COMPROBANTE DE RECEPCION DE INFORME FINAL

NUMERO : 1050795

qUI:L~IUTTONIO SAI TZ BARRIACOOP. INTERN.: 707c

TIPO :FONDECYTREG. ETAPA :2007 DURACION : 3 AnoGOBIERNO DE CHILE

TITULO SINTESIS DE CALIX(4)ARENOS QUIRALES. ESTUDIO DE DISCRIMINAd ON QUIRAL POR METODOS ESPECTROSCOPICOS

DISCIPLINA :QUIMICA ORGANICA (QUIMICA)

FONDEUT FECHA RECEPCION :14/03/2008

TIMBRE RECEPCION

Fondecyt FONDO NACIONAL DE DESARROLLO

CIENTÍFICO Y TECNOLÓGICO

CAROLINA JULLIAN MATTHAEI

INFORME FINAL GOBIERNO DE CHILE

CONICVT

PROYECTO FONDECYT REGULAR

1050795 3 años Tercer año

NÚMERO PROYECTO DURACIÓN AÑO DE EJECUCIÓN CLAUDIO ANTONIO SAITZ BARRIA 8213513-8

INVESTIGADOR(A) RESPONSABLE RUT OLIVOS 1007-INDEPENDENCIA 9782865

DIRECCION FONO clsaitz@ciq.uchile.cl

E-mail

PERÍODO QUE INFORMA 15 / Marzo / 2005 15 / Marzo / 2008 DESDE HASTA

CONTENIDO (MARQUE CON UNA X EL CASILLERO QUE CORRESPONDA)

INCLUYE NO INCLUYE

Formulario de Informe Final X

Publicaciones X

Resumen de Tesis Título/Grado X

Información acerca de inventos y patentes X

Otros (especificar) CONGRESOS X

Informe Incentivo Coop. Internacional (Si Corresponde) X

Firma Coinvestigadores(as)

Firma Investigador(a) Responsable JULIO DE LA FUENTE URRUTIA

CLAUDIO SAITZ BARRIA --.

CONTENIDO DEL INFORME FINAL

L CUMPLIMIENTO DE LOS OBJETIVOS PLANTEADOS EN EL PROYECTO. Marque con una X el casillero correspondiente.

[objetivos Cumplimiento Fundamentar el cumplimiento -_____i Total J -- Parcial J No parcial o ncumplimiento

1 Siiilesis

caracterización de 8 calixarenos qitrales cii la parle angosta o inferior ( lo\%'er rini

2 Sinesis y caracterización de calixarenos qiiirales (uncionalizados en la parte ancha (itpper rb).

3 Sinlesis y caracterización de calixarenos i.i ti idos it Ji ctcroe le os.

La obtención de este tipo de calixarenos implica una etapa de ipso-mtración (sustitución de t upos lcr-X hitt i lo por nitro), que a pesar de einplcu di k'rctt 1 es métodos, da como resultado una rneíela con tru hapos rendimientos de los productos cspet idos.

x

Las reacciones de inducción de la quiruul dad pernt ten obtener cal uxarenos quirales con hncn retid tui icnto. Sin embar,o. no se avanió ni as en la es al uac oit de la d iscrinitnación ettantiontirica por R SIN. debido a problemas leen cus. 1 : 1 equipo de R MN de la Piten liad

X estuvo mas de 7 meses sin lincionar (desde j ites de junio de 2007) Los intentos de evaluación poi cst s mctodos

X (principalmente LV) no lucron exitosos. pnnc pal mente por problemas de sol uhi 1 dad de 1(j,; calixareno qutrales en acetonitrtlo, no ohscrvattdu se cambios apreciables en los espectros.

4 1 itdiicuón de la quiral dad en el derivado di-istiliucianato calixareno por reacción Cori (R) y (S) ilini n oalcolloles y aminas. Ensayos (le discriminación cnint,otndrica y evaluación por titétodos espectroseo picos (RMN)

5 Unsa os de discriminación enantiomérica y es al unción por métodos Ibto tisicos.

Otro(s) aspecto(s) que Ud. considere importante(s) en la evaluación del cumplimiento de Pos objetivos planteados en la propuesta original o en las modificaciones autorizadas por los Consejos.

l,ox objetivos generales planteados cii la propuesta original han sido cumplidos, con la excepción del estudio por métodos fti tol 'ístcos. Los objetivos específicos contenidos en esta niisnia propuesta se han cumplido en un 75 %, ya que la curtirihucion a la comprensión de los parámetros que gobiernan el reconocimiento quiral ha sido escasa. Se pretendía que

con la contribución del proyecto de cooperación internacional se avanzara en este lema, pero a pesar de que se ha realizado un intenso trabajo teórico-computacional por parte del Dr. Dohado auii no tenernos resultados concluyentes. la lilla técnica

del equipo de RMN de la Universidad ha sido la causa principal del cumplimiento parcial indicado en el cuadro, ya tue para la caracterización de los calixarenos sintetizados se puede recurrir a otros centros (pagando por el servicio) pero los estudios (le discriminación enantiomérica requieren de muchas horas de uso del equipo de resonancia.

Hay que considerar también otros dos aspectos. para esta evaluación el proyecto original fue reducido de 4 a 3 años N no se pudo contar con alumnos memoristas en este período, sólo con alumnos de pregrado realizando unidades (le in vestigación. Recién esta semana se ha incorporado un alumno a realizar Tesis en el tema, que en el primer semestre del 2007 había realizado su unidad de investigación y postergado la realización de la Tesis cii el segundo semestre por problemas de salud.

Se ¡u ftn'ntu la pat ticipacióri con el el tema del proyectos en 2 congresos durante 2007 : uno nacional y otro internacional en marco de la cooperación internacional) y la conflcción de 2 manuscritos, Litio en preparacioti y el otro enviado recientemente.

2

II. RESULTADOS OBTENIDOS

Describa brevemente los resultados obtenidos en el proyecto en un máximo de cinco páginas, tamaño carta, espacio seguido. Para cada uno de los objetivos específicos, describa o resuma los resultados. Relacione las publicaciones y/o manuscritos enviados a publicación con los objetivos específicos. Incluya en anexos, la información de apoyo que estime pertinente y necesaria para la evaluación.

a) Calixarenos sustituidos en la parte inferior (lower rim):

En el proyecto se proponía sintetizar una serie de calixarenos quirales funcionarizados en ambas partes (upper o lower rim) del macrociclo. Esto se lograria uniendo un grupo sustituyente ópticamente puro al calixareno en cualquiera de sus lados, evitando la resolución enantiomérica, ya que se obtiene un calixareno quiral que también es ópticamente puro. La estrategia utilizada consiste en la la translirniación en 2 etapas (descritas anteriormente) del compuesto "padre", p-/er/-hutilcalixi41 areno 1, en cl bis-(aminoetiloxi)- calix [4]areno 2. El calixareno 2 se transforma en el correspondiente derivado di-i,s'otiocianato 3 utilizando tiofosgeno. La reacción del compuesto, con anhídrido cloroacético permite obtener el derivado dicloroacetamido 4. Estos 3 compuestos representan los silsiratos de partida necesarios para la preparación de los diferentes derivados y constituyeron la fase inicial de nuestra estrategia sintética para la obtención de calix[41arenos quirales, (Esquema 1).

B. 1-Bu 1-Bu 1 Bu

-Bu -Bu lB ¡.Bu 1-Bu1 s Bu tB 4Bu

O

1

OH OH O H OH-- Ol

^NH NH 1 N11, NH.

o

2 \ CI CI

4 - -Bu 1 Bu

I su 1-Bu

?OH OH^

NOS NOS

3

Esquema 1

La obtención de ocho nuevos calixarenos quirales con puentes de tío-urea se llevó a cabo por Irataniicnto de 2 con 4 sustratos quirales, propuestos en el proyecto: 2 aminoalcoholes: (nilglicinol y feiiilalaninol y 2 aminas: ciclohexilmetilamina y feniletilamina (R y S , respectivamente).. La reacción se desarrolla en acetato de etilo, a temperatura ambiente y en presencia de golas de trietilainina (Esquema 2). obteniéndose rendimientos entre un 55-78 % (después de la purificación cromalográfíca). Estos resultados junto con el cálculo de las propiedades electro, nicas. conR)rulacionales y espectro scópicas de estos calixarenos permitirían comprender mejor su reacti vidad. propiedades de inclusión y reconocimiento de otras moléculas y se informarán en el manuscrito (en preparación) que se adjunta (fruto de la cooperación internacional)

3

H2NR2

AcOEt, TEA

t. a.

SR NI], 9 R N(

1-Bu 1-Bu 1-Bu 1-Bu

O O H L7 OH? +

NCS NCS

3

t-Bu t-Bu 1-B 1-Bu

uW?OH

OH?

N H

S<NH HN

Rl = -Ph, R2 = CH 2OH, Fenilglicinol R1-< Rl = -CH 2 Ph, R2 = CH 20H, Fenilalaninol H R2 R2 H

Rl = -Ph, R2 = CH 3 , Feniletilamina Rl = -Ciclohexil, R2 = CH3, Cictohexiletilamina

Esquema 2

('abc destacar que de los 8 calixarenos quirales obtenidos, no todos se obtienen en la conforniacióji de cono esperada. La mitad de ellos presenta la conformación de cono parcial, según lo confirman los

estudios espectroscópicos y las reglas establecidas al respecto. h) ('alixarenos sustituidos en la parte superior o ancha (upper rim): [u este proyecto se planteó la también la síntesis de calix[4]arenos funcionalizados (di y tetralquilados) en la parte ancha del cono, ya sea por sustitución parcial (1, 3) o total del grupo teri-hutilo por grupos nitro (calixarenos 7 y 11), La nitración selectiva del compuesto 1,3-di-0 alquilado se logró por el efecto director"del grupo hidroxi, que controla la sustitución electrofílica. Sin embargo, la obtención de estos calixarenos a mayor escala, sobre 200 mg (especialmente el nhtrocalixareno 7). no se pudo lograr con rendimientos eficientes. Datos de literatura confirman, que cuando existen sustiluyentes corno el grupo carboetoxi los rendimientos de la nitración disminuyen notablemente (B.S. ( 'rearen el al.. 'J'irahedron 62 (2006) 9066-9071) sobretodo para el 1,3-di-0-alquilado (17-23 %). no existiendo aun una buena explicación. La reducción a función arnina (calixarenos 8 y 12) se logra más elicaimente por hidrogenación catalitica o por reducción con Fe en medio acético/etanólico. Debido a lo anteriormente expuesto, solo se ha trabajado con el calixareno 12. Tratamiento de 12 con tioíosgeno condujo a la obtención del cal ix-tetraisotiocianato 13 (Esquema 3), el cual se transformó por reacción con ícnilglicinol, en un calixareno quiral. Sin embargo, los rendimientos totales son deficien(es. Se intentó cambiar ci sustituyente carboetoxi por grupos hencilo, pero la reacción de nitración conduce a una mezcla de compuestos, lo que hasta el momento no ha permitido avanzar en la síntesis de estos COl U puestos.

1-Bu 1-Bu -Bu NO2N0 Bu 1

n .cIa /Bu INI), A-tj 1)I1, cal Pd

OH OH°CH,CI. OH OH O 2)liof,sg,

40) 40) OEI OH OEI

7OLI

6

1--Bu / NO. \ / R

1,

\ . cal

CH,

(

llN0,AWI,

(CH tiofosgeno ( CH2/ AcOel. TEA, rt

Ç)CH CO,EI OCH,COEtJ OCH,CO3Et 1 - /4 II

lo 12 R=- Ni¡,

13 RN('S

Esquema 3

SPt1

CH2/)

OCHCOFt

14

4

e) (alixaretios unidos a heterociclos La reacción del bis(cloroacetamido)calix[4lareno 4 con 2-mercapto-henzoderivados se ha 11eado a cabo obteniéndose los productos esperados con muy buenos rendimientos (Esquema 4), se adjunta manuscrito enviada No se ensayó la sustitución de los grupos ier-butilo por nitro, debido a los problemas discutidos en el punto anterior.

1-Bu 1-Bu 1-Bu1-Bu

Bu 81

QsH

t.Bu

0 u» j Ol 0 OH OH 0

NaIICO1,CIICN. N NH H

NHreflujo. 6 h

1)0)

NH

o

CI C

4 6 X 0, S—MI

ESTUDIOS DE DISCRIMINACION QUIRAL POR RMN Se estudiaron los calixarenos unido a R-fenilglicinol y R-fenilalaninol como reConocedores quiralcs utilizando un sustrato racémico: Omeprazol, un importante fármaco, derivado del benzoimidazol, muy efectivo en el control y tratamiento de las úlceras gástricas. Se observaron diferencias en el desplazamiento químico antes y después de la inclusión, as¡ como también se determinó el coeficiente de difusión del complejo empleando experimentos DOSY.

> S— Cs-b

o

/

4

La formación del complejo cal ixareno-fármaco es confirmada por los corrimientos de las sealesde I1 RMN tanto para los calixl4]arenos como de! omeprazol. En el caso del cali441areno quiral derivado del R-íenilglicinol. ci desplazamiento mas notable es la señal que se observa a 7,1 ppm que es desplazada a campo alto por efecto de la inclusión de los anillos aromáticos del omeprazol ([squema 4. Mientras, que en el caso del omeprazol se observa duplicidad de algunas de sus señales producto del reconocimiento quiral del calix [4 1 areno. Esta duplicidad se observa en ambos grupos metilos (2.15 y 2,.25 ppm) y uno de sus metoxilos (3.65 ppm). El que las señales se dupliquen, nos indica la presencia del Isómero) R y del isómero S y que se encuentran ambos en una relación aproximada de 50:50. Lo que nos estaría indicando que el calix[41areno utilizado nos permite determinar el exceso enanhiomérico (ce) del fármaco utilizado. (ver hojas anexas)

La formación del complejo de inclusión entre el sustrato y el calixareno se con íirma con la dilrencia de desplazamientos químicos antes y después de la inclusión. La formación del complejo de inclusión para un sustrato S con el calixareno queda descrita por la siguiente ecuación:

nS+CX ' SnCX (1)

Como se había informado anteriormente, se estudió el reconocimiento del fármaco Oniepraiol A Partir de los corrimientos de las señales del Omeprazol que se duplican por efecto del reconocimiento quiral. se graflca la diferencia de los desplazamientos químicos en función de la razón molar entre omeprai.ol y calixarcno. A ) hS x [Cx] vis r = [CxIi([CxJ+[OME1), donde Cx y OME corresponde a la concentración de calixareno y omeprazol respectivamente. La estequiometría del complejo (u). estará dada para el valor máximo de r, con r = ( ti ± 1 ) -'

5

H°

Me ce

1 -611-7 11-4

11-6

MeO 5

Figura 1 Asignación de señales de 'iI-RMN para el omeprazol en agua

Se observa claramente en la figura 2, que al formar el complejo de inclusión del calixarcno 1 (R-('allinglicinol) con el racernato de omeprazol, se duplican las señales que corresponden al metilo en posición 3' y al metoxilo en 4' del omeprazol, en la parte correspondiente al anillo pirdínico. lo (jlIC

significa que estos grupos se encuentran cercanos a un centro quiral, razón por la cual se difrencia el S-onieprazol del R-omeprazol.

& - -. ----------------

)\1l-( \1.

j

(Al.

3.5 3.0 2.5 pprn

1 igura 2 Espectros 'l-I-RMN de omeprazol, complejo omeprazol -cal ixarcno 1 y calixareno 1

6

Con esta irifhrmación. se prepararon muestras de complejos para la determinación de la estequiometria. Para ello se utilizaron los complejos con razones molares, r, desde 0.1 a 0,9 : manteniendo la concentración total constante, 3mM y se registraron los espectros que se observan cii la Figura 3.

;JJkik 4.3 4.0 3.5 3.0 L 5 ppnl

Figura 3, espectros 'l--l-RMN para omeprazol, omeprazol -cal ixareno 1 con r = 0.8. 0.6. 0.4, 0.2, 0.1.

Se analizaron los protones del enantiomero R del metoxilo 4' y del metoxilo 3'. giaflcndose en función de las razones molares, Figura 4.

• A [C

• •

?A 06 06 lo CoIlo/jCoIo]•((OMEJ

• A2((x]

000.6•

0.00?

J lro0.

0161161. OMEI

Figura 4

* ------------

'A

III. PRODUCTOS GENERADOS POR EL PROYECTO

En esta sección debe incluir todo documento o material cuyo contenido corresponda substancialmente a los objetivos del proyecto que se informa y en los que se indique el N° del proyecto FONDECYT. Aténgase a los formatos que se incluyen para cada tipo de producto generado. Adjunte copia de los documentos no enviados previamente a FONDECYT. Utilice las hojas adicionales que sean necesarias.

Si Ud. tiene un proyecto de Incentivo a la Cooperación Internacional, destaque con (*) ii publicaciones generadas como producto del mismo a continuación de las que corresponden al

1. Artículos en revistas científicas nacionales o extranjeras con Comité Editorial.

Marque con una "X" lo que corresponda. Para trabajos En Prensa/ Aceptados/ Enviados adjunte copia de carta de aceptación o de envío.

Autor(a)(es/as) CLAUDIO SAITZ, CAROLINA JULLIAN, JULIO DE LA FUENTE, HERNA PESSOA, CAROLINA OLEA

Titulo (Idioma Original)

Nbrh15re Completo de la JOURNAL OF CHEMICAL RESARCH Revista.

Ref. bibliográfica Año: N° Pág.

Estado de la publicación a E Publicada E Aceptada U El En preparación la fecha.* ¡En Prensa x Enviada Otras fuentes de financiamiento, si las hay

Autor(a)(es/as) CLAUDIO SAITZ, JOSE A. DOBADO, CAROLINA JULLIAN, JULIO DE LA FUENTE, HERNA PESSOA, CAROLINA OLEA, GERARDO ARANDA

Título (Idioma Original)

Ñhmpleto de la TETRAHEDRON Revista.

Ref. bibliográfica Año: _____ Vol. N° Pág.

Estado de la publicación a El Publicada E Aceptada E Enviada EJ fa fecha.* ¡En Prensa

X En preparación Otras fuentes de financiamiento, si las hay

Autor(a)(es/as)

Título (Idioma Original)

Nombre Completo de Revista.

Ref. bibliográfica Año: _____ Vol. N°

Estado de la publicación a E Publicada E Aceptada la fecha.* -/En Prensa - Otras fuentes de financiamiento, si las hay

- Pág.

E Enviada

EJ En preparación

8

2. Otras publicaciones/ productos.

Autor(a) (es/as)

Título (Idioma Original)

Tipo de publicación o EJ Monografía EJ Seminario /Taller /Curso producto EJ Libro EJ Informe Técnico

EJ Capítulo de Libro EJ Software Marque con una "X- lo que EJ Mapa LI] Patente corresponda EJ Exposición de Arte

Otro. Especificar:

Editor(es) (Libros o Capítulos de Libros)

Nombre de la Editorial! Organización

Lugar y Fecha de Publicación País: Ciudad:

Fecha:

Autor(a)(es/as)

Título (Idioma Original)

Tipo de publicación o producto

Marque con una 'X" lo que corresoonda

Editor(es) (Libros o Capítulos de Libros)

Monografía EJ Libro EJ Capítulo de Libro EJ Mapa [] Exposición de Arte Otro. Especificar:

EJ Seminario /Taller /Curso EJ Informe Técnico EJ Software EJ Patente

Nombre de la Editorial/ Organización

Lugar y Fecha de Publicación País:_ Ciudad:

Fecha:

9

3. Presentaciones a Congresos Nacionales e Internacionales. Adjunte copia del resumen o texto de/a ponencia y de/a tapa de/libro de Resúmenes, si no la ha enviado previamente.

Título de la Ponencia SINTESIS OF NEW BRIDGED THIOUREA CHIRAL CALIX[4]ARENES

Autor(es) CLAUDIO SAITZ, OSCAR POBLETE, JAVIERA REYES, JULIO DE LA FUENTE, CAROLINA JULLIAN.

Nombre del Congreso llth BRAZILIAN MEETING ON ORGANIC SYNTHESIS(BMOS-11)

Lugar Fecha País: JCiudad: JFecha:

Brasil Canela, Porto Alegre 29Agosto-2 Sept.2005

Título de la Ponencia SINTESIS DE CALIX[4]ARENOS QUIRALES. ESTUDIOS INICIALES DE DISCRIMINACION QUIRAL_POR RMN

Autor(es) CLAUDIO SAITZ, OSCAR POBLETE, JULIO DE LA FUENTE, CAROLINA JULL1AN,

Nombre del Congreso JORNADAS IBEROAMERICANAS DE RESONANCIA MEGNETICA NUCLEAR. AVANCES EN RESONANCIA MAGNETICA NUCLEAR E INTERACCIONES MOLECULARES

Lugar y Fecha País: Ciudad: f Fecha:

Bolivia Santa Cruz J3-7 Octubre 2005

Título de la Ponencia SINTESIS DE CALIX[4]ARENOS QUIRALES CON PUENTES DE TIOUREA EN LA PARTE ANCHA DEL MACROCICLO (UPPER RIM).

Autor(es) CLAUDIO SAITZ, OSCAR POBLETE, LETICIA GONZALEZ, JULIO DE LA FUENTE, CAROLINA JULLIAN.

Nombre del Congreso XXVI JORNADAS CHILENAS DE QUIMICA

Lugar y Fecha País: -- fCiudad:- [Fecha:

Chile Concepción j 10-13 enero 2006 Título de la Ponencia SÍNTESIS DE NUEVOS CALIX[4]ARENOS QUIRALES. ESTUDIOS DE

DISCRIMINACION ENANTIOMERICA Autor(es) CLAUDIO SAITZ, JULIO DE LA FUENTE, CAROLINA JULLIAN, HERNAN PESSOA,

RODRIGO ACEVEDO Nombre del Congreso XXVII CONGRESO LATINOAMERICANO DE QUIMICAVI CONGRESO

INTERNACIONAL DE QUIMICA_E INGENIERIA QUIMICA

Lugar Fecha País: Ciudad: Fecha:

Cuba La Habana 16-200ctubre 2006

Título de la Ponencia STUDIES OF CHIRAL RECOGNITION PROPERTIES BY NMR OF NOVEL BRIDGED THIOUREA CHIRAL_CALIX[4]ARENES.

Autor(es)

CLAUDIO SAITZ, CAROLINA JULLIAN, RODRIGO ACEVEDO, JULIO DE LA FUE FE, HERNAN PESSOA

Nombre del Congreso 5th WORKSHOP OF COMPUTATIONAL CHEMISTRY AND MOLECULAR SPECTROSCOPY

Lugar y Fecha País: Ciudad: Fecha:

Chile Puntas de Tralca 17-20 Octubre 2006

lo

Autor(a)(es/as) CLAUDIO SAITZ, CAROLINA JULLIAN, JULIO DE LA FUENTE, HERNAN PESSOA

Título (Idioma AN EFFICIENT SYNTHESIS OF NEW CALIX[4]ARENAS BEARING BENZO-THIA- OXA Original) AND IMIDA-ZOLYL HETEROCYCLES

Nombre del Congreso 12th BRAZILIAN MEETING QN ORGANIC SYNTEHSIS

Lugar y Fecha País: BRASIL Ciudad: ITAPEMA JFecha:27-31 AGOSTO

J2007

Autor(a)(es/as) CLAUDIO SAITZ, , CAROLINA JULLIAN, JULIO DE LA FUENTE, JOSE A. DOBAD(

Título (Idioma CALIX[4]ARENOS QUIRALES: SINTESIS, ANALISIS CONFORMACIONA Original) CALCULOS MECANOCUANTICOS DE PROPIEDADES ESPECTROSCO PICAS

Nombre del Congreso XXVIII JORNADAS CHILENAS DE QUIMICA

Lugar y Fecha País: CHILE Ciudad: TERMAS DEJ Fecha: 20-23 NOVIEM CHILLAN

] 2007

- Y

BRE

Autor(a)( es/as)

Título (Idioma Original)

Nombre del Congreso

Lugar y Fecha 1 País:

Autor(a) (es/as)

Título (Idioma Original)

Nombre del Congreso

Lugar y Fecha 1 País:

Ciudad: 1 Fecha:

Ciudad: IFecha:--

Autor(a) (es/as)

Título (Idioma Original)

Nombre del Congreso

Lugar y Fecha 1 País: 1 Ciudad: Fecha:

4. Tesis y lo Memorias en ejecución y lo terminadas en el marco del proyecto. Adjunte copia del resumen no informado anteriormente y certificación de aprobación, si corresponde.

Título de la Tesis SINTESIS DE CALIXARENOS CON PUENTES DE TIOUREA

Nombre y Apellidos GERARDO ARANDA TAPIA del(de la)/de los(las) Alumno(a)(os/as) BARBARA ACEVEDO BANSE (UTEM) yTutor(a)__________ CLAUDIO SAITZ BARRIA (UCHILE) Título/Grado

- QU1ICO INDUSTRIAL Institución, Facultad,

U DE CHILE,FAC. CS. QUIMICAS, DEPTcQCAORGANICAY FIS

Lugar País: CHILE Ciudad: SANTIAGO

Estado de Tesis En Ejecución: _x Terminada:

Fecha de Inicio: 12/03/2008 Fecha de Término:

Título de la Tesis 1

Nombre y Apellidos del(de la)/de los(las) Alumno(a) (os/as) Ylutor(a) Título! Grado

Institución, Facultad, Departamento

Lugar País:_ Ciudad:

Estado de Tesis En Ejecución: Terminada:

Fecha de Inicio: Fecha de Término:

Título de la Tesis

Nombre y Apellidos del(de la)/de los(las) Alumno(a) (os/as) yjtor(a) Título! Grado

Institución, Facultad, Departamento

Lugar País: Ciudad:

Estado de Tesis En Ejecución: Terminada:

Fecha de Inicio: Fecha de Término:

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IV. DESTAQUE OTROS LOGROS DEL PROYECTO TALES COMO: • Estadías de investigación. • Formación de recursos humanos exceptuando tesistas ya informados. • Actividades de difusión y/o extensión en la temática del proyecto. • Cualquier otro logro no contemplado en los ítem anteriores y que Ud. quiera destacar.

En el desarrollo de este proyecto han participado 5 alumnos en el desarrollo de unidades de investigación de pregrado : Dos alumnas de la carrera de bioquímica :Javiera Reyes y Leticia Gonzalez.un alumno de Quimica y Farmacia, un alumno de la carrera de química, Nicolas Luis y un alumno de la UTEM, que recién inscribió su tesis. El aporte de cada una de ellas se reflejó en algunas de las presentaciones a Congresos, tanto nacionales como internacionales

Se sigue en la colaboración con el grupo del Prof. Marcelo Campos, junto con el CSIC de Madrid. Una publicación reciente sobre estudio infrarrojo fue realizado con un calixareno preparado por el autor del proyecto (se agradece en la publicación).

Debido a lo interesante de este trabajo fue seleccionado para una conferencia de media hora en la sección quimica orgánica durante el desarrollo del XXVII CONGRESO LATINOAMERICANO DE QUIMICA que se realizó en La Habana, en Octubre de 2006 (Se adjunta resumen). Tambien el investigador principal tuvo el honor de presidir una de las sesiones de comunicaciones orales

El trabajo presentado en el ultimo simposio de síntesis organica en Brasil (12thBMOS) dio origen al trabajo enviado para publicación al J. Chem. Research.

El trabajo en colaboración con el Dr. Jose A. Dobado originó una comunicación oral en las Jornadas de quimica del año pasado y esta en preparación un manuscrito con resultados de este trabajo en colaboración.

En colaboración con el Dr. Julio de La Fuente se estudio la asociación de tetradimeti ¡ami nocalixareno. Preparado en el laboratorio (se reemplazan los grupos ter butilo por amino terciario) con tetracianoetileno, TCNE, al mezclar soluciones de estos compuestos en acetronitrilo, se observa el rápido desarrollo de una coloración rojiza en las mezclas. La coloración puede atribuirse a la formación de un complejo de transferencia de carga entre el TCNE y el calixareno. La estequiometría de este complejo fue estudiada por el método de Job, encontrándose que la relación calixareno:TCNE de 1:1 al momento de la mezcla. Conservando las muestras durante un período de 8 a 12 horas se observa que la relación cambia a 1:2. Es decir, durante el almacenamiento el complejo 1:1 inicialmente formado incorpora una segunda molécula de TCNE. El fenómeno observado permitiría en principio medir la cinética de incorporación del segundo TCNE. Los estudios con este calixareno prosiguen en nuestros laboratorios

13

14

V. RESUMEN

Describa en forma precisa y breve el tópico general del proyecto, sus metas y objetivos y los resultados alcanzados. Utilice un lenguaje apropiado para la comprensión del público no especialista en el tema. Esta información podrá ser difundida. (No debe exceder este espacio en fuente Verdana 9)

Los Calixarenos son macrociclos sintéticos derivados de la condensación de fenoles con formaldehido que poseen una cavidad y dos regiones diferentes en su arquitectura molecular, que pueden ser modificadas de manera relativamente simple. Son ampliamente usados en química supramolecular debido al reconocimiento selectivo de iones y moléculas neutras. Sin embargo, debido a su estructura altamente simétrica, los calixarenos simples son aquirales. La quiralidad debe ser inducida, ya sea por la introducción de sustituyentes quirales en cualquiera de las regiones (angosta o ancha), por la unión de diferentes grupos funcionales en la parte fenólica o por isomerismo conformacional,

Una de las tareas más difíciles en el reconocimiento molecular es distinguir entre enantiómeros. Sin embargo, en la naturaleza el reconocimiento quiral de compuestos racémicos es un proceso extendido ampliamente. Por ejemplo, los sistemas biológicos usan, para la síntesis de proteínas, solamente aminoácidos de la serie L, y no

de la serie D. Así, también es necesario conocer la naturaleza quiral de

una droga farmacéutica después de la síntesis y durante los estudios ¡o vivo / ¡o vitro, debido a que el efecto fisiológico de un par de enantiómeros puede diferir significativamente. Una lección trágica fijé la talidomida, donde uno de los enantiómeros actuaba como un sedante, mientras el otro causaba una serie de anormalidades al feto de una embarazada. Actualmente, la determinación de la pureza enantiómerica ha llegado a ser una de las etapas más importante de la industria farmacéutica. Caixarenos quirales tienen aplicaciones potenciales en los campos de reconocimiento, separación, análisis y síntesis de ena ntiómeros.

En este proyecto se obtuvieron nuevos derivados quirales de p-tert-butilcalix[41areno induciendo la quiralidad por la unión a un sustituyente quiral: aminoalcoholes y aminas quirales. La estrategia de síntesis abordó ambas partes del rnacrociclo. Se estudió la reacción de calix[4]arenos con 2-mercapto benzoderivados (benzotiazol, benzoimidazol y benzoxazol), la que incorporaría 2 unidades heterocíclicas, cromóforos y/o fluóroforos, a la parte angosta del calix[41areno. Se estudió la enantioselectividad de estos calixarenos frente a compuestos comerciales de configuración conocida y fármacos como el omeprazol a través de métodos espectroscópicos (príncipalmete resoriacia magnetica nuclear) Se ha llevado a cabo un estudio de análisis conformacional y caracterización espectroscópica (qcos. en RMN) sobre estos compuestos, utilizando mecánica molecular (MM-i-) y la teoría del funcional de densidad, incluyendo además efectos de disolvente (PCMB3LYP/321G*//MM+) en combinación con el método GIAO, para los cálculos de desplazamientos químicos de 'H y 13C-RMN. Se informarón algunos datos de comparación de los datos experimentales y calculados, para los rotámeros más estables de las conformaciones cono, cono parcial , 1,2-alternada y 1,3-alternada.

15

rm

Estudios por RMN: Otra firmar de demostrar la formación de] compicio es por los experimentos IX)SY.

que determina los coeficientes de difusión de una molécula.

Calix[4]areno

4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 ipr

CaIixl41a.reno-

4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0

OME u

4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 ípr

La importancia de la Diüisión es que es un indicador directo de eventos como asociación molecular y agregación. Se sabe que ci coeficiente de difusión molecular esta relacionado con el tamaño de la molécula, las moléculas pequeñas diliinden más rápido que las moléculas más grandes. Entonces, el omeprazol tendrá un coeficiente de difusión diferente cuando este libre y cuando se encuentra unido al calix[4lareno. El coeficiente de difusión del omeprazol en CDCI 3 a 300K es de 8.91 ]ft' ms. mientras que el coeficiente de difusión del calix[4]areno corresponde a 3.98 10 in'/s en las mismas condiciones experimentales. En este caso particular se tiene que la difusión del Omeprazol incluido dentro del calix[4]areno es de 5.13 l0 m/s. con esto se puede calcular la fracción de Omeprazol incluida dentro del calix[41areno y que correspondería a un 76%. Estos interesantes resultados fueron informados en las Jornadas de RMN realizadas en Bolivia. Calix[41arcno-()ME ()MI.