fibrosis quistica
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Nicole Cares Camila Cortes Nelson VelasquezNicole Carrasco Graciela Rojas
INTRODUCCION
La Fibrosis Quística (FQ) es una enfermedad
Autosómica recesiva, de evolución crónica,
progresiva y compromiso multisistémico
Patrón de herencia implica que una pareja de
portadores tiene una probabilidad de 25% de tener
un hijo con FQ en cada embarazo
La FQ ha pasado de ser una enfermedad
exclusivamente infantil a ser también del adulto
Desde el año 2003, Chile inicia un Programa
Nacional de Fibrosis Quística, de carácter
integral, dirigido por la Unidad de Salud
Respiratoria del Ministerio de Salud
A contar de 2007, la FQ se ha incorporado en las
Garantías Explícitas en Salud
FIBROSIS QUISTICA: FISIOPATOLOGÍA
La FQ se caracteriza por el espesamiento y deshidratación del
mucus producido por las glándulas exocrinas induciendo
compromiso sino-pulmonar con daño pulmonar progresivo,
insuficiencia pancreática, esterilidad masculina por atrofia del
los conductos deferentes y elevación de electrolitos en el sudor
FIBROSIS QUISTICA: ASPECTOS GENÉTICOS
MUTACIÓN
Proteína reguladora de conductancia
transmembrana de la FQ
(CFTR)
Dependiendo de las mutaciones
involucradas existe una gran
diversidad de formas clínicas
Las mutaciones de CFTR se pueden agrupar en diferentes clases en base a sus consecuencias
funcionales en la Proteína reguladora transmembrana de la FQ (CFTR) dentro de la célula.
I. síntesis defectuosa
II. bloqueo en el procesamiento (ej: DF508)
III. defecto en la regulación del canal de cloro
IV. conductancia alterada del canal de cloro
V. disminución de síntesis
VI. disminución de la estabilidad de la proteína
Las clases l , ll, lll asociadas a insuficiencia
pancreática
Las clases lV, V, VI actúan sobre la función
pancreática
CFTR en la superficie celular normalmente
transportan CI- y otros aniones en diversos
tejidos epiteliales para mantener la sal, fluido, y / o el equilibrio del
pH
Función y cantidad normal
de CFTR
Cantidad de CFTR funcional en la superficie celular se ve afectada
Poca o ninguna CFTR funcional Algunos CFTR funcionales
Clase I Codón de parada
prematuro, provoca la perdida de
síntesis la proteína CFTR, no hay expresión en la
superficie duración
Clase II Causados por
plegado incorrecto derivado del
procesamiento celular defectuoso o por la falla en la
entrega de la proteína CFTR a la superficie celular
Transporte normal de Cl
Clase V A menudo, debido a
errores en el empalme de ARN que conducen a la
reducción (variable) en la cantidad de
CFTR funcionales.
Clase VI * Aumento en la
degradación de CFTR en la
superficie celular * Esta es una clase propuesta que se
debe a CFTR funcionales pero inestables en la
superficie celular
Clase III Provoca un defecto en la regulación que
afecta la apertura del canal de cloruro
CFTR Imposibilidad de
pasar Cl por el poro.
Clase IV Provoca un defecto
estructural en el canal CFTR que reduce el paso de
iones a través de la abertura del canal
(conductancia)
Función de CFTR en la superficie celular es afectada
Muy poco transporte de Cl
Reducido transporte de Cl
Poco transporte de Cl
No hay transporte de Cl
Reducido transporte de Cl
No hay transporte de Cl
REGULADOR TRANSMEMBRANA DE FIBROSIS QUISTICA
CFTR canal de iones
cloruro regulado por AMP
cíclico y que se expresa en
la porción apical en las
células de los epitelios
secretores
LIQUIDO DE SUPERFICIE EN LA VIA AEREA
Y TRANSPORTE MUCOCILIAR
FQ movimiento de cilios alterado por la elevada viscosidad de las secreciones, lo que
provoca una obstrucción.
CFTR (alterado) bloqueo flujo de iones cloruro, reduciendo el flujo de agua al exterior,
aumenta la reabsorción del sodio lo que produce un aumento pasivo de la reabsorción de
agua. El resultado final es que la secreción se deshidrata.
INFECCIÓN E INFLAMACIÓN
La infección bacteriana en el pulmón de la FQ
se hace crónica, llevando a la secreción
continua de mediadores inmunológicos y
estimulando la atracción de células
inflamatorias.
En el pulmón normal la infección
estimula una respuesta
inflamatoria que es proporcional al
estímulo infeccioso, resolviéndose
completamente con la resolución
de la infección. Infecciones pulmonares bacterianas (por ejemplo, Pseudomonas
aeruginosa o Staphylococcus aureus) son típicas de la enfermedad pulmonar de la FQ
DIAGNÓSTICO
aspecto más relevante en el manejo de la enfermedad y es fundamental realizarlo en forma precoz
Diagnóstico prenatal Screening neonatal
Consiste en la determinación detripsinogeno inmunoreactivo (IRT)que está elevado en el paciente conFQ
Estudio de ADN
Permite conocer las mutaciones quepresenta el paciente, a que tipopertenecen y hacer un acercamiento ala gravedad a que está expuesto y elpronóstico de sobrevida
DIAGNÓSTICO
Test del Sudor
Es el examen fundamental para la
comprobación diagnóstica.
La muestra se obtiene de la piel del antebrazo mediante iontoforesis conpilocarpina y se recolecta el sudor ya sea con gasa o papel filtro (técnica deGibson y Cooke) o a través de microtúbulos (Macroduct). Se mide laconcentración de cloro en la muestra
EXAMENES COMPLEMENTARIOS
Hemograma, VHS, PCR.
perfil bioquímico
Electrolitos plasmáticos
Inmunoglobulinas séricas
IgE Total
Exámenes Generales
EXAMENES COMPLEMENTARIOS
Evaluación Respiratoria:
Radiografía de tórax en proyección AP y lateral. (efectuarse al momento del diagnóstico para establecer grado de severidad )
Tomografía computada de tórax. Tomografía computada cavidades para nasales. Función pulmonar (se correlacionan con el grado
de avance de la enfermedad.)
1.- El primer parámetro en comprometerse es el flujo espiratorio forzado es el FEF25-75%,2.- Test de marcha de 6 minutos es considerado la
prueba submáxima ideal para evaluar capacidad funcional.
Saturación arterial de oxígeno. Estudio bacteriológico de esputo
TRATAMIENTOS
Tratamiento de las manifestaciones
respiratorias
MUCOLITICOSANTIINFLAMATORIOS
BRONCODILATADORES
CORTICOIDES
KINESOTERAPIA RESPIRATORIA
TRASPLANTE PULMONAR
NUEVAS TERAPIAS
Enfocadas en reparar la anomalíade base o mecanismosestrechamente relacionados condefecto básico.
disfunción de CFTR
Defecto en gen de CFTR
Reducción de cantidad o función de CFTR
Transporte de iones defectuoso
Agotamiento de el liquido de superficie de las vías aéreas
Aclaramiento mucociliar defectuoso
InfecciónObstrucción por mucusinflamación
FIBROSIS QUISTICA
REEMPLAZO DE CFTR
A través de un vector, integrar gensano de CFTR, para inducir laproducción de esta proteína en célulasde las vías aéreas.
EX VIVO
Vectores: Adeno-virus Adenovirus-
asociados Lípidos catiónicos
TERAPIA GENICA
FARMACOTERAPIA PARA LA FUNCIÓN DE CFTR
Supresores del codón de término prematuro (PTC
124) (MUTACIÓN CLASE I)
Estos fármacos consiguenque no se identifiqueeste codón de termino,por lo que la proteínapuede seguir su síntesissin limitación.
AMINOGLUCOSIDOS(aplicación tópica alepitelio nasal en Pacientescon fibrosis quística)
Fármacos correctores del
CFTR (DF508) (MUTACIÓN CLASE II)
Fármacos diseñados paracorregir el tráfico de laproteína con defectos enel plegamiento hasta lamembrana celular
Potenciadores de CFTR (MUTACIÓN CLASE III)
Fármacos tienen pordiana la proteínaCFTR con objeto demejorar su función.
VX770 ensayos clínicos en paciente con FQ (Mutación G551D)
LUMACAFTOR: mejoro un14% el transporte de cloro.Muy bajas mejorías enconcentración de cloro ensudor
ESTIMULACION DE CANALES DE CLORO ALTERNATIVOS
Inducir la actividad de canales de cloruro alternativos
para poder compensar la falta de funcionamiento de
CFTR
DENUFOSOL Aumenta secreción de cloro a través de un canal de cloro activado por calcio Inhibe la absorción de sodio a través de un canal epitelial de sodio Intensifica la frecuencia de barrido ciliar Estimula la secreción de mucina de las glándulas submucosas y células caliciformes aumenta la producción de surfactante
LANCOVUTIDE Cuando se aplica en la superficie apical del epitelio de las vías aéreas aumenta eltransporte de cloro y la secreción de fluido mediante la activación de un canal de cloro alternativo
REHIDRATACION DE LAS VIAS RESPIRATORIAS
Busca aumentar el
volumen del líquido de
las superficies aéreas
solución salina hipertónica
Tratamiento que se utiliza por vía
inhalada dos veces al día y actúa como
agente osmótico restaurando superficie
de las vías aéreas mejorando el
aclaramiento mucociliar
Manitol
Monosacárido que produce gradiente
osmótico, conduce agua dentro de las
vías aéreas en la FQ, lo que restaura el
volumen de la superficie de las vías
aéreas
INHIBICIÓN DE LA ABSORCIÓN DE SODIO
CFTR regula canal
epitelial de sodio (eNaC)
AMILORIDE : Bloqueador del canal de sodio
epitelial con una vida media corta. Al disminuir el ingreso de sodio
aumenta el volumen del liquido desuperficie de las vías aereas
La ausencia de CFTR funcional conduce a un aumento de la actividad del eNaC, lo queresulta en una absorción excesiva de sodio y agua
CONCLUSIONES
Tratamientos enfocados en síntomas de FQ
Retención de esputo
Infección e inflamación
Espesor de liquido de las
vías aéreas.
Nuevas terapias enfocadas en causas de la enfermedad.
Reemplazo de CFTR
Farmacoterapia CFTR
Estimulación canales
alternativos de cloruro
Inhibición de la absorción
de sodio
Rehidratación de las vías
respiratorias