unidad 4 inmunidad innata 2011.pdf

7/25/2019 Unidad 4 Inmunidad Innata 2011.pdf

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Inmunologa General

Unidad 4

Inmunidad Innata

Dr. Enrique Ortega Soto

Departamento de Inmunologa, IIBiomedicas

5622-38-34

[email protected]


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Qu activa al sistema inmune ?

Burnet y otros (1959-1960s): lo que sea reconocido por un

receptor antignico de una clona.

Modelo de 2 seales (Bretscher y Cohn, 1970).

Coestimulacin (Lafferty y Cunningham, 1975).

Seales antgeno-especficas y seales policlonales (LPS) en la

activacin de linfocitos B (Coutinho y Moller, 1974)

Descubrimiento de clulas dendrticas y su potente capacidad

inmunoestimuladora (Steinman y Cohn, 1973)

Activacin de macrfagos y neutrfilos por componentes

microbianos (Cohn y cols 1970s)

Janeway (1989):


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Janeway (1989):

La coestimulacin es inducible

La seal coestimuladora es inducible porproductos microbianos con estructurasconservadas

Las estructuras microbianas conservadas sondetectadas por medio de receptorescodificados en la lnea germinal

PAMPS Patrones moleculares asociados apatgenos

PRRs Receptores de reconocimiento depatrones moleculares


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Janeway y otros:

Busqueda de receptores (membranales) dereconocimiento de patrones con capacidad deinducir capacidades de coestimulacin

Probablemente con capacidad de reconocer

lpidos y carbohidratos La porcin citoplasmtica conectada a la

estimulacin de NF-kB.

En 1994 se identifican clonas que codificanreceptores con dominio TIR y homologa areceptores Toll de Drosophil


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La inmunidad innata es la primera lnea de defensa que

previene la infeccin y/o, en muchos casos, la elimina.

Los mecanismos efectores usados en la inmunidad innata

son utilizados tambin por la respuesta inmune adaptativa.

La inmunidad innata ESTIMULA la respuesta inmuneadaptativa y la modula

Una diferencia fundamental entre los mecanismos que se

consideran parte de la inmunidad innata y los de lainmunidad adaptativa, es el tipo de receptor que reconoce al

agente infeccioso para iniciar la respuesta.


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Algunas caractersticas de la Inmunidad

Innata

Los vertebrados son los nicos seres vivos con inmunidadadaptativa. Las dems especies se las arreglan con inmunidadinnata.

Los receptores de la inmunidad innata estn codificados enlnea germinal (no requieren rearreglos).

No estan distribuidos clonalmente (todas las clulas de unaclase son identicas.

Reconocimiento de patrones moleculares.

La inmunidad innata determina y regula la respuestaadaptativa: Tolerancia vs inmunogenicidad


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Los receptores de la inmunidad innata pertenecen a distintas familias deprotenas, mientras que los de la inmunidad adaptativa estn todosestructuralmente relacionados, lo que indica un origen evolutivo comn.

El repertorio de receptores de la inmunidad adaptativa se genera duranteel desarrollo de un individuo, mientras que el repertorio de receptores dela inmunidad innata se ha venido desarrollando durante el desarrolloevolutivo de las especies.

A diferencia de los receptores de linfocitos, los receptores involucrados enla respuesta innata estn codificados en la lnea germinal (no se generanmediante rearreglos), no estn distribudos clonalmente (cada tipo celularexpresa los mismos receptores con idntica especificidad), y su diversidades muy limitada

Los componentes de la inmunidad innata reconocen estructurascaractersticas de grupos de microorganismos (PAMPs patronesmoleculares asociados a patgenos), que generalmente son esencialespara el patgeno (por tanto poco probable de sufrir mutaciones) y que noestn presentes en clulas de mamferos (por la necesidad de mantener latolerancia a lo propio).


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Algunos PAMPS y sus respectivos PRRs:

Patrn molecular Microorganismo PRR Respuesta

dsRNA Virus Cinasa activada por

dsRNA

Produccin IFN

LPS Pared bacterias LPB/CD14/receptor

Toll (TLR 4)

Activacin cels.

dendrticas y

macrfagosCpG no metilado DNA bacterias TLR 9

n-formil-prot Protenas

bacterianas

Receptor de

nFMLP

Activacin

macrfagos y

neutrfilos

Glicanos ricos en

manosa

Glicolpidos y

glicopoteinas

bacterianas

Receptor de manosa Opsonizacin

Fijacin de

complemento


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Dentro de los receptores de reconocimiento de patrones hay molculas solubles,

receptores de membrana, y receptores intracelulares


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Toll-like receptors (TLRs)

En los 1980s se decubrio en Drosophila un gen que se llamoToll, cuyos defectos producen un fenotipo en el cual no sedesarrolla el eje dorsoventral durante el desarrolloembrionario. Este gene forma parte del grupo de genesdorsal.

En 1995 se describio que mutaciones en este grupo de genesfuncionan en la inmunidad a hongos y bacterias en Drosophila

En 1997 se describieron TLRs en mamiferos

En 1998 se describio que TLR4 induce la expresion demoleculas coestimuladoras y que la respuestainmunoestimuladora a LPS o la respuesta endotoxica requierede TLR 4


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Copyright restrictions may apply.

Takeda, K. et al. Int. Immunol. 2005 17:1-14; doi:10.1093/intimm/dxh186

TLRs and their ligands


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Los TLRs activan dos vias de transduccin de seales: una dependiente de

MyD88 y otra dependiente de TRIF (e independiente de MyD88)


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Annual Reviews

Estructura cristalografica de TLRs con sus ligandos.

El ligando induce homo- o hetero-dimerizacin


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Annual Reviews

Modelo de MyDosoma. Complejos moleculares que inician la sealizacin.

La agregacin de IRAKs promueve la activacin de su actividad cataltica


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Los receptores tipo Toll reconocen ligandos muy diversos derivados de

microorganismos patgenos.

Los receptores Toll de insectos son activadospor un ligando proteco endgeno,que es generado de modo indirecto por el estmulo microbiano.

Los receptores Toll de vertebrados unen directamente al ligando microbiano.

El mecanismo de sealizacin por Toll y TLRs involucra la dimerizacin de dos

receptores inducida por el ligando.

La unin del ligando probablemente induce cambios conformacionales que facilitan

las interacciones receptor-receptor. La asociacin de los dominios TIR de los receptores activados produce un andamiaje

que puede unir especficamente proteinas adaptadoras que participan en la

sealizacin: MyD88, TIRAP (Mal), TRIF y TRAM. Diferentes combinaciones de

adaptadoras pueden inducir sealizacin distinta.

El resultado de la sealizacin por TLR4 (y otros TLRs) puede ser modificado por

interacciones (crosstalk) con otras vias de sealizacin..

Estas interacciones pueden determinar el perfil de citocinas producido por la clula y

de esta manera regular el tipo de respuesta adaptativa que ser generada.


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NOD like receptors (NLRs) y

RIG like receptors (RLRs)

Sensores intracelulares de bacterias , virus y deseales de peligro, que inducen seales

proinflamatorias


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Mecanismo de activacion de los NLRs: En ausencia de ligando, los NLRs

estan en una conformacin de auto-represin. La unin de ligando cambia la

conformacin, el dominio NATCH media la oligomerizacin, y los dominios

efectores median interacciones protena-protena con moleculas efectoras

Activacion

Inflamasoma


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Inflamasoma: -NALP3: protena compuesta por NACHT-LRRs

(NLRs y un dominio pyrin)

-Cardinal. Protena que contiene CARD

-ASC: protena que contiene dominio de

reclutamiento y activacin de caspasas

-Caspasa 1


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Activacin de los NRLs por componentes bacterianos y derivados

del hospedero


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Regulacin de la formacin del inflamasoma de NLRP3


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La activacion de las helicasas RIG-I o MDA5 involucran su asociacin mediada por

CARDs con la adaptadora CARDIF (IPS-1), la cual activa dos vias que llevan a la

activacin de NF-kB e IRF3, para inducir la sntesis de INF tipo I. Esta via sinergiza

con la de TLR 3. El IFN tipo 1 es muy importante en la respuesta antiviral


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Sealizacion por Dectin 1, un receptor tipo

lectina C


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Figure 2.Distinct myeloid CLRs


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1. Mencione tres caractersticas de los PAMPS

2. La importancia de las clulas dendrticaspara el sistema inmune radica en que.

3. El papel de las micobacterias muertas en laaccin del adyuvante completo de Freundes:

4. Compare la vida media de linfocitos T naive,

efector y de memoria


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Componentes de la Inmunidad innata

Barreras Epitelios

Defensinas

Linfocitos

intraepiteliales

Previenen entrada de microbios

Microbicidas (antibiticos)

LT (secrecin citocinas) (reconocen

glicolipidos asociados a CD-1),

clulas B-1 (anti- lpidos, polisacridos)

Celulas

efectoras

circulantes

Neutrfilos

Monocitos

MacrfagosClulas NK

Eosinofilos

Fagocitosis y eliminacin temprana de

microbios

Fagocitosis y eliminacin de microbios,secrecin de citocinas proinflamatorias

Lisis de clulas infectadas, activacin de

macrfagos.

Proteinas

circulantes

Complemento

Lectina de unin amanosa (colectina)

Protena C reactiva

Factores de

coagulacin

Mata microbios, opsonizacin,

Quimiotaxis y activacin de leucocitosOpsonizacin de microbios,

activacin de complemento

Opsonizacin de microbios, activacin de

complemento

Lmite fsico a la infeccin


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EPITELIOS:

Las superficies epiteliales intactas constituyen barreras fsicas entre losmicrobios del medio externo y los tejidos del husped.

El epitelio produce pptidos que tienen funcin de antibitico natural,

unos de los mejor conocidos son las defensinas.Las barreras epiteliales y las cavidades serosas contienen linfocitos Tintraepiteliales y el subconjunto B-1 de linfocitos B, respectivamente.Estas clulas pueden reconocer y responder a microbios comunes.Los lifocitos T intraepiteliales estn presentes en la epidermis de lapiel y en mucosas. Estos linfocitos tienen generalmente receptoresTCR

, que reconocen productos microbianos unidos a molculas

CD1, y no a antgenos del MHC.

DEFENSINAS.- familia de polipptidos catinicos ricos en cistenapresentes en la piel y en los grnulos de neutrfilos que actan comoantibiticos de amplio espectro y matan a una gran variedad debacterias y hongos. La sntesis de defensinas se incrementa en unarespuesta inflamatoria por citocinas como IL-1 y TNF-

.

Estructuralmente, se han caracterizado defensinas con tres o cuatropuentes disulfuro (en vertebrados solo se han identificado defensinascon 3 puentes disulfuro, en plantas e insectos hay molculas con 4)

Defensinas (29-35 aa.)

Defensinas (38-42 aa.)


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Neutrofilos

Alta actividad fagoctica y microbicida. Vida media: 8-12 h

Prod. 1x1011/da (Hombre)

Grnulos azurfilos (lisosomas) y

Grnulos especficos (lisozima, colagenasa, elastasa)

Produccin de metabolitos con actividad microbicida: NO ymetabolitos reactivos de oxgeno


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Granulocitos o Polimorfonucleares N t fil E i fil B fil


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Granulocitos o Polimorfonucleares: Neutrfilos, Eosinfilos y Basfilos

Neutrfilos (innata)

Clulas fagocticas profesionales.

Elimina patgenos internalizados.

Grnulos en el citoplasma.

En circulacin y tejidos.

Clula ms abundante en sangre

perifrica (60%).

En homeostsis tienen una vida

media de 12 horas.Infeccin, primer fagocito reclutado,

una vez activado sobrevive 1-2 das en

el tejido.

Ncleo multi-lobulado.

Lanzan redes de DNA con protenas

de grnulos que proveen una alta

concentracin de molculas

bactericidas alrededor de los

patgenos, NETs.

Granulocitos o Polimorfonucleares N t fil E i fil B fil
http://en.wikipedia.org/wiki/File:Neutrophil_with_anthrax_copy.jpghttp://images.google.com.mx/imgres?imgurl=http://student.nu.ac.th/wuth_web/neutrophil1.jpg&imgrefurl=http://student.nu.ac.th/wuth_web/white.htm&h=375&w=400&sz=8&hl=es&start=27&tbnid=O9EDNSwfDfIaCM:&tbnh=116&tbnw=124&prev=/images?q=neutrophil&start=18&gbv=2&ndsp=18&svnum=10&hl=es&sa=Nhttp://images.google.com.mx/imgres?imgurl=http://www1.imperial.ac.uk/_Resources/(6EA92DE6-7B89-4C5B-B073-706EB84F429D)/scanningneutrophil.jpg&imgrefurl=http://www1.imperial.ac.uk/medicine/about/divisions/nhli/respiration/leukocyte/molecular/&h=363&w=241&sz=1035&hl=es&start=13&tbnid=zZtKe8B-9miy9M:&tbnh=150&tbnw=99&prev=/images?q=neutrophil&gbv=2&svnum=10&hl=es


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Granulocitos o Polimorfonucleares: Neutrfilos, Eosinfilos y Basfilos

Eosinfilos

2-4% en sangre perifrica, sv 8-10 das.

12-15 um.

Salen de circulacin a tejidos donde

sobreviven 8-12 das sin estimulacin.

Grnulos protenas txicas bacterias, virus y

parsitos(grnulos ms txicos que los de

Neutrfilos o macrfagos para helmintos).

Eliminacin de parsitosGrnulos acidoflicos (rosa, H&E)

Ncleo bi-lobulado.

Aumentan en enfermedades parasitarias.

Basfilos

0.01-0.5% en SP.

10-12 um.

Ncleo bi o tri-lobulado.

Grnulos abundantes basoflicos (azul-

prpura).

Participan durante la inflamacin y la

hipersensibilidad.

Eliminacin a parsitos? (a pesar de su bajo

nmero, los basfilos se encuentran

concentrados en donde hay infecciones

parasitarias)Activacin de eosinfilos.
http://images.google.com.mx/imgres?imgurl=http://www.artisan.ie/images/image_library/eosinophil.jpg&imgrefurl=http://www.artisan.ie/image_library/blood.html&h=120&w=130&sz=7&hl=es&start=52&tbnid=iItrArjL7Am0SM:&tbnh=84&tbnw=91&prev=/images?q=eosinophil&start=36&gbv=2&ndsp=18&svnum=10&hl=es&sa=N


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Monocito/Macrfagos

Monocitos circulantes migran a tejidos y se diferencian a macrfagos.

Fagocitosis, puede llevar a cabo citotoxicidad intra y extra celular,reparacin de tejidos, permanecen por ms tiempo en sitios de

reacciones inflamatorias.

Clulas dendrticas: Procesamiento y presentacin de antgeno para

iniciar la respuesta inmune adaptativa.

F it f i l (i id d i t )


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Monocito

Precursor de los macrfagos y de las

clulas dendrticas.

Circulacin 9%

Circulacin 1-3 das en condicioneshomeostticas.

En infeccin migran rpidamente a

tejidos (8-12 horas)

Inflamacin.

Clulas fagocticas de la sangre.

Eliminacin de patgenos.Presentacin de antgeno.

Ncleo en forma de U.

Reconocimiento a patgenos por

receptores no especficos.

Fagocitos profesionales (inmunidad innata)

Monocito

Macrfago Clula Dendrtica

SANGRE

TEJIDOS

MacrfagosFagocitos profesionales (innata)
http://en.wikipedia.org/wiki/File:Monocyte.pnghttp://en.wikipedia.org/wiki/File:Macrophage.pnghttp://en.wikipedia.org/wiki/File:Dendritic_Cell_ZP.svg


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MacrfagosClulas fagocticas.

Eliminacin de patgenos, poseen

mecanismos bactericidas.

Residen en los tejidos.

Presentan antgenos.

Inflamacin.

Sobreviven un par de das una vez

activados. Inactivados: meses o aos.

20 um.

Pleiomorfos: su aspecto cambia con su

estado fisiolgico y activacin.

Reconocimiento de patgenos porreceptores no especficos.

Macrfago activado residente en el pulmn

Clulas dendrticasClulas fagocticas.

Presentadora de antgenos.

Residen en los tejidos, captura de antgeno.

Migran a rganos linfoides.

Inician la respuesta adaptativa.

Clula con prolongaciones

citoplsmicas (dendritas).

Reconocimiento de patgenos por

receptores no especfcos
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/3/3b/Dendritic_cell.JPGhttp://images.google.com.mx/imgres?imgurl=http://www1.imperial.ac.uk/_Resources/(6EA92DE6-7B89-4C5B-B073-706EB84F429D)/scanningneutrophil.jpg&imgrefurl=http://www1.imperial.ac.uk/medicine/about/divisions/nhli/respiration/leukocyte/molecular/&h=363&w=241&sz=1035&hl=es&start=13&tbnid=zZtKe8B-9miy9M:&tbnh=150&tbnw=99&prev=/images?q=neutrophil&gbv=2&svnum=10&hl=es


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Desarrollo y funcin de subtipos de monocitos en ratn

inflamacin

Sin inflamacin

Predispuestos

a ser CD

Ly6C marcador adicional de

monocitos inflamatorios


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Heterogeneidad de fagocitos mononucleares en el organismo


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Distintos modos de activacin de macrfagos durante la

inflamacin

Estados de activacin


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Activacin de macrfagos


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Las clulas dendrticas, de las que hay variossubtipos, tienen la propiedad de ser las nicasclulas presentadoras de antgeno capaces de

estimular a linfocitos T naive a activarse y proliferar.Esto parece deberse a la expresin de molculas decoestimulacin.

Su funcin principal entonces es capturar antgeno a

travs de PRRs en la periferia, activarse y migrar arganos linfoides secundarios, en donde presentarnantgeno para inducir la activacin de linfocitos Tnaive los cuales proliferan y se diferencian a

linfocitos T efectores(ya sea cooperadores ocitotxicos).


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Human dendritic cells: potent antigen-presenting cells at the crossroads of

innate and adaptive immunity.

Rossi M,Young JW.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&itool=pubmed_AbstractPlus&term=%22Rossi+M%22%5BAuthor%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&itool=pubmed_AbstractPlus&term=%22Young+JW%22%5BAuthor%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&itool=pubmed_AbstractPlus&term=%22Young+JW%22%5BAuthor%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&itool=pubmed_AbstractPlus&term=%22Rossi+M%22%5BAuthor%5D


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Ciclo de vida de clulas dendrticas en una infeccin

Dendritic-cell effector function


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Dendritic cell effector function.

regresar


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Clulas NK (asesinas naturales)

Las clulas NK son morfolgicamente definidas como linfocitos grandes.Constituyen del 5-15% de los leucocitos en sangre perifrica.Su funcin principal es la citotoxicidad (no restringida por MHC) vs. Clulasinfectadas y clulas transformadas. El mecanismo de citotoxicidad esidntico a CTLs: granzimas, perforinas, Fas. Tamabin son importantessecretoras de citocinas como el IFN

Clulas NK (innata)


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Provienen del mismo progenitor que los linfocitos T y

B.

Clulas citotxicas.

Reconocimiento por receptores no clonales y

especificos para moleculas propias, que estan

codificados en el genoma

Poseen pequeos grnulos en el citoplasma

Encargadas de eliminar clulas infectadas y anormales(tumorales). No atacan directamente a agente

infeccioso
http://images.google.com.mx/imgres?imgurl=http://atlas.arabslab.com/data/media/1/1_4.gif&imgrefurl=http://atlas.arabslab.com/postcards.php?image_id=938&sessionid=1cf7420d9361c726018750b02952159d&h=352&w=440&sz=77&hl=es&start=108&tbnid=3KgAFVnvWYbf1M:&tbnh=102&tbnw=127&prev=/images?q=nk+cell&start=90&gbv=2&ndsp=18&svnum=10&hl=es&sa=Nhttp://images.google.com.mx/imgres?imgurl=http://library.thinkquest.org/03oct/00520/gallery/photos/nkcell.jpg&imgrefurl=http://library.thinkquest.org/03oct/00520/gallery/photos/photo_7.html&h=197&w=208&sz=14&hl=es&start=3&tbnid=wPNv2cr_ZD4C6M:&tbnh=99&tbnw=105&prev=/images?q=nk+cell&gbv=2&svnum=10&hl=es


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La citotoxicidad de las

celulas NK esta regulada

por receptores activadores

y receptores inhibidores.Los receptores inhibidores

reconocen moleculas del

MHC, y si se encuentran a

su ligando en la superficie

de la celula blanco,

inducen la activacin de

fosfatasas que

antagonizan las seales

provenientes de receptores

activadores. El balance de

seal activadora/inhibidora

determina la citotoxicidad


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Proceso de migracin de leucocitos a sitios de inflamacin


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La migracion de leucocitosa los sitios de inflamacionocurre de manera

secuencial, dirigida por laexpresion de molculas deadhesion en las celulasendoteliales


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Sistema del Complemento


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Distintas vias de Activacin del


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Distintas vias de Activacin delComplemento

Via Clsica Via Alterna

activationof C5

LYTIC ATTACKPATHWAY

antibodydependent

Via de lasLectinas

antibodyindependent

Activation of C3andgeneration of C5 convertase

i l i


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Via ClasicaGeneracion de la C3-convertasa


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Via Clasica


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C4b

C4b2a is C3 convertase

Via Clasica


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C4b C3b

C4b2a3b is C5 convertase;

it leads into the MembraneAttack Pathway


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Via de las lectinas

MBL

C4b2a is C3 convertase; it

will lead to the generation of

C5 convertaseMASP1


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Via alterna de

activacin delcomplemento


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Activacin espontnea de C3

C3 i

C3 i i


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bC3b

Ifspontaneously-generatedC3b is not degraded

C3-activationthe amplification loop

C3b

C3 i i


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C3b

C3 b


C3bb

C3 activation


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C3b

C3bC3 bb


C3b

C3 activation


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C3b

C3b


C3bC3b

C3 activation


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C3b


C3bC3b

C3b t bili ti d


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C3b stabilization andC5 activation

C3b

C3b finds an activator(protector) membrane

C3bb

This is stable C5 convertase

of the alternative pathway

La actividad de la C5 convertasa genera C5a que


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Formacion del complejo de ataque a membrana

La actividad de la C5 convertasa genera C5a que

induce inflamaciny C5b que inicia la via ltica


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Complejo de ataque a membrana


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Actividades biolgicas de C3a y C5a (anafilotoxinas)


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Mecanismos de defensa innatos


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Mecanismos de defensa innatos

Propiedades de los mecanismos de defensa innatos

Receptores de inmunidad innata. Codificados en lneagerminal. Reconocimiento de patrones moleculares.

Componentes de la respuesta innata. Neutrfilos, monocitos ymacrfagos, clulas NK, LAK cells. Mecanismos efectores de lainmunidad innata.

Migracin de leucocitos a sitios de inflamacin.

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