parte de una sola reaccin sino que de varias por ejemplo, la glutamina que se forma a partir del glutmico va a entrar varias veces en la va de sntesis de purinas, tambin va a participar en la sntesis de pirimidinas,

Ok entonces la idea es que nosotros repasemos la manera en que estn relacionadas estas vas metablicas, por eso es importante los intermediarios estos que les decimos. mira hoy da tenemos ya agarrados una parte de la que es la bioqumica maana vamos a terminar de ver la degradacin de aminocidos, el proceso que acompaa a la degradacin de aminocidos que es la obtencin del N como urea, y despus de esto vamos a ver la formacin de nucletidos, la biosntesis de nucletidos, ya entonces esos 4 captulos son los que vamos a estar revisando como materia, ciclo del N, como la clase pasada, biosntesis, degradacin y ciclo de la urea, y biosntesis de nucletidos, yo la clase pasada ya la sub la sub esa misma tarde o el da el siguiente, entonces yo lo que quiero es facilitarle la lectura del libro, porque le libro tiene caleta de reacciones, nombres, muchos detalles por ejemplo en la relacin del metabolismo de aminocidos y ciertas enfermedades, entonces lo que yo quiero con esto es decirle adems de cuales son los puntos especficos que dentro de este universo a m me interesan que ustedes sepan, quiero que alguna manera adelantarle un poco el estudio, dndole algunas, estrategias de cmo ver estos sistemas, cuales son las partes importantes de estas vas, as que nos vemos maana, ya les digo con degradacin de aminocidos y ciclo de la urea.

FIN