Componentes humorales de la inmunidad innata

Dra. Claudia Lützelschwab

Departamento de Sanidad Animal y Medicina Preventiva

Señales de alarma

Molécula pequeña Virus Bacteria

Célula animal

Célula vegetal

Microscopio electrónico Microscopio de luz

Recordemos…

Tamaño relativo de diferentes organismos

Macrófago rodeado de bacterias

Linfocito atacado por virus HTLV

Macrófagos atacando microfilarias (200-300 µm

INNATE IMMUNITY Rapid responses to a

broad range of microbes

ACQUIRED IMMUNITY Slower responses to

specific microbes

External defenses Internal defenses

Skin

Mucous membranes

Secretions

Phagocytic cells

Antimicrobial proteins

Inflammatory response

Natural killer cells

Humoral response (antibodies)

Cell-mediated response (cytotoxic lymphocytes)

Invading microbes

(pathogens)

INMUNIDAD INNATA Respuesta rápida a un gran grupo

de microrganismos

INMUNIDAD ADQUIRIDA

Respuesta lenta a microorganismos

específicos

Microrg. patógenos

Barreras naturales Defensas internas

Fisicas Químicas Biológicas

Fagocitos NK Prot de Fase Aguda Complemento

Respuesta humoral (anticuerpos)

Respuesta celular (Linfocitos citotóxicos)

Moléculas de reconocimiento y efectoras de la Inmunidad Innata

• Citoquinas

• Proteínas de Fase Aguda

• Complemento

• Anticuerpos Naturales

Previenen la infección y la

diseminación del microorganismo

Promueven la inflamación

Opsonizan

Destruyen microrganismos

Funciones

Citoquinas o citocinas

Las citoquinas son proteínas producidas por distintos tipos de células. Comunican células entre si y afectan el comportamiento de otras células Las interleuquinas (ILs) son citoquinas producidas por las células del sistema inmunitario (leucocitos). Ej: IL-1, IL-2, TNFα, TNFβ, IFNα, IFNγ, etc.

Fluído extracelular

Receptor

Citoquina

Moléculas involucradas en la transmisión de la señal

Activación de respuesta

celular

Recepción 1 Transducción 2 Respuesta 3

Las citoquinas desencadenan señales en el interior de las células que resultan en una respuesta

Modo de acción de la citoquinas

Acción parácrina Acción autócrina Acción endócrina

Quimioquinas

Las quimioquinas son citoquinas producidas por una gran variedad de células, que actúan como potentes atrayentes y activadores de leucocitos. Ej: IL-8, MIP-1α, MIP-2β

Quimiotaxis

Es la migración direccional de células hacia un gradiente de concentración química, que constituye la fuente de atracción.

Célula migrando

Citoquinas antivirales: Sistema del Interferón

(Interferon tipo I)

¿Qué es un virus?

Genoma viral

Proteínas de nucleocápside

Proteínas de superficie

Envoltura viral

Adhesión

Endocitosis

RE

Síntesis de proteínas

virales

Liberación

Desensamblado Replicación genoma

Traducción a proteínas Ensamblado

Inmunidad Innata

Protección contra la infección

Eliminación de la

infección

Rechazo

IFN I/III

Célula infectada

Muerte de La célula infectada

Respuesta innata antiviral: Interferones tipo I (α y β)

Producción de Interferones antivirales:

IFN α y β (tipo I)

Muerte celular por NK

Sistema del Interferón (Interferones de tipo I)

Es un conjunto de citoquinas producidas por células infectadas por virus que ayudan a células vecinas a resistir la infección

Interferones Tipo I

Cél. dendríticas plasmocitoides

Interferón α (IFN α ), Interferón β (IFN β ) entre otros…

Cél. Dendriticas plasmocitoides

4

6

genes de IFN I

activados

Moléculas de Interferón α y β

IFN I estimula

la producción de Proteínas antivirales

Célula 2 Protegida contra el virus por

el IFN de la célula 1

Célula 1 Produce IFN;

el virus la mata

Proteínas antivirales bloquean la

multiplicación del virus

VIRUS

ácido nucleico viral

mRNA

Nuevos viriones

1

2

3

4

5

6 Receptores tipoToll intracitoplasmático

IFN α y β

Receptor para INF I

Interferón tipo I

Estado antiviral

Activación de ARNsa L Activación de Proteína kinasa

Inactivación de elF2

Inhibición de la síntesis de proteínas

Degradación de ARN viral

No hay replicación de virus

Interfieren con la replicación viral

Activan a células NK y LT citotóxicos (CTL o LTc)

Favorecen la presentación de Ag a la Inm. Adaptativa

Inhiben la replicación de células tumorales

Funciones de los Interferones de tipo I

Interleuquinas Proinflamatorias Y Proteínas de Fase Aguda

Interleuquinas proinflamatorias

Mφ IL-1

IL-8

TNFα

IL-6

IL-12

Activa endotelios Activa linfocitos

Quimiotaxis Activa leucocitos

Activa endotelios permeabilidad vascular

Activa coagulación

Activa linfocitos

Activa NK Diferenciación

de LT

Efectos Locales

Efectos Sistémicos

Fiebre Producción IL-6 Prot. Fase aguda

Fiebre Shock

Fiebre Prot. Fase Aguda

Bajas cantidades Moderadas cantidades

Grandes cantidades

Inflamación Local Efectos sistémicos Shock

Endotelios

Leucocitos

Activación

Moléculas de Adhesión

IL-1, quimioquinas

SNC

Fiebre

Hígado

Prot. Fase Aguda

Leucocitos

Méd. ósea

Corazón

Baja presión

Vasos sanguíneos

coagulación Fragilidad

Hígado

Hipoglucemia

Aumento de la temperatura corporal

Adinamia

Disminución del apetito

Aumento de Proteínas de Fase Aguda (PFA)

Respuesta de fase aguda: Signos sistémicos

Síndrome febril

Proteínas sintetizadas por el hígado cuya concentración plasmática se altera en respuesta a la inflamación aguda o lesión tisular.

Participan en las fases tempranas de la

defensa contra una infección.

Proteínas de Fase Aguda

Hígado

Interleuquinas Proinflamatorias

IL-1 / IL-6

Prot. Fijadora de manosa (MBP)

Fibrinógeno

Prot. C reactiva (PCR)

Amiloide Sérico A (SAA)

Colectinas

Pentraxinas

Proteínas de Fase Aguda

Aumentan su concentración

en plasma

Activación del C’ Opsonización

Prot. Surfactante A y D (SPA, SPD)

Proteína C reactiva

Amiloide Sérico A

Haptoglobina Fibrinógeno

Transferrina Albúmina

Días luego de un estímulo inflamatorio

% d

e ca

mbi

os e

n la

con

cent

raci

ón p

lasm

átic

a

Cambios típicos en la concentración plasmática de algunas PFA

Proteína Función

Proteínas de Fase Aguda

Proteína C reactiva Activación del complemento, opsonización

Proteína fijadora de manosa Activación del complemento, opsonización

α1-Antiquimiotripsina Inhibe proteasas bacterianas

Ceruloplasmina Inhibe radicales libres

Fibrinógeno Coagulación, reparación

Haptoglobina Reacciona con hemoglobina

Amiloide sérico A Inhiben estallido respiratorio, Quimiotaxis

α1-antitripsina Neutraliza proteasas, remodelación tejidos

Transferrina Secuestra hierro libre

α1-Antitripsina Inhibe proteasas de neutrófilos

Sistema del Complemento

Es un conjunto de proteínas interactuantes, con actividad enzimática, presentes en el plasma y tejidos, cuya función es eliminar microorganismos patógenos extracelulares e inducir inflamación.

Sistema del Complemento

Nomenclatura: Factores C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8 y C9 B, D, P, H, I (Numerados de acuerdo al orden en que fueron descubiertos y no al orden en que actúan) Fragmentos a, b, c, etc (C3a y C3b, etc) (Derivados de la proteólisis de los factores del complemento)

Complemento Activación Funciones efectoras

Vía clásica

Vía alternativa

Vía de las lectinas

anticuerpo

Proteína Fijadora

de Manosa (MBP)

C3b es depositado

sobre el microorganismo

Formación del Complejo de

Ataque de Membrana (MAC)

MAC: Lisis del microorganismo

Reconocimiento de C3b por CR1 en fagocitos

Fagocitosis del microrganismo

C5a, C3a: Inflamación

Destrucción del microbio por leucocitos

Microorganismo

C3b: Opsonización

Quimiotaxis Reclutamiento y activación leucocitos. Degranulación

de mastocitos

Activación del C’

Si

Si

(sitios de unión inaccesibles)

IgM soluble

IgM unida a Ag

Epitope en microorg.

IgG soluble (no adyacentes)

IgG unida a Ag (adyacentes)

Complemento: via clásica

C1qrs

Estructuras similares activan el C´por la Vía Clásica y la Vía de las Lectinas

Clásica Lectinas Alternativa Anticuerpo + C1q

C1rs

Vía terminal

MAC

Complemento: activación vía alterna

Activadora No

activadora

El complemento se activa sobre las superficies de

microrganismos

Microbio Célula

Ac. siálico

Complejo de Ataque de Membrana (MAC)

Poros en la membrana plasmática por formación del complejo MAC

RECORDAR: El complemento activado por cualquiera de las vías (clásica, lectinas o alternativa)

tiene las mismas funciones:

Opsonización

Inflamación

Quimiotaxis

Lisis

Anticuerpos Naturales

Los Ac naturales son producidos por linfocitos B1

Cavidad peritoneal

Cavidad pleural

Hígado fetal, Médula ósea Ontogenia temprana

Localizadas en cavidades Auto-renovación T-independiente

LB1

Anticuerpos Naturales (>IgM)

Ac Naturales: Ac que se encuentran en sangre sin previa exposición al Ag

LB1

C. M Lützelschwab, 2014

Hangartner et al. Nature Reviews Immunology 6, 231–243 (March 2006) | doi:10.1038/nri1783

Funciones de los Anticuerpos Naturales

Neutralización directa

Transporte de Ag

Activación de complemento

Remoción de Ag por unión a receptores de complemento

Formación de inmunocomplejos

Anticuerpos Naturales

Zona marginal de órganos linfoides

Exposición del Ag al sistema inmunitario adaptativo

Inflamación

Inflamación

Inflamación es una respuesta al daño por parte del tejido vascularizado Acumulación local de fluído, proteínas plasmáticas y leucocitos Tiene como fin eliminar el estímulo que la desencadenó y reparar la lesión.

• Calor: • Rubor (enrojecimiento): • Tumor (hinchazón): • Dolor: • Pérdida de función

Inflamación: Signos Cardinales

Hiperemia Hiperemia Exudados Estimulación nerviosa

I. Reacción vascular: Cambios en vasos sanguíneos – Vasoconstricción – Vasodilatación (hiperemia) y edema

II. Neutrofilia, formación de pus III. Reparación de tejido dañado

Reacción Inflamatoria

Mastocitos

Potentes inductores de inflamación Gránulos citoplasmáticos Localización en tejido conectivo y mucosas

Vasodilatación Quimiotaxis

Extravasación Edema

INFLAMACIÓN

Microorganismos

Alergenos

IL-1, TNF, SCF

Exocitosis: Histamina, proteasas, proteoglicanos, TNFα,

GM-CSF, neuropéptidos

Síntesis de novo: Leucotrienos, Prostaglandinas

Síntesis de citoquinas: IL-1, -3, -4, -5, -6, -8, -10, -13, TGFβ

Anafilotoxinas

Neurotransmisores

Estímulos físicos

Activación de mastocitos

Señales de activación Degranulación

Extravasación Leucocitaria

Marginación Rodamiento

Selectinas

Adhesión

Quimioquinas

Integrinas

Diapédesis

Neutrófilos Monocitos Linfocitos

Neutrófilos

Monocitos Linfocitos

Horas

Nº d

e cé

lula

s

Migración Leucocitaria

Inflamación: Efectos Locales

C´

C3a C5a

Sangre

Quimiotaxis

Coágulo

Oclusión < flujo sanguíneo > flujo linfático

INMUNIDAD ADAPTATIVA

Presentación de Antígeno

(Ganglio Linfático)

Histamina Quimioquinas

Citoquinas Anafilotoxinas

Bibliografía sugerida:

• Abbas, A. K., Lichman, A. 2008. Inmunología celular y molecular. 6ta Ed. Editorial Elsevier España. ISBN: 9788480863117; y posterior. • Tizard I.R. 2000. Inmunología Veterinaria: 6 ta ed. W.B. Saunders Company. Philadelphia (Pennsylvania), USA. ISBN 0-7216-8218-9; y posteriores

• Fainboim, L., Geffner, J. Editores. 2005. Introducción a la Inmunología Humana. 5ª Ed. Editorial Médica Panamericana. ISBN 950-06-0797-2; y posterior • Janeway, Charles A.; Travers, Paul; Walport, Mark; Shlomchik, Mark. 2001. Immunobiology. 5th ed. New York and London: Garland Publishing;. ISBN 0–8153–3642–X (en inglés). • Diapositivas disponibles en: http://www.vet.unicen.edu.ar/html/Areas/Inmunologia/InmunologiaMaterial.html

Bibliografía