Fisiopatología neoplásica.

Síndromes neoplásico y paraneoplásico.

Cáncer: desorden de células que se dividen anormalmente, formando

agregados que crecen dañando tejidos vecinos, se nutren del organismo y

alteran su fisiología. Además pueden migran e invadir tejidos a distancia, donde

encuentran un nicho apropiado para continuar su crecimiento (metástasis).

•Grado de diferenciación celular (anaplasia ausencia de diferenciación)

•Velocidad de crecimiento

•Capacidad de invasión regional y a distancia

Considerada como enfermedad genética, resultante de mutaciones que origina la

proliferación excesiva y desordenada (autónoma) tanto de la célula afectada

como de las células que derivan de ella (clon neoplásico).

Oncogénesis:

- Originada por fallos en los procesos moleculares que controlan el crecimiento y

proliferación celular.

- Implicación de mutaciones en dos tipos de genes:- Proto oncogenes

- Genes supresores de tumores

-Los genes de ambas clases, codifican proteínas que regulan el ciclo celular o la

muerte programada de las células (apoptosis).

-Mutaciones:- Aparecen a lo largo de la vida por exposiciones agentes carcinogénicos (compuestos

químicos mutágénicos y radiaciones ionizantes.

- Afectan a las células somáticas

- El daño genético es transmitido desde las propias células , originando un conjunto o clon de

células alteradas. Un clon de células hijas crece de forma anormal formando un tumor.

- Las mutaciones en múltiples genes, originan un tipo celular que prolifera sin control y muy

rápidamente, facilitando la aparición de mutaciones adicionales.

- Las células constituyentes del tumor primario pueden desplazarse a nuevos sitios y tejidos,

formando tumores secundarios, metástasis.

Características de las células cancerosas:

-Se dividen continuamente necesitan espacio y nutrientes.

-Las mutaciones son heréditarias las células hijas, heredan las mismas

mutaciones

-Pueden ser transplantadas en animales de experimentación (desarrollando

tumores)

-Son células desdifereciadas pierden características específicas celulares.

-Su morfología celular es diferente a la normal.

-Inducen angiogenésis (formación local de vasos sanguineos

Crecimiento autosuficiente

Potencial replicativo ilimitado

Angiogénesis permanente

Tumor

Invasión tejidos y metástasis

Insensibilidad a señales de anticrecimiento

Liberación y división rápida

Evasión de apoptosis

Célula tumoral

Tipos de cáncer:

-Carcinomas (células epiteliales)

-Sarcomas (células conjuntivas)

-Tumores neurales (células

nerviosas)

-Tumores no sólidos- Leucemia (células sanguíneas)

- Linfomas (células inmunitarias)

Tipos de tumores:

-Benignos (pequeño y localizado)

-Maligno (invasivo y diseminado)

Mutaciones de proto-oncogenes oncogenes activos dominantes

que producen:

•Moléculas de señalización.

•Receptores de señales

•Proteínas de transducción/señales

•Factores de transcripción

Mutaciones en genes supresores de tumores, actúan de forma recesiva. Sobre

las:

• Proteínas apoptóticas.

• Proteínas de control/ciclo celular. Los genes codificantes de las proteínas p53 y

pRB (genes p53 y RB), encargados del normal desarrollo del ciclo celular. La

proteína p53 lo hace a través de la síntesis de la proteína p21, inhibidora de

cinasas CDK, lo que impide la actuación de factores de transcripción, como el

E2F; la proteína pRB secuestra dichos factores.

•Proteínas de reparación del DNA. El gen ATM, llamado así porque su lesión es

la causa de la ataxia-telangiectasia; o el gen hMSH2, cuya alteración se asocia

con el cáncer de colon.

Carcinógenos: Condicionan una mayor susceptibilidad para el

desarrollo de mutaciones.

-Carcinógenos químicos:– Iniciadores: hidrocarburos aromáticos policíclicos (en el humo de combustión del

tabaco), nitrosaminas (conservantes), asbesto (amianto) y algunos fármacos

antineoplásicos.

– Promocionales: Ej.: la testosterona sobre el cáncer de próstata.

-

Carcinógenos físicos:

Radiaciones ionizantes.

Rayos ultravioletas.

-Carcinógenos microbiológicos: Ejs.: Virus del papiloma humano, relacionado con

el cáncer de cuello uterino y recto, virus de la hepatitis B y C relacionados con el

hepatocarcinoma. Infección crónica por Helicobacter pylori que se asocia con el

linfoma gástrico

Herencia:

Genes supresores de tumores implicados en la proliferación celular:

Ej.: Retinoblastoma familiar (mutación en el gen RB), la poliposis

adenomatosa familiar (mutación del gen APC), o el síndrome de Li-Fraumeni

(mutación del gen p53 que condiciona aumento de incidencia de diferentes

tumores).

Genes supresores de tumores reparadores de ADN

Ej.: Ataxia-telangiectasia y xeroderma pigmentosa, genéticamente

consideradas como autosómicas recesivas (requieren la herencia de ambos

alelos defectuosos).

Aitaxia-telangiectasia: (Síndrome de Louis Barr)

Autosómica recesiva. 11q22-23

Timocitos, con linfocitos B inmaduros, afectación células

de Punkinje del SNC y endotelo vascular

Marcha atáxica, disartria, disfagia

Telangiectasias

Inmunodeficiencias: Neumonias/linfomas

Atrofia timica y del tejido linfoide, déficit de

inmunoglobulinas

Esperanza de vida de 20 a 39 años

Progresión del cáncer:

- Crecimiento tumoral, valorada en función del “tiempo de duplicación celular” y

la “fracción de crecimiento” (% de células tumorales que se dividen en un

determinado tiempo).

•Condicionado por la falta de nutrientes.

•Paso de las células a la fase G0 del ciclo celular

•Autorregulación por factores de crecimiento autocrinos.

- Angiogénesis: mediada por factores promotores. Destaca el factor de

crecimiento endotelial vascular.

•Creación de nuevos brotes vasculares

•Angiogénesis por partición (un vaso sanguíneo se divide en dos vasos)

•Secuestro de vasos, mimetismo vascular (desarrollo de estructuras

tubulares similares a los vasos.

•Nuevos vasos desde células madres tumorales.

Angiogenesis:

1. Factores angiogenicos (FGF, VEGF),

unión a receptores.

2. Degradación de la membrana basal por

MMPs, μPAR

3. Proliferación y migración de células

endoteliales.

4. Formación de vasos, elongación y

remodelación.

5. Estabilizacion (pericitos y células

musculares lisas) por ang-1, TGF-β

Progresión del cáncer:

- Invasión regional y metástasis:

•Pérdida de adherencia celular.

•Paso a través de la matriz intracelular por las integrinas que se unen a la

matriz intercelular (fibronectina, colágeno,…).

•Diseminación.

•Implantes tumorales a distancia (metástasis), que crecen siguiendo su

cinética de crecimiento, independientes del tumor primario.

- Defensa antitumoral (por mecanismo inmune)

•Inespecífica: Células natural killer, macrófa-

gos (linfocitos T cooperadores). Liberación

de citocinas proinflamatorias (FNTɑ)

•Específicas: Linfocitos T citotóxicos.

- Mecanismos de evasión del sistema inmune:

•Secreción de inmunosupresores (factor β transformante de crecimiento),

selección de subclones poco inmunógenos,...

Manifestaciones clínicas: Variables en función del tejido donde asienta, grado de

diferenciación y características funcionales.

•Inespecíficas (reacción de fase aguda por la inflamación y mediada por

citoquinas)

•Astenia, anorexia, pérdida progresiva de peso.

•Bombesina, inhibe el apetito.

•Activación del receptor tipo 2 de la activina (promueve pérdida masa

muscular)

•Fiebre, anemia como trastorno crónico, leucocitosis, modificación de los

reactantes de fase aguda (LDH, fibrinógeno, alfa y beta globulinas, PCR,...)

•Por la invasión tumoral:

•Tumoración a nivel local.

•Trastorno funcional.

•Estenosis de víscera hueca (atelectasia, íleo, colestasis,..)

•Lesión mucosa (ulceraciones, hemorragias e infección, hemoptisis, melena,

hematuria).

Síndromes paraneoplásicos

Son trastornos originados por un tumor, sin importar su localización ni la

presencia de metástasis.

• No son complicaciones infecciosas.

• No son deficiencias nutricionales.

• Signos y síntomas producidos por el tumor que no son consecuencia de su

crecimiento, invasión ni de la secreciones propias del tejido de origen.

• No son efectos secundarios del tratamiento tumoral.

• Debidos a la producción de hormonas polipeptídicas:

• ACTH

• PTH

• Factores de crecimiento

• Citocinas

• Anticuerpos

Cursa paralelamente a la progresión o regresión del tumor

Fiebre tumoral:

Presente en el 30% de los enfermos oncológicos en algún momento de su

evolución.

Mediada por citocinas secretoras (IL-1, IL-6, TNF e interferón.

Más frecuente: Ca. Renal. Hepatoma. Linfomas.

Menos frecuentes: Leucemia aguda. Feocromocitoma. Carcinoma suprarrenal.

Osteosarcoma. Tumores hipotalámicos

Pueden afectar a cualquier aparato o sistema:

Síndromes endocrino/metabólicos Síndrome de CushingHipercalcemia

Síndromes neurológicos SNC y pares cranealesSNPSinapsis y músculo

Síndromes hematológicos PoliglobuliaHipercoagulación

Síndromes cutáneos Enfermedad de PagetAcantosis nigricans

Síndrome nefrótico (depósitos de inmunocomplejos)

Amiloidosis Mielomas (15%)

•Endocrinos:Secreción de ADH que origine un síndrome de secreción inadecuada de ADH (SIADH),

síndrome de Cushing secundario a la secreción de hormonas corticotropa por

carcinoma de pulmón de células pequeña

•Metabólicos:

Hipercalcemia secundaria a

secreción de proteína relacionada con

la PTHrP.

Hipercalcemia

PTHrP, TGFs, ILs, Vit.D, PTH

Acromegalia

GH, GHRHCushing

ACTH, CRH

Hiponatremia

Vasopresina.FNA

Ginecomastia

HCG, Estrógenos

Calcitonina

Somatostatina

VIP, Vit.D, PTH

Hipoglucemia

IGF II

Síndromes

endocrinos

paraneoplásicos

S. Zollinger Ellison

Gastrina

•Neurológicos:

Afectan al SNC:

Degeneración cerebelosa

Encefalomielitis

Opsoclonía-mioclonía

Síndrome del hombro rígido

Mielopatía necrotizante

Síndrome de motoneurona (ELA)

Afectan al SNP:

Neuropatía sensitiva

Vasculitis de nervio y músculo

Neuropatía periférica sensitivomotora

subaguda o crónica

Neuropatía sensitivomotora asociada a

células B.

Neuropatía autonómica

Neuritis braquial

Polirradiculopatía aguda: Guillain-Barré

Hiperexcitibilidad nerviosa periférica

Debilidad muscular

Parálisis ascendente de extremidades

•Neurológicos:

Afectan al sistema visual:

Retinopatía

Neuritis óptica

Uveitis (asociada a encefalomielitis)

Afectan a la unión neuromuscular y al músculo:

Síndrome miasténico del Lambert-Eaton

Miastenia gravis

Dermatomiositis

Miopatía necrotizante aguda

Miopatia carcinoide

Miopatia caquéctica

Mesotelioma, debutó como neuritis óptica.

Eritema heliotropo,

dermatopoliomiositis.

Neurológicos:

Anticuerpo Síndrome Cáncer asociado

Anti-Hu Encefalitis focal, degeneración cerebelosa,

neuronopatía sensitiva, disfunción autosómica

Ca. pulmonar de cls. Pequeñas

(CPCP)

Anti-Yo Degeneración cerebelosa paraneoplásica (DCP) Ginecológico, mama

Anti-Ri DCP, opsoclonía-mioclonia Ginecológico, mama, CPCP

Anti-Tr DCP Linfoma Hodgkin

AntiCV2 Encefalomielitis paraneoplásica (EMP), DCP,

neuropatía periférica

CPCP

Prot antiMa Encefalitis límbica troncoencefálica, DCP Testicular, tumores sólidos

Antianfifisina Síndrome del hombro rígido. EMP Mama

antiVGCC Síndrome miasténico de Lambert-Eaton CPCP

antiAchR Miastenia gravis Timoma

antiCASPR2 Hiperexcitabilidad nerviosa periférica, síndrome

de Morvan

Timoma

•Hematológicos:

•Poliglobulina (mediada por la eritropoyetina).

•Trombosis venosa superficial (tromboflebitis migrans) o profundas

Síndrome de Trousseau: Tromboflebitis migrans:

Trombosis venosas a distintos niveles. En cáncer

prostático y de páncreas avanzados.

1801-1867

. Dermatológicos

Acroqueratosis paraneoplasica(Enf de Bazex)

Hiperqueratosis acras, psoriasiforme.

Ca de esófago, cabeza, cuello y pulmón.

Enfermedad de Paget Placas eritematosas y queratósica en mama.

Mama

Melanosis generalizada Pigmentacion pardogrisaceadifusa

Melanoma. Tumores productores de ACTH

Signo de Leser Trelat Queratosis seborreica AdenoCa. gástrico , linfomas, Ca de mama

Síndrome de Sweet Fiebre, neutrofilia y placas cutáneas eritematosas.

Neoplasias hematológicas

Acantosis nigrans Hiperpigmentacion en pliegues

Ca pulmón.

Marcadores tumorales

Sustancias sintetizadas por los tumores, que se detectan en el suero por encima de

sus valores normales.

• Alteración del transcriptoma.

• Su sensibilidad y especificidad es muy variable

• Son muy útiles para evaluar la respuesta al tratamiento y detectar recidivas

tumorales.

•Hormonas:

• Gonadotropina coriónica humana (tumores testiculares)

• Calcitonina (cáncer medular de tiroides)

•Glucoproteínas:

• Antígeno prostático específico (PSA)

• Ca 19.9 en el cáncer de páncreas, vías biliares, y colon.

• Ca 125 en el cáncer ovárico

•Antígenos oncofetales (que se expresan solo en células embrionarias en condiciones normales)

• Antígeno carcinoembrionario (CEA), en el cáncer colon, páncreas,

mama,…

• Alfa feto proteína, asociada a tumores hepáticos y testiculares.

Marcadores tumorales