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FISIOLOGÍA MOLECULAR
UAM CUAJIMALPA
Prof. M en C Bioquímicas MANUEL GUTIÉRREZ
VILLÁN
Las células necesitan comunicarse
entre sí
Necesitamos
proliferar!!!
Dejen entrar
a la glucosa
¿Apoptosis?
Oh no!! Nos atacan
las
bacterias!!!!!!
¿Cómo se comunican?
Se comunican a través de moléculas
Proteínas
Péptidos
Aminoácidos
Nucleótidos
Esteroides
Lípidos
Gases….
Que se encuentran:
• Libres en el fluido extracelular
• Embebidas en la matriz extracelular
• Unidas a la superficie de células vecinas
Se comunican a través de moléculas
Célula emisora
de la señal
Célula blanco
de la señal
TIPOS DE COMUNICACIÓN a) ENDOCRINA que se distribuye a todo el organismo
Hormonas
TIPOS DE COMUNICACIÓN b) PARACRINA La señal se difunde localmente al fluido
extracelular cercano
Alberts et al. (2010) Essential Cell Biology
TIPOS DE COMUNICACIÓN c) AUTOCRINA La célula responde a su propia señal
Alberts et al. (2010) Essential Cell Biology
TIPOS DE COMUNICACIÓN d) NEURONAL Por medio de neurotransmisores
Alberts et al. (2010) Essential Cell Biology
TIPOS DE COMUNICACIÓN d) YUXTACRINA Dependiente de contacto
Alberts et al. (2010) Essential Cell Biology
RECEPTORES CELULARES
RECEPTOR ADECUADO A ÉSA MOLECULA
CADA CÉLULA TIENE LOS RECEPTORES
ADECUADOS PARA LOS TIPOS DE SEÑAL
QUE NECESITA
La señal recibida por el receptor se transmite al interior
celular vía una serie de
MOLECULAS DE SEÑALIZACIÓN INTRACELULAR
Y la señal se recibirá por proteínas EFECTORAS
que son las que alteran el comportamiento de la célula
Las células responderán de diferentes maneras a la señal
Aún cuando el ligando sea el mismo
Contracción en músculo
esquelético
Disminuye el ritmo y la fuerza
de la contracción
El resultado del mensaje depende de cómo la célula
blanco reciba e interprete la señal
Cada célula posee cientos de
receptores
La combinación de
señales provoca una
respuesta particular
en cada célula
La respuesta puede ser rápida o
lenta Alberts et al. (2010) Essential Cell Biology
Existen receptores extracelulares
e intracelulares
Moléculas grandes o hidrofílicas
que no pueden cruzar
la membrana
Moléculas suficientemente pequeñas
o hidrofóbicas que pueden
cruzar la membrana
Moléculas de señalización extracelular
Moléculas de señalización intracelular
Receptor
Proteínas efectoras
Respuestas celulares
RUTA
DEL
MENSAJE
Alberts et al. (2010) Essential Cell Biology
RECEPTORES DE SUPERFICIE
3 TIPOS PRINCIPALES
I- RECEPTORES ACOPLADOS A CANALES IÓNICOS
II- RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNAS G
III- RECEPTORES ACOPLADOS A ENZIMAS
I- RECEPTORES
ACOPLADOS A
CANALES
IÓNICOS
I- RECEPTORES ACOPLADOS A CANALES IÓNICOS
I- RECEPTORES ACOPLADOS A CANALES IÓNICOS
Receptor de Acetilcolina
Receptor GABA
RyR
Receptor de IP3
II- RECEPTORES
ACOPLADOS A
PROTEÍNAS G
(GPCR)
LOS GPCRs SON LOS TIPOS DE
RECEPTORES MAS NUMEROSOS
EN EL HUMANO
Hay mas de 700 GPCRs en humanos
Son receptores de hormonas, mediadores locales, neurotransmisores, etc.
RECEPTORES
DE 1 SOLA
CADENA
POLIPEPTÍDICA
7 SEGMENTOS
TRANSMEMBRANALES
ACOPLADOS
A PROTEÍNAS G
SEÑAL
RECEPTOR
PROTEÍNA G
PROTEÍNA
EFECTORA
¿Qué es una PROTEÍNA G?
3 subunidades protéicas.
y g unidas a la membrana
mediante un cola lipídica Forma inactiva
Receptor Acoplado a Proteínas G
Proteína G
¿Qué es una PROTEÍNA G?
Forma inactiva
El dominio une GTP o GDP
y regula los cambios
conformacionales de la proteína
PROTEÍNAS G
HETEROTRIMÉRICAS
¿Qué es una PROTEÍNA G?
Forma inactiva Forma activa
b
g
Cuando la subunidad G se
une al ATP, se disocia de Gb y Gg
G
T
P
Las subunidades G y Gbg se pueden
entonces unir a diferentes efectores
provocando efectos biológicos Efectores Efectores
Existen 16 genes para las
subunidades G en humanos
Las subunidades G pueden dividirse en 4 familias:
Gs
Gi
Gq/11
G12/13
Mecanismo de activación similar
Diferentes propiedades de unión al efector y efectores
PROTEÍNAS G
HAY DIFERENTES VARIEDADES
CADA VARIEDAD ESPECÍFICA PARA
UN GRUPO DE RECEPTORES
Y ESPECÍFICA PARA UN GRUPO DE
EFECTORES
INTERACCIÓN GPCR – PROTEÍNA G
La unión de una señal extracelular al
GPCR cambia su conformación.
Ahora GPCR actúa como un GEF catalizando
el intercambio de GDP por GTP.
Alberts et al. (2010) Essential Cell Biology GPCR Proteína G inactiva
La activación de la proteína G heterotrimérica
es controlada por los Receptores Acoplados a
Proteínas G (GPCR)
Cuando el GPCR detecta su ligando, cambia su conformación, y esto le permite actuar como un
GEF (Guanine Nucleotide Exchange Factor).
Un GEF es una enzima que acelera el ritmo de intercambio de nucleótidos (controla
cinéticamente la activación de la
Proteína G).
Lim W, et al (2015). Cell Signaling, Garland Science
EFECTORES
Mientras estas subunidades
se mantengan unidas a sus
efectores, se mantendrá la
señal ON (encendida)
Y esto se mantiene hasta que
la subunidad se inactive
(cuando GDP se una a G)
Alb
ert
s e
t a
l. (
201
0)
Esse
ntia
l C
ell
Bio
log
y
G tiene actividad de GTPasa
intrínseca, aunque muy lenta
Existen entonces enzimas que hidrolizan el GTP a GDP en la
subunidad G de manera rápida,
actuando como GAPs (GTPase Activator Proteins)
Proteínas RGS
Regulators of G Protein signaling Proteins
Las GAPs aceleran el ritmo de hidrólisis
ATP ------- ADP
Forma activa
b
g G
T
P
Forma inactiva
La inactivación de
la proteína G por
hidrólisis del GTP a
GDP ocurre en
segundos después
de su activación.
La inactivación es
un mecanismo de
control importante
para el buen funcionamiento
de la célula.
Las toxinas de algunos organismos
actúan sobre proteínas G
CT: Toxina del Cólera
Etx: Enterotoxina E coli
PT: Toxina Pertussis
G
ACTIVA G
INACTIVA
GDP GTP
Salida continua de Cl- y agua
al intestino provocando diarrea
¿QUÉ ACTIVAN
LAS PROTEÍNAS G?
CANALES
IÓNICOS
Receptor muscarínico de Ach
ENZIMAS
UNIDAS A
MEMBRANA
2 enzimas blanco de las
proteínas G
ADENILIL
CICLASA
FOSFOLIPASA
C AMPc
IP3 y diacilglicerol
2 enzimas blanco de las
proteínas G
AMPc
IP3 y diacilglicerol
SEGUNDOS MENSAJEROS (Los 1os. mensajeros son los que se unen a GPCRs)
Difunden rápidamente
propagando la señal
ADENILIL
CICLASA
La ADENILATO CICLASA es activada
por Gs
La ADENILATO CICLASA cataliza
la reacción ATP----AMPc
ATP AMPc
AMP cíclico
Molécula soluble en agua.
Puede difundir en citoplasma, en núcleo
y otros organelos
Es degradada rápidamente por la
FOSFODIESTERASA de AMPc
Sus concentraciones intracelulares
se modifican rápidamente en
presencia de señales extracelulares
AMP cíclico Activa PKA
(Proteína
Cinasa
dependiente
de AMPc)
Alb
ert
s e
t a
l. (
201
0)
Esse
ntia
l C
ell
Bio
log
y
Ruta de PKA GPCR
Proteína
G
Adenilato
ciclasa
AMPc
PKA
Respuestas rápidas en la activación del AMPc
Respuesta
provocada por
ADRENALINA:
RÁPIDA
Respuestas lentas en la activación del AMPc
Si la respuesta involucra
cambios en la expresión
génica la respuesta es:
LENTA
(minutos u horas)
FOSFOLIPASA
C
FOSFOLIPASA
C
FOSFOLIPASA C
Se encuentra en
la membrana
celular y es
activada por
GPCR
Fosfo
lipasa
C a
ctú
a s
ob
re P
IP2
Fosfolipasa C activada
Fosfatidil
Inositol
difosfato
(sustrato de
Fosfolipasa C)
La FOSFOLIPASA C actúa sobre PIP2 y genera
2 moléculas (por hidrólisis de PIP2):
• IP3 (Inositol Trifosfato), que difunde al citoplasma
• DAG (Diacilglicerol), que queda anclada a la membrana
IP3 y Diacilglicerol difunden el mensaje
IP3 abre canales de
Ca++ (activados por
IP3)
El Ca++ liberado
se une a PKC
(Proteína Cinasa C)
DAG, junto a la
unión de Ca++,
activan PKC
Ca++ dispara muchos procesos
biológicos Aunque lo hace mediante
Proteínas intermediarias
Proteína Cinasa C
Canales Cl- activados por Ca++
Proteínas Cinasas dependientes
de Calmodulin/Ca++