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FORO ARTÍCULO DE REVISIÓN
Manganeso superóxido dismutasa Regula
un ciclo redox Dentro del Ciclo Celular
Ehab H. Sarsour, Amanda L. Kalen y Prabhat C. Goswami
Resumen
Importancia: manganeso superóxido dismutasa (MnSOD) es un codificada en el núcleo y las mitocondrias-matrixlocalized
oxidación-reducción (redox) enzima que regula la homeostasis redox celular. Procesos redox celular
se sabe para regular los estados de crecimiento de proliferación y en reposo. Por lo tanto, generan-mitocondrias MnSOD y
especies reactivas de oxígeno (ROS) se cree que son reguladores críticos de entrada de células en reposo "en el ciclo celular y
la salida del ciclo proliferativo de nuevo al estado de reposo. Avances Recientes / Temas críticos: La evidencia reciente
sugiere que el entorno redox intracelular fluctúa durante el ciclo celular, desplazando hacia una más oxidado
estado durante la mitosis. Actividad MnSOD es mayor en las células G0 / G1 en comparación con S, G2 y M fases. Después
la división celular, MnSOD actividad aumenta en la fase G1 de la generación hija. La fluctuación periódica en
MnSOD actividad durante el ciclo celular se correlaciona inversamente con los niveles de superóxido celular, así como la glucosa y
el consumo de oxígeno. Basado en una correlación inversa entre la actividad de MnSOD y el consumo de glucosa
durante el ciclo celular, se propone que MnSOD es un reproductor molecular central para el '' efecto Warburg. '' Future
Indicaciones: En general, la pérdida de actividad MnSOD resulta en la proliferación aberrante. Una mejor comprensión de la
Procesos del ciclo celular y MnSOD mitocondrial ROS-dependientes pueden conducir a nuevos enfoques para superar
proliferación aberrante. Desde ROS tiene tanto efectos deletéreos (patológicas) y beneficiosos (fisiológicas), es
propuso que '' eustress '' se debe utilizar cuando se habla de procesos de ROS que regulan fisiológico normal
funciones, mientras que '' estrés oxidativo '' deben utilizarse para discutir los efectos deletéreos de ROS. Antioxid. Redox
Signal. 20, 1618-1627.
Introducción
La primera evidencia de que la oxidación-reducción intracelular
(Redox) regulan la división celular se remonta a 1931
cuando Louis Rapkine demostró el patrón cíclico intracelular
tioles solubles durante la mitosis de los huevos de erizo de mar
(67). Posteriormente, Kawamura y Dan (34) mostraron que la
tinción de tioles de proteínas aumentó en el profase de mar
huevos de erizo como el huso mitótico se reunían. Este aumento
en tioles proteicos mantenido altos como las células se trasladaron a
metafase, seguido por una disminución gradual en la anafase, y
era casi indetectable en la telofase. En poblaciones síncronos
de adenocarcinoma humano (células HeLa), Mauro et al.
(45) observaron que la concentración de tioles no proteicos aumentó
aproximadamente 3 veces durante la mitosis en comparación con
interfase. El uso de un producto químico y el flujo sensible a la oxidación
citometría de mediciones de las posiciones del ciclo celular, tenemos
demostró que el estado redox intracelular se desplaza hacia una
más oxidado ambiente durante la mitosis en comparación con
interfase en cultivos de células HeLa sincronizados (24). Además,
se observó un aumento gradual en glutatión celular
Niveles (GSH) como las células progresaron a través del ciclo celular
(Goswami y Spitz, observaciones no publicadas), que fue
También en consonancia con un informe reciente de Conour et al. (13)
que demuestra un aumento significativo en los niveles de GSH celulares
durante las fases S y G2 del ciclo celular en comparación con G1
fase. Por otra parte, hemos demostrado un aumento transitorio en prooxidante
niveles durante la fase G1 que se requiere para la
fibroblastos embrionarios de ratón (MEFs) para iniciar la síntesis de ADN.
La inhibición de este evento pro-oxidante utilizando un antioxidante
(N-acetil-L-cisteína [NAC]) las células G1 significativamente inhibidos '
la entrada en fase S (49). Los resultados de estos estudios previos
División Radical y Radiación Biología gratuito, Departamento de Oncología de Radiación de la Universidad de Iowa, Iowa City,
MANGANESE SUPEROXIDE DISMUTASE AND CELL CYCLE
ovocitos de erizo, factores de maduración de promoción en oocitos de rana,
y proteínas de ciclo de división celular en Saccharomyces cerevisiae
corroborar que el concepto actual de la ciclina y cyclindependent
quinasa (CDK) complejos que regulan el ciclo celular
(18, 29, 44). La familia de la ciclina D (D1, D2, y D3) en combinación
con CDK4 y CDK6 facilita la entrada de las células de la
fase quiescente (G0) a la fase G1 del ciclo proliferativo
(80, 81). Ciclina D1 es el segundo con mayor frecuencia amplificada
gen en el genoma del cáncer humano (3). La fosforilación en
Thr286 por la glucógeno sintasa quinasa (GSK-3b) activa proteasomal
la degradación de la ciclina D1 (16). La fosforilación de
GSK-3b por la proteína quinasa B (AKT) inactiva la GSK-3b quinasa
actividad, estabilizando así la ciclina D1, que, a su vez, facilita
la entrada de las células de G0 a la fase G1 (10). GSK-3b-independiente
y la fosforilación mirk / DYRK quinasa dependiente de la
Residuo Thr288 también puede degradar ciclina D1 (92). Ciclina D1
CDK4 / CDK6 fosforila el retinoblastoma (Rb) de la familia
de proteínas (p110, p107, p130 y), inactivando Rb y la liberación
E2F, un factor de transcripción que activa la transcripción
de varios genes específicos de la fase S que se requieren
para la síntesis de ADN (28, 52, 63). La transición de hipo a
hiper-fosforilación de Rb con la posterior liberación de
E2F se produce en el '' punto de restricción '' (Fig. 2). Arthur B. Pardee
definido el '' punto de restricción '' como la duración de las células en G1
fase después de lo cual las células se han comprometido a entrar en la fase S
independiente de las condiciones externas (65). Varios reciente
estudios indican que la ciclina D1 tiene un papel regulador en
La reparación del ADN, así como las funciones mitocondriales que son independientes
de su CDK4 / regulación del ciclo celular CDK6 dependiente
(32, 71, 87).
Ciclina E es la proteína reguladora próximo ciclo celular que es
activado tarde en la fase G1. Ciclina E en asociación con
CDK2 fosforila e inactiva Rb aún más su función
(70). Ciclina E se degrada cuando las células entran en la fase S. Reciente
la evidencia sugiere que la ciclina E integra el mitocondrial
proceso de fusión a un aumento en la producción de ATP y la iniciación
de la síntesis de ADN en la frontera G1 / S (21, 51). Los
ciclina A / CDK2 complejo quinasa es activada durante la fase S,
mientras tránsito a través de la fase G2 del ciclo celular está asociada
con la activación de la ciclina A / CDK1 y ciclina B1 /
Complejos de quinasa CDK1. La progresión a través fase M
requiere la actividad quinasa de la ciclina B1 / CDK1 (66). Es interesante
señalar que la ciclina B1 / CDK1 fosforilación dependiente
de relacionados dynamin-proteína-1 (Ser-585) regula
fisión mitocondrial durante la mitosis (82). Estos informes recientes
sugiere además la existencia de una estrecha relación entre mitocondrial
función y del ciclo celular mecanismo regulador.
La complicada regulación de la maquinaria del ciclo celular es
aún más evidente a partir de las observaciones de que la actividad de la quinasa
de los complejos de ciclina / CDK está regulada por una familia de dual
fosfatasas específicas. Cdc25 (A, B, y C) desfosforila
pThr14 y pTyr15 en las CDK, lo que conduce a la activación de
actividad ciclina / CDK (79). Mientras ciclina / CDK son lo positivo
reguladores del ciclo celular, inhibidores de CDK (CKIs) son la
reguladores negativos del ciclo celular (25). CKIs regular la
el montaje y la actividad de los complejos ciclina / CDK. Son
clasificar en dos familias: INK4 (inhibidores de
CDK4) y CIP / KIP (proteína inhibidora de CDK) / (quinasa inhibidor
proteína). El INK4-familia de proteínas (p16 [INK4A],
p15 [INK4B], p18 [Ink4c] y p19 [INK4D]) CDK4 bind /
CDK6 e inhiben su actividad quinasa. La familia KIP (p27
y p57) inhibe complejos de quinasa principalmente ciclina E / CDK2
FIG. 1. Una ilustración que muestra un aumento de intracelular
Los niveles de ROS durante la progresión de G1 a S y G2 a
M fases. ROS, especies reactivas de oxígeno
han establecido el concepto de un ciclo redox (Fig. 1) dentro de
el ciclo celular de los mamíferos, la progresión del ciclo celular de coordinación
con el metabolismo celular (47).
Las proteínas reguladoras del ciclo celular
La progresión secuencial a través del ciclo celular está regulada
por la activación periódica de las proteínas reguladoras del ciclo celular
(Fig. 2). Los descubrimientos independientes de ciclinas en el mar
FIG. 2. Cell cycle machinery regulating progression from
G1 to S to G2 and M phases. Cyclins and CDKs are the
positive regulators of the cell cycle. CKIs (p16, p21, and
p27) are the negative regulators of the cell cycle. Hypophosphorylated
Rb sequesters E2F, which, in turn, restricts
entry into S phase. Cyclin D/CDK 4,6 phosphorylates Rb,
and this phosphorylation of Rb releases E2F. E2F is a transcription
factor that is required for the transcription of multiple
S-phase specific genes. Restriction point refers to
duration in the G1 phase, beyond which cells will continue
to S phase and cell division independent of the external
environment. CDK, cyclin-dependent kinases; CKIs, cyclindependent
kinase inhibitors; Rb, retinoblastoma.
El efecto inhibidor de p21 tiene una especificidad más amplia, y puede
inhibir todas las actividades de ciclina / CDK. Así, el control redox de este
ciclo celular compleja red molecular puede influir en la progresión
de G0 / G1 a S y G2 a M fases.
Celular Antioxidante Red
El entorno redox intracelular está influenciada por la
producción de especies reactivas de oxígeno (ROS: superóxido y
peróxido de hidrógeno [H2O2]) produce durante el metabolismo y
la red antioxidante que elimina ROS (Fig. 3). La producción
de superóxido (O2
? -) Y H2O2 son la consecuencia
de la reducción incompleta de oxígeno molecular (27). Intracelular
producción de ROS se debe principalmente a la
mitocondrial cadena de transporte de electrones, así como de
proteínas que contienen flavina-oxígeno que metabolizan, por ejemplo,
oxidasas de xantina, citocromo P450, nicotinamida adenina
dinucleótido fosfato (NADPH) oxidasas, y mieloperoxidasa
(5, 27, 37, 43, 69, 78, 91).
La red antioxidante celular incluye tanto el antioxidante
sistemas de enzimas y antioxidantes de peso molecular pequeño.
Antioxidantes peso molecular pequeña incluyen GSH,
cisteína, ácido ascórbico, y a-tocoferol. El antioxidante
red enzima incluye la superóxido dismutasa (SOD), catalasa,
glutatión peroxidasa (GPx), glutarredoxina, tiorredoxina,
y la familia de seis miembros de peroxirredoxina (15, 19,
68, 85). SOD convierte superóxido para H2O2. Hay tres
Enzimas SOD en células de mamíferos (Fig. 3). MnSOD es una
homotetrameric nucleares codificada y las mitocondrias-matriz localizada
enzima que convierte mitochondrially generado
superóxido para H2O2 (46). SOD zinc cobre (CuZnSOD) es
localizada en el citoplasma, núcleo, mitocondrias y intermembrana
el espacio (20). El tercer miembro de la familia de SOD,
SOD extracelular (ECSOD) está presente en la membrana plasmática
(23). Catalasa y GPx 1-4 neutralizan H2O2 al agua.
La catalasa se localiza principalmente en los peroxisomas, y diferente
isoenzimas de GPx se encuentran en la mayoría de los compartimentos subcelulares
(59, 90). Por lo tanto, los cambios en el antioxidante
la red puede impactar significativamente los niveles de ROS celulares, que
a continuación, puede influir en diversos puntos finales biológicos tales como células
proliferación, diferenciación y muerte celular (75).
La investigación anterior presentada ROS como subproductos tóxicos de la vida
en un ambiente aeróbico. Daños ROS macromoléculas celulares
(ácidos nucleicos, proteínas, y lípidos), que conducen a la
activación de los procesos de muerte celular (apoptosis, necrosis,
catástrofe mitótica, etc.). Sin embargo, tanto en nuestra investigación y que
de los demás ha demostrado que ROS tiene fisiológico normal
funciones, donde pueden actuar como moléculas de señalización (segunda
mensajeros) la regulación de numerosos procesos celulares, incluyendo
la proliferación celular (2, 9, 47-49). La regulación de los mecanismos de
receptor-ligando y ROS-señalización son distintos.
La señalización del receptor-ligando implica la formación del enlace no covalente
y la complementariedad en forma molecular. En contraste,
Señalización ROS implica la formación del enlace covalente. El secondmessenger
propiedades de ROS se cree que son llevadas a cabo por
las reacciones de intercambio de tiol-disulfuro en cisteína específica
los residuos que están presentes en diversas proteínas de señalización, para
ejemplo, tirosina quinasas, fosfatasas de tirosina, mitogenactivated
canales de proteínas (MAP) quinasas, o iones (64). Los
doble función de ROS (moléculas de señalización y toxinas) podría
el resultado de las diferencias en sus concentraciones (umbral),
duración del pulso (flujo), y la localización subcelular. Esta hipótesis
es coherente con un informe anterior de Laurent et al.
(39), donde tanto los efectos mitogénicos y tóxicos de H2O2 eran
claramente demostrado en NIH 3T3 fibroblastos de ratón cultivadas
in vitro. H2O2 (0,02 a 0,13 lm) proliferación mejorada, mientras
tratamiento con H2O2 0,25-2 lM resultó en la muerte celular. Por lo tanto,
mientras que los niveles más altos de ROS pueden ser tóxicos bajos niveles de ROS,
puede servir como moléculas de señalización que regula numerosos celular
procesos, incluyendo la proliferación. Desde SOD convierten
superóxido para H2O2, es razonable postular que la SOD puede
regular un ciclo redox dentro del ciclo celular, lo que influye
procesos redox que facilitan la progresión fromG0 / G1 a S
a G2 y M fases.
MnSOD y el ciclo celular
MnSOD y progresión del ciclo celular
MnSOD (SOD2; EC1.15.1.1) es un codificada en el núcleo y
mitocondrias-matriz localizada enzima antioxidante que convertsmitochondria-
superóxido generado a H2O2 (35). Humano
MnSOD está presente en el cromosoma 6, y tiene cinco exones y
dos transcritos (1,5 y 4,2 kb) que tienen la misma lectura abierto
marco, pero que difieren en la duración de su ¢ 3 no traducida
región. MnSOD es un homotetrámero con una subunidad molecular
masa de 22 kDa y uno Mn3 + por monómero. Un fivecoordinate
se proporciona la geometría bipiramidal en cada subunidad
por Su-26 y Su-74 desde el dominio helicoidal y Asp-159
y Su-163 desde el dominio b hojas junto con un agua
molécula (6). Dado que las mitocondrias son la principal fuente de intracelular
La generación de ROS, MnSOD se cree que es un importante
regulador de numerosos procesos celulares que incluyen
la progresión del ciclo celular.
En una serie de artículos elegantes, Oberley et al. primera hipótesis
la participación de MnSOD y ROS durante la proliferación
de células normales y cancerosas, la diferenciación celular, y el envejecimiento
(55, 57, 58). De acuerdo con la '' teoría unificada '' propuesto por
Oberley et al., Una señal de división celular se inicia en el plasma
membrana, lo que lleva a la producción de H2O2. La membrana
señal originado altera la relación de nucleótido cíclico
niveles, y se inactiva la catalasa y la peroxidasa, resultando en
FIG. 3. Una ilustración que muestra la prooxidante intracelular
y la red antioxidante. SOD, superóxido dismutasa;
Ec, extracelular; GPx, glutatión peroxidasa; CAT, catalasa;
GSH, glutatión; GSSG, disulfuro de glutatión; GR, glutation
Reductasa
la acumulación de H2O2. La acumulación de señales iniciadas de
H2O2 estimula la captación de glucosa, que luego facilita celular
proliferación. Los autores proponen que el aumento de los niveles de
oxígeno se detiene la proliferación celular, mientras que los flujos inferiores de
superóxido apoyará proliferación. Además, se
propuestas que una pérdida (o disminución de los niveles) de MnSOD combinados
con aumentos en los niveles de superóxido se inhibir la diferenciación
y la proliferación de soporte (58).
Los autores pasaron a discutir que tal hipótesis
sería también tener en cuenta el aumento de la glucólisis en las células cancerosas.
Warburg (88) propuso que el aumento de la glucólisis ('' Warburg
efecto '') en células de cáncer es causado por el daño a las vías respiratorias
sistema (es decir, las mitocondrias). Oberley et al. (58) propuesto
que el daño en las mitocondrias de células de cáncer podría ser causado
debido a una pérdida (o disminución) en la expresión MnSOD. Se prevé
que una disminución en la expresión de MnSOD aumentará superóxido
(ROS) de producción, lo que conducirá a un aumento de la
la glucólisis y la proliferación de células de cáncer. Aunque ambas teorías
('' Efecto Warburg '' y '' teoría unificada '') de la proliferación de células cancerosas
tienen sus propios méritos y limitaciones, estas teorías
estimulado los esfuerzos de investigación para examinar la relación causal
entre la función mitocondrial y la proliferación celular.
Se encontraron niveles de proteína y la actividad de MnSOD a ser mayor
en quiescente (G0) en comparación con la proliferación de ratón NIH 3T3
fibroblastos y WI38 de fibroblastos de pulmón humanos (40, 56, 60). NIH
Fibroblastos 3T3 sincronizan con la quiescencia por privación de suero
mostró un aumento significativo en la expresión de MnSOD,
que disminuyó sustancialmente durante la fase S después de la sincronizada
células habían sido autorizados a entrar en el proliferativa
ciclo mediante la adición de suero al medio de cultivo (40). Tenemos
se muestra que la actividad de MnSOD en MCF-10A mamaria humana
células epiteliales disminuyeron de 120U / mg en estado de reposo a
30U / mg en células en proliferación (74). En las poblaciones de células sincronizadas
de las células cancerosas MB231 humanos epiteliales mamarias,
MnSODactivity mostró un patrón cíclico: G1 / S fase, 40 U / mg;
Fases G2 + M, 26 U / mg; y la fase G1 de la generación hija,
63U / mg (74). Es interesante observar que MnSOD
la actividad en la fase G1 de la generación hija es comparable
a la actividad de MnSOD en la fase G1 del parental
generación, lo que indica que el patrón cíclico de la actividad de MnSOD
durante la generación de los padres está fielmente preservada en
la generación hija. La sobreexpresión de retrasos MnSOD
progresión del ciclo celular en fibroblastos NIH 3T3 mediante la ampliación de la
el tiempo de tránsito de las fases G1 y S sin ningún cambio en el G2
tiempo de tránsito (36).
Un papel regulador de MnSOD durante el ciclo celular es también
evidente a partir de nuestros estudios utilizando tanto genética y farmacológica
manipulaciones de expresión MnSOD (72, 73, 76, 77).
MEFs con tipo salvaje MnSOD mostraron una curva de crecimiento típica
que consta de un retraso, exponencial, y la fase de meseta (77). Salida
de la exponencial a fase de meseta se retrasó en MnSOD
MEFs heterocigotos, mientras MnSOD knockout homocigotos
MEFs fallidos para salir del ciclo proliferativa. La inhibición en
proliferación celular de MnSOD MEFs heterocigotos se asoció
con un tránsito retrasado a través de las fases G2 + M.
La sobreexpresión de MnSOD facilitó salida de heterocigotos
MEFs del proliferativa al estado de reposo. Además,
resultados de nuestro estudio reciente también mostraron una inversa
correlación entre la actividad de MnSOD y el porcentaje de
Células en fase S (12).
Una actividad de MnSOD inferior también se observó en altamente proliferantes
células de cáncer (14, 30, 54, 61, 86, 89). Como se preveía,
la sobreexpresión ofMnSOD suprime la proliferación de células de cáncer
tanto en las células cultivadas in vitro y de ratón con xenoinjerto humano de
cánceres (14, 30, 54, 61, 86, 89) indujo la sobreexpresión-.MnSOD
supresión de la proliferación en independiente de andrógenos humano
células de cáncer de próstata (PC-3) se asoció con un retraso en
progresión de G1 a la fase S (86). Por lo tanto, una menor MnSOD
la actividad se asocia con la proliferación celular, mientras que una
una mayor actividad de MnSOD apoya la quiescencia celular. Además,
un patrón cíclico de la actividad de MnSOD durante la célula
ciclo de la generación de los padres se replica fielmente en el
generación hija.
El cambio periódico de la actividad de MnSOD durante la célula
la respuesta específica de la fase del ciclo de regulación del ciclo celular también es evidente
en condiciones de estrés oxidativo. Radiación ionizante
(IR) de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos inducida
fue mayor en andMphases G2, que se correlaciona con una disminución de la
Actividad MnSOD; mientras que las células G0 con una actividad de MnSOD mayor
correlacionado con una menor incidencia de aberración cromosómica
(53). Aberración cromosómica Además, inducida por IR en
G2 y M fases fue suprimida en humanos SOD tratados
linfocitos (11). Celular inducida por la radiación de alta y baja LET
Toxicidad específica de la fase del ciclo también se correlacionó con el periódico
cambios en la actividad MnSOD durante el ciclo celular. Un mayor
MnSOD actividad durante la fase G1 se asoció con radioresistance,
mientras radiosensibilización de células G2 correlacionada con
una actividad MnSOD inferior (4). De acuerdo con estos resultados, se
radioresistance informado de MnSOD sobreexpresan SCC25
orales células escamosas y carcinoma humanos MIA PaCa-2
las células de cáncer de páncreas humanos (22, 33). MnSOD sobreexpresan
células irradiadas mostraron un mayor porcentaje de G2
células, que se asoció con una disminución en fosforilada
ATM y de la proteína ciclina B1 niveles. Por otra parte, inducida por IR
En MnSOD homocigotos activación G2-puesto de control estaba ausente
MEFs knockout (17, 26, 41, 62, 83). La inhibición de la MnSOD
la expresión en células de cáncer de mama humano MCF7 adaptado para
dosis bajas de IR disminuyó ciclina B1, ciclina D1, y la expresión de p21
(26, 41, 62). Estos resultados sugieren que el ciclo celular
respuesta a la radiación fase específica se regula a través de MnSOD
control de la actividad dependiente de la expresión de genes del ciclo celular.
Regulación de la actividad MnSOD durante el ciclo celular
Los mecanismos que regulan el patrón cíclico de MnSOD
actividad durante el ciclo celular parece ser muy complejo
(Fig. 4). Factores de transcripción forkhead (FoxO1 y FOXO3a)
se ha demostrado que aumentar la transcripción MnSOD durante
quiescencia (1, 38). NFjB, un factor de transcripción bien estudiado,
regula positivamente la transcripción MnSOD. Durante la entrada
en el ciclo proliferativo, requiere el factor E2F (transcripción
para la transcripción de múltiples genes antes de la iniciación de
La síntesis de ADN) compite con la subunidad p65 de NFjB
e inhibe la unión de p65 a su subunidad heterodímero
(P50), que conduce a una inactivación de la actividad transcripcional NFjB.
La inactivación inducida por E2F de NFjB suprimida MnSOD
transcripción, que se correlacionaban con una actividad MnSOD menor
durante la transición de la quiescencia a la proliferación
ciclo (84).
Recientemente hemos demostrado una abundancia de preferencial
Transcripciones MnSOD durante reposo y proliferativa
estados de crecimiento (12). MnSOD humana tiene dos transcripciones (1,5
y 4,2 kb) con el mismo marco de lectura abierto pero que difieren en
la longitud de sus regiones 3 'no traducidas. MnSOD 1,5 kb
kb
Manganeso superóxido dismutasa y el ciclo celular 1621
transcripción es más abundante en las células quiescentes, que se correlacionaban
con una actividad de MnSOD superior (Fig. 4). A mayor abundancia
4,2 kb de la MnSOD transcripción en células proliferantes
se asoció con un menor nivel de actividad MnSOD (Fig. 4).
La complejidad de la expresión de MnSOD durante el ciclo celular
se afirma desde nuestro reciente hallazgo de un post-translacional
modificación del patrón de metilación MnSOD durante la quiescencia
y la proliferación (74). Los resultados de masas en tándem
espectrometría de análisis (MS2) mostró que MnSOD es metilado
tanto en lisina (68, 89, 122, y 202) y la arginina (197 y
216) los residuos. Lisina-89 es mono-metilado durante la quiescencia
y ONU-metilado en la proliferación de las células. Adicional
resultados de mutagénesis dirigida al sitio que demuestran
metilación de lisina-89 mejora significativamente la actividad de MnSOD.
Estos resultados son compatibles con computacional basado-
simulaciones de modelado molecular. Se prevé que la lisina
y la metilación de arginina MnSOD durante la quiescencia voluntad
aumentar la accesibilidad del sitio activo y el área superficial
del potencial electrostático positivo alrededor y dentro del activo
sitio. Estas modificaciones posteriores a la traducción a continuación, podrían aumentar
la accesibilidad de superóxido (cargado negativamente
sustrato) al sitio activo de la enzima más durante la quiescencia
en comparación con el estado proliferativo. Esto es consistente con
nuestra observación de una actividad de MnSOD mayor durante la quiescencia
y una disminución en la actividad de MnSOD en la proliferación
las células (74).
MnSOD regula un interruptor de ROS durante el ciclo celular
Niveles de MnSOD y ROS (superóxido y H2O2) durante
el ciclo celular
El patrón cíclico de la actividad de MnSOD durante el ciclo celular
se correlaciona con cambios en los niveles de ROS celulares. Citometría de flujo
mediciones de dihydroethidium (DHE) oxidación mostraron
aumentos en la sonda de oxidación que es consistente con una significativa
aumento de los niveles de estado estacionario de superóxido durante
proliferación en comparación con los fibroblastos humanos normales quiescentes
(74, 77). MitoSOX Red oxidación mostró un aproximadamente
Aumento de 4 veces en la proliferación de las células, lo que sugiere que
el aumento de la proliferación asociada en superóxido podría ser de
origen mitocondrial. De hecho, se observó una correlación directa
entre la oxidación DHE y el porcentaje de la fase S
las células. La tasa de producción de H2O2 extracelular durante la proliferación
y quiescencia mostró un efecto contrario: 3 fmoles
célula - 1 h- 1 en células en proliferación celular y 8 fmoles - 1 h- 1 en
células quiescentes (77). La acumulación de H2O2 exhibió una inversa
correlación con el porcentaje de células en fase S. Estas
resultados, combinados con el patrón cíclico de la actividad de MnSOD
durante el ciclo celular, sugieren que la actividad de MnSOD regula una
mitocondrial '' ROS interruptor '' favoreciendo superóxido-señalización
(Reacciones de reducción de un electrón) la proliferación de regulación
y H2O2 señalización (reacciones de reducción de dos electrones) que soporta
quiescencia (Fig. 5).
MnSOD y ciclo celular proteínas reguladoras
Aunque los detalles de la señalización de uno y dos electrones
vías que regulan la progresión del ciclo celular (Fig. 5) no son
claramente delineada, manipulación del ambiente redox celular
se sabe que afectan a los niveles de proteína del ciclo celular reguladoras.
Cofactores metálicos en ciclo celular quinasas y fosfatasas reguladoras
podría ser el sitio para reacciones de reducción de un electrón,
mientras que las reacciones de intercambio de tiol-disulfuro en cisteína específica
residuos en proteínas podrían ser el sitio para la reducción de dos electrones
reacciones (7, 8). Una disminución en la actividad de MnSOD junto con
un aumento en los niveles de superóxido durante correlatos de proliferación
con un aumento de la ciclina D1 y los niveles de proteína ciclina B1
(77). Ciclina D1 y los niveles de proteína ciclina B1 disminuyeron cuando
Actividad MnSOD y los niveles de H2O2 incrementaron durante la quiescencia.
El fracaso para salir del ciclo celular en MnSOD heterocigotos
MEFs se asoció con un aumento persistente en
ciclina D1 y los niveles de proteína ciclina B1 (77). Una correlación inversa
entre MnSOD y ciclina D1 también se observó en
Fibroblastos de ratón tratados con NAC (47-49).
La sobreexpresión de MnSOD suprime la acumulación asociada a la edad
de ROS y p16 así como la proteína p21 estabilizado
niveles en los fibroblastos humanos normales en reposo (72, 73, 77).
Fibroblastos quiescentes guardados en la cultura para una larga duración perdido
su capacidad para volver a entrar en el ciclo de proliferación. Esta pérdida en el
capacidad proliferativa de los fibroblastos quiescentes se asoció
con aumento de la acumulación de ROS y la CKI, p16.
Sin embargo, la sobreexpresión de MnSOD inhibe asociada a la edad
FIG. 5. dismutasa (de un electrón) y H2O2 (de dos electrones)
señalización durante el ciclo celular. Actividad MnSOD es inversamente
correlacionado con los niveles de ROS durante el ciclo celular: A menor
nivel de actividad MnSOD se asocia con un aumento en el
estado de los niveles de superóxido durante la fase S, mientras que una
mayor nivel de actividad de MnSOD se correlaciona con un mayor
nivel de H2O2 durante la quiescencia. H2O2, peróxido de hidrógeno.
Manganeso superóxido dismutasa y el ciclo celular
accumulation of ROS and p16, and it extends the proliferative
capacity of quiescent fibroblasts (Fig. 6). Genetic and pharmacological-
mediated overexpression of MnSOD has also
been shown to increase p27 CK inhibitor protein levels (1, 48).
These results led us to the hypothesis that MnSOD activity
regulates cell cycle regulatory proteins: cyclins during the
proliferative cycle and CKIs during quiescence.
MnSOD is a central molecular player
for the Warburg effect
Our recent observations (74, 77) of a cyclical pattern of
MnSOD activity during the cell cycle combined with the
concept of an ‘‘ROS Switch’’ regulating the cell cycle and an
increase in glucose consumption during the cell cycle provide
substantial experimental evidence in support of the hypothesis
of a ‘‘unified theory’’ of cellular proliferation as proposed
by Oberley et al. in 1981 (58). Glucose consumption rate (GCR)
increased in proliferating cells to support the high demand of
bioenergetics and biosynthetic processes of a growing cell
population. A direct correlation between GCR and percent S
phase was observed in MnSOD wild-type MEFs (74). The
GCR of MEFs with 10% S phase was approximately 40 pg
cell - 1 h- 1, which increased to 120 pg cell - 1 h- 1 in cultures
with 25% S-phase cells. GCR decreased as MEFs exit the
proliferative cycle and entered quiescence. It is worth noting
that a correlation between the percentage of S-phase cells and
GCR was absent in MnSOD homozygous knockout MEFs. A
lack of correlation was also associated with these cells’ inability
to exit the proliferative cycle. The inability to exit the
proliferative cycle was associated with a relatively constant
GCR. Furthermore, we have shown that an increase in
MnSOD activity and subsequently a decrease in GCR were
accompanied with a decrease in proliferation (74). These results
further support our hypothesis that MnSOD regulates a
‘‘metabolic switch,’’ coordinating GCR with cell cycle progression
(Fig. 7). We propose MnSOD as a central molecular
player that contributes to both the ‘‘Warburg effect’’ and
‘‘unified theory’’ of cellular proliferation.
CuZnSOD and the Cell Cycle
Although themajority of research reports MnSOD-dependent
regulation of the cell cycle, adenovirus-mediated overexpression
of CuZnSOD suppresses low-density lipoproteininduced
stimulation of human aortic smooth muscle cell
proliferation (42). This suppression in proliferation was
associated with an accumulation of cells in G0/G1 phase,
which correlated with a decrease in cyclins (D1 and E) and
CDKs (CDK4 and CDK2), and an increase in CKIs (p21 and
p27) protein levels. Fibroblasts incubated with antibodies to
CuZnSOD exhibited accelerated proliferation (50). Likewise,
fibroblasts isolated from CuZnSOD knockout mice exhibited
an approximately 25% slower rate of proliferation compared
with wild-type fibroblasts (31). These results suggest that
CuZnSOD activity may regulate cell cycle progression via
ROS signaling of non-mitochondrial origin.
Summary
The mechanisms regulating the cell cycle are complex. A
sequential activation of phase-specific cyclin/CDK activity
facilitates progression from G0/G1 to S to G2 and M phases.
Although the transcriptional, post-transcriptional,
FIG. 6. MnSOD protects cellular proliferative potential.
Overexpression of MnSOD suppresses age-associated increase
in intracellular ROS levels and p16 accumulation,
which was associated with an extension of the proliferative
capacity of quiescent fibroblasts.
FIG. 7. MnSOD activity regulates a ‘‘metabolic cycle’’
during the cell cycle. An illustration showing the cyclic
pattern of an inverse correlation between MnSOD activity
and glucose consumption during the cell cycle.
FIG. 8. MnSOD activity regulates a redox cycle within the
cell cycle integrating cellular metabolism to the cell cycle
regulatory machinery. An illustration representing changes
(upward arrow represents increase, while downward arrow
represents decrease) in MnSOD activity, glucose consumption,
ROS (superoxide and H2O2), and cell cycle regulatory
proteins during quiescence and progression through the cell
cycle of the parental and daughter generations. p16, p21,
and p27 are CKIs. Cyclin/CDKs are the positive regulators
of the cell cycle, and CKIs are negative regulators. Redox,
oxidation-reduction.
traslacional y la regulación posterior a la traducción de la ciclina /
Complejos de CDK es bien sabido, siguen siendo interesantes cuestiones
acerca de la naturaleza cíclica de su expresión durante el ciclo celular.
La literatura discutido aquí apoya la hipótesis de que
un cambio periódico en el estado redox celular (un ciclo redox)
integra el metabolismo celular a la maquinaria del ciclo celular
durante la progresión de G0 a G1 a S y G2 a M fases.
SinceMnSOD es una enzima redox que regulatesmitochondriagenerated
ROS, los cambios en la actividad MnSOD puede significativamente
influencia estado redox celular durante el ciclo celular. Tenemos
muestra que el estado redox celular se desplaza hacia una más oxidante
medio ambiente durante la S, G2, y M fases (24). Celular
aumentos del estado de oxidación de tres a cuatro veces en células mitóticas comparedwith
células en la fase G1. Curiosamente, después de la división celular,
el estado redox celular se restablece al estado redox de las células en el G1
fase. La inhibición de este estado de oxidación antes de la fase S negativamente
impactos síntesis de ADN (49).
La evidencia reciente (74, 77) sugiere que un cambio periódico en
MnSOD actividad durante el ciclo celular puede regular el redox
ciclo dentro del ciclo celular (Fig. 8). Los cambios en MnSOD
actividad durante el ciclo celular podría resultar de una preferencial
selección de sus dos transcripciones (12), lo que influye en su
niveles de traducción y proteínas, así como después de la traducción
modificación de la metilación-desmetilación en la serina específica
y residuos de arginina (74). Tal regulación es compleja
necesario para mantener un nivel adecuado de actividad de MnSOD en
cada fase del ciclo celular, lo que, a su vez, mantener una específica
umbral de ROS en cada fase del ciclo celular, permitiendo una
transición secuencial de una fase del ciclo celular a la siguiente. Por
ejemplo, con el fin de mantener un estado de oxidación más alto durante
S, G2 y M fases, uno esperaría que la actividad MnSOD
debe ser inferior en estas fases del ciclo celular en comparación con el
Fase G1. Del mismo modo, se prevé que la actividad de MnSOD
sería mayor en la fase G1 para facilitar una oxidación más bajo
estado. De hecho, esta observación dio lugar a la idea de que MnSOD
actividad regula un '' interruptor de ROS, '' superóxido facilitando
de señalización que promueve la proliferación y señalización de H2O2
que apoya la quiescencia.
La literatura discutido aquí apunta hacia la idea de que
Actividad MnSOD regula un '' interruptor metabólico '' durante el
ciclo celular (Fig. 8). Es bien sabido que las células proliferantes
consumen más glucosa para satisfacer la alta demanda de la bioenergética
y los procesos biosintéticos que se requieren para la célula
división. Como se preveía, GCR aumenta a medida que las células de tránsito
S a través de G2 toMphases, y después de la mitosis, GCR se pone a
células en la fase G1. Vale la pena señalar que este periódico
patrón de consumo de glucosa durante el ciclo celular es inversamente
correlacionada con la actividad de MnSOD (74). Además,
manipulaciones genéticas de expresión MnSOD inversamente afectados
GCR y la proliferación celular. Estas observaciones interesantes
nos llevó a proponer MnSOD como molecular centro
jugador para el '' efecto Warburg. '' Estas observaciones también
proporcionar evidencia experimental para la '' teoría unificada '' de
proliferación celular presentada por Oberley et al. en el año 1981,
la vinculación de MnSOD a ROS y el consumo de glucosa, y la iniciación
de la proliferación celular (58).
Direcciones Futuras
El concepto de un ciclo redox integrar el metabolismo celular
con el ciclo celular mecanismo regulador está ganando aceptación
de la comunidad científica. Creemos que esta
concepto también tendrá éxito en la reducción del ciclo celular y libre
la investigación en biología radical, que hará avanzar nuestra comprensión
de la biología redox de la regulación del ciclo celular.
Se necesitan investigaciones futuras para (i) descifrar uno específico y
procesos que regulan el ciclo celular de señalización de dos electrones;
(Ii) fuente, duración del pulso (flujo), y el umbral de ROS que
regular eventos específicos durante el ciclo celular; y (iii) cuantitativa
biología redox para distinguir entre los niveles de ROS
que son necesarios para los procesos fisiológicos y ROS
niveles que conducen a la patología. Desde creciente evidencia sugiere
ROS que tiene tanto beneficiario (fisiológico normal
procesos) y deletérea (muerte celular, condiciones patológicas,
etc. efectos), nos proponen que '' eustress '' se debe utilizar
cuando se habla de procesos de ROS que regulan la normalidad
funciones fisiológicas, mientras que '' estrés oxidativo '' deben ser
utilizado para analizar los efectos nocivos de ROS.
Reconocimientos y Proyectos financiados
Los autores agradecen a todos los miembros anteriores y actuales de su
laboratorio por sus esfuerzos y contribuciones en la promoción de la
concepto de un ciclo redox regulación del ciclo celular. Agradecen
Garry R. Buettner para introducirlos al concepto de oneand
de dos electrones de señalización conceptos, así como a su continuo
interés y retroalimentación de su investigación, Sue Goo Rhee
(Ewha Womans University, Seúl, Corea), por su interés y
sugerencias muy valiosas en todo el desarrollo de la
concepto de un ciclo redox regulación del ciclo celular, y Gareth
Smith por su asistencia editorial. La financiación de los NIH CA111365
y NIEHS P42 ES 013661 apoyó este trabajo. El contenido de
esta publicación no refleja necesariamente las opiniones o políticas
de theDepartment ofHealth Servicios andHuman, ni
la mención de marcas registradas, productos comerciales u organizaciones
implica la aprobación por el Gobierno U. S..
Referencias
1. Adachi M, Osawa Y, Uchinami H, Kitamura T, Accili D, y
Brenner DA. Los regula FoxO1 factor de transcripción forkhead
proliferación y transdiferenciación de estrelladas hepáticas
las células. Gastroenterología 132: 1434-1446, 2007.
2. Bae YS, Kang SW, Seo MS, Baines IC, Tekle E, Chock PB,
y Rhee SG. El factor de crecimiento epidérmico (EGF) inducida
generación de peróxido de hidrógeno. Papel en EGF receptormediated
fosforilación de la tirosina. J Biol Chem 272: 217-
221, 1997.
3. Beroukhim R, Mermel CH, Porter D, Wei G, Raychaudhuri
S, Donovan J, J Barretina, Boehm JS, Dobson J, M Urashima,
Mc Henry KT, Pinchback RM, Ligon AH, Cho YJ, Haery L,
Greulich H, M Reich, Winckler W, Lawrence MS, Weir BA,
Tanaka KE, Chiang DY, Bajo AJ, Loo A, C Hoffman, Prensner
J, Liefeld T, Gao Q, Yecies D, Signoretti S, Maher E,
Kaye FJ, Sasaki H, Tepper JE, Fletcher JA, Tabernero J,
Baselga J, Tsao MS, Demichelis F, Rubin MA, Janne PA, Daly
MJ, Nucera C, Levine RL, Ebert BL, Gabriel S, Rustgi AK,
Antonescu CR, Ladanyi M, Letai A, Garraway LA, Loda M,
Cerveza DG, True LD, Okamoto A, Pomeroy SL, Cantante S, Golub
TR, Lander ES, Getz G, Sellers WR, y M. El Meyerson
paisaje del número de copias alteración somática través humana
cánceres. Naturaleza 463: 899-905, 2010.
4. Blakely E, Chang P, L Lommel, Bjornstad K, Dixon M,
Tobias C, Kumar K y Blakely WF. Radiación del ciclo celular
Respuesta: papel de los factores intracelulares. Adv Espacio Res 9: 177-
186, 1989.
Manganeso superóxido dismutasa y el ciclo celular
5. Bokoch GM y Knaus UG. NADPH oxidasas: no sólo para
leucocitos más! Trends Biochem Sci 28: 502-508, 2003.
6. Borgstahl GE, Enjarrar HE, Hickey MJ, Beyer WF, Jr., Hallewell
RA, y JA Tainer. La estructura de mitocondrial humano
superóxido dismutasa de manganeso revela una novela tetramérica
interfaz de dos haces de 4 hélices. Cell 71: 107-118, 1992.
7. Buettner GR. La superóxido dismutasa en la biología redox: la
papeles de superóxido y peróxido de hidrógeno. Contra el cáncer
Agentes Med Chem 11: 341-346, 2011.
8. Buettner GR, Ng CF, Wang M, Rodgers VG y Schafer FQ.
Un nuevo paradigma: influencias superóxido dismutasa de manganeso
la producción de H2O2 en las células y de ese modo su biológica
estado. Free Radic Biol Med 41: 1338-1350, 2006.
9. Burdon RH y Gill V. celularmente generan oxígeno activo
especies y la proliferación de células HeLa. Free Radic Res Commun
19: 203-213, 1993.
10. Buttrick GJ y Wakefield JG. PI3-K y GSK-3:-ción Akt
junto con los microtúbulos. Ciclo Celular 7: 2621-2625, 2008.
11. Chatterjee A y Jacob-Raman M. Efecto de la superóxido dismutasa
el de rayos X inducida por aberraciones cromosómicas y celular
retraso del ciclo en los linfocitos muntjac. Pharmacol Ther 39: 323-
325, 1988.
12. Chaudhuri L, Nicholson AM, Kalen AL, y Goswami PC.
La selección preferencial de las transcripciones de MnSOD en la proliferación
células normales y cancerosas. Oncogene 31: 1207-1216, 2012.
13. Conour JE, Graham WV y Gaskins HR. Un combinado
in vitro / investigación bioinformático de redox reglamentario
mecanismos que regulan la progresión del ciclo celular. Physiol Genómica
18: 196-205, 2004.
14. Cullen JJ, Weydert C, Hinkhouse MM, Ritchie J, Domann FE,
Spitz D y Oberley LW. El papel de la superóxido de manganeso
superóxido en el crecimiento de adenocarcinoma de páncreas.
Cancer Res 63: 1297-1303, 2003.
15. Di Mascio P, Murphy ME y Sies H. Antioxidante defensa
sistemas: el papel de los carotenoides, tocoferoles, y tioles. Soy
J Clin Nutr 53: 194S-200S, 1991.
16. Diehl JA, Cheng H, Roussel MF y Sherr CJ. El glucógeno
sintasa quinasa-3beta regula la proteólisis de ciclina D1 y
localización subcelular. Genes Dev 12: 3499 a 3511, 1998.
17. Epperly MW, Epstein CJ, Travis EL, y Greenberger JS.
Disminución de la resistencia a la radiación pulmonar de manganeso
superóxido dismutasa (MnSOD) ratones deficientes se corrige
por superóxido de manganeso dismutasa humana-plásmido / liposoma
(SOD2-PL) terapia génica intratraqueal. Radiat Res
154: 365-374, 2000.
18. Evans T, Rosenthal ET, Youngblom J, Distel D, y Hunt T.
Ciclina: una proteína especificada por mRNA materna en el erizo de mar
los huevos que se destruyeron en cada división de la segmentación. Cell 33: 389-
396, 1983.
19. Fernandes AP y Holmgren A. glutaredoxinas: glutathionedependent
redox enzimas con funciones que van más allá de un simple
sistema de copia de seguridad tiorredoxina. Antioxid Redox Señal 6: 63-74, 2004.
20. LS campo, Furukawa Y, O'Halloran TV y Culotta VC.
Factores que controlan la absorción de cobre de levadura / zinc superóxido
superóxido en las mitocondrias. J Biol Chem 278: 28052-
28059, 2003.
21. Finkel T y Hwang PM. El ciclo de Krebs se reúne la célula
Ciclo: las mitocondrias y la transición G1-S. Proc Natl Acad
Sci U S A 106: 11825-11826, 2009.
22. Fisher CJ y Goswami PC. Antioxidante mitocondrias orientada
actividad de la enzima regula radioresistance en humanos
células del cáncer pancreático. Cáncer Biol Ther 7: 1271-1279, 2008.
23. Folz RJ y Crapo JD. La superóxido dismutasa extracelular
(SOD3): expresión específica de tejido, la caracterización genómica,
y análisis de la secuencia asistido por ordenador de la CE humana
Gen SOD. Genómica 22: 162-171, 1994.
24. Goswami PC, Sheren J, Albee LD, Parsian A, Sim JE, Ridnour
LA, Higashikubo R, Gius D, Hunt CR y DR Spitz.
Variación del ciclo celular acoplada en la topoisomerasa IIalpha
mRNA está regulada por la región 3'-no traducida. Posible
papel de la proteína sensible a redox vinculante en la acumulación de ARNm.
J Biol Chem 275: 38384-38392, 2000.
25. Grana X y Reddy EP. El control del ciclo celular en mamíferos
células: papel de las ciclinas, quinasas dependientes de ciclina (CDKs),
genes supresores de crecimiento e inhibidores de quinasas dependientes de ciclina
(CKIs). Oncogene 11: 211-219, 1995.
26. Guo G, Yan-Sanders Y, Lyn-Cook, BD, Wang T, Tamae D,
Ogi J, Khaletskiy A, Li Z, Weydert C, Longmate JA, Huang
TT, Spitz DR, Oberley LW, y Li JJ. Dismutasa de manganeso
la expresión génica mediada por superóxido en la radiación inducida
respuestas adaptativas. Mol Cell Biol 23: 2362-2378, 2003.
27. Halliwell B y Gutteridge JMC. Radicales Libres en Biología y
Medicina. Oxford, Nueva York: Clarendon Press; Universidad De Oxford
Prensa; 1999, XXXI, p. 936.
28. Puerto de JW y Dean DC. La vía Rb / E2F: ampliar
roles y paradigmas emergentes. Genes Dev 14: 2393-2409, 2000.
29. Hartwell LH, Culotti J, y Reid B. Control genético de la
ciclo de división celular en levaduras. I. Detección de mutantes. Proc Natl
Acad Sci USA S A 66: 352-359, 1970.
30. Hu Y, Rosen DG, Zhou Y, Feng L, G Yang, Liu J, y Huang
P. expresión superóxido dismutasa mitocondrial manganeso-
en el cáncer de ovario: papel en la proliferación celular y la respuesta
al estrés oxidativo. J Biol Chem 280: 39.485 a 39.492, 2.005.
31. Huang TT, Yasunami M, Carlson EJ, Gillespie AM, Reaume
AG, Hoffman EK, Chan PH Scott RW, y Epstein CJ. Superoxide-
citotoxicidad mediada por superóxido en dismutasedeficient
fibroblastos fetales. Arco Biochem Biophys 344: 424-432,
1997.
32. Jirawatnotai S, Hu Y, Livingston DM y Sicinski P. Proteómica
identificación de un papel directo para la ciclina D1 en el ADN
la reparación del daño. Cancer Res 72: 4289 hasta 4293, 2.012.
33. Kalen AL, Sarsour EH, Venkataraman S y Goswami PC.
Mn-superóxido dismutasa sobreexpresión aumenta la acumulación G2
y radioresistance en escamosas oral humana
células de carcinoma. Antioxid Redox Señal 8: 1273-1281, 2006.
34. Kawamura N y Dan K. Un estudio citoquímico del
grupos sulfhidrilo de los huevos de erizo de mar durante la primera escisión.
J Biochem Biophys Cytol 4: 615-619, 1958.
35. Keele BB, Jr., McCord JM y Fridovich I. superóxido dismutasa
a partir de Escherichia coli B. A-que contiene manganeso nuevo
enzima. J Biol Chem 245: 6176-6181, 1970.
36. Kim A, Zhong W y Oberley TD. Modulación reversible de
cinética del ciclo celular en células NIH / 3T3 fibroblastos de ratón por inducible
la sobreexpresión de manganeso superóxido mitocondrial
superóxido. Antioxid Redox Señal 6: 489-500, 2004.
37. SJ Klebanoff. Mieloperoxidasa: amigos y enemigos. J Biol Leukoc
77: 598-625, 2005.
38. Kops GJ, Dansen TB, Polderman PE, Saarloos I, Wirtz KW,
Arca PJ, Huang TT, Bos JL, Medema RH y Burgering
BM. Factor de transcripción FOXO3a Forkhead protege quiescente
células del estrés oxidativo. Naturaleza 419: 316-321, 2002.
39. Laurent A, Nicco C, C Chereau, Goulvestre C, Alexandre J,
Alves A, Levy E, F Goldwasser, Panis Y, Soubrane O, Weill
B, y Batteux F. El control del crecimiento del tumor mediante la modulación
producción endógena de especies reactivas del oxígeno. Cáncer
Res 65: 948-956, 2005.
40. Li N y Oberley TD. La modulación de enzimas antioxidantes,
especies reactivas del oxígeno, y los niveles de glutatión en manga-
nese superóxido dismutasa sobreexpresan NIH / 3T3 fibroblastos
durante el ciclo celular. J Cell Physiol 177: 148-160, 1998.
41. Li Z, Xia L, Lee LM, Khaletskiy A, Wang J, Wong JY, y Li
JJ. Genes efectores alterados en las células MCF-7 de cáncer de mama humano
después de la exposición a la radiación ionizante fraccionado. Radiat Res
155: 543-553, 2001.
42. Lin SJ, Shyue SK, Shih MC, Chu TH, Chen YH, Ku HH,
Chen JW, Tam KB, y Chen YL. La superóxido dismutasa y
catalasa inhibe la lipoproteína-inducida oxidado de baja densidad
proliferación de las células del músculo liso aórtico humano: el papel de cellcycle
regulación, mitogen-activated proteínas quinasas, y
factores de transcripción. Aterosclerosis 190: 124-134, 2007.
43. Massey V, S Strickland, Mayhew SG, Howell LG, Engel PC,
Matthews RG, Schuman M, y Sullivan PA. La producción
radicales de anión superóxido en la reacción de reducción
flavinas y flavoproteínas con oxígeno molecular. Biochem
Biophys Res Commun 36: 891-897, 1969.
44. Masui Y y Markert CL. Control citoplasmática de las armas nucleares
comportamiento durante la maduración meiótica de ovocitos de rana. J Exp
Zool 177: 129-145, 1971.
45. Mauro F, Grasso A y Tolmach LJ. Las variaciones en sulfhidrilo,
disulfuro, y proteínas durante sincrónica y asincrónica
crecimiento de las células HeLa. Biophys J 9: 1377-1397, 1969.
46. McCord JM y Fridovich I. superóxido dismutasa. Un enzimática
función para erythrocuprein (hemocuprein). J Biol
Chem 244: desde 6049 hasta 6055, 1.969.
47. Menon SG y Goswami PC. Un ciclo redox dentro de la
ciclo celular: Anillo en el viejo con el nuevo. Oncogene 26: 1101-
1109, 2007.
48. Menon SG, Sarsour EH, Kalen AL, Venkataraman S, Hitchler
MJ, Domann FE, Oberley LW y Goswami PC. Superóxido
señalización media inducida N-acetil-L-cisteína-G1 detención:
papel regulador de la ciclina D1 y superóxido dismutasa de manganeso.
Cancer Res 67: 6392-6399, 2007.
49. Menon SG, Sarsour EH, Spitz DR, Higashikubo R, M Sturm,
Zhang H y Goswami PC. La regulación redox de la G1 a S
transición de fase en el ciclo celular de fibroblastos de embrión de ratón.
Cancer Res 63: 2109-2117, 2003.
50. Michiels C, M Raes, Zachary MD, Delaive E y J. Remacle
La microinyección de anticuerpos contra la superóxido dismutasa
y la glutatión peroxidasa. Exp Cell Res 179: 581-589, 1988.
51. Mitra K, Wunder C, Roysam B, Lin G y Lippincott-
Schwartz J. Un hyperfused estado mitocondrial alcanzado en
G1-S regula la acumulación de ciclina E y la entrada en la fase S. Proc
Natl Acad Sci USA S A 106: 11.960 a 11965 de 2009.
52. Nevins JR. E2F: un vínculo entre el supresor de tumores Rb
proteínas y oncoproteínas virales. Science 258: 424-429, 1992.
53. Nordenson I. Efectos de la superóxido dismutasa y catalasa
en aberraciones cromosómicas inducidas por la radiación: la dosis y celular
dependencia ciclo. Hereditas 89: 163-167, 1978.
54. Oberley LW. Terapia contra el cáncer por la sobreexpresión de superóxido
superóxido. Antioxid Redox Señal 3: 461-472, 2001.
55. Oberley LW y Buettner GR. Papel de la superóxido dismutasa
en el cáncer: una revisión. Cancer Res 39: 1141-1149, 1979.
56. Oberley LW, McCormick ML, Sierra-Rivera E y Kasemset-
St Clair D. manganeso superóxido dismutasa en
fibroblastos de embriones humanos normales y transformadas pulmonares.
Free Radic Biol Med 6: 379-384, 1989.
57. Oberley LW, Oberley TD y Buettner GR. La diferenciación celular,
envejecimiento y el cáncer: las posibles funciones de superóxido y
superóxido dismutasa. Med Hipótesis 6: 249-268, 1980.
58. Oberley LW, Oberley TD y Buettner GR. La división celular en
células normales y transformadas: el posible papel de superóxido
y peróxido de hidrógeno. Med Hipótesis 7: 21-42, 1981.
59. Oberley TD, Oberley LW, Slattery AF, Lauchner LJ, y
Elwell JH. Localización inmunohistoquímica de antioxidante
enzimas en tejidos adultos hámster sirio y durante riñón
desarrollo. Am J Pathol 137: 199-214, 1990.
60. Oberley TD, Schultz JL, Li N, y Oberley LW. Antioxidante
los niveles de enzimas como una función de estado de crecimiento en cultivo celular.
Free Radic Biol Med 19: 53-65, 1995.
61. Ough M, Lewis A, Zhang Y, Hinkhouse MM, Ritchie
JM, Oberley LW, y Cullen JJ. La inhibición del crecimiento celular
por la sobreexpresión de la superóxido dismutasa de manganeso
(MnSOD) en el carcinoma pancreático humano. Free Radic Res 38:
1223-1233, 2004.
62. Ozeki M, Tamae D, Hou DX, Wang T, T Lebon, Spitz DR,
y Li JJ. Respuesta de la ciclina B1 a la radiación ionizante: regulación
por NF-kappaB y la enzima antioxidante mitocondrial
MnSOD. Anticancer Res 24: 2657-2663, 2004.
63. Pan W, S Cox, Hoess RH y Grafstrom RH. A ciclina D1 /
quinasa dependiente de ciclina 4 sitio de unión dentro del dominio C
de la proteína de retinoblastoma. Cancer Res 61: 2885-2891, 2001.
64. Paravicini TM y Touyz RM. Redox señalización en la hipertensión.
Cardiovasc Res 71: 247-258, 2006.
65. Pardee AB. Un punto de restricción por el control del animal normal
proliferación celular. Proc Natl Acad Sci U S A 71: 1286-1290, 1974.
66. Pines J y Hunter T. Aislamiento de un ADNc de ciclina humana: pruebas
para el ARNm de ciclina y la regulación de proteínas en el ciclo celular
y para la interacción con p34cdc2. Cell 58: 833-846, 1989.
67. Rapkine L. do les processus chimiques au cours de la división
cellulaire. Ann Physiol Physiochem Biol 7: 382-418, 1931.
68. Rhee SG, Kang SW, Netto LE, Seo MS y Stadtman ER. LA
familia de peroxidasas novela, peroxirredoxinas. Biofactors 10:
207-209, 1999.
69. Rigoulet M, Yoboue ED, y Devin A. mitocondrial ROS
generación y su regulación: mecanismos implicados en
H (2) (2) de señalización O. Antioxid Redox Señal 14: 459-468, 2011.
70. Roberts JM, Koff A, Polyak K, Firpo E, Collins S, M Ohtsubo,
y J. Massagué ciclinas, Cdks, y los inhibidores de quinasas ciclina.
Cold Spring Harb Symp Quant Biol 59: 31-38, 1994.
71. Sakamaki T, Casimiro MC, Ju X, Quong AA, Katiyar S, Liu
M, Jiao X, Li A, Zhang X, Lu Y, Wang C, Byers S, Nicholson
R, Enlace T, Shemluck M, Yang J, Fricke ST, Novikoff PM,
Papanikolaou A, Arnold A, C Albanese y Pestell R. ciclina
D1 determina la función mitocondrial in vivo. Mol Cell
Biol 26: 5449 a 5469, 2006.
72. Sarsour EH, Agarwal H, Pandita conocimientos tradicionales, Oberley LW, y
Goswami PC. Superóxido dismutasa de manganeso protege el
capacidad proliferativa de fibroblastos humanos normales confluentes.
J Biol Chem 280: 18033-18.041, 2.005.
73. Sarsour EH, Goswami M, Kalen AL, y Goswami PC.
Actividad MnSOD protege la morfología mitocondrial de
fibroblastos quiescentes de anormalidades asociadas a la edad.
Mitocondria 10: 342-349, 2010.
74. Sarsour EH, Kalen AL, Xiao Z, Veenstra TD, Chaudhuri L,
Venkataraman S, Reigan P, Buettner GR y Goswami PC.
Superóxido dismutasa de manganeso regula un interruptor metabólico
durante el ciclo celular themammalian. Cancer Res 72: 3.807 hasta 3.816, 2.012.
75. Sarsour EH, Kumar MG, Chaudhuri L, Kalen AL, y
Goswami PC. Control de Redox del ciclo celular en la salud y
enfermedad. Antioxid Redox Señal 11: 2.985-3.011, 2009.
76. Sarsour EH, Kumar MG, Kalen AL, Goswami M, Buettner GR,
y Goswami PC. Actividad MnSOD regula hydroxytyrosolinduced
extensión de la vida útil cronológico. Edad (Dordr) 34: 95-
109, 2012.
77. Sarsour EH, Venkataraman S, Kalen AL, Oberley LW, y
Goswami PC. Manganeso actividad superóxido dismutasa
Manganeso superóxido dismutasa y el ciclo celular
regula las transiciones entre reposo y proliferativa
crecimiento. Aging Cell 7: 405-417, 2008.
78. Schrader M y Fahimi HD. Peroxisomas de mamíferos y
especies reactivas al oxigeno. Histochem Cell Biol 122: 383-393, 2004.
79. Sebastián B, Kakizuka A, y la activación Hunter T. Cdc25M2
de las quinasas dependientes de ciclina por desfosforilación de treonina
14 y tirosina-15. Proc Natl Acad Sci USA S A 90: 3521-
3524, 1993.
80. Sherr CJ. Ciclinas G1 de mamíferos y en la progresión del ciclo celular.
Proc Am Assoc Médicos 107: 181-186, 1995.
81. Sherr CJ y Roberts JM. Vivir con o sin ciclinas y
quinasas dependientes de ciclina. Genes Dev 18: 2699-2711, 2004.
82. Taguchi N, N Ishihara, Jofuku A, Oka T y Mihara K.
Fosforilación de mitótico relacionados dynamin-GTPasa Drp1
participa en la fisión mitocondrial. J Biol Chem 282: 11521-
11529, 2007.
83. Takada Y, Hachiya M, Parque SH, Osawa Y, Ozawa T, y
Akashi M. Papel de las especies reactivas del oxígeno en las células que sobreexpresan
manganeso superóxido dismutasa: mecanismo de
inducción de radioresistance. Mol Cancer Res 1: 137-146, 2002.
84. Tanaka H, Matsumura I, Ezoe S, Satoh Y, Sakamaki T, Albanese
C, Machii T, Pestell RG y Kanakura Y. E2F1 y c-
Myc potencian la apoptosis a través de la inhibición de NF-kappaB
actividad que facilita la MnSOD mediada por ROS eliminación.
Mol Cell 9: 1017-1029, 2002.
85. Tanaka T, Nakamura H, Nishiyama A, Hosoi F, Masutani H,
Wada H y J. Yodoi Redox regulación por superfamilia tiorredoxina;
protección contra el estrés oxidativo y el envejecimiento. Gratis
Radic Res 33: 851-855, 2000.
86. Venkataraman S, Jiang X, Weydert C, Zhang Y, Zhang HJ,
Goswami PC, Ritchie JM, Oberley LW y Buettner GR.
Manganeso inhibe sobreexpresión superóxido dismutasa
el crecimiento de células de cáncer de próstata independientes de andrógenos.
Oncogene 24: 77-89, 2005.
87. Wang C, Li Z, Lu Y, Du R, S Katiyar, Yang J, M Fu, Líder
JE, Quong A, Novikoff PM y Pestell RG. Ciclina D1 represión
del factor nuclear respiratorio 1 integra nuclear
La síntesis de ADN y la función mitocondrial. Proc Natl Acad
Sci U S A 103: 11567-11572, 2006.
88. Warburg O, Posener K y E. Negelein Ueber den Stoffwechsel
der Tumoren. Biochemische Zeitschrift 152: 319-344, 1924.
89. Weydert CJ, Waugh TA, Ritchie JM, Iyer KS, JL Smith, Li L,
Spitz DR, y Oberley LW. La sobreexpresión de manganeso o
la superóxido dismutasa de cobre y zinc inhibe el cáncer de mama
crecimiento. Free Radic Biol Med 41: 226-237, 2006.
90. Yamamoto K, Volkl A, Hashimoto T y Fahimi HD. La catalasa
en hepatocitos de cerdos de guinea se localiza en el citoplasma,
matriz y peroxisomas nuclear. Eur J Cell Biol 46: 129-135,
1988.
91. Zangar RC, Davydov DR, y S. Verma mecanismos que
regular la producción de especies reactivas del oxígeno por el citocromo
P450. Toxicol Appl Pharmacol 199: 316-331, 2004.
92. Zou Y, Elton DZ, Deng X, Mercer SE y E. Friedman
Mirk / Dyrk1b quinasa desestabiliza ciclina D1 por la fosforilación
en la treonina 288. J Biol Chem 279: 27.790 hasta 27.798, 2.004.
Dirección correspondencia a:
Dr. Prabhat C. Goswami
Free Radical y Radiación División de Biología
Departamento de Oncología Radioterápica
Universidad de Iowa
Iowa City, IA 52242-1181
E-mail: [email protected]
Fecha de la primera presentación a ARS Central de 10 de marzo de 2013; fecha
de aceptación, 14 de Abril de 2013.
Abreviaturas utilizadas
CAT¼catalase
CDK¼cyclin quinasa dependiente
Inhibidores de quinasa dependientes de CKI¼cyclin
CuZnSOD¼copper zinc superóxido dismutasa
DHE¼dihydroethidium
EcSOD¼extracellular superóxido dismutasa
Factor de transcripción FoxO¼forkhead
Tasa de consumo GCR¼glucose
GPx¼glutathione peroxidasa
GSH¼glutathione
GSK¼glycogen sintasa quinasa
GSSG¼glutathione disulfuro
Peróxido de H2O2 ¼hydrogen
Radiación IR¼ionizing
MEFs¼mouse fibroblastos embrionarios
Superóxido dismutasa MnSOD¼manganese
NAC¼N-acetil-L-cisteína
NADPH¼nicotinamide adenina dinucleótido
fosfato
Rb¼retinoblastoma
Redox¼oxidation-reducción
Especies de oxígeno ROS¼reactive