FORMAS NO INFECCIOSAS DE SHU (SHUa)

• SGUa se asocia con mutaciones en genes del complemento

• 50% de los px con SHUa portan mutaciones en genes de complemento.

• Codifican proteinas reguladoras – Factor H (15-20% de px)– MCP (10-15% de px)– Factor I (5%)

• O proteinas que participan en la formacion de C3-convertasa de la vía alternativa:

– Factor B (2%)– C3 (5%)

• Lo relevante de este estudio en relacion a los mecanismos patogénicos del SHUa fue:

• Las mutaciones no se distribuyen de forma uniforme en la molécula del factor H.• Se agrupan en la región C-terminal:

– Lugar donde se sugiere esta la alteración funcional implicada en la protección de superficies, lo que desencadena a la patología.

• Las mutaciones asociadas a SHUa que:

• Las mutaciones alteran la capacidad de las proteinas reguladoras de proteger a las celulas y tejidos del organismo.

• Todo esto frente a la acción del complemento

• No afectando su capacidad para controlar la homeostasis del complemento en plasma.

• Entonces:

• Los px con SHUa tienen niveles normales de C3 y C4 en plasma.

• Confirmando que el SHUa no se da por una deficiencia clásica del complemento.

• Es mas una “autolesion” por el sistema del complemento por la perdida de la regulacion de la activacion del complemento sobre las superficies celulares.

• Esta desorganizacion se da por:• disminucion en la actividad de las proteinas

reguladoras.

• Como por una actividad anormalmente elevada de C3-convertasas.

• Las mutaciones en Factor H, MCP y factor I incapacitan a estas proteinas para efectuar su funcion reguladora.

• Las del factor B y en C3 resultan en una C3-convertasa mas activa.

• En el 5-17% de los px sin mutaciones en factor H o en otros genes, presentan anticuerpos contra el factor H.

• Y estos causan las mismas consecuencias en el extremo C-terminal del factor H.

• Posiblemente bloqueen la capacidad del factor H de regular la activacion del complemento sobre las superficies celulares.

• En conclusión:• Perdida de actividad en:

– Factor H o I, de MCP en las superficies celulares– Anticuerpos Anti-factor H– O presencia de mutaciones activadoras en factor B o en C3

• Predisponen a SHUa• Impidiendo la regulacion adecuada del complemento

sobre las superficies celulares.

• El disparo de la activacion del complemento en la microvasculatura no se podrá controlar apropiadamente.

• Lesionando las celulas del endotelio vascular y ocasionando la destruccion del tejido.

TX

• Gracias al conocimiento de estas proteinas, justifica la aplicación de terapias que reemplazen las defectuosas por funcionales soluble.

• La plasmaferesis y la infusion de plasma fresco 1ª. Opcion.

• Eficaz• Contribucion a disminuir la mortalidad del SHUa.

• El trasplante esta influenciado por el tipo de mutacion en las proteinas.

• En Factor H, Factor I y Factor B es frecuente la recidiva de la enfermedad en el órgano trasplantado.

• En regulador de membrana MCP, el éxito es elevado.

• Para evitar las recidivas en px con mutaciones en el gen CFH se hacen trasplantes simultaneos de riñon e higado.

• Por ser fuente de factor H circulante

• No ha dado resultados buenos

• Pero apoyado con plasmaferesis preoperatoria aportando proteinas reguladoras funcionales.

• Por el papel de los factores geneticos en el desarrollo del SHUa

– Desaconsejable el transplante de familiares vivos– Por riesgos al receptor por recidiva– Y en el donante al desarrollo en novo de SUHa

• En contraste con SUHa, la Suh asociada a diarrea evidencia la ausencia de recurrencia de la enfermedad en el trasplante

• Recomendaciones actuales:

1. No existe contraindicacion para transplante renal en el SUH asociado a STEC, aun con el uso de inhibidores de la calcineurina.

2. Trasplante esta indicado en los casos de SUHa asociados al deficit de MCP

3. En los SUHa asociados a alteraciones de los factores solubles del complemento factor H y factor I el riesgo de evolucion y recurrencia de los injertos ha sido mala, desaconsejando el trasplante.

• Alternativa:• Doble trasplante de riñon y de hígado

• Se desaconseja en cualquier caso trasplante de donantes vivos familiares del px.

PURPURA TROMBOTICA TROMBOCITOPENICA

• Enfermedad poco frecuente

• De comienzo brusco

• Con mortalidad del 90%

• Puede asociarse a LES, trasplante de medula osea o de organos solidos, quimioterapia, coagulacion intravascular diseminada, pancreatitis y tumores metastasicos.

• Formas ultragrandes del factor vonWillebrand (Ul vWF) de la PTT.

• Esto se debe a un proceso adquirido, por anticuerpos (90% de los casos) o génico, producto de la deficiencia de una proteasa (vWF-CP) que esciende al vWF generada por mutaciones del gen adamts13.

• La metaloproteasa que escinde a vWF (vWF-CP) la degrada por sintesis y secrecion por el endotelio.

• Al ser decifiente la vWF-CP las Ui-vWF persisten en los sitios de cizallamiento intavascular elevada.

• Dando como resultado trombos plaquetarios potencialment obstructivos.

• Al caer los valores por debajo de 15-20% se desvia hacia la produccion de multimeros de gran tamaño.

• Y cuando disminuyen al 10% aparecen con trombosis y trombocitopenia.

• Adamts13 • Familia de metaloproteasas de Zn con dominios

extracelulares.

• Las construcciones truncadas de ADAMST13 en el dominio transpondina central retiene una fraccion de actividad de escision de vWF.

• Los dominios separadores son esenciales para la interaccion con los anticuerpos anti ADAMST!# de PTT, las variantes de ADAMST que no tienen separadores no se reconocen o suprimidas por las IgG de PTT.

• Las variantes no suprimibles de ADAMST13 pueden ser usadasen dificultades de PTT motivadas por anticuerpos antiADAMST13.

DEFICIENCIA HEREDITARIA

• 55 mutaciones del gen ADAMST13 en mas de 60 px.

• 26 polimorfismos en este gen.

• Los px neonatos suelen presentar trombocitopenia y hemolisis microangiopatica, que mejora despues de una transfusion de plasma.

• En px menos graves la PTT se presenta tarde en la vida y recidivar esporádicamente.

• En una serie de 25 casos de PTT hereditaria.• 30% con deficit neurologico por ictus isquémico o

kernicterus.• IRA en 1 de 5 casos reversible a la infusion de plasma.

• Se describio IRC en px sin infusion de plasma

• Tx a largo plazo con plasma terapia efectiva pero peligrosa para la PTT hereditaria.

• El riesgo de complicaciones y coexistencia de otros trastornos se evaluan para mejor opcion de tx.

DEFICIENCIA ADQUIRIDA

• Presencia de inhibidores (IgG) de ADAMST 13 en 50-90% de casos.

• Los anticuerpos son detectables por ensayo de inmunoadsorcion de enzimas en el 97-100% em px con deficiencia adquirida de ADAMST13

• Puede dar falsos positivos en un 5-15% en poblacion sin PTT.

• Etiologias de los anticuepos desconocidas en su mayoria.

• Abuso de Ticlopidina en los 90’s aumento la prevalencia de PTT en 1 de 2000-4000 de los px tratados.

• VIH aumenta el riesgo de padecer PTT

• Plasmaferesis controla la trombosis al reponer la enzima con deficit hasta que ADAMST13 se recupere de los inhibidores.

• En PTT cronica los inhibidores de ADAMST13 persiste en niveles altos impidiendo su recuperacion a niveles detectables.

• En estos px se usa Rituximab (anticuerpo monoclonal quimérico anti-CD20, reduce los linfocitos B e induce la remision de PTT.

• Se han descrito 2 casos de PTT asociada a LES con mejor respuesta al combinar plasmaferesis con ciclofosfamida y esteroides.

• La ciclosporina puede suprimir los anticuerpos.

• Se propone que la gravedad de la PTT podria estimarse por la relacion entre vWF y ADAMST13.