fibrosis pulmonar idiopÁtica -...
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Ana Mariacutea Bielsa Masdeu
Servicio de Medicina Interna
Hospital de Cruces
16122010
FIBROSIS PULMONAR IDIOPAacuteTICA
Enfermedad pulmonar intersticial difusa (EPID)
Amplio rango de enfermedades pulmonares no relacionadas que se
manifiestan por disnea yo tos no productiva asociadas con
opacidades bilaterales de varios tipos en Rx o TAC
Enfermedades difusas parenquimatosas del pulmoacuten
ClasificacioacutenNeumoniacuteas intersticiales idiopaacuteticas
bull Fibrosis pulmonar idiopaacutetica
bull Neumoniacutea intersticial aguda
bull Neumoniacutea intersticial no especiacutefica
bull Bronquiolitis respiratoria con enfermedad pulmonar intersticial
bull Neumoniacutea intersticial descamativa
bull Neumoniacutea organizada criptogeneacutetica
bull Neumoniacutea intersticial linfociacutetica
De causa conocida o asociadas a otras enfermedades
bull Asociadas a enfermedades del colaacutegeno
bull Neumoconiosis
bull Inducida por faacutermacos y radioterapia
bull Neumonitis por hipersensibilidad (alveolitis aleacutergica extriacutenseca)
bull Asociadas a enfermedades hereditarias (neurofibromatosis siacutendrome de Hermansky-Pudlak hipercalciuria hipercalcemiahellip)
Idiopaacuteticas con cliacutenica e histologiacutea bien definida
bull Sarcoidosis
bull Proteinosis alveolar
bull Microlitiasis alveolar
bull Linfangioleiomiomatosis
bull Eosinofilias pulmonares
bull Histiocitosis pulmonar de ceacutelulas de Langerhans (histiocitosis X)
bull Amiloidosis
bull Otras EPID
Causas de la enfermedad pulmonar intersticial
Circulatory disorders
Chronic pulmonary edema
Pulmonary veno-occlusive disease
Drugs
Amphotericin B bleomycin busulfan carbamazepine chlorambucil cocaine cyclophosphamide
diphenylhydantoin flecainide heroin melphalan methadone methotrexate methylphenidate methysergide mineral
oil (via chronic microaspiration) nitrofurantoin nitrosoureas procarbazine silicone (sc injection) tocainide vinca
alkaloids (with mitomycin)
Occupational and environmental exposure
Inorganic Aluminosis (caused by exposure to metallic aluminum powder) asbestosis baritosis berylliosis coal
workers pneumoconiosis exposure to hard metals (eg cadmium cobalt titanium oxide tungsten vanadium carbides)
radiation fibrosis siderosis silicosis stannosis talc pneumoconiosis
Organic Bagassosis bird fanciers lung coffee workers lung farmers lung hot tub lung humidifier lung malt workers
lung maple bark strippers lung mushroom workers lung tea growers lung
Infections
Aspergillosis
Histoplasmosis
Parasitic infection
Mycobacterial infection
Viral infection Manual Merk on-line Last full reviewrevision May 2008 byTalmadge E King Jr MD
Content last modified May 2008
Causas de la enfermedad pulmonar intersticial
Connective tissue disorders
Ankylosing spondylitis
Behccedilets syndrome
Dermatomyositis and polymyositis
Goodpastures syndrome
Mixed connective tissue disease
RA
Sjoumlgrens syndrome
SLE
Systemic sclerosis
Undifferentiated connective tissue disease
Manual Merk on-line Last full reviewrevision May 2008 byTalmadge E King Jr MD
Content last modified May 2008
Vasculitis
bull Churg-Strauss syndrome
bull Giant cell arteritis (rare)
bull Microscopic polyangiitis
bull Polyarteritis nodosa (rare)
bull Takayasus arteritis (rare)
bull Wegeners granulomatosis
Causas de la enfermedad pulmonar intersticial
Miscellaneous disorders
Alveolar proteinosis
Amyloidosis
Chronic microaspiration
Eosinophilic granuloma
Eosinophilic pneumonia
Gauchers disease
Lipoid pneumonia
Lymphangioleiomyomatosis
Microlithiasis
Neurofibromatosis
Niemann-Pick disease
Pulmonary lymphoma
Sarcoidosis
Tuberous sclerosis
Manual Merk on-line Last full reviewrevision May 2008 byTalmadge E King Jr MD
Content last modified May 2008
Idiopathic interstitial pneumonias
bull Acute interstitial pneumonia
bull Cryptogenic organizing pneumonia
bull Desquamative interstitial pneumonia
bull Idiopathic pulmonary fibrosis
bull Lymphocytic interstitial pneumonia
bull Nonspecific interstitial pneumonia
bull Respiratory bronchiolitisndashassociated
interstitial lung disease
Neumoniacuteas intersticiales idiopaacuteticas
Maher TM Eur Resp J 2007
Enfermedad pulmonar intersticial difusa(EPID)
Epidemiologiacutea
Espantildea
Incidencia 76 casos100000 habitantes
La maacutes frecuente la fibrosis pulmonar idiopaacutetica
Incidencia 16 casos 100000 habitantes
Pacientes con EPID 20 EAS oculta
NSIP
EPID en EASPrevalencia en
Rx
Factores de riesgo
Esclerosis sisteacutemica 70-80 en autopsias 25-65 Afectacioacuten pulmonar
maacutes frecuente
Anti-Scl70
Anti-PMScl
Anti-U1RNP
Anti-U3RNP
Anti-ceacutelulas endoteliates
Anti-fibroblastos
Artritis reumatoide 50-80 en autopsias
(50 asintomaacuteticos)
5 Afectacioacuten pulmonar
maacutes frecuente
(excluyendo la 2ordf a
faacutermacos)
Noacutedulos subcutaacuteneos reumatoides
Factor reumatoide a tiacutetulos altos
ANA a tiacutetulos altos
LES 15 en autopsias
(sintomaacuteticos 3)
Anti-Ro
Miopatiacuteas
inflamatorias
5-9 sintomaacuteticos
Sd antisintetasa (80)
Anti-Jo1 (90)
Anti-Pl-7
Anti-Pl12 (90)
S Sjoumlgren 8
EMTC 20-85
Fibrosis pulmonar idiopaacutetica
Alveolitis fibrosante criptogeneacutetica
EPID con AP de neumoniacutea intersticial usual
La EPID maacutes frecuente
Existe una forma familiar
En mayores de 50-65 antildeos cuadro progresivo de disnea tos no productiva y deterioro de la funcioacuten pulmonar
EF AP crepitantes tipo velcro (90) Acropaquias (20-50)
Rx Infiltrados intersticiales perifeacutericos de predominio basal asociados con panalizacioacuten y peacuterdida de volumen en loacutebulos inferiores y extensa distorsioacuten arquitectural
Mal pronoacutestico mortalidad del 50 a los 5 antildeos del diagnoacutestico
Diagnoacutestico de la EPID
Fibrosis pulmonar idiopaacutetica
Patogenia
N Engl J Med Vol 345 No 7 August 16 2001
Fibrosis pulmonar idiopaacuteticaMuacuteltiples causas y muacuteltiples mecanismos
MaherTM Eur Resp J 2007
Th T-helper cell CTGF connective tissue growth factor TGF-b transforming growth factor-b PDGF platelet-derived growth factor FXa factor
Xa PG prostaglandin IFN-c interferon-c EMT epithelialndashmesenchymal transition
TGF-induced EMT (epithelial-mesenchymal transition)
mechanisms and implications for fibrotic lung disease
Brigham C Willis and Zea Borok Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2007
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
Bringardner BD Antioxid Redox Signal 2008
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
EPI en esclerosis sisteacutemica
La principal causa de muerte es la pulmonar
(EPI y HAP)
EPI
76 NSIP (mejor pronoacutestico)
11 UIP
EPI en esclerosis sisteacutemica Fisiopatologiacutea
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica Fisiopatologiacutea
En condiciones de hiperreactividad vascular e hipoxia tisular se producen relaciones anormales entre c endoteliales macroacutefagos linfocitos y fibroblastos producen citocinas inductoras de fibrosis
Papel crucial de la lesioacuten de las c epiteliales y endoteliales
En la fase de reparacioacuten LT citocinasTh2 (IL-4) estimula la proliferacioacuten de fibroblastos y la siacutentesis de colaacutegena
LB se activan al inicio de la enfermedad producen anticuerpos y causan que los fibroblastos adopten un fenotipo profibroacutetico Ac anti-Scl70 se asocian con peor pronoacutestico pero no se han demostrado patogeacutenicos Anti-c endoteliales y anti-fibroblastos son patogeacutenicos
IFN-ϒ (el maacutes potente inhibidor de la siacutentesis de proteiacutenas de la matriz extracelular por los fibroblastos) En sujetos sanos el IFN-ϒ sintetizado por LT CD4 inhibe la proliferacioacuten de fibroblastos y la siacutentesis de colaacutegena En el modelo de ratoacuten de FP inducida por bleomicina esto ocurre disminuyendo el efecto de TGF-β
En los pacientes con ES el poder inhibitorio de IFN-ϒ estaacute muy disminuido
Estreacutes oxidativo aumento de marcadores de peroxidacioacuten lipiacutedica baja defensa anitoxidante
Los monocitos de la ES producen gran cantidad de anioacuten superoacutexido comparando con sujetos sanos
Los fibroblastos de la piel de la ES producen espontaacuteneamente maacutes ROS que los de los sanos
La inhibicioacuten de la produccioacuten de ROS por N-acetil cisteina lleva a la desactivacioacuten celular y a la disminucioacuten de la siacutentesis de colaacutegena
El suero de los pacientes con ES induce la produccioacuten de diferentes tipos de ROS y activan selectivamente c endoteliales y fibroblastos
La cuantificacioacuten de la produccioacuten de ROS podriacutea se un marcador de actividad
Ac anti-Scl70 predictores de EPI en la ES
Ac anti-ceacutelulas endoteliales
Patoacutegenicos en las EAS con enfermedad vascularEPI en ES (Mihai C Ann Rheum Dis 2010 Feb)
Arterioscleosis en LES (Narshi CB Lupus 2010 Dec 7)
Dantildeo endotelial en las vasculitis (Karasawa R Expert Opin BiolTher
2011 Jan)
Lupus 2009 Nov18(13)1233-8
Pathogenic role of anti-endothelial cell antibodies in autoimmune rheumatic diseases
Domiciano DS
Anti-endothelial cells antibodies have been detected in numerous autoimmune and inflammatory
diseases including systemic lupus erythematous rheumatoid arthritis vasculitis and sarcoidosis Anti-
endothelial cells antibodies bind to endothelial cell antigens and induce endothelial damage Their
effects on the endothelial cell have been considered responsible at least in part by the vascular injury
which occurs in these pathological conditions
Ac anti-fibroblastos Antifibroblast antibodies from systemic sclerosis patients bind to alpha-
enolase and are associated with interstitial lung disease
Terrier B Tamby MC Camoin L Guilpain P Beacuterezneacute A Tamas N Broussard C
Hotellier F Humbert M Simonneau G Guillevin L Mouthon L
Ann Rheum Dis 2010 Feb
Asociados a anti-Scl70 (no a anti-centroacutemero)
Reflujo gastroesofaacutegico Gastroesophageal reflux incites interstitial lung disease in systemic sclerosis
clinical radiologic histopathologic and treatment evidence
Christmann RB Wells AU CapelozziVL Silver RM
Semin Arthritis Rheum 2010 Dec40(3)241-9 Epub 2010 May 21
CONCLUSIONS The association of GER with SSc-ILD is strongly supported
by several studies An aggressive treatment for reflux is recommended in all SSc
patients with ILD however future studies need to be performed to prove a
long-term benefit
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
La EPI se puede desarrollar en ausencia de disnea
En el diagnoacutestico
TACAR (S 90-100) (+ 90-100 de las EPI- Rx simple + 56)
repetir solo si empeoramiento de las PFR y cada 2-5 antildeos
PFR + DLCO Patroacuten restrictivo
CPT yo CVFlt80 yo DLCOlt75
La disminucioacuten temprana de la CVF es el maacutes importante factor de riesgo de progresioacuten del la EPI
Test de la marcha de 6 min Utilizar electrodo frontal (el Raynaud impide tomar correctamente la
saturacioacuten de oxiacutegeno en los dedos)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Muchos pacientes con FP limitada
hallada por TACAR pueden
permanecer estables sin tratamiento
1 FP limitada lt20 en TACAR
2 FP extensa gt20 en TACAR
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
TACAR evaluacutea la inflamacioacuten y el
componente fibroacutetico ayudando a predecir
la respuesta al tratamiento
La presencia de vidrio esmerilado se
asocia con alveolitis en la biopsia (A)
La presencia de lesiones retiacuteculo
nodulares son predictivas de escasa
alveolitis y predominio de lesiones
fibroacuteticas (B)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
BAL
Si alveolitis inflamatoria
Aumento de ceacutelulas (300000 cml)
Neutroacutefilos gt3
Eosinoacutefilos gt2
Inespeciacutefico
Para DD si dudas con infeccioacuten
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
Mejor que el de la fibrosis pulmonar idiopaacutetica (neumonia usual intersticial)
Peor pronoacutestico
Negros
Asiaacuteticos
Varones
Afectacioacuten cardiaca
Forma cutaacutenea difusa de inicio temprano
Formas de mal pronoacutestico
Inmediata
EPI severa basada en criterios cliacutenicos
Disnea
Crepitantes en velcro
Funcioacuten respiratoria
DLCO yo CVF lt70
TACAR
Lesiones extensas con predominio de vidrio esmerilado
Raacutepidamente progresiva
Peacuterdida de un 10 de CVF o 15 de DLCO en los 12 meses anteriores
BAL gt5 de eosinoacutefilos (no estaacute claro)
La biopsia no ha demostrado valor pronoacutestico
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
A pesar del mal pronoacutestico no hay guiacuteas consensuadas de cribado pruebas complementarias y frecuencia de las mismas
Si hay acuerdo en
El momento del diagnoacutestico de la ES TACAR
PFR con DLCO
Test de la marcha de 6 minutos
Saturacioacuten de oxiacutegeno
Estimacioacuten de la disnea con el ldquoBorg index scorerdquo consta de 12 niveles
numeacutericos de disnea (entre 0 y 10 puntos) con descriptores verbales para cada uno de ellos
En el seguimiento PFR 6 meses o maacutes frecuentes si hay empeoramiento cliacutenico
en ausencia de otra explicacioacuten
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
Supervivencia a los 5 antildeos gt 90
En 2000 la supervivencia con EPI a los 9 antildeos 38
Insuficiencia respiratoria croacutenica severa 16
Puede que aumente el riesgo de caacutencer adenocarcinoma o carcinoma
bronquioalveolar (controvertido)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Oxigenoterapia
Tratamiento intensivo del reflujo gastroesofaacutegico
Rehabilitacioacuten respiratoria
Corticoides
Inmunosupresores
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Pocos estudios randomizados
No existe ldquogold standardrdquo
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Corticoides
Poder antiinflamatorio e inmunosupresor
Efectos antifibroacuteticos reduciendo la siacutentesis de
mucopolisacaacuteridos necesarios para la siacutentesis de colaacutegena
Indicacioacuten alveolitis
Eficacia no bien documentada
Ojo crisis renal con dosis altas de corticoides
Recomendados solo para pacientes con afectacioacuten severa o
empeoramiento a dosis lt15mgdiacutea
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Inmunosupresores
CICLOFOSFAMIDA
Suprime la produccioacuten y modula la accioacuten de los linfocitos
Mejora las PFR yo TACAR al antildeo en los pacientes con alveolitis
AZATIOPRINA
En un estudio comparando con ciclofosfamida la CVF y DLCO se
deterioran maacutes en el grupo de azatioprina
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Perspectivas terapeuacuteticas Pirfenidona
Antifibroacutetico Disminuye el TNF-α regulando a al baja la transcripicioacuten de factores de crecimiento como el TGF-β y reduce el estreacutes oxidativo
En 3 de 4 estudios multiceacutentricos randomizados placebo-controlados de pacientes con FPI ha demostrado disminuir la progresioacuten de la enfermedad medida por la CFV en 36-72 semanas Efectos adversos escasos (nauacuteseas anorexia fotosensibilidad y dermatitis)
N-acetil cisteina
Inhibe la produccioacuten de ROS inhibe la produccioacuten de TNF-alfa y sus receptores solubles TGF-beta1 en macroacutefagos alveolares de pacientes con EPI in vitro
High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis
Demedts M IFIGENIA Study Group
N Engl J Med 2005
CONCLUSIONS Therapy with acetylcysteine at a dose of 600 mg three times daily added to prednisone and azathioprine preserves vital capacity and DL(CO) in patients with idiopathic pulmonary fibrosis better than does standard therapy alone
EPI en esclerosis sisteacutemica
Resumen
La EPI es una manifestacioacuten comuacuten el la ES evoluciona a
insuficiencia respiratoria grave en una minoriacutea de casos
Una de las dos causas principales de muerte junto con la HAP
Maacutes frecuente en la forma cutaacutenea difusa y con anti-Scl70 +
TACAR PFR con DLCO y test de la marcha de 6 minutos
imprescindibles en el momento del diagnoacutestico de la ES
Control en el seguimiento con PFR
La mayoriacutea corresponden a una neumoniacutea intersticial inespeciacutefica
Tratamiento con dosis bajas de corticoides e inmunosupresores
(ciclofosfamida) POCOS ESTUDIOS NO GOLD STANDARD
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Enfermedad pulmonar intersticial difusa (EPID)
Amplio rango de enfermedades pulmonares no relacionadas que se
manifiestan por disnea yo tos no productiva asociadas con
opacidades bilaterales de varios tipos en Rx o TAC
Enfermedades difusas parenquimatosas del pulmoacuten
ClasificacioacutenNeumoniacuteas intersticiales idiopaacuteticas
bull Fibrosis pulmonar idiopaacutetica
bull Neumoniacutea intersticial aguda
bull Neumoniacutea intersticial no especiacutefica
bull Bronquiolitis respiratoria con enfermedad pulmonar intersticial
bull Neumoniacutea intersticial descamativa
bull Neumoniacutea organizada criptogeneacutetica
bull Neumoniacutea intersticial linfociacutetica
De causa conocida o asociadas a otras enfermedades
bull Asociadas a enfermedades del colaacutegeno
bull Neumoconiosis
bull Inducida por faacutermacos y radioterapia
bull Neumonitis por hipersensibilidad (alveolitis aleacutergica extriacutenseca)
bull Asociadas a enfermedades hereditarias (neurofibromatosis siacutendrome de Hermansky-Pudlak hipercalciuria hipercalcemiahellip)
Idiopaacuteticas con cliacutenica e histologiacutea bien definida
bull Sarcoidosis
bull Proteinosis alveolar
bull Microlitiasis alveolar
bull Linfangioleiomiomatosis
bull Eosinofilias pulmonares
bull Histiocitosis pulmonar de ceacutelulas de Langerhans (histiocitosis X)
bull Amiloidosis
bull Otras EPID
Causas de la enfermedad pulmonar intersticial
Circulatory disorders
Chronic pulmonary edema
Pulmonary veno-occlusive disease
Drugs
Amphotericin B bleomycin busulfan carbamazepine chlorambucil cocaine cyclophosphamide
diphenylhydantoin flecainide heroin melphalan methadone methotrexate methylphenidate methysergide mineral
oil (via chronic microaspiration) nitrofurantoin nitrosoureas procarbazine silicone (sc injection) tocainide vinca
alkaloids (with mitomycin)
Occupational and environmental exposure
Inorganic Aluminosis (caused by exposure to metallic aluminum powder) asbestosis baritosis berylliosis coal
workers pneumoconiosis exposure to hard metals (eg cadmium cobalt titanium oxide tungsten vanadium carbides)
radiation fibrosis siderosis silicosis stannosis talc pneumoconiosis
Organic Bagassosis bird fanciers lung coffee workers lung farmers lung hot tub lung humidifier lung malt workers
lung maple bark strippers lung mushroom workers lung tea growers lung
Infections
Aspergillosis
Histoplasmosis
Parasitic infection
Mycobacterial infection
Viral infection Manual Merk on-line Last full reviewrevision May 2008 byTalmadge E King Jr MD
Content last modified May 2008
Causas de la enfermedad pulmonar intersticial
Connective tissue disorders
Ankylosing spondylitis
Behccedilets syndrome
Dermatomyositis and polymyositis
Goodpastures syndrome
Mixed connective tissue disease
RA
Sjoumlgrens syndrome
SLE
Systemic sclerosis
Undifferentiated connective tissue disease
Manual Merk on-line Last full reviewrevision May 2008 byTalmadge E King Jr MD
Content last modified May 2008
Vasculitis
bull Churg-Strauss syndrome
bull Giant cell arteritis (rare)
bull Microscopic polyangiitis
bull Polyarteritis nodosa (rare)
bull Takayasus arteritis (rare)
bull Wegeners granulomatosis
Causas de la enfermedad pulmonar intersticial
Miscellaneous disorders
Alveolar proteinosis
Amyloidosis
Chronic microaspiration
Eosinophilic granuloma
Eosinophilic pneumonia
Gauchers disease
Lipoid pneumonia
Lymphangioleiomyomatosis
Microlithiasis
Neurofibromatosis
Niemann-Pick disease
Pulmonary lymphoma
Sarcoidosis
Tuberous sclerosis
Manual Merk on-line Last full reviewrevision May 2008 byTalmadge E King Jr MD
Content last modified May 2008
Idiopathic interstitial pneumonias
bull Acute interstitial pneumonia
bull Cryptogenic organizing pneumonia
bull Desquamative interstitial pneumonia
bull Idiopathic pulmonary fibrosis
bull Lymphocytic interstitial pneumonia
bull Nonspecific interstitial pneumonia
bull Respiratory bronchiolitisndashassociated
interstitial lung disease
Neumoniacuteas intersticiales idiopaacuteticas
Maher TM Eur Resp J 2007
Enfermedad pulmonar intersticial difusa(EPID)
Epidemiologiacutea
Espantildea
Incidencia 76 casos100000 habitantes
La maacutes frecuente la fibrosis pulmonar idiopaacutetica
Incidencia 16 casos 100000 habitantes
Pacientes con EPID 20 EAS oculta
NSIP
EPID en EASPrevalencia en
Rx
Factores de riesgo
Esclerosis sisteacutemica 70-80 en autopsias 25-65 Afectacioacuten pulmonar
maacutes frecuente
Anti-Scl70
Anti-PMScl
Anti-U1RNP
Anti-U3RNP
Anti-ceacutelulas endoteliates
Anti-fibroblastos
Artritis reumatoide 50-80 en autopsias
(50 asintomaacuteticos)
5 Afectacioacuten pulmonar
maacutes frecuente
(excluyendo la 2ordf a
faacutermacos)
Noacutedulos subcutaacuteneos reumatoides
Factor reumatoide a tiacutetulos altos
ANA a tiacutetulos altos
LES 15 en autopsias
(sintomaacuteticos 3)
Anti-Ro
Miopatiacuteas
inflamatorias
5-9 sintomaacuteticos
Sd antisintetasa (80)
Anti-Jo1 (90)
Anti-Pl-7
Anti-Pl12 (90)
S Sjoumlgren 8
EMTC 20-85
Fibrosis pulmonar idiopaacutetica
Alveolitis fibrosante criptogeneacutetica
EPID con AP de neumoniacutea intersticial usual
La EPID maacutes frecuente
Existe una forma familiar
En mayores de 50-65 antildeos cuadro progresivo de disnea tos no productiva y deterioro de la funcioacuten pulmonar
EF AP crepitantes tipo velcro (90) Acropaquias (20-50)
Rx Infiltrados intersticiales perifeacutericos de predominio basal asociados con panalizacioacuten y peacuterdida de volumen en loacutebulos inferiores y extensa distorsioacuten arquitectural
Mal pronoacutestico mortalidad del 50 a los 5 antildeos del diagnoacutestico
Diagnoacutestico de la EPID
Fibrosis pulmonar idiopaacutetica
Patogenia
N Engl J Med Vol 345 No 7 August 16 2001
Fibrosis pulmonar idiopaacuteticaMuacuteltiples causas y muacuteltiples mecanismos
MaherTM Eur Resp J 2007
Th T-helper cell CTGF connective tissue growth factor TGF-b transforming growth factor-b PDGF platelet-derived growth factor FXa factor
Xa PG prostaglandin IFN-c interferon-c EMT epithelialndashmesenchymal transition
TGF-induced EMT (epithelial-mesenchymal transition)
mechanisms and implications for fibrotic lung disease
Brigham C Willis and Zea Borok Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2007
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
Bringardner BD Antioxid Redox Signal 2008
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
EPI en esclerosis sisteacutemica
La principal causa de muerte es la pulmonar
(EPI y HAP)
EPI
76 NSIP (mejor pronoacutestico)
11 UIP
EPI en esclerosis sisteacutemica Fisiopatologiacutea
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica Fisiopatologiacutea
En condiciones de hiperreactividad vascular e hipoxia tisular se producen relaciones anormales entre c endoteliales macroacutefagos linfocitos y fibroblastos producen citocinas inductoras de fibrosis
Papel crucial de la lesioacuten de las c epiteliales y endoteliales
En la fase de reparacioacuten LT citocinasTh2 (IL-4) estimula la proliferacioacuten de fibroblastos y la siacutentesis de colaacutegena
LB se activan al inicio de la enfermedad producen anticuerpos y causan que los fibroblastos adopten un fenotipo profibroacutetico Ac anti-Scl70 se asocian con peor pronoacutestico pero no se han demostrado patogeacutenicos Anti-c endoteliales y anti-fibroblastos son patogeacutenicos
IFN-ϒ (el maacutes potente inhibidor de la siacutentesis de proteiacutenas de la matriz extracelular por los fibroblastos) En sujetos sanos el IFN-ϒ sintetizado por LT CD4 inhibe la proliferacioacuten de fibroblastos y la siacutentesis de colaacutegena En el modelo de ratoacuten de FP inducida por bleomicina esto ocurre disminuyendo el efecto de TGF-β
En los pacientes con ES el poder inhibitorio de IFN-ϒ estaacute muy disminuido
Estreacutes oxidativo aumento de marcadores de peroxidacioacuten lipiacutedica baja defensa anitoxidante
Los monocitos de la ES producen gran cantidad de anioacuten superoacutexido comparando con sujetos sanos
Los fibroblastos de la piel de la ES producen espontaacuteneamente maacutes ROS que los de los sanos
La inhibicioacuten de la produccioacuten de ROS por N-acetil cisteina lleva a la desactivacioacuten celular y a la disminucioacuten de la siacutentesis de colaacutegena
El suero de los pacientes con ES induce la produccioacuten de diferentes tipos de ROS y activan selectivamente c endoteliales y fibroblastos
La cuantificacioacuten de la produccioacuten de ROS podriacutea se un marcador de actividad
Ac anti-Scl70 predictores de EPI en la ES
Ac anti-ceacutelulas endoteliales
Patoacutegenicos en las EAS con enfermedad vascularEPI en ES (Mihai C Ann Rheum Dis 2010 Feb)
Arterioscleosis en LES (Narshi CB Lupus 2010 Dec 7)
Dantildeo endotelial en las vasculitis (Karasawa R Expert Opin BiolTher
2011 Jan)
Lupus 2009 Nov18(13)1233-8
Pathogenic role of anti-endothelial cell antibodies in autoimmune rheumatic diseases
Domiciano DS
Anti-endothelial cells antibodies have been detected in numerous autoimmune and inflammatory
diseases including systemic lupus erythematous rheumatoid arthritis vasculitis and sarcoidosis Anti-
endothelial cells antibodies bind to endothelial cell antigens and induce endothelial damage Their
effects on the endothelial cell have been considered responsible at least in part by the vascular injury
which occurs in these pathological conditions
Ac anti-fibroblastos Antifibroblast antibodies from systemic sclerosis patients bind to alpha-
enolase and are associated with interstitial lung disease
Terrier B Tamby MC Camoin L Guilpain P Beacuterezneacute A Tamas N Broussard C
Hotellier F Humbert M Simonneau G Guillevin L Mouthon L
Ann Rheum Dis 2010 Feb
Asociados a anti-Scl70 (no a anti-centroacutemero)
Reflujo gastroesofaacutegico Gastroesophageal reflux incites interstitial lung disease in systemic sclerosis
clinical radiologic histopathologic and treatment evidence
Christmann RB Wells AU CapelozziVL Silver RM
Semin Arthritis Rheum 2010 Dec40(3)241-9 Epub 2010 May 21
CONCLUSIONS The association of GER with SSc-ILD is strongly supported
by several studies An aggressive treatment for reflux is recommended in all SSc
patients with ILD however future studies need to be performed to prove a
long-term benefit
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
La EPI se puede desarrollar en ausencia de disnea
En el diagnoacutestico
TACAR (S 90-100) (+ 90-100 de las EPI- Rx simple + 56)
repetir solo si empeoramiento de las PFR y cada 2-5 antildeos
PFR + DLCO Patroacuten restrictivo
CPT yo CVFlt80 yo DLCOlt75
La disminucioacuten temprana de la CVF es el maacutes importante factor de riesgo de progresioacuten del la EPI
Test de la marcha de 6 min Utilizar electrodo frontal (el Raynaud impide tomar correctamente la
saturacioacuten de oxiacutegeno en los dedos)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Muchos pacientes con FP limitada
hallada por TACAR pueden
permanecer estables sin tratamiento
1 FP limitada lt20 en TACAR
2 FP extensa gt20 en TACAR
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
TACAR evaluacutea la inflamacioacuten y el
componente fibroacutetico ayudando a predecir
la respuesta al tratamiento
La presencia de vidrio esmerilado se
asocia con alveolitis en la biopsia (A)
La presencia de lesiones retiacuteculo
nodulares son predictivas de escasa
alveolitis y predominio de lesiones
fibroacuteticas (B)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
BAL
Si alveolitis inflamatoria
Aumento de ceacutelulas (300000 cml)
Neutroacutefilos gt3
Eosinoacutefilos gt2
Inespeciacutefico
Para DD si dudas con infeccioacuten
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
Mejor que el de la fibrosis pulmonar idiopaacutetica (neumonia usual intersticial)
Peor pronoacutestico
Negros
Asiaacuteticos
Varones
Afectacioacuten cardiaca
Forma cutaacutenea difusa de inicio temprano
Formas de mal pronoacutestico
Inmediata
EPI severa basada en criterios cliacutenicos
Disnea
Crepitantes en velcro
Funcioacuten respiratoria
DLCO yo CVF lt70
TACAR
Lesiones extensas con predominio de vidrio esmerilado
Raacutepidamente progresiva
Peacuterdida de un 10 de CVF o 15 de DLCO en los 12 meses anteriores
BAL gt5 de eosinoacutefilos (no estaacute claro)
La biopsia no ha demostrado valor pronoacutestico
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
A pesar del mal pronoacutestico no hay guiacuteas consensuadas de cribado pruebas complementarias y frecuencia de las mismas
Si hay acuerdo en
El momento del diagnoacutestico de la ES TACAR
PFR con DLCO
Test de la marcha de 6 minutos
Saturacioacuten de oxiacutegeno
Estimacioacuten de la disnea con el ldquoBorg index scorerdquo consta de 12 niveles
numeacutericos de disnea (entre 0 y 10 puntos) con descriptores verbales para cada uno de ellos
En el seguimiento PFR 6 meses o maacutes frecuentes si hay empeoramiento cliacutenico
en ausencia de otra explicacioacuten
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
Supervivencia a los 5 antildeos gt 90
En 2000 la supervivencia con EPI a los 9 antildeos 38
Insuficiencia respiratoria croacutenica severa 16
Puede que aumente el riesgo de caacutencer adenocarcinoma o carcinoma
bronquioalveolar (controvertido)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Oxigenoterapia
Tratamiento intensivo del reflujo gastroesofaacutegico
Rehabilitacioacuten respiratoria
Corticoides
Inmunosupresores
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Pocos estudios randomizados
No existe ldquogold standardrdquo
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Corticoides
Poder antiinflamatorio e inmunosupresor
Efectos antifibroacuteticos reduciendo la siacutentesis de
mucopolisacaacuteridos necesarios para la siacutentesis de colaacutegena
Indicacioacuten alveolitis
Eficacia no bien documentada
Ojo crisis renal con dosis altas de corticoides
Recomendados solo para pacientes con afectacioacuten severa o
empeoramiento a dosis lt15mgdiacutea
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Inmunosupresores
CICLOFOSFAMIDA
Suprime la produccioacuten y modula la accioacuten de los linfocitos
Mejora las PFR yo TACAR al antildeo en los pacientes con alveolitis
AZATIOPRINA
En un estudio comparando con ciclofosfamida la CVF y DLCO se
deterioran maacutes en el grupo de azatioprina
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Perspectivas terapeuacuteticas Pirfenidona
Antifibroacutetico Disminuye el TNF-α regulando a al baja la transcripicioacuten de factores de crecimiento como el TGF-β y reduce el estreacutes oxidativo
En 3 de 4 estudios multiceacutentricos randomizados placebo-controlados de pacientes con FPI ha demostrado disminuir la progresioacuten de la enfermedad medida por la CFV en 36-72 semanas Efectos adversos escasos (nauacuteseas anorexia fotosensibilidad y dermatitis)
N-acetil cisteina
Inhibe la produccioacuten de ROS inhibe la produccioacuten de TNF-alfa y sus receptores solubles TGF-beta1 en macroacutefagos alveolares de pacientes con EPI in vitro
High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis
Demedts M IFIGENIA Study Group
N Engl J Med 2005
CONCLUSIONS Therapy with acetylcysteine at a dose of 600 mg three times daily added to prednisone and azathioprine preserves vital capacity and DL(CO) in patients with idiopathic pulmonary fibrosis better than does standard therapy alone
EPI en esclerosis sisteacutemica
Resumen
La EPI es una manifestacioacuten comuacuten el la ES evoluciona a
insuficiencia respiratoria grave en una minoriacutea de casos
Una de las dos causas principales de muerte junto con la HAP
Maacutes frecuente en la forma cutaacutenea difusa y con anti-Scl70 +
TACAR PFR con DLCO y test de la marcha de 6 minutos
imprescindibles en el momento del diagnoacutestico de la ES
Control en el seguimiento con PFR
La mayoriacutea corresponden a una neumoniacutea intersticial inespeciacutefica
Tratamiento con dosis bajas de corticoides e inmunosupresores
(ciclofosfamida) POCOS ESTUDIOS NO GOLD STANDARD
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Enfermedades difusas parenquimatosas del pulmoacuten
ClasificacioacutenNeumoniacuteas intersticiales idiopaacuteticas
bull Fibrosis pulmonar idiopaacutetica
bull Neumoniacutea intersticial aguda
bull Neumoniacutea intersticial no especiacutefica
bull Bronquiolitis respiratoria con enfermedad pulmonar intersticial
bull Neumoniacutea intersticial descamativa
bull Neumoniacutea organizada criptogeneacutetica
bull Neumoniacutea intersticial linfociacutetica
De causa conocida o asociadas a otras enfermedades
bull Asociadas a enfermedades del colaacutegeno
bull Neumoconiosis
bull Inducida por faacutermacos y radioterapia
bull Neumonitis por hipersensibilidad (alveolitis aleacutergica extriacutenseca)
bull Asociadas a enfermedades hereditarias (neurofibromatosis siacutendrome de Hermansky-Pudlak hipercalciuria hipercalcemiahellip)
Idiopaacuteticas con cliacutenica e histologiacutea bien definida
bull Sarcoidosis
bull Proteinosis alveolar
bull Microlitiasis alveolar
bull Linfangioleiomiomatosis
bull Eosinofilias pulmonares
bull Histiocitosis pulmonar de ceacutelulas de Langerhans (histiocitosis X)
bull Amiloidosis
bull Otras EPID
Causas de la enfermedad pulmonar intersticial
Circulatory disorders
Chronic pulmonary edema
Pulmonary veno-occlusive disease
Drugs
Amphotericin B bleomycin busulfan carbamazepine chlorambucil cocaine cyclophosphamide
diphenylhydantoin flecainide heroin melphalan methadone methotrexate methylphenidate methysergide mineral
oil (via chronic microaspiration) nitrofurantoin nitrosoureas procarbazine silicone (sc injection) tocainide vinca
alkaloids (with mitomycin)
Occupational and environmental exposure
Inorganic Aluminosis (caused by exposure to metallic aluminum powder) asbestosis baritosis berylliosis coal
workers pneumoconiosis exposure to hard metals (eg cadmium cobalt titanium oxide tungsten vanadium carbides)
radiation fibrosis siderosis silicosis stannosis talc pneumoconiosis
Organic Bagassosis bird fanciers lung coffee workers lung farmers lung hot tub lung humidifier lung malt workers
lung maple bark strippers lung mushroom workers lung tea growers lung
Infections
Aspergillosis
Histoplasmosis
Parasitic infection
Mycobacterial infection
Viral infection Manual Merk on-line Last full reviewrevision May 2008 byTalmadge E King Jr MD
Content last modified May 2008
Causas de la enfermedad pulmonar intersticial
Connective tissue disorders
Ankylosing spondylitis
Behccedilets syndrome
Dermatomyositis and polymyositis
Goodpastures syndrome
Mixed connective tissue disease
RA
Sjoumlgrens syndrome
SLE
Systemic sclerosis
Undifferentiated connective tissue disease
Manual Merk on-line Last full reviewrevision May 2008 byTalmadge E King Jr MD
Content last modified May 2008
Vasculitis
bull Churg-Strauss syndrome
bull Giant cell arteritis (rare)
bull Microscopic polyangiitis
bull Polyarteritis nodosa (rare)
bull Takayasus arteritis (rare)
bull Wegeners granulomatosis
Causas de la enfermedad pulmonar intersticial
Miscellaneous disorders
Alveolar proteinosis
Amyloidosis
Chronic microaspiration
Eosinophilic granuloma
Eosinophilic pneumonia
Gauchers disease
Lipoid pneumonia
Lymphangioleiomyomatosis
Microlithiasis
Neurofibromatosis
Niemann-Pick disease
Pulmonary lymphoma
Sarcoidosis
Tuberous sclerosis
Manual Merk on-line Last full reviewrevision May 2008 byTalmadge E King Jr MD
Content last modified May 2008
Idiopathic interstitial pneumonias
bull Acute interstitial pneumonia
bull Cryptogenic organizing pneumonia
bull Desquamative interstitial pneumonia
bull Idiopathic pulmonary fibrosis
bull Lymphocytic interstitial pneumonia
bull Nonspecific interstitial pneumonia
bull Respiratory bronchiolitisndashassociated
interstitial lung disease
Neumoniacuteas intersticiales idiopaacuteticas
Maher TM Eur Resp J 2007
Enfermedad pulmonar intersticial difusa(EPID)
Epidemiologiacutea
Espantildea
Incidencia 76 casos100000 habitantes
La maacutes frecuente la fibrosis pulmonar idiopaacutetica
Incidencia 16 casos 100000 habitantes
Pacientes con EPID 20 EAS oculta
NSIP
EPID en EASPrevalencia en
Rx
Factores de riesgo
Esclerosis sisteacutemica 70-80 en autopsias 25-65 Afectacioacuten pulmonar
maacutes frecuente
Anti-Scl70
Anti-PMScl
Anti-U1RNP
Anti-U3RNP
Anti-ceacutelulas endoteliates
Anti-fibroblastos
Artritis reumatoide 50-80 en autopsias
(50 asintomaacuteticos)
5 Afectacioacuten pulmonar
maacutes frecuente
(excluyendo la 2ordf a
faacutermacos)
Noacutedulos subcutaacuteneos reumatoides
Factor reumatoide a tiacutetulos altos
ANA a tiacutetulos altos
LES 15 en autopsias
(sintomaacuteticos 3)
Anti-Ro
Miopatiacuteas
inflamatorias
5-9 sintomaacuteticos
Sd antisintetasa (80)
Anti-Jo1 (90)
Anti-Pl-7
Anti-Pl12 (90)
S Sjoumlgren 8
EMTC 20-85
Fibrosis pulmonar idiopaacutetica
Alveolitis fibrosante criptogeneacutetica
EPID con AP de neumoniacutea intersticial usual
La EPID maacutes frecuente
Existe una forma familiar
En mayores de 50-65 antildeos cuadro progresivo de disnea tos no productiva y deterioro de la funcioacuten pulmonar
EF AP crepitantes tipo velcro (90) Acropaquias (20-50)
Rx Infiltrados intersticiales perifeacutericos de predominio basal asociados con panalizacioacuten y peacuterdida de volumen en loacutebulos inferiores y extensa distorsioacuten arquitectural
Mal pronoacutestico mortalidad del 50 a los 5 antildeos del diagnoacutestico
Diagnoacutestico de la EPID
Fibrosis pulmonar idiopaacutetica
Patogenia
N Engl J Med Vol 345 No 7 August 16 2001
Fibrosis pulmonar idiopaacuteticaMuacuteltiples causas y muacuteltiples mecanismos
MaherTM Eur Resp J 2007
Th T-helper cell CTGF connective tissue growth factor TGF-b transforming growth factor-b PDGF platelet-derived growth factor FXa factor
Xa PG prostaglandin IFN-c interferon-c EMT epithelialndashmesenchymal transition
TGF-induced EMT (epithelial-mesenchymal transition)
mechanisms and implications for fibrotic lung disease
Brigham C Willis and Zea Borok Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2007
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
Bringardner BD Antioxid Redox Signal 2008
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
EPI en esclerosis sisteacutemica
La principal causa de muerte es la pulmonar
(EPI y HAP)
EPI
76 NSIP (mejor pronoacutestico)
11 UIP
EPI en esclerosis sisteacutemica Fisiopatologiacutea
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica Fisiopatologiacutea
En condiciones de hiperreactividad vascular e hipoxia tisular se producen relaciones anormales entre c endoteliales macroacutefagos linfocitos y fibroblastos producen citocinas inductoras de fibrosis
Papel crucial de la lesioacuten de las c epiteliales y endoteliales
En la fase de reparacioacuten LT citocinasTh2 (IL-4) estimula la proliferacioacuten de fibroblastos y la siacutentesis de colaacutegena
LB se activan al inicio de la enfermedad producen anticuerpos y causan que los fibroblastos adopten un fenotipo profibroacutetico Ac anti-Scl70 se asocian con peor pronoacutestico pero no se han demostrado patogeacutenicos Anti-c endoteliales y anti-fibroblastos son patogeacutenicos
IFN-ϒ (el maacutes potente inhibidor de la siacutentesis de proteiacutenas de la matriz extracelular por los fibroblastos) En sujetos sanos el IFN-ϒ sintetizado por LT CD4 inhibe la proliferacioacuten de fibroblastos y la siacutentesis de colaacutegena En el modelo de ratoacuten de FP inducida por bleomicina esto ocurre disminuyendo el efecto de TGF-β
En los pacientes con ES el poder inhibitorio de IFN-ϒ estaacute muy disminuido
Estreacutes oxidativo aumento de marcadores de peroxidacioacuten lipiacutedica baja defensa anitoxidante
Los monocitos de la ES producen gran cantidad de anioacuten superoacutexido comparando con sujetos sanos
Los fibroblastos de la piel de la ES producen espontaacuteneamente maacutes ROS que los de los sanos
La inhibicioacuten de la produccioacuten de ROS por N-acetil cisteina lleva a la desactivacioacuten celular y a la disminucioacuten de la siacutentesis de colaacutegena
El suero de los pacientes con ES induce la produccioacuten de diferentes tipos de ROS y activan selectivamente c endoteliales y fibroblastos
La cuantificacioacuten de la produccioacuten de ROS podriacutea se un marcador de actividad
Ac anti-Scl70 predictores de EPI en la ES
Ac anti-ceacutelulas endoteliales
Patoacutegenicos en las EAS con enfermedad vascularEPI en ES (Mihai C Ann Rheum Dis 2010 Feb)
Arterioscleosis en LES (Narshi CB Lupus 2010 Dec 7)
Dantildeo endotelial en las vasculitis (Karasawa R Expert Opin BiolTher
2011 Jan)
Lupus 2009 Nov18(13)1233-8
Pathogenic role of anti-endothelial cell antibodies in autoimmune rheumatic diseases
Domiciano DS
Anti-endothelial cells antibodies have been detected in numerous autoimmune and inflammatory
diseases including systemic lupus erythematous rheumatoid arthritis vasculitis and sarcoidosis Anti-
endothelial cells antibodies bind to endothelial cell antigens and induce endothelial damage Their
effects on the endothelial cell have been considered responsible at least in part by the vascular injury
which occurs in these pathological conditions
Ac anti-fibroblastos Antifibroblast antibodies from systemic sclerosis patients bind to alpha-
enolase and are associated with interstitial lung disease
Terrier B Tamby MC Camoin L Guilpain P Beacuterezneacute A Tamas N Broussard C
Hotellier F Humbert M Simonneau G Guillevin L Mouthon L
Ann Rheum Dis 2010 Feb
Asociados a anti-Scl70 (no a anti-centroacutemero)
Reflujo gastroesofaacutegico Gastroesophageal reflux incites interstitial lung disease in systemic sclerosis
clinical radiologic histopathologic and treatment evidence
Christmann RB Wells AU CapelozziVL Silver RM
Semin Arthritis Rheum 2010 Dec40(3)241-9 Epub 2010 May 21
CONCLUSIONS The association of GER with SSc-ILD is strongly supported
by several studies An aggressive treatment for reflux is recommended in all SSc
patients with ILD however future studies need to be performed to prove a
long-term benefit
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
La EPI se puede desarrollar en ausencia de disnea
En el diagnoacutestico
TACAR (S 90-100) (+ 90-100 de las EPI- Rx simple + 56)
repetir solo si empeoramiento de las PFR y cada 2-5 antildeos
PFR + DLCO Patroacuten restrictivo
CPT yo CVFlt80 yo DLCOlt75
La disminucioacuten temprana de la CVF es el maacutes importante factor de riesgo de progresioacuten del la EPI
Test de la marcha de 6 min Utilizar electrodo frontal (el Raynaud impide tomar correctamente la
saturacioacuten de oxiacutegeno en los dedos)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Muchos pacientes con FP limitada
hallada por TACAR pueden
permanecer estables sin tratamiento
1 FP limitada lt20 en TACAR
2 FP extensa gt20 en TACAR
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
TACAR evaluacutea la inflamacioacuten y el
componente fibroacutetico ayudando a predecir
la respuesta al tratamiento
La presencia de vidrio esmerilado se
asocia con alveolitis en la biopsia (A)
La presencia de lesiones retiacuteculo
nodulares son predictivas de escasa
alveolitis y predominio de lesiones
fibroacuteticas (B)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
BAL
Si alveolitis inflamatoria
Aumento de ceacutelulas (300000 cml)
Neutroacutefilos gt3
Eosinoacutefilos gt2
Inespeciacutefico
Para DD si dudas con infeccioacuten
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
Mejor que el de la fibrosis pulmonar idiopaacutetica (neumonia usual intersticial)
Peor pronoacutestico
Negros
Asiaacuteticos
Varones
Afectacioacuten cardiaca
Forma cutaacutenea difusa de inicio temprano
Formas de mal pronoacutestico
Inmediata
EPI severa basada en criterios cliacutenicos
Disnea
Crepitantes en velcro
Funcioacuten respiratoria
DLCO yo CVF lt70
TACAR
Lesiones extensas con predominio de vidrio esmerilado
Raacutepidamente progresiva
Peacuterdida de un 10 de CVF o 15 de DLCO en los 12 meses anteriores
BAL gt5 de eosinoacutefilos (no estaacute claro)
La biopsia no ha demostrado valor pronoacutestico
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EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
A pesar del mal pronoacutestico no hay guiacuteas consensuadas de cribado pruebas complementarias y frecuencia de las mismas
Si hay acuerdo en
El momento del diagnoacutestico de la ES TACAR
PFR con DLCO
Test de la marcha de 6 minutos
Saturacioacuten de oxiacutegeno
Estimacioacuten de la disnea con el ldquoBorg index scorerdquo consta de 12 niveles
numeacutericos de disnea (entre 0 y 10 puntos) con descriptores verbales para cada uno de ellos
En el seguimiento PFR 6 meses o maacutes frecuentes si hay empeoramiento cliacutenico
en ausencia de otra explicacioacuten
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
Supervivencia a los 5 antildeos gt 90
En 2000 la supervivencia con EPI a los 9 antildeos 38
Insuficiencia respiratoria croacutenica severa 16
Puede que aumente el riesgo de caacutencer adenocarcinoma o carcinoma
bronquioalveolar (controvertido)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Oxigenoterapia
Tratamiento intensivo del reflujo gastroesofaacutegico
Rehabilitacioacuten respiratoria
Corticoides
Inmunosupresores
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Pocos estudios randomizados
No existe ldquogold standardrdquo
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Corticoides
Poder antiinflamatorio e inmunosupresor
Efectos antifibroacuteticos reduciendo la siacutentesis de
mucopolisacaacuteridos necesarios para la siacutentesis de colaacutegena
Indicacioacuten alveolitis
Eficacia no bien documentada
Ojo crisis renal con dosis altas de corticoides
Recomendados solo para pacientes con afectacioacuten severa o
empeoramiento a dosis lt15mgdiacutea
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Inmunosupresores
CICLOFOSFAMIDA
Suprime la produccioacuten y modula la accioacuten de los linfocitos
Mejora las PFR yo TACAR al antildeo en los pacientes con alveolitis
AZATIOPRINA
En un estudio comparando con ciclofosfamida la CVF y DLCO se
deterioran maacutes en el grupo de azatioprina
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Perspectivas terapeuacuteticas Pirfenidona
Antifibroacutetico Disminuye el TNF-α regulando a al baja la transcripicioacuten de factores de crecimiento como el TGF-β y reduce el estreacutes oxidativo
En 3 de 4 estudios multiceacutentricos randomizados placebo-controlados de pacientes con FPI ha demostrado disminuir la progresioacuten de la enfermedad medida por la CFV en 36-72 semanas Efectos adversos escasos (nauacuteseas anorexia fotosensibilidad y dermatitis)
N-acetil cisteina
Inhibe la produccioacuten de ROS inhibe la produccioacuten de TNF-alfa y sus receptores solubles TGF-beta1 en macroacutefagos alveolares de pacientes con EPI in vitro
High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis
Demedts M IFIGENIA Study Group
N Engl J Med 2005
CONCLUSIONS Therapy with acetylcysteine at a dose of 600 mg three times daily added to prednisone and azathioprine preserves vital capacity and DL(CO) in patients with idiopathic pulmonary fibrosis better than does standard therapy alone
EPI en esclerosis sisteacutemica
Resumen
La EPI es una manifestacioacuten comuacuten el la ES evoluciona a
insuficiencia respiratoria grave en una minoriacutea de casos
Una de las dos causas principales de muerte junto con la HAP
Maacutes frecuente en la forma cutaacutenea difusa y con anti-Scl70 +
TACAR PFR con DLCO y test de la marcha de 6 minutos
imprescindibles en el momento del diagnoacutestico de la ES
Control en el seguimiento con PFR
La mayoriacutea corresponden a una neumoniacutea intersticial inespeciacutefica
Tratamiento con dosis bajas de corticoides e inmunosupresores
(ciclofosfamida) POCOS ESTUDIOS NO GOLD STANDARD
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Causas de la enfermedad pulmonar intersticial
Circulatory disorders
Chronic pulmonary edema
Pulmonary veno-occlusive disease
Drugs
Amphotericin B bleomycin busulfan carbamazepine chlorambucil cocaine cyclophosphamide
diphenylhydantoin flecainide heroin melphalan methadone methotrexate methylphenidate methysergide mineral
oil (via chronic microaspiration) nitrofurantoin nitrosoureas procarbazine silicone (sc injection) tocainide vinca
alkaloids (with mitomycin)
Occupational and environmental exposure
Inorganic Aluminosis (caused by exposure to metallic aluminum powder) asbestosis baritosis berylliosis coal
workers pneumoconiosis exposure to hard metals (eg cadmium cobalt titanium oxide tungsten vanadium carbides)
radiation fibrosis siderosis silicosis stannosis talc pneumoconiosis
Organic Bagassosis bird fanciers lung coffee workers lung farmers lung hot tub lung humidifier lung malt workers
lung maple bark strippers lung mushroom workers lung tea growers lung
Infections
Aspergillosis
Histoplasmosis
Parasitic infection
Mycobacterial infection
Viral infection Manual Merk on-line Last full reviewrevision May 2008 byTalmadge E King Jr MD
Content last modified May 2008
Causas de la enfermedad pulmonar intersticial
Connective tissue disorders
Ankylosing spondylitis
Behccedilets syndrome
Dermatomyositis and polymyositis
Goodpastures syndrome
Mixed connective tissue disease
RA
Sjoumlgrens syndrome
SLE
Systemic sclerosis
Undifferentiated connective tissue disease
Manual Merk on-line Last full reviewrevision May 2008 byTalmadge E King Jr MD
Content last modified May 2008
Vasculitis
bull Churg-Strauss syndrome
bull Giant cell arteritis (rare)
bull Microscopic polyangiitis
bull Polyarteritis nodosa (rare)
bull Takayasus arteritis (rare)
bull Wegeners granulomatosis
Causas de la enfermedad pulmonar intersticial
Miscellaneous disorders
Alveolar proteinosis
Amyloidosis
Chronic microaspiration
Eosinophilic granuloma
Eosinophilic pneumonia
Gauchers disease
Lipoid pneumonia
Lymphangioleiomyomatosis
Microlithiasis
Neurofibromatosis
Niemann-Pick disease
Pulmonary lymphoma
Sarcoidosis
Tuberous sclerosis
Manual Merk on-line Last full reviewrevision May 2008 byTalmadge E King Jr MD
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Idiopathic interstitial pneumonias
bull Acute interstitial pneumonia
bull Cryptogenic organizing pneumonia
bull Desquamative interstitial pneumonia
bull Idiopathic pulmonary fibrosis
bull Lymphocytic interstitial pneumonia
bull Nonspecific interstitial pneumonia
bull Respiratory bronchiolitisndashassociated
interstitial lung disease
Neumoniacuteas intersticiales idiopaacuteticas
Maher TM Eur Resp J 2007
Enfermedad pulmonar intersticial difusa(EPID)
Epidemiologiacutea
Espantildea
Incidencia 76 casos100000 habitantes
La maacutes frecuente la fibrosis pulmonar idiopaacutetica
Incidencia 16 casos 100000 habitantes
Pacientes con EPID 20 EAS oculta
NSIP
EPID en EASPrevalencia en
Rx
Factores de riesgo
Esclerosis sisteacutemica 70-80 en autopsias 25-65 Afectacioacuten pulmonar
maacutes frecuente
Anti-Scl70
Anti-PMScl
Anti-U1RNP
Anti-U3RNP
Anti-ceacutelulas endoteliates
Anti-fibroblastos
Artritis reumatoide 50-80 en autopsias
(50 asintomaacuteticos)
5 Afectacioacuten pulmonar
maacutes frecuente
(excluyendo la 2ordf a
faacutermacos)
Noacutedulos subcutaacuteneos reumatoides
Factor reumatoide a tiacutetulos altos
ANA a tiacutetulos altos
LES 15 en autopsias
(sintomaacuteticos 3)
Anti-Ro
Miopatiacuteas
inflamatorias
5-9 sintomaacuteticos
Sd antisintetasa (80)
Anti-Jo1 (90)
Anti-Pl-7
Anti-Pl12 (90)
S Sjoumlgren 8
EMTC 20-85
Fibrosis pulmonar idiopaacutetica
Alveolitis fibrosante criptogeneacutetica
EPID con AP de neumoniacutea intersticial usual
La EPID maacutes frecuente
Existe una forma familiar
En mayores de 50-65 antildeos cuadro progresivo de disnea tos no productiva y deterioro de la funcioacuten pulmonar
EF AP crepitantes tipo velcro (90) Acropaquias (20-50)
Rx Infiltrados intersticiales perifeacutericos de predominio basal asociados con panalizacioacuten y peacuterdida de volumen en loacutebulos inferiores y extensa distorsioacuten arquitectural
Mal pronoacutestico mortalidad del 50 a los 5 antildeos del diagnoacutestico
Diagnoacutestico de la EPID
Fibrosis pulmonar idiopaacutetica
Patogenia
N Engl J Med Vol 345 No 7 August 16 2001
Fibrosis pulmonar idiopaacuteticaMuacuteltiples causas y muacuteltiples mecanismos
MaherTM Eur Resp J 2007
Th T-helper cell CTGF connective tissue growth factor TGF-b transforming growth factor-b PDGF platelet-derived growth factor FXa factor
Xa PG prostaglandin IFN-c interferon-c EMT epithelialndashmesenchymal transition
TGF-induced EMT (epithelial-mesenchymal transition)
mechanisms and implications for fibrotic lung disease
Brigham C Willis and Zea Borok Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2007
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
Bringardner BD Antioxid Redox Signal 2008
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
EPI en esclerosis sisteacutemica
La principal causa de muerte es la pulmonar
(EPI y HAP)
EPI
76 NSIP (mejor pronoacutestico)
11 UIP
EPI en esclerosis sisteacutemica Fisiopatologiacutea
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica Fisiopatologiacutea
En condiciones de hiperreactividad vascular e hipoxia tisular se producen relaciones anormales entre c endoteliales macroacutefagos linfocitos y fibroblastos producen citocinas inductoras de fibrosis
Papel crucial de la lesioacuten de las c epiteliales y endoteliales
En la fase de reparacioacuten LT citocinasTh2 (IL-4) estimula la proliferacioacuten de fibroblastos y la siacutentesis de colaacutegena
LB se activan al inicio de la enfermedad producen anticuerpos y causan que los fibroblastos adopten un fenotipo profibroacutetico Ac anti-Scl70 se asocian con peor pronoacutestico pero no se han demostrado patogeacutenicos Anti-c endoteliales y anti-fibroblastos son patogeacutenicos
IFN-ϒ (el maacutes potente inhibidor de la siacutentesis de proteiacutenas de la matriz extracelular por los fibroblastos) En sujetos sanos el IFN-ϒ sintetizado por LT CD4 inhibe la proliferacioacuten de fibroblastos y la siacutentesis de colaacutegena En el modelo de ratoacuten de FP inducida por bleomicina esto ocurre disminuyendo el efecto de TGF-β
En los pacientes con ES el poder inhibitorio de IFN-ϒ estaacute muy disminuido
Estreacutes oxidativo aumento de marcadores de peroxidacioacuten lipiacutedica baja defensa anitoxidante
Los monocitos de la ES producen gran cantidad de anioacuten superoacutexido comparando con sujetos sanos
Los fibroblastos de la piel de la ES producen espontaacuteneamente maacutes ROS que los de los sanos
La inhibicioacuten de la produccioacuten de ROS por N-acetil cisteina lleva a la desactivacioacuten celular y a la disminucioacuten de la siacutentesis de colaacutegena
El suero de los pacientes con ES induce la produccioacuten de diferentes tipos de ROS y activan selectivamente c endoteliales y fibroblastos
La cuantificacioacuten de la produccioacuten de ROS podriacutea se un marcador de actividad
Ac anti-Scl70 predictores de EPI en la ES
Ac anti-ceacutelulas endoteliales
Patoacutegenicos en las EAS con enfermedad vascularEPI en ES (Mihai C Ann Rheum Dis 2010 Feb)
Arterioscleosis en LES (Narshi CB Lupus 2010 Dec 7)
Dantildeo endotelial en las vasculitis (Karasawa R Expert Opin BiolTher
2011 Jan)
Lupus 2009 Nov18(13)1233-8
Pathogenic role of anti-endothelial cell antibodies in autoimmune rheumatic diseases
Domiciano DS
Anti-endothelial cells antibodies have been detected in numerous autoimmune and inflammatory
diseases including systemic lupus erythematous rheumatoid arthritis vasculitis and sarcoidosis Anti-
endothelial cells antibodies bind to endothelial cell antigens and induce endothelial damage Their
effects on the endothelial cell have been considered responsible at least in part by the vascular injury
which occurs in these pathological conditions
Ac anti-fibroblastos Antifibroblast antibodies from systemic sclerosis patients bind to alpha-
enolase and are associated with interstitial lung disease
Terrier B Tamby MC Camoin L Guilpain P Beacuterezneacute A Tamas N Broussard C
Hotellier F Humbert M Simonneau G Guillevin L Mouthon L
Ann Rheum Dis 2010 Feb
Asociados a anti-Scl70 (no a anti-centroacutemero)
Reflujo gastroesofaacutegico Gastroesophageal reflux incites interstitial lung disease in systemic sclerosis
clinical radiologic histopathologic and treatment evidence
Christmann RB Wells AU CapelozziVL Silver RM
Semin Arthritis Rheum 2010 Dec40(3)241-9 Epub 2010 May 21
CONCLUSIONS The association of GER with SSc-ILD is strongly supported
by several studies An aggressive treatment for reflux is recommended in all SSc
patients with ILD however future studies need to be performed to prove a
long-term benefit
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
La EPI se puede desarrollar en ausencia de disnea
En el diagnoacutestico
TACAR (S 90-100) (+ 90-100 de las EPI- Rx simple + 56)
repetir solo si empeoramiento de las PFR y cada 2-5 antildeos
PFR + DLCO Patroacuten restrictivo
CPT yo CVFlt80 yo DLCOlt75
La disminucioacuten temprana de la CVF es el maacutes importante factor de riesgo de progresioacuten del la EPI
Test de la marcha de 6 min Utilizar electrodo frontal (el Raynaud impide tomar correctamente la
saturacioacuten de oxiacutegeno en los dedos)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Muchos pacientes con FP limitada
hallada por TACAR pueden
permanecer estables sin tratamiento
1 FP limitada lt20 en TACAR
2 FP extensa gt20 en TACAR
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
TACAR evaluacutea la inflamacioacuten y el
componente fibroacutetico ayudando a predecir
la respuesta al tratamiento
La presencia de vidrio esmerilado se
asocia con alveolitis en la biopsia (A)
La presencia de lesiones retiacuteculo
nodulares son predictivas de escasa
alveolitis y predominio de lesiones
fibroacuteticas (B)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
BAL
Si alveolitis inflamatoria
Aumento de ceacutelulas (300000 cml)
Neutroacutefilos gt3
Eosinoacutefilos gt2
Inespeciacutefico
Para DD si dudas con infeccioacuten
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
Mejor que el de la fibrosis pulmonar idiopaacutetica (neumonia usual intersticial)
Peor pronoacutestico
Negros
Asiaacuteticos
Varones
Afectacioacuten cardiaca
Forma cutaacutenea difusa de inicio temprano
Formas de mal pronoacutestico
Inmediata
EPI severa basada en criterios cliacutenicos
Disnea
Crepitantes en velcro
Funcioacuten respiratoria
DLCO yo CVF lt70
TACAR
Lesiones extensas con predominio de vidrio esmerilado
Raacutepidamente progresiva
Peacuterdida de un 10 de CVF o 15 de DLCO en los 12 meses anteriores
BAL gt5 de eosinoacutefilos (no estaacute claro)
La biopsia no ha demostrado valor pronoacutestico
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
A pesar del mal pronoacutestico no hay guiacuteas consensuadas de cribado pruebas complementarias y frecuencia de las mismas
Si hay acuerdo en
El momento del diagnoacutestico de la ES TACAR
PFR con DLCO
Test de la marcha de 6 minutos
Saturacioacuten de oxiacutegeno
Estimacioacuten de la disnea con el ldquoBorg index scorerdquo consta de 12 niveles
numeacutericos de disnea (entre 0 y 10 puntos) con descriptores verbales para cada uno de ellos
En el seguimiento PFR 6 meses o maacutes frecuentes si hay empeoramiento cliacutenico
en ausencia de otra explicacioacuten
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
Supervivencia a los 5 antildeos gt 90
En 2000 la supervivencia con EPI a los 9 antildeos 38
Insuficiencia respiratoria croacutenica severa 16
Puede que aumente el riesgo de caacutencer adenocarcinoma o carcinoma
bronquioalveolar (controvertido)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Oxigenoterapia
Tratamiento intensivo del reflujo gastroesofaacutegico
Rehabilitacioacuten respiratoria
Corticoides
Inmunosupresores
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Pocos estudios randomizados
No existe ldquogold standardrdquo
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Corticoides
Poder antiinflamatorio e inmunosupresor
Efectos antifibroacuteticos reduciendo la siacutentesis de
mucopolisacaacuteridos necesarios para la siacutentesis de colaacutegena
Indicacioacuten alveolitis
Eficacia no bien documentada
Ojo crisis renal con dosis altas de corticoides
Recomendados solo para pacientes con afectacioacuten severa o
empeoramiento a dosis lt15mgdiacutea
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Inmunosupresores
CICLOFOSFAMIDA
Suprime la produccioacuten y modula la accioacuten de los linfocitos
Mejora las PFR yo TACAR al antildeo en los pacientes con alveolitis
AZATIOPRINA
En un estudio comparando con ciclofosfamida la CVF y DLCO se
deterioran maacutes en el grupo de azatioprina
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Perspectivas terapeuacuteticas Pirfenidona
Antifibroacutetico Disminuye el TNF-α regulando a al baja la transcripicioacuten de factores de crecimiento como el TGF-β y reduce el estreacutes oxidativo
En 3 de 4 estudios multiceacutentricos randomizados placebo-controlados de pacientes con FPI ha demostrado disminuir la progresioacuten de la enfermedad medida por la CFV en 36-72 semanas Efectos adversos escasos (nauacuteseas anorexia fotosensibilidad y dermatitis)
N-acetil cisteina
Inhibe la produccioacuten de ROS inhibe la produccioacuten de TNF-alfa y sus receptores solubles TGF-beta1 en macroacutefagos alveolares de pacientes con EPI in vitro
High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis
Demedts M IFIGENIA Study Group
N Engl J Med 2005
CONCLUSIONS Therapy with acetylcysteine at a dose of 600 mg three times daily added to prednisone and azathioprine preserves vital capacity and DL(CO) in patients with idiopathic pulmonary fibrosis better than does standard therapy alone
EPI en esclerosis sisteacutemica
Resumen
La EPI es una manifestacioacuten comuacuten el la ES evoluciona a
insuficiencia respiratoria grave en una minoriacutea de casos
Una de las dos causas principales de muerte junto con la HAP
Maacutes frecuente en la forma cutaacutenea difusa y con anti-Scl70 +
TACAR PFR con DLCO y test de la marcha de 6 minutos
imprescindibles en el momento del diagnoacutestico de la ES
Control en el seguimiento con PFR
La mayoriacutea corresponden a una neumoniacutea intersticial inespeciacutefica
Tratamiento con dosis bajas de corticoides e inmunosupresores
(ciclofosfamida) POCOS ESTUDIOS NO GOLD STANDARD
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Causas de la enfermedad pulmonar intersticial
Connective tissue disorders
Ankylosing spondylitis
Behccedilets syndrome
Dermatomyositis and polymyositis
Goodpastures syndrome
Mixed connective tissue disease
RA
Sjoumlgrens syndrome
SLE
Systemic sclerosis
Undifferentiated connective tissue disease
Manual Merk on-line Last full reviewrevision May 2008 byTalmadge E King Jr MD
Content last modified May 2008
Vasculitis
bull Churg-Strauss syndrome
bull Giant cell arteritis (rare)
bull Microscopic polyangiitis
bull Polyarteritis nodosa (rare)
bull Takayasus arteritis (rare)
bull Wegeners granulomatosis
Causas de la enfermedad pulmonar intersticial
Miscellaneous disorders
Alveolar proteinosis
Amyloidosis
Chronic microaspiration
Eosinophilic granuloma
Eosinophilic pneumonia
Gauchers disease
Lipoid pneumonia
Lymphangioleiomyomatosis
Microlithiasis
Neurofibromatosis
Niemann-Pick disease
Pulmonary lymphoma
Sarcoidosis
Tuberous sclerosis
Manual Merk on-line Last full reviewrevision May 2008 byTalmadge E King Jr MD
Content last modified May 2008
Idiopathic interstitial pneumonias
bull Acute interstitial pneumonia
bull Cryptogenic organizing pneumonia
bull Desquamative interstitial pneumonia
bull Idiopathic pulmonary fibrosis
bull Lymphocytic interstitial pneumonia
bull Nonspecific interstitial pneumonia
bull Respiratory bronchiolitisndashassociated
interstitial lung disease
Neumoniacuteas intersticiales idiopaacuteticas
Maher TM Eur Resp J 2007
Enfermedad pulmonar intersticial difusa(EPID)
Epidemiologiacutea
Espantildea
Incidencia 76 casos100000 habitantes
La maacutes frecuente la fibrosis pulmonar idiopaacutetica
Incidencia 16 casos 100000 habitantes
Pacientes con EPID 20 EAS oculta
NSIP
EPID en EASPrevalencia en
Rx
Factores de riesgo
Esclerosis sisteacutemica 70-80 en autopsias 25-65 Afectacioacuten pulmonar
maacutes frecuente
Anti-Scl70
Anti-PMScl
Anti-U1RNP
Anti-U3RNP
Anti-ceacutelulas endoteliates
Anti-fibroblastos
Artritis reumatoide 50-80 en autopsias
(50 asintomaacuteticos)
5 Afectacioacuten pulmonar
maacutes frecuente
(excluyendo la 2ordf a
faacutermacos)
Noacutedulos subcutaacuteneos reumatoides
Factor reumatoide a tiacutetulos altos
ANA a tiacutetulos altos
LES 15 en autopsias
(sintomaacuteticos 3)
Anti-Ro
Miopatiacuteas
inflamatorias
5-9 sintomaacuteticos
Sd antisintetasa (80)
Anti-Jo1 (90)
Anti-Pl-7
Anti-Pl12 (90)
S Sjoumlgren 8
EMTC 20-85
Fibrosis pulmonar idiopaacutetica
Alveolitis fibrosante criptogeneacutetica
EPID con AP de neumoniacutea intersticial usual
La EPID maacutes frecuente
Existe una forma familiar
En mayores de 50-65 antildeos cuadro progresivo de disnea tos no productiva y deterioro de la funcioacuten pulmonar
EF AP crepitantes tipo velcro (90) Acropaquias (20-50)
Rx Infiltrados intersticiales perifeacutericos de predominio basal asociados con panalizacioacuten y peacuterdida de volumen en loacutebulos inferiores y extensa distorsioacuten arquitectural
Mal pronoacutestico mortalidad del 50 a los 5 antildeos del diagnoacutestico
Diagnoacutestico de la EPID
Fibrosis pulmonar idiopaacutetica
Patogenia
N Engl J Med Vol 345 No 7 August 16 2001
Fibrosis pulmonar idiopaacuteticaMuacuteltiples causas y muacuteltiples mecanismos
MaherTM Eur Resp J 2007
Th T-helper cell CTGF connective tissue growth factor TGF-b transforming growth factor-b PDGF platelet-derived growth factor FXa factor
Xa PG prostaglandin IFN-c interferon-c EMT epithelialndashmesenchymal transition
TGF-induced EMT (epithelial-mesenchymal transition)
mechanisms and implications for fibrotic lung disease
Brigham C Willis and Zea Borok Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2007
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
Bringardner BD Antioxid Redox Signal 2008
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
EPI en esclerosis sisteacutemica
La principal causa de muerte es la pulmonar
(EPI y HAP)
EPI
76 NSIP (mejor pronoacutestico)
11 UIP
EPI en esclerosis sisteacutemica Fisiopatologiacutea
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica Fisiopatologiacutea
En condiciones de hiperreactividad vascular e hipoxia tisular se producen relaciones anormales entre c endoteliales macroacutefagos linfocitos y fibroblastos producen citocinas inductoras de fibrosis
Papel crucial de la lesioacuten de las c epiteliales y endoteliales
En la fase de reparacioacuten LT citocinasTh2 (IL-4) estimula la proliferacioacuten de fibroblastos y la siacutentesis de colaacutegena
LB se activan al inicio de la enfermedad producen anticuerpos y causan que los fibroblastos adopten un fenotipo profibroacutetico Ac anti-Scl70 se asocian con peor pronoacutestico pero no se han demostrado patogeacutenicos Anti-c endoteliales y anti-fibroblastos son patogeacutenicos
IFN-ϒ (el maacutes potente inhibidor de la siacutentesis de proteiacutenas de la matriz extracelular por los fibroblastos) En sujetos sanos el IFN-ϒ sintetizado por LT CD4 inhibe la proliferacioacuten de fibroblastos y la siacutentesis de colaacutegena En el modelo de ratoacuten de FP inducida por bleomicina esto ocurre disminuyendo el efecto de TGF-β
En los pacientes con ES el poder inhibitorio de IFN-ϒ estaacute muy disminuido
Estreacutes oxidativo aumento de marcadores de peroxidacioacuten lipiacutedica baja defensa anitoxidante
Los monocitos de la ES producen gran cantidad de anioacuten superoacutexido comparando con sujetos sanos
Los fibroblastos de la piel de la ES producen espontaacuteneamente maacutes ROS que los de los sanos
La inhibicioacuten de la produccioacuten de ROS por N-acetil cisteina lleva a la desactivacioacuten celular y a la disminucioacuten de la siacutentesis de colaacutegena
El suero de los pacientes con ES induce la produccioacuten de diferentes tipos de ROS y activan selectivamente c endoteliales y fibroblastos
La cuantificacioacuten de la produccioacuten de ROS podriacutea se un marcador de actividad
Ac anti-Scl70 predictores de EPI en la ES
Ac anti-ceacutelulas endoteliales
Patoacutegenicos en las EAS con enfermedad vascularEPI en ES (Mihai C Ann Rheum Dis 2010 Feb)
Arterioscleosis en LES (Narshi CB Lupus 2010 Dec 7)
Dantildeo endotelial en las vasculitis (Karasawa R Expert Opin BiolTher
2011 Jan)
Lupus 2009 Nov18(13)1233-8
Pathogenic role of anti-endothelial cell antibodies in autoimmune rheumatic diseases
Domiciano DS
Anti-endothelial cells antibodies have been detected in numerous autoimmune and inflammatory
diseases including systemic lupus erythematous rheumatoid arthritis vasculitis and sarcoidosis Anti-
endothelial cells antibodies bind to endothelial cell antigens and induce endothelial damage Their
effects on the endothelial cell have been considered responsible at least in part by the vascular injury
which occurs in these pathological conditions
Ac anti-fibroblastos Antifibroblast antibodies from systemic sclerosis patients bind to alpha-
enolase and are associated with interstitial lung disease
Terrier B Tamby MC Camoin L Guilpain P Beacuterezneacute A Tamas N Broussard C
Hotellier F Humbert M Simonneau G Guillevin L Mouthon L
Ann Rheum Dis 2010 Feb
Asociados a anti-Scl70 (no a anti-centroacutemero)
Reflujo gastroesofaacutegico Gastroesophageal reflux incites interstitial lung disease in systemic sclerosis
clinical radiologic histopathologic and treatment evidence
Christmann RB Wells AU CapelozziVL Silver RM
Semin Arthritis Rheum 2010 Dec40(3)241-9 Epub 2010 May 21
CONCLUSIONS The association of GER with SSc-ILD is strongly supported
by several studies An aggressive treatment for reflux is recommended in all SSc
patients with ILD however future studies need to be performed to prove a
long-term benefit
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
La EPI se puede desarrollar en ausencia de disnea
En el diagnoacutestico
TACAR (S 90-100) (+ 90-100 de las EPI- Rx simple + 56)
repetir solo si empeoramiento de las PFR y cada 2-5 antildeos
PFR + DLCO Patroacuten restrictivo
CPT yo CVFlt80 yo DLCOlt75
La disminucioacuten temprana de la CVF es el maacutes importante factor de riesgo de progresioacuten del la EPI
Test de la marcha de 6 min Utilizar electrodo frontal (el Raynaud impide tomar correctamente la
saturacioacuten de oxiacutegeno en los dedos)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Muchos pacientes con FP limitada
hallada por TACAR pueden
permanecer estables sin tratamiento
1 FP limitada lt20 en TACAR
2 FP extensa gt20 en TACAR
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
TACAR evaluacutea la inflamacioacuten y el
componente fibroacutetico ayudando a predecir
la respuesta al tratamiento
La presencia de vidrio esmerilado se
asocia con alveolitis en la biopsia (A)
La presencia de lesiones retiacuteculo
nodulares son predictivas de escasa
alveolitis y predominio de lesiones
fibroacuteticas (B)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
BAL
Si alveolitis inflamatoria
Aumento de ceacutelulas (300000 cml)
Neutroacutefilos gt3
Eosinoacutefilos gt2
Inespeciacutefico
Para DD si dudas con infeccioacuten
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
Mejor que el de la fibrosis pulmonar idiopaacutetica (neumonia usual intersticial)
Peor pronoacutestico
Negros
Asiaacuteticos
Varones
Afectacioacuten cardiaca
Forma cutaacutenea difusa de inicio temprano
Formas de mal pronoacutestico
Inmediata
EPI severa basada en criterios cliacutenicos
Disnea
Crepitantes en velcro
Funcioacuten respiratoria
DLCO yo CVF lt70
TACAR
Lesiones extensas con predominio de vidrio esmerilado
Raacutepidamente progresiva
Peacuterdida de un 10 de CVF o 15 de DLCO en los 12 meses anteriores
BAL gt5 de eosinoacutefilos (no estaacute claro)
La biopsia no ha demostrado valor pronoacutestico
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
A pesar del mal pronoacutestico no hay guiacuteas consensuadas de cribado pruebas complementarias y frecuencia de las mismas
Si hay acuerdo en
El momento del diagnoacutestico de la ES TACAR
PFR con DLCO
Test de la marcha de 6 minutos
Saturacioacuten de oxiacutegeno
Estimacioacuten de la disnea con el ldquoBorg index scorerdquo consta de 12 niveles
numeacutericos de disnea (entre 0 y 10 puntos) con descriptores verbales para cada uno de ellos
En el seguimiento PFR 6 meses o maacutes frecuentes si hay empeoramiento cliacutenico
en ausencia de otra explicacioacuten
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
Supervivencia a los 5 antildeos gt 90
En 2000 la supervivencia con EPI a los 9 antildeos 38
Insuficiencia respiratoria croacutenica severa 16
Puede que aumente el riesgo de caacutencer adenocarcinoma o carcinoma
bronquioalveolar (controvertido)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Oxigenoterapia
Tratamiento intensivo del reflujo gastroesofaacutegico
Rehabilitacioacuten respiratoria
Corticoides
Inmunosupresores
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Pocos estudios randomizados
No existe ldquogold standardrdquo
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Corticoides
Poder antiinflamatorio e inmunosupresor
Efectos antifibroacuteticos reduciendo la siacutentesis de
mucopolisacaacuteridos necesarios para la siacutentesis de colaacutegena
Indicacioacuten alveolitis
Eficacia no bien documentada
Ojo crisis renal con dosis altas de corticoides
Recomendados solo para pacientes con afectacioacuten severa o
empeoramiento a dosis lt15mgdiacutea
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Inmunosupresores
CICLOFOSFAMIDA
Suprime la produccioacuten y modula la accioacuten de los linfocitos
Mejora las PFR yo TACAR al antildeo en los pacientes con alveolitis
AZATIOPRINA
En un estudio comparando con ciclofosfamida la CVF y DLCO se
deterioran maacutes en el grupo de azatioprina
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Perspectivas terapeuacuteticas Pirfenidona
Antifibroacutetico Disminuye el TNF-α regulando a al baja la transcripicioacuten de factores de crecimiento como el TGF-β y reduce el estreacutes oxidativo
En 3 de 4 estudios multiceacutentricos randomizados placebo-controlados de pacientes con FPI ha demostrado disminuir la progresioacuten de la enfermedad medida por la CFV en 36-72 semanas Efectos adversos escasos (nauacuteseas anorexia fotosensibilidad y dermatitis)
N-acetil cisteina
Inhibe la produccioacuten de ROS inhibe la produccioacuten de TNF-alfa y sus receptores solubles TGF-beta1 en macroacutefagos alveolares de pacientes con EPI in vitro
High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis
Demedts M IFIGENIA Study Group
N Engl J Med 2005
CONCLUSIONS Therapy with acetylcysteine at a dose of 600 mg three times daily added to prednisone and azathioprine preserves vital capacity and DL(CO) in patients with idiopathic pulmonary fibrosis better than does standard therapy alone
EPI en esclerosis sisteacutemica
Resumen
La EPI es una manifestacioacuten comuacuten el la ES evoluciona a
insuficiencia respiratoria grave en una minoriacutea de casos
Una de las dos causas principales de muerte junto con la HAP
Maacutes frecuente en la forma cutaacutenea difusa y con anti-Scl70 +
TACAR PFR con DLCO y test de la marcha de 6 minutos
imprescindibles en el momento del diagnoacutestico de la ES
Control en el seguimiento con PFR
La mayoriacutea corresponden a una neumoniacutea intersticial inespeciacutefica
Tratamiento con dosis bajas de corticoides e inmunosupresores
(ciclofosfamida) POCOS ESTUDIOS NO GOLD STANDARD
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Causas de la enfermedad pulmonar intersticial
Miscellaneous disorders
Alveolar proteinosis
Amyloidosis
Chronic microaspiration
Eosinophilic granuloma
Eosinophilic pneumonia
Gauchers disease
Lipoid pneumonia
Lymphangioleiomyomatosis
Microlithiasis
Neurofibromatosis
Niemann-Pick disease
Pulmonary lymphoma
Sarcoidosis
Tuberous sclerosis
Manual Merk on-line Last full reviewrevision May 2008 byTalmadge E King Jr MD
Content last modified May 2008
Idiopathic interstitial pneumonias
bull Acute interstitial pneumonia
bull Cryptogenic organizing pneumonia
bull Desquamative interstitial pneumonia
bull Idiopathic pulmonary fibrosis
bull Lymphocytic interstitial pneumonia
bull Nonspecific interstitial pneumonia
bull Respiratory bronchiolitisndashassociated
interstitial lung disease
Neumoniacuteas intersticiales idiopaacuteticas
Maher TM Eur Resp J 2007
Enfermedad pulmonar intersticial difusa(EPID)
Epidemiologiacutea
Espantildea
Incidencia 76 casos100000 habitantes
La maacutes frecuente la fibrosis pulmonar idiopaacutetica
Incidencia 16 casos 100000 habitantes
Pacientes con EPID 20 EAS oculta
NSIP
EPID en EASPrevalencia en
Rx
Factores de riesgo
Esclerosis sisteacutemica 70-80 en autopsias 25-65 Afectacioacuten pulmonar
maacutes frecuente
Anti-Scl70
Anti-PMScl
Anti-U1RNP
Anti-U3RNP
Anti-ceacutelulas endoteliates
Anti-fibroblastos
Artritis reumatoide 50-80 en autopsias
(50 asintomaacuteticos)
5 Afectacioacuten pulmonar
maacutes frecuente
(excluyendo la 2ordf a
faacutermacos)
Noacutedulos subcutaacuteneos reumatoides
Factor reumatoide a tiacutetulos altos
ANA a tiacutetulos altos
LES 15 en autopsias
(sintomaacuteticos 3)
Anti-Ro
Miopatiacuteas
inflamatorias
5-9 sintomaacuteticos
Sd antisintetasa (80)
Anti-Jo1 (90)
Anti-Pl-7
Anti-Pl12 (90)
S Sjoumlgren 8
EMTC 20-85
Fibrosis pulmonar idiopaacutetica
Alveolitis fibrosante criptogeneacutetica
EPID con AP de neumoniacutea intersticial usual
La EPID maacutes frecuente
Existe una forma familiar
En mayores de 50-65 antildeos cuadro progresivo de disnea tos no productiva y deterioro de la funcioacuten pulmonar
EF AP crepitantes tipo velcro (90) Acropaquias (20-50)
Rx Infiltrados intersticiales perifeacutericos de predominio basal asociados con panalizacioacuten y peacuterdida de volumen en loacutebulos inferiores y extensa distorsioacuten arquitectural
Mal pronoacutestico mortalidad del 50 a los 5 antildeos del diagnoacutestico
Diagnoacutestico de la EPID
Fibrosis pulmonar idiopaacutetica
Patogenia
N Engl J Med Vol 345 No 7 August 16 2001
Fibrosis pulmonar idiopaacuteticaMuacuteltiples causas y muacuteltiples mecanismos
MaherTM Eur Resp J 2007
Th T-helper cell CTGF connective tissue growth factor TGF-b transforming growth factor-b PDGF platelet-derived growth factor FXa factor
Xa PG prostaglandin IFN-c interferon-c EMT epithelialndashmesenchymal transition
TGF-induced EMT (epithelial-mesenchymal transition)
mechanisms and implications for fibrotic lung disease
Brigham C Willis and Zea Borok Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2007
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
Bringardner BD Antioxid Redox Signal 2008
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
EPI en esclerosis sisteacutemica
La principal causa de muerte es la pulmonar
(EPI y HAP)
EPI
76 NSIP (mejor pronoacutestico)
11 UIP
EPI en esclerosis sisteacutemica Fisiopatologiacutea
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica Fisiopatologiacutea
En condiciones de hiperreactividad vascular e hipoxia tisular se producen relaciones anormales entre c endoteliales macroacutefagos linfocitos y fibroblastos producen citocinas inductoras de fibrosis
Papel crucial de la lesioacuten de las c epiteliales y endoteliales
En la fase de reparacioacuten LT citocinasTh2 (IL-4) estimula la proliferacioacuten de fibroblastos y la siacutentesis de colaacutegena
LB se activan al inicio de la enfermedad producen anticuerpos y causan que los fibroblastos adopten un fenotipo profibroacutetico Ac anti-Scl70 se asocian con peor pronoacutestico pero no se han demostrado patogeacutenicos Anti-c endoteliales y anti-fibroblastos son patogeacutenicos
IFN-ϒ (el maacutes potente inhibidor de la siacutentesis de proteiacutenas de la matriz extracelular por los fibroblastos) En sujetos sanos el IFN-ϒ sintetizado por LT CD4 inhibe la proliferacioacuten de fibroblastos y la siacutentesis de colaacutegena En el modelo de ratoacuten de FP inducida por bleomicina esto ocurre disminuyendo el efecto de TGF-β
En los pacientes con ES el poder inhibitorio de IFN-ϒ estaacute muy disminuido
Estreacutes oxidativo aumento de marcadores de peroxidacioacuten lipiacutedica baja defensa anitoxidante
Los monocitos de la ES producen gran cantidad de anioacuten superoacutexido comparando con sujetos sanos
Los fibroblastos de la piel de la ES producen espontaacuteneamente maacutes ROS que los de los sanos
La inhibicioacuten de la produccioacuten de ROS por N-acetil cisteina lleva a la desactivacioacuten celular y a la disminucioacuten de la siacutentesis de colaacutegena
El suero de los pacientes con ES induce la produccioacuten de diferentes tipos de ROS y activan selectivamente c endoteliales y fibroblastos
La cuantificacioacuten de la produccioacuten de ROS podriacutea se un marcador de actividad
Ac anti-Scl70 predictores de EPI en la ES
Ac anti-ceacutelulas endoteliales
Patoacutegenicos en las EAS con enfermedad vascularEPI en ES (Mihai C Ann Rheum Dis 2010 Feb)
Arterioscleosis en LES (Narshi CB Lupus 2010 Dec 7)
Dantildeo endotelial en las vasculitis (Karasawa R Expert Opin BiolTher
2011 Jan)
Lupus 2009 Nov18(13)1233-8
Pathogenic role of anti-endothelial cell antibodies in autoimmune rheumatic diseases
Domiciano DS
Anti-endothelial cells antibodies have been detected in numerous autoimmune and inflammatory
diseases including systemic lupus erythematous rheumatoid arthritis vasculitis and sarcoidosis Anti-
endothelial cells antibodies bind to endothelial cell antigens and induce endothelial damage Their
effects on the endothelial cell have been considered responsible at least in part by the vascular injury
which occurs in these pathological conditions
Ac anti-fibroblastos Antifibroblast antibodies from systemic sclerosis patients bind to alpha-
enolase and are associated with interstitial lung disease
Terrier B Tamby MC Camoin L Guilpain P Beacuterezneacute A Tamas N Broussard C
Hotellier F Humbert M Simonneau G Guillevin L Mouthon L
Ann Rheum Dis 2010 Feb
Asociados a anti-Scl70 (no a anti-centroacutemero)
Reflujo gastroesofaacutegico Gastroesophageal reflux incites interstitial lung disease in systemic sclerosis
clinical radiologic histopathologic and treatment evidence
Christmann RB Wells AU CapelozziVL Silver RM
Semin Arthritis Rheum 2010 Dec40(3)241-9 Epub 2010 May 21
CONCLUSIONS The association of GER with SSc-ILD is strongly supported
by several studies An aggressive treatment for reflux is recommended in all SSc
patients with ILD however future studies need to be performed to prove a
long-term benefit
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
La EPI se puede desarrollar en ausencia de disnea
En el diagnoacutestico
TACAR (S 90-100) (+ 90-100 de las EPI- Rx simple + 56)
repetir solo si empeoramiento de las PFR y cada 2-5 antildeos
PFR + DLCO Patroacuten restrictivo
CPT yo CVFlt80 yo DLCOlt75
La disminucioacuten temprana de la CVF es el maacutes importante factor de riesgo de progresioacuten del la EPI
Test de la marcha de 6 min Utilizar electrodo frontal (el Raynaud impide tomar correctamente la
saturacioacuten de oxiacutegeno en los dedos)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Muchos pacientes con FP limitada
hallada por TACAR pueden
permanecer estables sin tratamiento
1 FP limitada lt20 en TACAR
2 FP extensa gt20 en TACAR
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
TACAR evaluacutea la inflamacioacuten y el
componente fibroacutetico ayudando a predecir
la respuesta al tratamiento
La presencia de vidrio esmerilado se
asocia con alveolitis en la biopsia (A)
La presencia de lesiones retiacuteculo
nodulares son predictivas de escasa
alveolitis y predominio de lesiones
fibroacuteticas (B)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
BAL
Si alveolitis inflamatoria
Aumento de ceacutelulas (300000 cml)
Neutroacutefilos gt3
Eosinoacutefilos gt2
Inespeciacutefico
Para DD si dudas con infeccioacuten
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
Mejor que el de la fibrosis pulmonar idiopaacutetica (neumonia usual intersticial)
Peor pronoacutestico
Negros
Asiaacuteticos
Varones
Afectacioacuten cardiaca
Forma cutaacutenea difusa de inicio temprano
Formas de mal pronoacutestico
Inmediata
EPI severa basada en criterios cliacutenicos
Disnea
Crepitantes en velcro
Funcioacuten respiratoria
DLCO yo CVF lt70
TACAR
Lesiones extensas con predominio de vidrio esmerilado
Raacutepidamente progresiva
Peacuterdida de un 10 de CVF o 15 de DLCO en los 12 meses anteriores
BAL gt5 de eosinoacutefilos (no estaacute claro)
La biopsia no ha demostrado valor pronoacutestico
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
A pesar del mal pronoacutestico no hay guiacuteas consensuadas de cribado pruebas complementarias y frecuencia de las mismas
Si hay acuerdo en
El momento del diagnoacutestico de la ES TACAR
PFR con DLCO
Test de la marcha de 6 minutos
Saturacioacuten de oxiacutegeno
Estimacioacuten de la disnea con el ldquoBorg index scorerdquo consta de 12 niveles
numeacutericos de disnea (entre 0 y 10 puntos) con descriptores verbales para cada uno de ellos
En el seguimiento PFR 6 meses o maacutes frecuentes si hay empeoramiento cliacutenico
en ausencia de otra explicacioacuten
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
Supervivencia a los 5 antildeos gt 90
En 2000 la supervivencia con EPI a los 9 antildeos 38
Insuficiencia respiratoria croacutenica severa 16
Puede que aumente el riesgo de caacutencer adenocarcinoma o carcinoma
bronquioalveolar (controvertido)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Oxigenoterapia
Tratamiento intensivo del reflujo gastroesofaacutegico
Rehabilitacioacuten respiratoria
Corticoides
Inmunosupresores
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Pocos estudios randomizados
No existe ldquogold standardrdquo
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Corticoides
Poder antiinflamatorio e inmunosupresor
Efectos antifibroacuteticos reduciendo la siacutentesis de
mucopolisacaacuteridos necesarios para la siacutentesis de colaacutegena
Indicacioacuten alveolitis
Eficacia no bien documentada
Ojo crisis renal con dosis altas de corticoides
Recomendados solo para pacientes con afectacioacuten severa o
empeoramiento a dosis lt15mgdiacutea
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Inmunosupresores
CICLOFOSFAMIDA
Suprime la produccioacuten y modula la accioacuten de los linfocitos
Mejora las PFR yo TACAR al antildeo en los pacientes con alveolitis
AZATIOPRINA
En un estudio comparando con ciclofosfamida la CVF y DLCO se
deterioran maacutes en el grupo de azatioprina
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Perspectivas terapeuacuteticas Pirfenidona
Antifibroacutetico Disminuye el TNF-α regulando a al baja la transcripicioacuten de factores de crecimiento como el TGF-β y reduce el estreacutes oxidativo
En 3 de 4 estudios multiceacutentricos randomizados placebo-controlados de pacientes con FPI ha demostrado disminuir la progresioacuten de la enfermedad medida por la CFV en 36-72 semanas Efectos adversos escasos (nauacuteseas anorexia fotosensibilidad y dermatitis)
N-acetil cisteina
Inhibe la produccioacuten de ROS inhibe la produccioacuten de TNF-alfa y sus receptores solubles TGF-beta1 en macroacutefagos alveolares de pacientes con EPI in vitro
High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis
Demedts M IFIGENIA Study Group
N Engl J Med 2005
CONCLUSIONS Therapy with acetylcysteine at a dose of 600 mg three times daily added to prednisone and azathioprine preserves vital capacity and DL(CO) in patients with idiopathic pulmonary fibrosis better than does standard therapy alone
EPI en esclerosis sisteacutemica
Resumen
La EPI es una manifestacioacuten comuacuten el la ES evoluciona a
insuficiencia respiratoria grave en una minoriacutea de casos
Una de las dos causas principales de muerte junto con la HAP
Maacutes frecuente en la forma cutaacutenea difusa y con anti-Scl70 +
TACAR PFR con DLCO y test de la marcha de 6 minutos
imprescindibles en el momento del diagnoacutestico de la ES
Control en el seguimiento con PFR
La mayoriacutea corresponden a una neumoniacutea intersticial inespeciacutefica
Tratamiento con dosis bajas de corticoides e inmunosupresores
(ciclofosfamida) POCOS ESTUDIOS NO GOLD STANDARD
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Neumoniacuteas intersticiales idiopaacuteticas
Maher TM Eur Resp J 2007
Enfermedad pulmonar intersticial difusa(EPID)
Epidemiologiacutea
Espantildea
Incidencia 76 casos100000 habitantes
La maacutes frecuente la fibrosis pulmonar idiopaacutetica
Incidencia 16 casos 100000 habitantes
Pacientes con EPID 20 EAS oculta
NSIP
EPID en EASPrevalencia en
Rx
Factores de riesgo
Esclerosis sisteacutemica 70-80 en autopsias 25-65 Afectacioacuten pulmonar
maacutes frecuente
Anti-Scl70
Anti-PMScl
Anti-U1RNP
Anti-U3RNP
Anti-ceacutelulas endoteliates
Anti-fibroblastos
Artritis reumatoide 50-80 en autopsias
(50 asintomaacuteticos)
5 Afectacioacuten pulmonar
maacutes frecuente
(excluyendo la 2ordf a
faacutermacos)
Noacutedulos subcutaacuteneos reumatoides
Factor reumatoide a tiacutetulos altos
ANA a tiacutetulos altos
LES 15 en autopsias
(sintomaacuteticos 3)
Anti-Ro
Miopatiacuteas
inflamatorias
5-9 sintomaacuteticos
Sd antisintetasa (80)
Anti-Jo1 (90)
Anti-Pl-7
Anti-Pl12 (90)
S Sjoumlgren 8
EMTC 20-85
Fibrosis pulmonar idiopaacutetica
Alveolitis fibrosante criptogeneacutetica
EPID con AP de neumoniacutea intersticial usual
La EPID maacutes frecuente
Existe una forma familiar
En mayores de 50-65 antildeos cuadro progresivo de disnea tos no productiva y deterioro de la funcioacuten pulmonar
EF AP crepitantes tipo velcro (90) Acropaquias (20-50)
Rx Infiltrados intersticiales perifeacutericos de predominio basal asociados con panalizacioacuten y peacuterdida de volumen en loacutebulos inferiores y extensa distorsioacuten arquitectural
Mal pronoacutestico mortalidad del 50 a los 5 antildeos del diagnoacutestico
Diagnoacutestico de la EPID
Fibrosis pulmonar idiopaacutetica
Patogenia
N Engl J Med Vol 345 No 7 August 16 2001
Fibrosis pulmonar idiopaacuteticaMuacuteltiples causas y muacuteltiples mecanismos
MaherTM Eur Resp J 2007
Th T-helper cell CTGF connective tissue growth factor TGF-b transforming growth factor-b PDGF platelet-derived growth factor FXa factor
Xa PG prostaglandin IFN-c interferon-c EMT epithelialndashmesenchymal transition
TGF-induced EMT (epithelial-mesenchymal transition)
mechanisms and implications for fibrotic lung disease
Brigham C Willis and Zea Borok Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2007
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
Bringardner BD Antioxid Redox Signal 2008
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
EPI en esclerosis sisteacutemica
La principal causa de muerte es la pulmonar
(EPI y HAP)
EPI
76 NSIP (mejor pronoacutestico)
11 UIP
EPI en esclerosis sisteacutemica Fisiopatologiacutea
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica Fisiopatologiacutea
En condiciones de hiperreactividad vascular e hipoxia tisular se producen relaciones anormales entre c endoteliales macroacutefagos linfocitos y fibroblastos producen citocinas inductoras de fibrosis
Papel crucial de la lesioacuten de las c epiteliales y endoteliales
En la fase de reparacioacuten LT citocinasTh2 (IL-4) estimula la proliferacioacuten de fibroblastos y la siacutentesis de colaacutegena
LB se activan al inicio de la enfermedad producen anticuerpos y causan que los fibroblastos adopten un fenotipo profibroacutetico Ac anti-Scl70 se asocian con peor pronoacutestico pero no se han demostrado patogeacutenicos Anti-c endoteliales y anti-fibroblastos son patogeacutenicos
IFN-ϒ (el maacutes potente inhibidor de la siacutentesis de proteiacutenas de la matriz extracelular por los fibroblastos) En sujetos sanos el IFN-ϒ sintetizado por LT CD4 inhibe la proliferacioacuten de fibroblastos y la siacutentesis de colaacutegena En el modelo de ratoacuten de FP inducida por bleomicina esto ocurre disminuyendo el efecto de TGF-β
En los pacientes con ES el poder inhibitorio de IFN-ϒ estaacute muy disminuido
Estreacutes oxidativo aumento de marcadores de peroxidacioacuten lipiacutedica baja defensa anitoxidante
Los monocitos de la ES producen gran cantidad de anioacuten superoacutexido comparando con sujetos sanos
Los fibroblastos de la piel de la ES producen espontaacuteneamente maacutes ROS que los de los sanos
La inhibicioacuten de la produccioacuten de ROS por N-acetil cisteina lleva a la desactivacioacuten celular y a la disminucioacuten de la siacutentesis de colaacutegena
El suero de los pacientes con ES induce la produccioacuten de diferentes tipos de ROS y activan selectivamente c endoteliales y fibroblastos
La cuantificacioacuten de la produccioacuten de ROS podriacutea se un marcador de actividad
Ac anti-Scl70 predictores de EPI en la ES
Ac anti-ceacutelulas endoteliales
Patoacutegenicos en las EAS con enfermedad vascularEPI en ES (Mihai C Ann Rheum Dis 2010 Feb)
Arterioscleosis en LES (Narshi CB Lupus 2010 Dec 7)
Dantildeo endotelial en las vasculitis (Karasawa R Expert Opin BiolTher
2011 Jan)
Lupus 2009 Nov18(13)1233-8
Pathogenic role of anti-endothelial cell antibodies in autoimmune rheumatic diseases
Domiciano DS
Anti-endothelial cells antibodies have been detected in numerous autoimmune and inflammatory
diseases including systemic lupus erythematous rheumatoid arthritis vasculitis and sarcoidosis Anti-
endothelial cells antibodies bind to endothelial cell antigens and induce endothelial damage Their
effects on the endothelial cell have been considered responsible at least in part by the vascular injury
which occurs in these pathological conditions
Ac anti-fibroblastos Antifibroblast antibodies from systemic sclerosis patients bind to alpha-
enolase and are associated with interstitial lung disease
Terrier B Tamby MC Camoin L Guilpain P Beacuterezneacute A Tamas N Broussard C
Hotellier F Humbert M Simonneau G Guillevin L Mouthon L
Ann Rheum Dis 2010 Feb
Asociados a anti-Scl70 (no a anti-centroacutemero)
Reflujo gastroesofaacutegico Gastroesophageal reflux incites interstitial lung disease in systemic sclerosis
clinical radiologic histopathologic and treatment evidence
Christmann RB Wells AU CapelozziVL Silver RM
Semin Arthritis Rheum 2010 Dec40(3)241-9 Epub 2010 May 21
CONCLUSIONS The association of GER with SSc-ILD is strongly supported
by several studies An aggressive treatment for reflux is recommended in all SSc
patients with ILD however future studies need to be performed to prove a
long-term benefit
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
La EPI se puede desarrollar en ausencia de disnea
En el diagnoacutestico
TACAR (S 90-100) (+ 90-100 de las EPI- Rx simple + 56)
repetir solo si empeoramiento de las PFR y cada 2-5 antildeos
PFR + DLCO Patroacuten restrictivo
CPT yo CVFlt80 yo DLCOlt75
La disminucioacuten temprana de la CVF es el maacutes importante factor de riesgo de progresioacuten del la EPI
Test de la marcha de 6 min Utilizar electrodo frontal (el Raynaud impide tomar correctamente la
saturacioacuten de oxiacutegeno en los dedos)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Muchos pacientes con FP limitada
hallada por TACAR pueden
permanecer estables sin tratamiento
1 FP limitada lt20 en TACAR
2 FP extensa gt20 en TACAR
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
TACAR evaluacutea la inflamacioacuten y el
componente fibroacutetico ayudando a predecir
la respuesta al tratamiento
La presencia de vidrio esmerilado se
asocia con alveolitis en la biopsia (A)
La presencia de lesiones retiacuteculo
nodulares son predictivas de escasa
alveolitis y predominio de lesiones
fibroacuteticas (B)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
BAL
Si alveolitis inflamatoria
Aumento de ceacutelulas (300000 cml)
Neutroacutefilos gt3
Eosinoacutefilos gt2
Inespeciacutefico
Para DD si dudas con infeccioacuten
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
Mejor que el de la fibrosis pulmonar idiopaacutetica (neumonia usual intersticial)
Peor pronoacutestico
Negros
Asiaacuteticos
Varones
Afectacioacuten cardiaca
Forma cutaacutenea difusa de inicio temprano
Formas de mal pronoacutestico
Inmediata
EPI severa basada en criterios cliacutenicos
Disnea
Crepitantes en velcro
Funcioacuten respiratoria
DLCO yo CVF lt70
TACAR
Lesiones extensas con predominio de vidrio esmerilado
Raacutepidamente progresiva
Peacuterdida de un 10 de CVF o 15 de DLCO en los 12 meses anteriores
BAL gt5 de eosinoacutefilos (no estaacute claro)
La biopsia no ha demostrado valor pronoacutestico
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
A pesar del mal pronoacutestico no hay guiacuteas consensuadas de cribado pruebas complementarias y frecuencia de las mismas
Si hay acuerdo en
El momento del diagnoacutestico de la ES TACAR
PFR con DLCO
Test de la marcha de 6 minutos
Saturacioacuten de oxiacutegeno
Estimacioacuten de la disnea con el ldquoBorg index scorerdquo consta de 12 niveles
numeacutericos de disnea (entre 0 y 10 puntos) con descriptores verbales para cada uno de ellos
En el seguimiento PFR 6 meses o maacutes frecuentes si hay empeoramiento cliacutenico
en ausencia de otra explicacioacuten
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
Supervivencia a los 5 antildeos gt 90
En 2000 la supervivencia con EPI a los 9 antildeos 38
Insuficiencia respiratoria croacutenica severa 16
Puede que aumente el riesgo de caacutencer adenocarcinoma o carcinoma
bronquioalveolar (controvertido)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Oxigenoterapia
Tratamiento intensivo del reflujo gastroesofaacutegico
Rehabilitacioacuten respiratoria
Corticoides
Inmunosupresores
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Pocos estudios randomizados
No existe ldquogold standardrdquo
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Corticoides
Poder antiinflamatorio e inmunosupresor
Efectos antifibroacuteticos reduciendo la siacutentesis de
mucopolisacaacuteridos necesarios para la siacutentesis de colaacutegena
Indicacioacuten alveolitis
Eficacia no bien documentada
Ojo crisis renal con dosis altas de corticoides
Recomendados solo para pacientes con afectacioacuten severa o
empeoramiento a dosis lt15mgdiacutea
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Inmunosupresores
CICLOFOSFAMIDA
Suprime la produccioacuten y modula la accioacuten de los linfocitos
Mejora las PFR yo TACAR al antildeo en los pacientes con alveolitis
AZATIOPRINA
En un estudio comparando con ciclofosfamida la CVF y DLCO se
deterioran maacutes en el grupo de azatioprina
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Perspectivas terapeuacuteticas Pirfenidona
Antifibroacutetico Disminuye el TNF-α regulando a al baja la transcripicioacuten de factores de crecimiento como el TGF-β y reduce el estreacutes oxidativo
En 3 de 4 estudios multiceacutentricos randomizados placebo-controlados de pacientes con FPI ha demostrado disminuir la progresioacuten de la enfermedad medida por la CFV en 36-72 semanas Efectos adversos escasos (nauacuteseas anorexia fotosensibilidad y dermatitis)
N-acetil cisteina
Inhibe la produccioacuten de ROS inhibe la produccioacuten de TNF-alfa y sus receptores solubles TGF-beta1 en macroacutefagos alveolares de pacientes con EPI in vitro
High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis
Demedts M IFIGENIA Study Group
N Engl J Med 2005
CONCLUSIONS Therapy with acetylcysteine at a dose of 600 mg three times daily added to prednisone and azathioprine preserves vital capacity and DL(CO) in patients with idiopathic pulmonary fibrosis better than does standard therapy alone
EPI en esclerosis sisteacutemica
Resumen
La EPI es una manifestacioacuten comuacuten el la ES evoluciona a
insuficiencia respiratoria grave en una minoriacutea de casos
Una de las dos causas principales de muerte junto con la HAP
Maacutes frecuente en la forma cutaacutenea difusa y con anti-Scl70 +
TACAR PFR con DLCO y test de la marcha de 6 minutos
imprescindibles en el momento del diagnoacutestico de la ES
Control en el seguimiento con PFR
La mayoriacutea corresponden a una neumoniacutea intersticial inespeciacutefica
Tratamiento con dosis bajas de corticoides e inmunosupresores
(ciclofosfamida) POCOS ESTUDIOS NO GOLD STANDARD
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Enfermedad pulmonar intersticial difusa(EPID)
Epidemiologiacutea
Espantildea
Incidencia 76 casos100000 habitantes
La maacutes frecuente la fibrosis pulmonar idiopaacutetica
Incidencia 16 casos 100000 habitantes
Pacientes con EPID 20 EAS oculta
NSIP
EPID en EASPrevalencia en
Rx
Factores de riesgo
Esclerosis sisteacutemica 70-80 en autopsias 25-65 Afectacioacuten pulmonar
maacutes frecuente
Anti-Scl70
Anti-PMScl
Anti-U1RNP
Anti-U3RNP
Anti-ceacutelulas endoteliates
Anti-fibroblastos
Artritis reumatoide 50-80 en autopsias
(50 asintomaacuteticos)
5 Afectacioacuten pulmonar
maacutes frecuente
(excluyendo la 2ordf a
faacutermacos)
Noacutedulos subcutaacuteneos reumatoides
Factor reumatoide a tiacutetulos altos
ANA a tiacutetulos altos
LES 15 en autopsias
(sintomaacuteticos 3)
Anti-Ro
Miopatiacuteas
inflamatorias
5-9 sintomaacuteticos
Sd antisintetasa (80)
Anti-Jo1 (90)
Anti-Pl-7
Anti-Pl12 (90)
S Sjoumlgren 8
EMTC 20-85
Fibrosis pulmonar idiopaacutetica
Alveolitis fibrosante criptogeneacutetica
EPID con AP de neumoniacutea intersticial usual
La EPID maacutes frecuente
Existe una forma familiar
En mayores de 50-65 antildeos cuadro progresivo de disnea tos no productiva y deterioro de la funcioacuten pulmonar
EF AP crepitantes tipo velcro (90) Acropaquias (20-50)
Rx Infiltrados intersticiales perifeacutericos de predominio basal asociados con panalizacioacuten y peacuterdida de volumen en loacutebulos inferiores y extensa distorsioacuten arquitectural
Mal pronoacutestico mortalidad del 50 a los 5 antildeos del diagnoacutestico
Diagnoacutestico de la EPID
Fibrosis pulmonar idiopaacutetica
Patogenia
N Engl J Med Vol 345 No 7 August 16 2001
Fibrosis pulmonar idiopaacuteticaMuacuteltiples causas y muacuteltiples mecanismos
MaherTM Eur Resp J 2007
Th T-helper cell CTGF connective tissue growth factor TGF-b transforming growth factor-b PDGF platelet-derived growth factor FXa factor
Xa PG prostaglandin IFN-c interferon-c EMT epithelialndashmesenchymal transition
TGF-induced EMT (epithelial-mesenchymal transition)
mechanisms and implications for fibrotic lung disease
Brigham C Willis and Zea Borok Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2007
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
Bringardner BD Antioxid Redox Signal 2008
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
EPI en esclerosis sisteacutemica
La principal causa de muerte es la pulmonar
(EPI y HAP)
EPI
76 NSIP (mejor pronoacutestico)
11 UIP
EPI en esclerosis sisteacutemica Fisiopatologiacutea
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica Fisiopatologiacutea
En condiciones de hiperreactividad vascular e hipoxia tisular se producen relaciones anormales entre c endoteliales macroacutefagos linfocitos y fibroblastos producen citocinas inductoras de fibrosis
Papel crucial de la lesioacuten de las c epiteliales y endoteliales
En la fase de reparacioacuten LT citocinasTh2 (IL-4) estimula la proliferacioacuten de fibroblastos y la siacutentesis de colaacutegena
LB se activan al inicio de la enfermedad producen anticuerpos y causan que los fibroblastos adopten un fenotipo profibroacutetico Ac anti-Scl70 se asocian con peor pronoacutestico pero no se han demostrado patogeacutenicos Anti-c endoteliales y anti-fibroblastos son patogeacutenicos
IFN-ϒ (el maacutes potente inhibidor de la siacutentesis de proteiacutenas de la matriz extracelular por los fibroblastos) En sujetos sanos el IFN-ϒ sintetizado por LT CD4 inhibe la proliferacioacuten de fibroblastos y la siacutentesis de colaacutegena En el modelo de ratoacuten de FP inducida por bleomicina esto ocurre disminuyendo el efecto de TGF-β
En los pacientes con ES el poder inhibitorio de IFN-ϒ estaacute muy disminuido
Estreacutes oxidativo aumento de marcadores de peroxidacioacuten lipiacutedica baja defensa anitoxidante
Los monocitos de la ES producen gran cantidad de anioacuten superoacutexido comparando con sujetos sanos
Los fibroblastos de la piel de la ES producen espontaacuteneamente maacutes ROS que los de los sanos
La inhibicioacuten de la produccioacuten de ROS por N-acetil cisteina lleva a la desactivacioacuten celular y a la disminucioacuten de la siacutentesis de colaacutegena
El suero de los pacientes con ES induce la produccioacuten de diferentes tipos de ROS y activan selectivamente c endoteliales y fibroblastos
La cuantificacioacuten de la produccioacuten de ROS podriacutea se un marcador de actividad
Ac anti-Scl70 predictores de EPI en la ES
Ac anti-ceacutelulas endoteliales
Patoacutegenicos en las EAS con enfermedad vascularEPI en ES (Mihai C Ann Rheum Dis 2010 Feb)
Arterioscleosis en LES (Narshi CB Lupus 2010 Dec 7)
Dantildeo endotelial en las vasculitis (Karasawa R Expert Opin BiolTher
2011 Jan)
Lupus 2009 Nov18(13)1233-8
Pathogenic role of anti-endothelial cell antibodies in autoimmune rheumatic diseases
Domiciano DS
Anti-endothelial cells antibodies have been detected in numerous autoimmune and inflammatory
diseases including systemic lupus erythematous rheumatoid arthritis vasculitis and sarcoidosis Anti-
endothelial cells antibodies bind to endothelial cell antigens and induce endothelial damage Their
effects on the endothelial cell have been considered responsible at least in part by the vascular injury
which occurs in these pathological conditions
Ac anti-fibroblastos Antifibroblast antibodies from systemic sclerosis patients bind to alpha-
enolase and are associated with interstitial lung disease
Terrier B Tamby MC Camoin L Guilpain P Beacuterezneacute A Tamas N Broussard C
Hotellier F Humbert M Simonneau G Guillevin L Mouthon L
Ann Rheum Dis 2010 Feb
Asociados a anti-Scl70 (no a anti-centroacutemero)
Reflujo gastroesofaacutegico Gastroesophageal reflux incites interstitial lung disease in systemic sclerosis
clinical radiologic histopathologic and treatment evidence
Christmann RB Wells AU CapelozziVL Silver RM
Semin Arthritis Rheum 2010 Dec40(3)241-9 Epub 2010 May 21
CONCLUSIONS The association of GER with SSc-ILD is strongly supported
by several studies An aggressive treatment for reflux is recommended in all SSc
patients with ILD however future studies need to be performed to prove a
long-term benefit
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
La EPI se puede desarrollar en ausencia de disnea
En el diagnoacutestico
TACAR (S 90-100) (+ 90-100 de las EPI- Rx simple + 56)
repetir solo si empeoramiento de las PFR y cada 2-5 antildeos
PFR + DLCO Patroacuten restrictivo
CPT yo CVFlt80 yo DLCOlt75
La disminucioacuten temprana de la CVF es el maacutes importante factor de riesgo de progresioacuten del la EPI
Test de la marcha de 6 min Utilizar electrodo frontal (el Raynaud impide tomar correctamente la
saturacioacuten de oxiacutegeno en los dedos)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Muchos pacientes con FP limitada
hallada por TACAR pueden
permanecer estables sin tratamiento
1 FP limitada lt20 en TACAR
2 FP extensa gt20 en TACAR
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
TACAR evaluacutea la inflamacioacuten y el
componente fibroacutetico ayudando a predecir
la respuesta al tratamiento
La presencia de vidrio esmerilado se
asocia con alveolitis en la biopsia (A)
La presencia de lesiones retiacuteculo
nodulares son predictivas de escasa
alveolitis y predominio de lesiones
fibroacuteticas (B)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
BAL
Si alveolitis inflamatoria
Aumento de ceacutelulas (300000 cml)
Neutroacutefilos gt3
Eosinoacutefilos gt2
Inespeciacutefico
Para DD si dudas con infeccioacuten
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
Mejor que el de la fibrosis pulmonar idiopaacutetica (neumonia usual intersticial)
Peor pronoacutestico
Negros
Asiaacuteticos
Varones
Afectacioacuten cardiaca
Forma cutaacutenea difusa de inicio temprano
Formas de mal pronoacutestico
Inmediata
EPI severa basada en criterios cliacutenicos
Disnea
Crepitantes en velcro
Funcioacuten respiratoria
DLCO yo CVF lt70
TACAR
Lesiones extensas con predominio de vidrio esmerilado
Raacutepidamente progresiva
Peacuterdida de un 10 de CVF o 15 de DLCO en los 12 meses anteriores
BAL gt5 de eosinoacutefilos (no estaacute claro)
La biopsia no ha demostrado valor pronoacutestico
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
A pesar del mal pronoacutestico no hay guiacuteas consensuadas de cribado pruebas complementarias y frecuencia de las mismas
Si hay acuerdo en
El momento del diagnoacutestico de la ES TACAR
PFR con DLCO
Test de la marcha de 6 minutos
Saturacioacuten de oxiacutegeno
Estimacioacuten de la disnea con el ldquoBorg index scorerdquo consta de 12 niveles
numeacutericos de disnea (entre 0 y 10 puntos) con descriptores verbales para cada uno de ellos
En el seguimiento PFR 6 meses o maacutes frecuentes si hay empeoramiento cliacutenico
en ausencia de otra explicacioacuten
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
Supervivencia a los 5 antildeos gt 90
En 2000 la supervivencia con EPI a los 9 antildeos 38
Insuficiencia respiratoria croacutenica severa 16
Puede que aumente el riesgo de caacutencer adenocarcinoma o carcinoma
bronquioalveolar (controvertido)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Oxigenoterapia
Tratamiento intensivo del reflujo gastroesofaacutegico
Rehabilitacioacuten respiratoria
Corticoides
Inmunosupresores
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Pocos estudios randomizados
No existe ldquogold standardrdquo
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Corticoides
Poder antiinflamatorio e inmunosupresor
Efectos antifibroacuteticos reduciendo la siacutentesis de
mucopolisacaacuteridos necesarios para la siacutentesis de colaacutegena
Indicacioacuten alveolitis
Eficacia no bien documentada
Ojo crisis renal con dosis altas de corticoides
Recomendados solo para pacientes con afectacioacuten severa o
empeoramiento a dosis lt15mgdiacutea
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Inmunosupresores
CICLOFOSFAMIDA
Suprime la produccioacuten y modula la accioacuten de los linfocitos
Mejora las PFR yo TACAR al antildeo en los pacientes con alveolitis
AZATIOPRINA
En un estudio comparando con ciclofosfamida la CVF y DLCO se
deterioran maacutes en el grupo de azatioprina
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Perspectivas terapeuacuteticas Pirfenidona
Antifibroacutetico Disminuye el TNF-α regulando a al baja la transcripicioacuten de factores de crecimiento como el TGF-β y reduce el estreacutes oxidativo
En 3 de 4 estudios multiceacutentricos randomizados placebo-controlados de pacientes con FPI ha demostrado disminuir la progresioacuten de la enfermedad medida por la CFV en 36-72 semanas Efectos adversos escasos (nauacuteseas anorexia fotosensibilidad y dermatitis)
N-acetil cisteina
Inhibe la produccioacuten de ROS inhibe la produccioacuten de TNF-alfa y sus receptores solubles TGF-beta1 en macroacutefagos alveolares de pacientes con EPI in vitro
High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis
Demedts M IFIGENIA Study Group
N Engl J Med 2005
CONCLUSIONS Therapy with acetylcysteine at a dose of 600 mg three times daily added to prednisone and azathioprine preserves vital capacity and DL(CO) in patients with idiopathic pulmonary fibrosis better than does standard therapy alone
EPI en esclerosis sisteacutemica
Resumen
La EPI es una manifestacioacuten comuacuten el la ES evoluciona a
insuficiencia respiratoria grave en una minoriacutea de casos
Una de las dos causas principales de muerte junto con la HAP
Maacutes frecuente en la forma cutaacutenea difusa y con anti-Scl70 +
TACAR PFR con DLCO y test de la marcha de 6 minutos
imprescindibles en el momento del diagnoacutestico de la ES
Control en el seguimiento con PFR
La mayoriacutea corresponden a una neumoniacutea intersticial inespeciacutefica
Tratamiento con dosis bajas de corticoides e inmunosupresores
(ciclofosfamida) POCOS ESTUDIOS NO GOLD STANDARD
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPID en EASPrevalencia en
Rx
Factores de riesgo
Esclerosis sisteacutemica 70-80 en autopsias 25-65 Afectacioacuten pulmonar
maacutes frecuente
Anti-Scl70
Anti-PMScl
Anti-U1RNP
Anti-U3RNP
Anti-ceacutelulas endoteliates
Anti-fibroblastos
Artritis reumatoide 50-80 en autopsias
(50 asintomaacuteticos)
5 Afectacioacuten pulmonar
maacutes frecuente
(excluyendo la 2ordf a
faacutermacos)
Noacutedulos subcutaacuteneos reumatoides
Factor reumatoide a tiacutetulos altos
ANA a tiacutetulos altos
LES 15 en autopsias
(sintomaacuteticos 3)
Anti-Ro
Miopatiacuteas
inflamatorias
5-9 sintomaacuteticos
Sd antisintetasa (80)
Anti-Jo1 (90)
Anti-Pl-7
Anti-Pl12 (90)
S Sjoumlgren 8
EMTC 20-85
Fibrosis pulmonar idiopaacutetica
Alveolitis fibrosante criptogeneacutetica
EPID con AP de neumoniacutea intersticial usual
La EPID maacutes frecuente
Existe una forma familiar
En mayores de 50-65 antildeos cuadro progresivo de disnea tos no productiva y deterioro de la funcioacuten pulmonar
EF AP crepitantes tipo velcro (90) Acropaquias (20-50)
Rx Infiltrados intersticiales perifeacutericos de predominio basal asociados con panalizacioacuten y peacuterdida de volumen en loacutebulos inferiores y extensa distorsioacuten arquitectural
Mal pronoacutestico mortalidad del 50 a los 5 antildeos del diagnoacutestico
Diagnoacutestico de la EPID
Fibrosis pulmonar idiopaacutetica
Patogenia
N Engl J Med Vol 345 No 7 August 16 2001
Fibrosis pulmonar idiopaacuteticaMuacuteltiples causas y muacuteltiples mecanismos
MaherTM Eur Resp J 2007
Th T-helper cell CTGF connective tissue growth factor TGF-b transforming growth factor-b PDGF platelet-derived growth factor FXa factor
Xa PG prostaglandin IFN-c interferon-c EMT epithelialndashmesenchymal transition
TGF-induced EMT (epithelial-mesenchymal transition)
mechanisms and implications for fibrotic lung disease
Brigham C Willis and Zea Borok Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2007
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
Bringardner BD Antioxid Redox Signal 2008
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
EPI en esclerosis sisteacutemica
La principal causa de muerte es la pulmonar
(EPI y HAP)
EPI
76 NSIP (mejor pronoacutestico)
11 UIP
EPI en esclerosis sisteacutemica Fisiopatologiacutea
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica Fisiopatologiacutea
En condiciones de hiperreactividad vascular e hipoxia tisular se producen relaciones anormales entre c endoteliales macroacutefagos linfocitos y fibroblastos producen citocinas inductoras de fibrosis
Papel crucial de la lesioacuten de las c epiteliales y endoteliales
En la fase de reparacioacuten LT citocinasTh2 (IL-4) estimula la proliferacioacuten de fibroblastos y la siacutentesis de colaacutegena
LB se activan al inicio de la enfermedad producen anticuerpos y causan que los fibroblastos adopten un fenotipo profibroacutetico Ac anti-Scl70 se asocian con peor pronoacutestico pero no se han demostrado patogeacutenicos Anti-c endoteliales y anti-fibroblastos son patogeacutenicos
IFN-ϒ (el maacutes potente inhibidor de la siacutentesis de proteiacutenas de la matriz extracelular por los fibroblastos) En sujetos sanos el IFN-ϒ sintetizado por LT CD4 inhibe la proliferacioacuten de fibroblastos y la siacutentesis de colaacutegena En el modelo de ratoacuten de FP inducida por bleomicina esto ocurre disminuyendo el efecto de TGF-β
En los pacientes con ES el poder inhibitorio de IFN-ϒ estaacute muy disminuido
Estreacutes oxidativo aumento de marcadores de peroxidacioacuten lipiacutedica baja defensa anitoxidante
Los monocitos de la ES producen gran cantidad de anioacuten superoacutexido comparando con sujetos sanos
Los fibroblastos de la piel de la ES producen espontaacuteneamente maacutes ROS que los de los sanos
La inhibicioacuten de la produccioacuten de ROS por N-acetil cisteina lleva a la desactivacioacuten celular y a la disminucioacuten de la siacutentesis de colaacutegena
El suero de los pacientes con ES induce la produccioacuten de diferentes tipos de ROS y activan selectivamente c endoteliales y fibroblastos
La cuantificacioacuten de la produccioacuten de ROS podriacutea se un marcador de actividad
Ac anti-Scl70 predictores de EPI en la ES
Ac anti-ceacutelulas endoteliales
Patoacutegenicos en las EAS con enfermedad vascularEPI en ES (Mihai C Ann Rheum Dis 2010 Feb)
Arterioscleosis en LES (Narshi CB Lupus 2010 Dec 7)
Dantildeo endotelial en las vasculitis (Karasawa R Expert Opin BiolTher
2011 Jan)
Lupus 2009 Nov18(13)1233-8
Pathogenic role of anti-endothelial cell antibodies in autoimmune rheumatic diseases
Domiciano DS
Anti-endothelial cells antibodies have been detected in numerous autoimmune and inflammatory
diseases including systemic lupus erythematous rheumatoid arthritis vasculitis and sarcoidosis Anti-
endothelial cells antibodies bind to endothelial cell antigens and induce endothelial damage Their
effects on the endothelial cell have been considered responsible at least in part by the vascular injury
which occurs in these pathological conditions
Ac anti-fibroblastos Antifibroblast antibodies from systemic sclerosis patients bind to alpha-
enolase and are associated with interstitial lung disease
Terrier B Tamby MC Camoin L Guilpain P Beacuterezneacute A Tamas N Broussard C
Hotellier F Humbert M Simonneau G Guillevin L Mouthon L
Ann Rheum Dis 2010 Feb
Asociados a anti-Scl70 (no a anti-centroacutemero)
Reflujo gastroesofaacutegico Gastroesophageal reflux incites interstitial lung disease in systemic sclerosis
clinical radiologic histopathologic and treatment evidence
Christmann RB Wells AU CapelozziVL Silver RM
Semin Arthritis Rheum 2010 Dec40(3)241-9 Epub 2010 May 21
CONCLUSIONS The association of GER with SSc-ILD is strongly supported
by several studies An aggressive treatment for reflux is recommended in all SSc
patients with ILD however future studies need to be performed to prove a
long-term benefit
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
La EPI se puede desarrollar en ausencia de disnea
En el diagnoacutestico
TACAR (S 90-100) (+ 90-100 de las EPI- Rx simple + 56)
repetir solo si empeoramiento de las PFR y cada 2-5 antildeos
PFR + DLCO Patroacuten restrictivo
CPT yo CVFlt80 yo DLCOlt75
La disminucioacuten temprana de la CVF es el maacutes importante factor de riesgo de progresioacuten del la EPI
Test de la marcha de 6 min Utilizar electrodo frontal (el Raynaud impide tomar correctamente la
saturacioacuten de oxiacutegeno en los dedos)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Muchos pacientes con FP limitada
hallada por TACAR pueden
permanecer estables sin tratamiento
1 FP limitada lt20 en TACAR
2 FP extensa gt20 en TACAR
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
TACAR evaluacutea la inflamacioacuten y el
componente fibroacutetico ayudando a predecir
la respuesta al tratamiento
La presencia de vidrio esmerilado se
asocia con alveolitis en la biopsia (A)
La presencia de lesiones retiacuteculo
nodulares son predictivas de escasa
alveolitis y predominio de lesiones
fibroacuteticas (B)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
BAL
Si alveolitis inflamatoria
Aumento de ceacutelulas (300000 cml)
Neutroacutefilos gt3
Eosinoacutefilos gt2
Inespeciacutefico
Para DD si dudas con infeccioacuten
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
Mejor que el de la fibrosis pulmonar idiopaacutetica (neumonia usual intersticial)
Peor pronoacutestico
Negros
Asiaacuteticos
Varones
Afectacioacuten cardiaca
Forma cutaacutenea difusa de inicio temprano
Formas de mal pronoacutestico
Inmediata
EPI severa basada en criterios cliacutenicos
Disnea
Crepitantes en velcro
Funcioacuten respiratoria
DLCO yo CVF lt70
TACAR
Lesiones extensas con predominio de vidrio esmerilado
Raacutepidamente progresiva
Peacuterdida de un 10 de CVF o 15 de DLCO en los 12 meses anteriores
BAL gt5 de eosinoacutefilos (no estaacute claro)
La biopsia no ha demostrado valor pronoacutestico
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
A pesar del mal pronoacutestico no hay guiacuteas consensuadas de cribado pruebas complementarias y frecuencia de las mismas
Si hay acuerdo en
El momento del diagnoacutestico de la ES TACAR
PFR con DLCO
Test de la marcha de 6 minutos
Saturacioacuten de oxiacutegeno
Estimacioacuten de la disnea con el ldquoBorg index scorerdquo consta de 12 niveles
numeacutericos de disnea (entre 0 y 10 puntos) con descriptores verbales para cada uno de ellos
En el seguimiento PFR 6 meses o maacutes frecuentes si hay empeoramiento cliacutenico
en ausencia de otra explicacioacuten
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
Supervivencia a los 5 antildeos gt 90
En 2000 la supervivencia con EPI a los 9 antildeos 38
Insuficiencia respiratoria croacutenica severa 16
Puede que aumente el riesgo de caacutencer adenocarcinoma o carcinoma
bronquioalveolar (controvertido)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Oxigenoterapia
Tratamiento intensivo del reflujo gastroesofaacutegico
Rehabilitacioacuten respiratoria
Corticoides
Inmunosupresores
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Pocos estudios randomizados
No existe ldquogold standardrdquo
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Corticoides
Poder antiinflamatorio e inmunosupresor
Efectos antifibroacuteticos reduciendo la siacutentesis de
mucopolisacaacuteridos necesarios para la siacutentesis de colaacutegena
Indicacioacuten alveolitis
Eficacia no bien documentada
Ojo crisis renal con dosis altas de corticoides
Recomendados solo para pacientes con afectacioacuten severa o
empeoramiento a dosis lt15mgdiacutea
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Inmunosupresores
CICLOFOSFAMIDA
Suprime la produccioacuten y modula la accioacuten de los linfocitos
Mejora las PFR yo TACAR al antildeo en los pacientes con alveolitis
AZATIOPRINA
En un estudio comparando con ciclofosfamida la CVF y DLCO se
deterioran maacutes en el grupo de azatioprina
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Perspectivas terapeuacuteticas Pirfenidona
Antifibroacutetico Disminuye el TNF-α regulando a al baja la transcripicioacuten de factores de crecimiento como el TGF-β y reduce el estreacutes oxidativo
En 3 de 4 estudios multiceacutentricos randomizados placebo-controlados de pacientes con FPI ha demostrado disminuir la progresioacuten de la enfermedad medida por la CFV en 36-72 semanas Efectos adversos escasos (nauacuteseas anorexia fotosensibilidad y dermatitis)
N-acetil cisteina
Inhibe la produccioacuten de ROS inhibe la produccioacuten de TNF-alfa y sus receptores solubles TGF-beta1 en macroacutefagos alveolares de pacientes con EPI in vitro
High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis
Demedts M IFIGENIA Study Group
N Engl J Med 2005
CONCLUSIONS Therapy with acetylcysteine at a dose of 600 mg three times daily added to prednisone and azathioprine preserves vital capacity and DL(CO) in patients with idiopathic pulmonary fibrosis better than does standard therapy alone
EPI en esclerosis sisteacutemica
Resumen
La EPI es una manifestacioacuten comuacuten el la ES evoluciona a
insuficiencia respiratoria grave en una minoriacutea de casos
Una de las dos causas principales de muerte junto con la HAP
Maacutes frecuente en la forma cutaacutenea difusa y con anti-Scl70 +
TACAR PFR con DLCO y test de la marcha de 6 minutos
imprescindibles en el momento del diagnoacutestico de la ES
Control en el seguimiento con PFR
La mayoriacutea corresponden a una neumoniacutea intersticial inespeciacutefica
Tratamiento con dosis bajas de corticoides e inmunosupresores
(ciclofosfamida) POCOS ESTUDIOS NO GOLD STANDARD
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Fibrosis pulmonar idiopaacutetica
Alveolitis fibrosante criptogeneacutetica
EPID con AP de neumoniacutea intersticial usual
La EPID maacutes frecuente
Existe una forma familiar
En mayores de 50-65 antildeos cuadro progresivo de disnea tos no productiva y deterioro de la funcioacuten pulmonar
EF AP crepitantes tipo velcro (90) Acropaquias (20-50)
Rx Infiltrados intersticiales perifeacutericos de predominio basal asociados con panalizacioacuten y peacuterdida de volumen en loacutebulos inferiores y extensa distorsioacuten arquitectural
Mal pronoacutestico mortalidad del 50 a los 5 antildeos del diagnoacutestico
Diagnoacutestico de la EPID
Fibrosis pulmonar idiopaacutetica
Patogenia
N Engl J Med Vol 345 No 7 August 16 2001
Fibrosis pulmonar idiopaacuteticaMuacuteltiples causas y muacuteltiples mecanismos
MaherTM Eur Resp J 2007
Th T-helper cell CTGF connective tissue growth factor TGF-b transforming growth factor-b PDGF platelet-derived growth factor FXa factor
Xa PG prostaglandin IFN-c interferon-c EMT epithelialndashmesenchymal transition
TGF-induced EMT (epithelial-mesenchymal transition)
mechanisms and implications for fibrotic lung disease
Brigham C Willis and Zea Borok Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2007
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
Bringardner BD Antioxid Redox Signal 2008
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
EPI en esclerosis sisteacutemica
La principal causa de muerte es la pulmonar
(EPI y HAP)
EPI
76 NSIP (mejor pronoacutestico)
11 UIP
EPI en esclerosis sisteacutemica Fisiopatologiacutea
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica Fisiopatologiacutea
En condiciones de hiperreactividad vascular e hipoxia tisular se producen relaciones anormales entre c endoteliales macroacutefagos linfocitos y fibroblastos producen citocinas inductoras de fibrosis
Papel crucial de la lesioacuten de las c epiteliales y endoteliales
En la fase de reparacioacuten LT citocinasTh2 (IL-4) estimula la proliferacioacuten de fibroblastos y la siacutentesis de colaacutegena
LB se activan al inicio de la enfermedad producen anticuerpos y causan que los fibroblastos adopten un fenotipo profibroacutetico Ac anti-Scl70 se asocian con peor pronoacutestico pero no se han demostrado patogeacutenicos Anti-c endoteliales y anti-fibroblastos son patogeacutenicos
IFN-ϒ (el maacutes potente inhibidor de la siacutentesis de proteiacutenas de la matriz extracelular por los fibroblastos) En sujetos sanos el IFN-ϒ sintetizado por LT CD4 inhibe la proliferacioacuten de fibroblastos y la siacutentesis de colaacutegena En el modelo de ratoacuten de FP inducida por bleomicina esto ocurre disminuyendo el efecto de TGF-β
En los pacientes con ES el poder inhibitorio de IFN-ϒ estaacute muy disminuido
Estreacutes oxidativo aumento de marcadores de peroxidacioacuten lipiacutedica baja defensa anitoxidante
Los monocitos de la ES producen gran cantidad de anioacuten superoacutexido comparando con sujetos sanos
Los fibroblastos de la piel de la ES producen espontaacuteneamente maacutes ROS que los de los sanos
La inhibicioacuten de la produccioacuten de ROS por N-acetil cisteina lleva a la desactivacioacuten celular y a la disminucioacuten de la siacutentesis de colaacutegena
El suero de los pacientes con ES induce la produccioacuten de diferentes tipos de ROS y activan selectivamente c endoteliales y fibroblastos
La cuantificacioacuten de la produccioacuten de ROS podriacutea se un marcador de actividad
Ac anti-Scl70 predictores de EPI en la ES
Ac anti-ceacutelulas endoteliales
Patoacutegenicos en las EAS con enfermedad vascularEPI en ES (Mihai C Ann Rheum Dis 2010 Feb)
Arterioscleosis en LES (Narshi CB Lupus 2010 Dec 7)
Dantildeo endotelial en las vasculitis (Karasawa R Expert Opin BiolTher
2011 Jan)
Lupus 2009 Nov18(13)1233-8
Pathogenic role of anti-endothelial cell antibodies in autoimmune rheumatic diseases
Domiciano DS
Anti-endothelial cells antibodies have been detected in numerous autoimmune and inflammatory
diseases including systemic lupus erythematous rheumatoid arthritis vasculitis and sarcoidosis Anti-
endothelial cells antibodies bind to endothelial cell antigens and induce endothelial damage Their
effects on the endothelial cell have been considered responsible at least in part by the vascular injury
which occurs in these pathological conditions
Ac anti-fibroblastos Antifibroblast antibodies from systemic sclerosis patients bind to alpha-
enolase and are associated with interstitial lung disease
Terrier B Tamby MC Camoin L Guilpain P Beacuterezneacute A Tamas N Broussard C
Hotellier F Humbert M Simonneau G Guillevin L Mouthon L
Ann Rheum Dis 2010 Feb
Asociados a anti-Scl70 (no a anti-centroacutemero)
Reflujo gastroesofaacutegico Gastroesophageal reflux incites interstitial lung disease in systemic sclerosis
clinical radiologic histopathologic and treatment evidence
Christmann RB Wells AU CapelozziVL Silver RM
Semin Arthritis Rheum 2010 Dec40(3)241-9 Epub 2010 May 21
CONCLUSIONS The association of GER with SSc-ILD is strongly supported
by several studies An aggressive treatment for reflux is recommended in all SSc
patients with ILD however future studies need to be performed to prove a
long-term benefit
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
La EPI se puede desarrollar en ausencia de disnea
En el diagnoacutestico
TACAR (S 90-100) (+ 90-100 de las EPI- Rx simple + 56)
repetir solo si empeoramiento de las PFR y cada 2-5 antildeos
PFR + DLCO Patroacuten restrictivo
CPT yo CVFlt80 yo DLCOlt75
La disminucioacuten temprana de la CVF es el maacutes importante factor de riesgo de progresioacuten del la EPI
Test de la marcha de 6 min Utilizar electrodo frontal (el Raynaud impide tomar correctamente la
saturacioacuten de oxiacutegeno en los dedos)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Muchos pacientes con FP limitada
hallada por TACAR pueden
permanecer estables sin tratamiento
1 FP limitada lt20 en TACAR
2 FP extensa gt20 en TACAR
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
TACAR evaluacutea la inflamacioacuten y el
componente fibroacutetico ayudando a predecir
la respuesta al tratamiento
La presencia de vidrio esmerilado se
asocia con alveolitis en la biopsia (A)
La presencia de lesiones retiacuteculo
nodulares son predictivas de escasa
alveolitis y predominio de lesiones
fibroacuteticas (B)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
BAL
Si alveolitis inflamatoria
Aumento de ceacutelulas (300000 cml)
Neutroacutefilos gt3
Eosinoacutefilos gt2
Inespeciacutefico
Para DD si dudas con infeccioacuten
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
Mejor que el de la fibrosis pulmonar idiopaacutetica (neumonia usual intersticial)
Peor pronoacutestico
Negros
Asiaacuteticos
Varones
Afectacioacuten cardiaca
Forma cutaacutenea difusa de inicio temprano
Formas de mal pronoacutestico
Inmediata
EPI severa basada en criterios cliacutenicos
Disnea
Crepitantes en velcro
Funcioacuten respiratoria
DLCO yo CVF lt70
TACAR
Lesiones extensas con predominio de vidrio esmerilado
Raacutepidamente progresiva
Peacuterdida de un 10 de CVF o 15 de DLCO en los 12 meses anteriores
BAL gt5 de eosinoacutefilos (no estaacute claro)
La biopsia no ha demostrado valor pronoacutestico
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
A pesar del mal pronoacutestico no hay guiacuteas consensuadas de cribado pruebas complementarias y frecuencia de las mismas
Si hay acuerdo en
El momento del diagnoacutestico de la ES TACAR
PFR con DLCO
Test de la marcha de 6 minutos
Saturacioacuten de oxiacutegeno
Estimacioacuten de la disnea con el ldquoBorg index scorerdquo consta de 12 niveles
numeacutericos de disnea (entre 0 y 10 puntos) con descriptores verbales para cada uno de ellos
En el seguimiento PFR 6 meses o maacutes frecuentes si hay empeoramiento cliacutenico
en ausencia de otra explicacioacuten
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
Supervivencia a los 5 antildeos gt 90
En 2000 la supervivencia con EPI a los 9 antildeos 38
Insuficiencia respiratoria croacutenica severa 16
Puede que aumente el riesgo de caacutencer adenocarcinoma o carcinoma
bronquioalveolar (controvertido)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Oxigenoterapia
Tratamiento intensivo del reflujo gastroesofaacutegico
Rehabilitacioacuten respiratoria
Corticoides
Inmunosupresores
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Pocos estudios randomizados
No existe ldquogold standardrdquo
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Corticoides
Poder antiinflamatorio e inmunosupresor
Efectos antifibroacuteticos reduciendo la siacutentesis de
mucopolisacaacuteridos necesarios para la siacutentesis de colaacutegena
Indicacioacuten alveolitis
Eficacia no bien documentada
Ojo crisis renal con dosis altas de corticoides
Recomendados solo para pacientes con afectacioacuten severa o
empeoramiento a dosis lt15mgdiacutea
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Inmunosupresores
CICLOFOSFAMIDA
Suprime la produccioacuten y modula la accioacuten de los linfocitos
Mejora las PFR yo TACAR al antildeo en los pacientes con alveolitis
AZATIOPRINA
En un estudio comparando con ciclofosfamida la CVF y DLCO se
deterioran maacutes en el grupo de azatioprina
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Perspectivas terapeuacuteticas Pirfenidona
Antifibroacutetico Disminuye el TNF-α regulando a al baja la transcripicioacuten de factores de crecimiento como el TGF-β y reduce el estreacutes oxidativo
En 3 de 4 estudios multiceacutentricos randomizados placebo-controlados de pacientes con FPI ha demostrado disminuir la progresioacuten de la enfermedad medida por la CFV en 36-72 semanas Efectos adversos escasos (nauacuteseas anorexia fotosensibilidad y dermatitis)
N-acetil cisteina
Inhibe la produccioacuten de ROS inhibe la produccioacuten de TNF-alfa y sus receptores solubles TGF-beta1 en macroacutefagos alveolares de pacientes con EPI in vitro
High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis
Demedts M IFIGENIA Study Group
N Engl J Med 2005
CONCLUSIONS Therapy with acetylcysteine at a dose of 600 mg three times daily added to prednisone and azathioprine preserves vital capacity and DL(CO) in patients with idiopathic pulmonary fibrosis better than does standard therapy alone
EPI en esclerosis sisteacutemica
Resumen
La EPI es una manifestacioacuten comuacuten el la ES evoluciona a
insuficiencia respiratoria grave en una minoriacutea de casos
Una de las dos causas principales de muerte junto con la HAP
Maacutes frecuente en la forma cutaacutenea difusa y con anti-Scl70 +
TACAR PFR con DLCO y test de la marcha de 6 minutos
imprescindibles en el momento del diagnoacutestico de la ES
Control en el seguimiento con PFR
La mayoriacutea corresponden a una neumoniacutea intersticial inespeciacutefica
Tratamiento con dosis bajas de corticoides e inmunosupresores
(ciclofosfamida) POCOS ESTUDIOS NO GOLD STANDARD
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Diagnoacutestico de la EPID
Fibrosis pulmonar idiopaacutetica
Patogenia
N Engl J Med Vol 345 No 7 August 16 2001
Fibrosis pulmonar idiopaacuteticaMuacuteltiples causas y muacuteltiples mecanismos
MaherTM Eur Resp J 2007
Th T-helper cell CTGF connective tissue growth factor TGF-b transforming growth factor-b PDGF platelet-derived growth factor FXa factor
Xa PG prostaglandin IFN-c interferon-c EMT epithelialndashmesenchymal transition
TGF-induced EMT (epithelial-mesenchymal transition)
mechanisms and implications for fibrotic lung disease
Brigham C Willis and Zea Borok Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2007
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
Bringardner BD Antioxid Redox Signal 2008
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
EPI en esclerosis sisteacutemica
La principal causa de muerte es la pulmonar
(EPI y HAP)
EPI
76 NSIP (mejor pronoacutestico)
11 UIP
EPI en esclerosis sisteacutemica Fisiopatologiacutea
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica Fisiopatologiacutea
En condiciones de hiperreactividad vascular e hipoxia tisular se producen relaciones anormales entre c endoteliales macroacutefagos linfocitos y fibroblastos producen citocinas inductoras de fibrosis
Papel crucial de la lesioacuten de las c epiteliales y endoteliales
En la fase de reparacioacuten LT citocinasTh2 (IL-4) estimula la proliferacioacuten de fibroblastos y la siacutentesis de colaacutegena
LB se activan al inicio de la enfermedad producen anticuerpos y causan que los fibroblastos adopten un fenotipo profibroacutetico Ac anti-Scl70 se asocian con peor pronoacutestico pero no se han demostrado patogeacutenicos Anti-c endoteliales y anti-fibroblastos son patogeacutenicos
IFN-ϒ (el maacutes potente inhibidor de la siacutentesis de proteiacutenas de la matriz extracelular por los fibroblastos) En sujetos sanos el IFN-ϒ sintetizado por LT CD4 inhibe la proliferacioacuten de fibroblastos y la siacutentesis de colaacutegena En el modelo de ratoacuten de FP inducida por bleomicina esto ocurre disminuyendo el efecto de TGF-β
En los pacientes con ES el poder inhibitorio de IFN-ϒ estaacute muy disminuido
Estreacutes oxidativo aumento de marcadores de peroxidacioacuten lipiacutedica baja defensa anitoxidante
Los monocitos de la ES producen gran cantidad de anioacuten superoacutexido comparando con sujetos sanos
Los fibroblastos de la piel de la ES producen espontaacuteneamente maacutes ROS que los de los sanos
La inhibicioacuten de la produccioacuten de ROS por N-acetil cisteina lleva a la desactivacioacuten celular y a la disminucioacuten de la siacutentesis de colaacutegena
El suero de los pacientes con ES induce la produccioacuten de diferentes tipos de ROS y activan selectivamente c endoteliales y fibroblastos
La cuantificacioacuten de la produccioacuten de ROS podriacutea se un marcador de actividad
Ac anti-Scl70 predictores de EPI en la ES
Ac anti-ceacutelulas endoteliales
Patoacutegenicos en las EAS con enfermedad vascularEPI en ES (Mihai C Ann Rheum Dis 2010 Feb)
Arterioscleosis en LES (Narshi CB Lupus 2010 Dec 7)
Dantildeo endotelial en las vasculitis (Karasawa R Expert Opin BiolTher
2011 Jan)
Lupus 2009 Nov18(13)1233-8
Pathogenic role of anti-endothelial cell antibodies in autoimmune rheumatic diseases
Domiciano DS
Anti-endothelial cells antibodies have been detected in numerous autoimmune and inflammatory
diseases including systemic lupus erythematous rheumatoid arthritis vasculitis and sarcoidosis Anti-
endothelial cells antibodies bind to endothelial cell antigens and induce endothelial damage Their
effects on the endothelial cell have been considered responsible at least in part by the vascular injury
which occurs in these pathological conditions
Ac anti-fibroblastos Antifibroblast antibodies from systemic sclerosis patients bind to alpha-
enolase and are associated with interstitial lung disease
Terrier B Tamby MC Camoin L Guilpain P Beacuterezneacute A Tamas N Broussard C
Hotellier F Humbert M Simonneau G Guillevin L Mouthon L
Ann Rheum Dis 2010 Feb
Asociados a anti-Scl70 (no a anti-centroacutemero)
Reflujo gastroesofaacutegico Gastroesophageal reflux incites interstitial lung disease in systemic sclerosis
clinical radiologic histopathologic and treatment evidence
Christmann RB Wells AU CapelozziVL Silver RM
Semin Arthritis Rheum 2010 Dec40(3)241-9 Epub 2010 May 21
CONCLUSIONS The association of GER with SSc-ILD is strongly supported
by several studies An aggressive treatment for reflux is recommended in all SSc
patients with ILD however future studies need to be performed to prove a
long-term benefit
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
La EPI se puede desarrollar en ausencia de disnea
En el diagnoacutestico
TACAR (S 90-100) (+ 90-100 de las EPI- Rx simple + 56)
repetir solo si empeoramiento de las PFR y cada 2-5 antildeos
PFR + DLCO Patroacuten restrictivo
CPT yo CVFlt80 yo DLCOlt75
La disminucioacuten temprana de la CVF es el maacutes importante factor de riesgo de progresioacuten del la EPI
Test de la marcha de 6 min Utilizar electrodo frontal (el Raynaud impide tomar correctamente la
saturacioacuten de oxiacutegeno en los dedos)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Muchos pacientes con FP limitada
hallada por TACAR pueden
permanecer estables sin tratamiento
1 FP limitada lt20 en TACAR
2 FP extensa gt20 en TACAR
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
TACAR evaluacutea la inflamacioacuten y el
componente fibroacutetico ayudando a predecir
la respuesta al tratamiento
La presencia de vidrio esmerilado se
asocia con alveolitis en la biopsia (A)
La presencia de lesiones retiacuteculo
nodulares son predictivas de escasa
alveolitis y predominio de lesiones
fibroacuteticas (B)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
BAL
Si alveolitis inflamatoria
Aumento de ceacutelulas (300000 cml)
Neutroacutefilos gt3
Eosinoacutefilos gt2
Inespeciacutefico
Para DD si dudas con infeccioacuten
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
Mejor que el de la fibrosis pulmonar idiopaacutetica (neumonia usual intersticial)
Peor pronoacutestico
Negros
Asiaacuteticos
Varones
Afectacioacuten cardiaca
Forma cutaacutenea difusa de inicio temprano
Formas de mal pronoacutestico
Inmediata
EPI severa basada en criterios cliacutenicos
Disnea
Crepitantes en velcro
Funcioacuten respiratoria
DLCO yo CVF lt70
TACAR
Lesiones extensas con predominio de vidrio esmerilado
Raacutepidamente progresiva
Peacuterdida de un 10 de CVF o 15 de DLCO en los 12 meses anteriores
BAL gt5 de eosinoacutefilos (no estaacute claro)
La biopsia no ha demostrado valor pronoacutestico
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
A pesar del mal pronoacutestico no hay guiacuteas consensuadas de cribado pruebas complementarias y frecuencia de las mismas
Si hay acuerdo en
El momento del diagnoacutestico de la ES TACAR
PFR con DLCO
Test de la marcha de 6 minutos
Saturacioacuten de oxiacutegeno
Estimacioacuten de la disnea con el ldquoBorg index scorerdquo consta de 12 niveles
numeacutericos de disnea (entre 0 y 10 puntos) con descriptores verbales para cada uno de ellos
En el seguimiento PFR 6 meses o maacutes frecuentes si hay empeoramiento cliacutenico
en ausencia de otra explicacioacuten
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
Supervivencia a los 5 antildeos gt 90
En 2000 la supervivencia con EPI a los 9 antildeos 38
Insuficiencia respiratoria croacutenica severa 16
Puede que aumente el riesgo de caacutencer adenocarcinoma o carcinoma
bronquioalveolar (controvertido)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Oxigenoterapia
Tratamiento intensivo del reflujo gastroesofaacutegico
Rehabilitacioacuten respiratoria
Corticoides
Inmunosupresores
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Pocos estudios randomizados
No existe ldquogold standardrdquo
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Corticoides
Poder antiinflamatorio e inmunosupresor
Efectos antifibroacuteticos reduciendo la siacutentesis de
mucopolisacaacuteridos necesarios para la siacutentesis de colaacutegena
Indicacioacuten alveolitis
Eficacia no bien documentada
Ojo crisis renal con dosis altas de corticoides
Recomendados solo para pacientes con afectacioacuten severa o
empeoramiento a dosis lt15mgdiacutea
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Inmunosupresores
CICLOFOSFAMIDA
Suprime la produccioacuten y modula la accioacuten de los linfocitos
Mejora las PFR yo TACAR al antildeo en los pacientes con alveolitis
AZATIOPRINA
En un estudio comparando con ciclofosfamida la CVF y DLCO se
deterioran maacutes en el grupo de azatioprina
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Perspectivas terapeuacuteticas Pirfenidona
Antifibroacutetico Disminuye el TNF-α regulando a al baja la transcripicioacuten de factores de crecimiento como el TGF-β y reduce el estreacutes oxidativo
En 3 de 4 estudios multiceacutentricos randomizados placebo-controlados de pacientes con FPI ha demostrado disminuir la progresioacuten de la enfermedad medida por la CFV en 36-72 semanas Efectos adversos escasos (nauacuteseas anorexia fotosensibilidad y dermatitis)
N-acetil cisteina
Inhibe la produccioacuten de ROS inhibe la produccioacuten de TNF-alfa y sus receptores solubles TGF-beta1 en macroacutefagos alveolares de pacientes con EPI in vitro
High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis
Demedts M IFIGENIA Study Group
N Engl J Med 2005
CONCLUSIONS Therapy with acetylcysteine at a dose of 600 mg three times daily added to prednisone and azathioprine preserves vital capacity and DL(CO) in patients with idiopathic pulmonary fibrosis better than does standard therapy alone
EPI en esclerosis sisteacutemica
Resumen
La EPI es una manifestacioacuten comuacuten el la ES evoluciona a
insuficiencia respiratoria grave en una minoriacutea de casos
Una de las dos causas principales de muerte junto con la HAP
Maacutes frecuente en la forma cutaacutenea difusa y con anti-Scl70 +
TACAR PFR con DLCO y test de la marcha de 6 minutos
imprescindibles en el momento del diagnoacutestico de la ES
Control en el seguimiento con PFR
La mayoriacutea corresponden a una neumoniacutea intersticial inespeciacutefica
Tratamiento con dosis bajas de corticoides e inmunosupresores
(ciclofosfamida) POCOS ESTUDIOS NO GOLD STANDARD
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Fibrosis pulmonar idiopaacutetica
Patogenia
N Engl J Med Vol 345 No 7 August 16 2001
Fibrosis pulmonar idiopaacuteticaMuacuteltiples causas y muacuteltiples mecanismos
MaherTM Eur Resp J 2007
Th T-helper cell CTGF connective tissue growth factor TGF-b transforming growth factor-b PDGF platelet-derived growth factor FXa factor
Xa PG prostaglandin IFN-c interferon-c EMT epithelialndashmesenchymal transition
TGF-induced EMT (epithelial-mesenchymal transition)
mechanisms and implications for fibrotic lung disease
Brigham C Willis and Zea Borok Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2007
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
Bringardner BD Antioxid Redox Signal 2008
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
EPI en esclerosis sisteacutemica
La principal causa de muerte es la pulmonar
(EPI y HAP)
EPI
76 NSIP (mejor pronoacutestico)
11 UIP
EPI en esclerosis sisteacutemica Fisiopatologiacutea
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica Fisiopatologiacutea
En condiciones de hiperreactividad vascular e hipoxia tisular se producen relaciones anormales entre c endoteliales macroacutefagos linfocitos y fibroblastos producen citocinas inductoras de fibrosis
Papel crucial de la lesioacuten de las c epiteliales y endoteliales
En la fase de reparacioacuten LT citocinasTh2 (IL-4) estimula la proliferacioacuten de fibroblastos y la siacutentesis de colaacutegena
LB se activan al inicio de la enfermedad producen anticuerpos y causan que los fibroblastos adopten un fenotipo profibroacutetico Ac anti-Scl70 se asocian con peor pronoacutestico pero no se han demostrado patogeacutenicos Anti-c endoteliales y anti-fibroblastos son patogeacutenicos
IFN-ϒ (el maacutes potente inhibidor de la siacutentesis de proteiacutenas de la matriz extracelular por los fibroblastos) En sujetos sanos el IFN-ϒ sintetizado por LT CD4 inhibe la proliferacioacuten de fibroblastos y la siacutentesis de colaacutegena En el modelo de ratoacuten de FP inducida por bleomicina esto ocurre disminuyendo el efecto de TGF-β
En los pacientes con ES el poder inhibitorio de IFN-ϒ estaacute muy disminuido
Estreacutes oxidativo aumento de marcadores de peroxidacioacuten lipiacutedica baja defensa anitoxidante
Los monocitos de la ES producen gran cantidad de anioacuten superoacutexido comparando con sujetos sanos
Los fibroblastos de la piel de la ES producen espontaacuteneamente maacutes ROS que los de los sanos
La inhibicioacuten de la produccioacuten de ROS por N-acetil cisteina lleva a la desactivacioacuten celular y a la disminucioacuten de la siacutentesis de colaacutegena
El suero de los pacientes con ES induce la produccioacuten de diferentes tipos de ROS y activan selectivamente c endoteliales y fibroblastos
La cuantificacioacuten de la produccioacuten de ROS podriacutea se un marcador de actividad
Ac anti-Scl70 predictores de EPI en la ES
Ac anti-ceacutelulas endoteliales
Patoacutegenicos en las EAS con enfermedad vascularEPI en ES (Mihai C Ann Rheum Dis 2010 Feb)
Arterioscleosis en LES (Narshi CB Lupus 2010 Dec 7)
Dantildeo endotelial en las vasculitis (Karasawa R Expert Opin BiolTher
2011 Jan)
Lupus 2009 Nov18(13)1233-8
Pathogenic role of anti-endothelial cell antibodies in autoimmune rheumatic diseases
Domiciano DS
Anti-endothelial cells antibodies have been detected in numerous autoimmune and inflammatory
diseases including systemic lupus erythematous rheumatoid arthritis vasculitis and sarcoidosis Anti-
endothelial cells antibodies bind to endothelial cell antigens and induce endothelial damage Their
effects on the endothelial cell have been considered responsible at least in part by the vascular injury
which occurs in these pathological conditions
Ac anti-fibroblastos Antifibroblast antibodies from systemic sclerosis patients bind to alpha-
enolase and are associated with interstitial lung disease
Terrier B Tamby MC Camoin L Guilpain P Beacuterezneacute A Tamas N Broussard C
Hotellier F Humbert M Simonneau G Guillevin L Mouthon L
Ann Rheum Dis 2010 Feb
Asociados a anti-Scl70 (no a anti-centroacutemero)
Reflujo gastroesofaacutegico Gastroesophageal reflux incites interstitial lung disease in systemic sclerosis
clinical radiologic histopathologic and treatment evidence
Christmann RB Wells AU CapelozziVL Silver RM
Semin Arthritis Rheum 2010 Dec40(3)241-9 Epub 2010 May 21
CONCLUSIONS The association of GER with SSc-ILD is strongly supported
by several studies An aggressive treatment for reflux is recommended in all SSc
patients with ILD however future studies need to be performed to prove a
long-term benefit
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
La EPI se puede desarrollar en ausencia de disnea
En el diagnoacutestico
TACAR (S 90-100) (+ 90-100 de las EPI- Rx simple + 56)
repetir solo si empeoramiento de las PFR y cada 2-5 antildeos
PFR + DLCO Patroacuten restrictivo
CPT yo CVFlt80 yo DLCOlt75
La disminucioacuten temprana de la CVF es el maacutes importante factor de riesgo de progresioacuten del la EPI
Test de la marcha de 6 min Utilizar electrodo frontal (el Raynaud impide tomar correctamente la
saturacioacuten de oxiacutegeno en los dedos)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Muchos pacientes con FP limitada
hallada por TACAR pueden
permanecer estables sin tratamiento
1 FP limitada lt20 en TACAR
2 FP extensa gt20 en TACAR
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
TACAR evaluacutea la inflamacioacuten y el
componente fibroacutetico ayudando a predecir
la respuesta al tratamiento
La presencia de vidrio esmerilado se
asocia con alveolitis en la biopsia (A)
La presencia de lesiones retiacuteculo
nodulares son predictivas de escasa
alveolitis y predominio de lesiones
fibroacuteticas (B)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
BAL
Si alveolitis inflamatoria
Aumento de ceacutelulas (300000 cml)
Neutroacutefilos gt3
Eosinoacutefilos gt2
Inespeciacutefico
Para DD si dudas con infeccioacuten
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
Mejor que el de la fibrosis pulmonar idiopaacutetica (neumonia usual intersticial)
Peor pronoacutestico
Negros
Asiaacuteticos
Varones
Afectacioacuten cardiaca
Forma cutaacutenea difusa de inicio temprano
Formas de mal pronoacutestico
Inmediata
EPI severa basada en criterios cliacutenicos
Disnea
Crepitantes en velcro
Funcioacuten respiratoria
DLCO yo CVF lt70
TACAR
Lesiones extensas con predominio de vidrio esmerilado
Raacutepidamente progresiva
Peacuterdida de un 10 de CVF o 15 de DLCO en los 12 meses anteriores
BAL gt5 de eosinoacutefilos (no estaacute claro)
La biopsia no ha demostrado valor pronoacutestico
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
A pesar del mal pronoacutestico no hay guiacuteas consensuadas de cribado pruebas complementarias y frecuencia de las mismas
Si hay acuerdo en
El momento del diagnoacutestico de la ES TACAR
PFR con DLCO
Test de la marcha de 6 minutos
Saturacioacuten de oxiacutegeno
Estimacioacuten de la disnea con el ldquoBorg index scorerdquo consta de 12 niveles
numeacutericos de disnea (entre 0 y 10 puntos) con descriptores verbales para cada uno de ellos
En el seguimiento PFR 6 meses o maacutes frecuentes si hay empeoramiento cliacutenico
en ausencia de otra explicacioacuten
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
Supervivencia a los 5 antildeos gt 90
En 2000 la supervivencia con EPI a los 9 antildeos 38
Insuficiencia respiratoria croacutenica severa 16
Puede que aumente el riesgo de caacutencer adenocarcinoma o carcinoma
bronquioalveolar (controvertido)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Oxigenoterapia
Tratamiento intensivo del reflujo gastroesofaacutegico
Rehabilitacioacuten respiratoria
Corticoides
Inmunosupresores
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Pocos estudios randomizados
No existe ldquogold standardrdquo
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Corticoides
Poder antiinflamatorio e inmunosupresor
Efectos antifibroacuteticos reduciendo la siacutentesis de
mucopolisacaacuteridos necesarios para la siacutentesis de colaacutegena
Indicacioacuten alveolitis
Eficacia no bien documentada
Ojo crisis renal con dosis altas de corticoides
Recomendados solo para pacientes con afectacioacuten severa o
empeoramiento a dosis lt15mgdiacutea
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Inmunosupresores
CICLOFOSFAMIDA
Suprime la produccioacuten y modula la accioacuten de los linfocitos
Mejora las PFR yo TACAR al antildeo en los pacientes con alveolitis
AZATIOPRINA
En un estudio comparando con ciclofosfamida la CVF y DLCO se
deterioran maacutes en el grupo de azatioprina
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Perspectivas terapeuacuteticas Pirfenidona
Antifibroacutetico Disminuye el TNF-α regulando a al baja la transcripicioacuten de factores de crecimiento como el TGF-β y reduce el estreacutes oxidativo
En 3 de 4 estudios multiceacutentricos randomizados placebo-controlados de pacientes con FPI ha demostrado disminuir la progresioacuten de la enfermedad medida por la CFV en 36-72 semanas Efectos adversos escasos (nauacuteseas anorexia fotosensibilidad y dermatitis)
N-acetil cisteina
Inhibe la produccioacuten de ROS inhibe la produccioacuten de TNF-alfa y sus receptores solubles TGF-beta1 en macroacutefagos alveolares de pacientes con EPI in vitro
High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis
Demedts M IFIGENIA Study Group
N Engl J Med 2005
CONCLUSIONS Therapy with acetylcysteine at a dose of 600 mg three times daily added to prednisone and azathioprine preserves vital capacity and DL(CO) in patients with idiopathic pulmonary fibrosis better than does standard therapy alone
EPI en esclerosis sisteacutemica
Resumen
La EPI es una manifestacioacuten comuacuten el la ES evoluciona a
insuficiencia respiratoria grave en una minoriacutea de casos
Una de las dos causas principales de muerte junto con la HAP
Maacutes frecuente en la forma cutaacutenea difusa y con anti-Scl70 +
TACAR PFR con DLCO y test de la marcha de 6 minutos
imprescindibles en el momento del diagnoacutestico de la ES
Control en el seguimiento con PFR
La mayoriacutea corresponden a una neumoniacutea intersticial inespeciacutefica
Tratamiento con dosis bajas de corticoides e inmunosupresores
(ciclofosfamida) POCOS ESTUDIOS NO GOLD STANDARD
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Fibrosis pulmonar idiopaacuteticaMuacuteltiples causas y muacuteltiples mecanismos
MaherTM Eur Resp J 2007
Th T-helper cell CTGF connective tissue growth factor TGF-b transforming growth factor-b PDGF platelet-derived growth factor FXa factor
Xa PG prostaglandin IFN-c interferon-c EMT epithelialndashmesenchymal transition
TGF-induced EMT (epithelial-mesenchymal transition)
mechanisms and implications for fibrotic lung disease
Brigham C Willis and Zea Borok Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2007
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
Bringardner BD Antioxid Redox Signal 2008
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
EPI en esclerosis sisteacutemica
La principal causa de muerte es la pulmonar
(EPI y HAP)
EPI
76 NSIP (mejor pronoacutestico)
11 UIP
EPI en esclerosis sisteacutemica Fisiopatologiacutea
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica Fisiopatologiacutea
En condiciones de hiperreactividad vascular e hipoxia tisular se producen relaciones anormales entre c endoteliales macroacutefagos linfocitos y fibroblastos producen citocinas inductoras de fibrosis
Papel crucial de la lesioacuten de las c epiteliales y endoteliales
En la fase de reparacioacuten LT citocinasTh2 (IL-4) estimula la proliferacioacuten de fibroblastos y la siacutentesis de colaacutegena
LB se activan al inicio de la enfermedad producen anticuerpos y causan que los fibroblastos adopten un fenotipo profibroacutetico Ac anti-Scl70 se asocian con peor pronoacutestico pero no se han demostrado patogeacutenicos Anti-c endoteliales y anti-fibroblastos son patogeacutenicos
IFN-ϒ (el maacutes potente inhibidor de la siacutentesis de proteiacutenas de la matriz extracelular por los fibroblastos) En sujetos sanos el IFN-ϒ sintetizado por LT CD4 inhibe la proliferacioacuten de fibroblastos y la siacutentesis de colaacutegena En el modelo de ratoacuten de FP inducida por bleomicina esto ocurre disminuyendo el efecto de TGF-β
En los pacientes con ES el poder inhibitorio de IFN-ϒ estaacute muy disminuido
Estreacutes oxidativo aumento de marcadores de peroxidacioacuten lipiacutedica baja defensa anitoxidante
Los monocitos de la ES producen gran cantidad de anioacuten superoacutexido comparando con sujetos sanos
Los fibroblastos de la piel de la ES producen espontaacuteneamente maacutes ROS que los de los sanos
La inhibicioacuten de la produccioacuten de ROS por N-acetil cisteina lleva a la desactivacioacuten celular y a la disminucioacuten de la siacutentesis de colaacutegena
El suero de los pacientes con ES induce la produccioacuten de diferentes tipos de ROS y activan selectivamente c endoteliales y fibroblastos
La cuantificacioacuten de la produccioacuten de ROS podriacutea se un marcador de actividad
Ac anti-Scl70 predictores de EPI en la ES
Ac anti-ceacutelulas endoteliales
Patoacutegenicos en las EAS con enfermedad vascularEPI en ES (Mihai C Ann Rheum Dis 2010 Feb)
Arterioscleosis en LES (Narshi CB Lupus 2010 Dec 7)
Dantildeo endotelial en las vasculitis (Karasawa R Expert Opin BiolTher
2011 Jan)
Lupus 2009 Nov18(13)1233-8
Pathogenic role of anti-endothelial cell antibodies in autoimmune rheumatic diseases
Domiciano DS
Anti-endothelial cells antibodies have been detected in numerous autoimmune and inflammatory
diseases including systemic lupus erythematous rheumatoid arthritis vasculitis and sarcoidosis Anti-
endothelial cells antibodies bind to endothelial cell antigens and induce endothelial damage Their
effects on the endothelial cell have been considered responsible at least in part by the vascular injury
which occurs in these pathological conditions
Ac anti-fibroblastos Antifibroblast antibodies from systemic sclerosis patients bind to alpha-
enolase and are associated with interstitial lung disease
Terrier B Tamby MC Camoin L Guilpain P Beacuterezneacute A Tamas N Broussard C
Hotellier F Humbert M Simonneau G Guillevin L Mouthon L
Ann Rheum Dis 2010 Feb
Asociados a anti-Scl70 (no a anti-centroacutemero)
Reflujo gastroesofaacutegico Gastroesophageal reflux incites interstitial lung disease in systemic sclerosis
clinical radiologic histopathologic and treatment evidence
Christmann RB Wells AU CapelozziVL Silver RM
Semin Arthritis Rheum 2010 Dec40(3)241-9 Epub 2010 May 21
CONCLUSIONS The association of GER with SSc-ILD is strongly supported
by several studies An aggressive treatment for reflux is recommended in all SSc
patients with ILD however future studies need to be performed to prove a
long-term benefit
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
La EPI se puede desarrollar en ausencia de disnea
En el diagnoacutestico
TACAR (S 90-100) (+ 90-100 de las EPI- Rx simple + 56)
repetir solo si empeoramiento de las PFR y cada 2-5 antildeos
PFR + DLCO Patroacuten restrictivo
CPT yo CVFlt80 yo DLCOlt75
La disminucioacuten temprana de la CVF es el maacutes importante factor de riesgo de progresioacuten del la EPI
Test de la marcha de 6 min Utilizar electrodo frontal (el Raynaud impide tomar correctamente la
saturacioacuten de oxiacutegeno en los dedos)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Muchos pacientes con FP limitada
hallada por TACAR pueden
permanecer estables sin tratamiento
1 FP limitada lt20 en TACAR
2 FP extensa gt20 en TACAR
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
TACAR evaluacutea la inflamacioacuten y el
componente fibroacutetico ayudando a predecir
la respuesta al tratamiento
La presencia de vidrio esmerilado se
asocia con alveolitis en la biopsia (A)
La presencia de lesiones retiacuteculo
nodulares son predictivas de escasa
alveolitis y predominio de lesiones
fibroacuteticas (B)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
BAL
Si alveolitis inflamatoria
Aumento de ceacutelulas (300000 cml)
Neutroacutefilos gt3
Eosinoacutefilos gt2
Inespeciacutefico
Para DD si dudas con infeccioacuten
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
Mejor que el de la fibrosis pulmonar idiopaacutetica (neumonia usual intersticial)
Peor pronoacutestico
Negros
Asiaacuteticos
Varones
Afectacioacuten cardiaca
Forma cutaacutenea difusa de inicio temprano
Formas de mal pronoacutestico
Inmediata
EPI severa basada en criterios cliacutenicos
Disnea
Crepitantes en velcro
Funcioacuten respiratoria
DLCO yo CVF lt70
TACAR
Lesiones extensas con predominio de vidrio esmerilado
Raacutepidamente progresiva
Peacuterdida de un 10 de CVF o 15 de DLCO en los 12 meses anteriores
BAL gt5 de eosinoacutefilos (no estaacute claro)
La biopsia no ha demostrado valor pronoacutestico
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
A pesar del mal pronoacutestico no hay guiacuteas consensuadas de cribado pruebas complementarias y frecuencia de las mismas
Si hay acuerdo en
El momento del diagnoacutestico de la ES TACAR
PFR con DLCO
Test de la marcha de 6 minutos
Saturacioacuten de oxiacutegeno
Estimacioacuten de la disnea con el ldquoBorg index scorerdquo consta de 12 niveles
numeacutericos de disnea (entre 0 y 10 puntos) con descriptores verbales para cada uno de ellos
En el seguimiento PFR 6 meses o maacutes frecuentes si hay empeoramiento cliacutenico
en ausencia de otra explicacioacuten
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
Supervivencia a los 5 antildeos gt 90
En 2000 la supervivencia con EPI a los 9 antildeos 38
Insuficiencia respiratoria croacutenica severa 16
Puede que aumente el riesgo de caacutencer adenocarcinoma o carcinoma
bronquioalveolar (controvertido)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Oxigenoterapia
Tratamiento intensivo del reflujo gastroesofaacutegico
Rehabilitacioacuten respiratoria
Corticoides
Inmunosupresores
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Pocos estudios randomizados
No existe ldquogold standardrdquo
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Corticoides
Poder antiinflamatorio e inmunosupresor
Efectos antifibroacuteticos reduciendo la siacutentesis de
mucopolisacaacuteridos necesarios para la siacutentesis de colaacutegena
Indicacioacuten alveolitis
Eficacia no bien documentada
Ojo crisis renal con dosis altas de corticoides
Recomendados solo para pacientes con afectacioacuten severa o
empeoramiento a dosis lt15mgdiacutea
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Inmunosupresores
CICLOFOSFAMIDA
Suprime la produccioacuten y modula la accioacuten de los linfocitos
Mejora las PFR yo TACAR al antildeo en los pacientes con alveolitis
AZATIOPRINA
En un estudio comparando con ciclofosfamida la CVF y DLCO se
deterioran maacutes en el grupo de azatioprina
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Perspectivas terapeuacuteticas Pirfenidona
Antifibroacutetico Disminuye el TNF-α regulando a al baja la transcripicioacuten de factores de crecimiento como el TGF-β y reduce el estreacutes oxidativo
En 3 de 4 estudios multiceacutentricos randomizados placebo-controlados de pacientes con FPI ha demostrado disminuir la progresioacuten de la enfermedad medida por la CFV en 36-72 semanas Efectos adversos escasos (nauacuteseas anorexia fotosensibilidad y dermatitis)
N-acetil cisteina
Inhibe la produccioacuten de ROS inhibe la produccioacuten de TNF-alfa y sus receptores solubles TGF-beta1 en macroacutefagos alveolares de pacientes con EPI in vitro
High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis
Demedts M IFIGENIA Study Group
N Engl J Med 2005
CONCLUSIONS Therapy with acetylcysteine at a dose of 600 mg three times daily added to prednisone and azathioprine preserves vital capacity and DL(CO) in patients with idiopathic pulmonary fibrosis better than does standard therapy alone
EPI en esclerosis sisteacutemica
Resumen
La EPI es una manifestacioacuten comuacuten el la ES evoluciona a
insuficiencia respiratoria grave en una minoriacutea de casos
Una de las dos causas principales de muerte junto con la HAP
Maacutes frecuente en la forma cutaacutenea difusa y con anti-Scl70 +
TACAR PFR con DLCO y test de la marcha de 6 minutos
imprescindibles en el momento del diagnoacutestico de la ES
Control en el seguimiento con PFR
La mayoriacutea corresponden a una neumoniacutea intersticial inespeciacutefica
Tratamiento con dosis bajas de corticoides e inmunosupresores
(ciclofosfamida) POCOS ESTUDIOS NO GOLD STANDARD
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
TGF-induced EMT (epithelial-mesenchymal transition)
mechanisms and implications for fibrotic lung disease
Brigham C Willis and Zea Borok Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2007
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
Bringardner BD Antioxid Redox Signal 2008
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
EPI en esclerosis sisteacutemica
La principal causa de muerte es la pulmonar
(EPI y HAP)
EPI
76 NSIP (mejor pronoacutestico)
11 UIP
EPI en esclerosis sisteacutemica Fisiopatologiacutea
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica Fisiopatologiacutea
En condiciones de hiperreactividad vascular e hipoxia tisular se producen relaciones anormales entre c endoteliales macroacutefagos linfocitos y fibroblastos producen citocinas inductoras de fibrosis
Papel crucial de la lesioacuten de las c epiteliales y endoteliales
En la fase de reparacioacuten LT citocinasTh2 (IL-4) estimula la proliferacioacuten de fibroblastos y la siacutentesis de colaacutegena
LB se activan al inicio de la enfermedad producen anticuerpos y causan que los fibroblastos adopten un fenotipo profibroacutetico Ac anti-Scl70 se asocian con peor pronoacutestico pero no se han demostrado patogeacutenicos Anti-c endoteliales y anti-fibroblastos son patogeacutenicos
IFN-ϒ (el maacutes potente inhibidor de la siacutentesis de proteiacutenas de la matriz extracelular por los fibroblastos) En sujetos sanos el IFN-ϒ sintetizado por LT CD4 inhibe la proliferacioacuten de fibroblastos y la siacutentesis de colaacutegena En el modelo de ratoacuten de FP inducida por bleomicina esto ocurre disminuyendo el efecto de TGF-β
En los pacientes con ES el poder inhibitorio de IFN-ϒ estaacute muy disminuido
Estreacutes oxidativo aumento de marcadores de peroxidacioacuten lipiacutedica baja defensa anitoxidante
Los monocitos de la ES producen gran cantidad de anioacuten superoacutexido comparando con sujetos sanos
Los fibroblastos de la piel de la ES producen espontaacuteneamente maacutes ROS que los de los sanos
La inhibicioacuten de la produccioacuten de ROS por N-acetil cisteina lleva a la desactivacioacuten celular y a la disminucioacuten de la siacutentesis de colaacutegena
El suero de los pacientes con ES induce la produccioacuten de diferentes tipos de ROS y activan selectivamente c endoteliales y fibroblastos
La cuantificacioacuten de la produccioacuten de ROS podriacutea se un marcador de actividad
Ac anti-Scl70 predictores de EPI en la ES
Ac anti-ceacutelulas endoteliales
Patoacutegenicos en las EAS con enfermedad vascularEPI en ES (Mihai C Ann Rheum Dis 2010 Feb)
Arterioscleosis en LES (Narshi CB Lupus 2010 Dec 7)
Dantildeo endotelial en las vasculitis (Karasawa R Expert Opin BiolTher
2011 Jan)
Lupus 2009 Nov18(13)1233-8
Pathogenic role of anti-endothelial cell antibodies in autoimmune rheumatic diseases
Domiciano DS
Anti-endothelial cells antibodies have been detected in numerous autoimmune and inflammatory
diseases including systemic lupus erythematous rheumatoid arthritis vasculitis and sarcoidosis Anti-
endothelial cells antibodies bind to endothelial cell antigens and induce endothelial damage Their
effects on the endothelial cell have been considered responsible at least in part by the vascular injury
which occurs in these pathological conditions
Ac anti-fibroblastos Antifibroblast antibodies from systemic sclerosis patients bind to alpha-
enolase and are associated with interstitial lung disease
Terrier B Tamby MC Camoin L Guilpain P Beacuterezneacute A Tamas N Broussard C
Hotellier F Humbert M Simonneau G Guillevin L Mouthon L
Ann Rheum Dis 2010 Feb
Asociados a anti-Scl70 (no a anti-centroacutemero)
Reflujo gastroesofaacutegico Gastroesophageal reflux incites interstitial lung disease in systemic sclerosis
clinical radiologic histopathologic and treatment evidence
Christmann RB Wells AU CapelozziVL Silver RM
Semin Arthritis Rheum 2010 Dec40(3)241-9 Epub 2010 May 21
CONCLUSIONS The association of GER with SSc-ILD is strongly supported
by several studies An aggressive treatment for reflux is recommended in all SSc
patients with ILD however future studies need to be performed to prove a
long-term benefit
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
La EPI se puede desarrollar en ausencia de disnea
En el diagnoacutestico
TACAR (S 90-100) (+ 90-100 de las EPI- Rx simple + 56)
repetir solo si empeoramiento de las PFR y cada 2-5 antildeos
PFR + DLCO Patroacuten restrictivo
CPT yo CVFlt80 yo DLCOlt75
La disminucioacuten temprana de la CVF es el maacutes importante factor de riesgo de progresioacuten del la EPI
Test de la marcha de 6 min Utilizar electrodo frontal (el Raynaud impide tomar correctamente la
saturacioacuten de oxiacutegeno en los dedos)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Muchos pacientes con FP limitada
hallada por TACAR pueden
permanecer estables sin tratamiento
1 FP limitada lt20 en TACAR
2 FP extensa gt20 en TACAR
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
TACAR evaluacutea la inflamacioacuten y el
componente fibroacutetico ayudando a predecir
la respuesta al tratamiento
La presencia de vidrio esmerilado se
asocia con alveolitis en la biopsia (A)
La presencia de lesiones retiacuteculo
nodulares son predictivas de escasa
alveolitis y predominio de lesiones
fibroacuteticas (B)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
BAL
Si alveolitis inflamatoria
Aumento de ceacutelulas (300000 cml)
Neutroacutefilos gt3
Eosinoacutefilos gt2
Inespeciacutefico
Para DD si dudas con infeccioacuten
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
Mejor que el de la fibrosis pulmonar idiopaacutetica (neumonia usual intersticial)
Peor pronoacutestico
Negros
Asiaacuteticos
Varones
Afectacioacuten cardiaca
Forma cutaacutenea difusa de inicio temprano
Formas de mal pronoacutestico
Inmediata
EPI severa basada en criterios cliacutenicos
Disnea
Crepitantes en velcro
Funcioacuten respiratoria
DLCO yo CVF lt70
TACAR
Lesiones extensas con predominio de vidrio esmerilado
Raacutepidamente progresiva
Peacuterdida de un 10 de CVF o 15 de DLCO en los 12 meses anteriores
BAL gt5 de eosinoacutefilos (no estaacute claro)
La biopsia no ha demostrado valor pronoacutestico
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
A pesar del mal pronoacutestico no hay guiacuteas consensuadas de cribado pruebas complementarias y frecuencia de las mismas
Si hay acuerdo en
El momento del diagnoacutestico de la ES TACAR
PFR con DLCO
Test de la marcha de 6 minutos
Saturacioacuten de oxiacutegeno
Estimacioacuten de la disnea con el ldquoBorg index scorerdquo consta de 12 niveles
numeacutericos de disnea (entre 0 y 10 puntos) con descriptores verbales para cada uno de ellos
En el seguimiento PFR 6 meses o maacutes frecuentes si hay empeoramiento cliacutenico
en ausencia de otra explicacioacuten
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
Supervivencia a los 5 antildeos gt 90
En 2000 la supervivencia con EPI a los 9 antildeos 38
Insuficiencia respiratoria croacutenica severa 16
Puede que aumente el riesgo de caacutencer adenocarcinoma o carcinoma
bronquioalveolar (controvertido)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Oxigenoterapia
Tratamiento intensivo del reflujo gastroesofaacutegico
Rehabilitacioacuten respiratoria
Corticoides
Inmunosupresores
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Pocos estudios randomizados
No existe ldquogold standardrdquo
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Corticoides
Poder antiinflamatorio e inmunosupresor
Efectos antifibroacuteticos reduciendo la siacutentesis de
mucopolisacaacuteridos necesarios para la siacutentesis de colaacutegena
Indicacioacuten alveolitis
Eficacia no bien documentada
Ojo crisis renal con dosis altas de corticoides
Recomendados solo para pacientes con afectacioacuten severa o
empeoramiento a dosis lt15mgdiacutea
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Inmunosupresores
CICLOFOSFAMIDA
Suprime la produccioacuten y modula la accioacuten de los linfocitos
Mejora las PFR yo TACAR al antildeo en los pacientes con alveolitis
AZATIOPRINA
En un estudio comparando con ciclofosfamida la CVF y DLCO se
deterioran maacutes en el grupo de azatioprina
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Perspectivas terapeuacuteticas Pirfenidona
Antifibroacutetico Disminuye el TNF-α regulando a al baja la transcripicioacuten de factores de crecimiento como el TGF-β y reduce el estreacutes oxidativo
En 3 de 4 estudios multiceacutentricos randomizados placebo-controlados de pacientes con FPI ha demostrado disminuir la progresioacuten de la enfermedad medida por la CFV en 36-72 semanas Efectos adversos escasos (nauacuteseas anorexia fotosensibilidad y dermatitis)
N-acetil cisteina
Inhibe la produccioacuten de ROS inhibe la produccioacuten de TNF-alfa y sus receptores solubles TGF-beta1 en macroacutefagos alveolares de pacientes con EPI in vitro
High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis
Demedts M IFIGENIA Study Group
N Engl J Med 2005
CONCLUSIONS Therapy with acetylcysteine at a dose of 600 mg three times daily added to prednisone and azathioprine preserves vital capacity and DL(CO) in patients with idiopathic pulmonary fibrosis better than does standard therapy alone
EPI en esclerosis sisteacutemica
Resumen
La EPI es una manifestacioacuten comuacuten el la ES evoluciona a
insuficiencia respiratoria grave en una minoriacutea de casos
Una de las dos causas principales de muerte junto con la HAP
Maacutes frecuente en la forma cutaacutenea difusa y con anti-Scl70 +
TACAR PFR con DLCO y test de la marcha de 6 minutos
imprescindibles en el momento del diagnoacutestico de la ES
Control en el seguimiento con PFR
La mayoriacutea corresponden a una neumoniacutea intersticial inespeciacutefica
Tratamiento con dosis bajas de corticoides e inmunosupresores
(ciclofosfamida) POCOS ESTUDIOS NO GOLD STANDARD
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
Bringardner BD Antioxid Redox Signal 2008
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
EPI en esclerosis sisteacutemica
La principal causa de muerte es la pulmonar
(EPI y HAP)
EPI
76 NSIP (mejor pronoacutestico)
11 UIP
EPI en esclerosis sisteacutemica Fisiopatologiacutea
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica Fisiopatologiacutea
En condiciones de hiperreactividad vascular e hipoxia tisular se producen relaciones anormales entre c endoteliales macroacutefagos linfocitos y fibroblastos producen citocinas inductoras de fibrosis
Papel crucial de la lesioacuten de las c epiteliales y endoteliales
En la fase de reparacioacuten LT citocinasTh2 (IL-4) estimula la proliferacioacuten de fibroblastos y la siacutentesis de colaacutegena
LB se activan al inicio de la enfermedad producen anticuerpos y causan que los fibroblastos adopten un fenotipo profibroacutetico Ac anti-Scl70 se asocian con peor pronoacutestico pero no se han demostrado patogeacutenicos Anti-c endoteliales y anti-fibroblastos son patogeacutenicos
IFN-ϒ (el maacutes potente inhibidor de la siacutentesis de proteiacutenas de la matriz extracelular por los fibroblastos) En sujetos sanos el IFN-ϒ sintetizado por LT CD4 inhibe la proliferacioacuten de fibroblastos y la siacutentesis de colaacutegena En el modelo de ratoacuten de FP inducida por bleomicina esto ocurre disminuyendo el efecto de TGF-β
En los pacientes con ES el poder inhibitorio de IFN-ϒ estaacute muy disminuido
Estreacutes oxidativo aumento de marcadores de peroxidacioacuten lipiacutedica baja defensa anitoxidante
Los monocitos de la ES producen gran cantidad de anioacuten superoacutexido comparando con sujetos sanos
Los fibroblastos de la piel de la ES producen espontaacuteneamente maacutes ROS que los de los sanos
La inhibicioacuten de la produccioacuten de ROS por N-acetil cisteina lleva a la desactivacioacuten celular y a la disminucioacuten de la siacutentesis de colaacutegena
El suero de los pacientes con ES induce la produccioacuten de diferentes tipos de ROS y activan selectivamente c endoteliales y fibroblastos
La cuantificacioacuten de la produccioacuten de ROS podriacutea se un marcador de actividad
Ac anti-Scl70 predictores de EPI en la ES
Ac anti-ceacutelulas endoteliales
Patoacutegenicos en las EAS con enfermedad vascularEPI en ES (Mihai C Ann Rheum Dis 2010 Feb)
Arterioscleosis en LES (Narshi CB Lupus 2010 Dec 7)
Dantildeo endotelial en las vasculitis (Karasawa R Expert Opin BiolTher
2011 Jan)
Lupus 2009 Nov18(13)1233-8
Pathogenic role of anti-endothelial cell antibodies in autoimmune rheumatic diseases
Domiciano DS
Anti-endothelial cells antibodies have been detected in numerous autoimmune and inflammatory
diseases including systemic lupus erythematous rheumatoid arthritis vasculitis and sarcoidosis Anti-
endothelial cells antibodies bind to endothelial cell antigens and induce endothelial damage Their
effects on the endothelial cell have been considered responsible at least in part by the vascular injury
which occurs in these pathological conditions
Ac anti-fibroblastos Antifibroblast antibodies from systemic sclerosis patients bind to alpha-
enolase and are associated with interstitial lung disease
Terrier B Tamby MC Camoin L Guilpain P Beacuterezneacute A Tamas N Broussard C
Hotellier F Humbert M Simonneau G Guillevin L Mouthon L
Ann Rheum Dis 2010 Feb
Asociados a anti-Scl70 (no a anti-centroacutemero)
Reflujo gastroesofaacutegico Gastroesophageal reflux incites interstitial lung disease in systemic sclerosis
clinical radiologic histopathologic and treatment evidence
Christmann RB Wells AU CapelozziVL Silver RM
Semin Arthritis Rheum 2010 Dec40(3)241-9 Epub 2010 May 21
CONCLUSIONS The association of GER with SSc-ILD is strongly supported
by several studies An aggressive treatment for reflux is recommended in all SSc
patients with ILD however future studies need to be performed to prove a
long-term benefit
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
La EPI se puede desarrollar en ausencia de disnea
En el diagnoacutestico
TACAR (S 90-100) (+ 90-100 de las EPI- Rx simple + 56)
repetir solo si empeoramiento de las PFR y cada 2-5 antildeos
PFR + DLCO Patroacuten restrictivo
CPT yo CVFlt80 yo DLCOlt75
La disminucioacuten temprana de la CVF es el maacutes importante factor de riesgo de progresioacuten del la EPI
Test de la marcha de 6 min Utilizar electrodo frontal (el Raynaud impide tomar correctamente la
saturacioacuten de oxiacutegeno en los dedos)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Muchos pacientes con FP limitada
hallada por TACAR pueden
permanecer estables sin tratamiento
1 FP limitada lt20 en TACAR
2 FP extensa gt20 en TACAR
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
TACAR evaluacutea la inflamacioacuten y el
componente fibroacutetico ayudando a predecir
la respuesta al tratamiento
La presencia de vidrio esmerilado se
asocia con alveolitis en la biopsia (A)
La presencia de lesiones retiacuteculo
nodulares son predictivas de escasa
alveolitis y predominio de lesiones
fibroacuteticas (B)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
BAL
Si alveolitis inflamatoria
Aumento de ceacutelulas (300000 cml)
Neutroacutefilos gt3
Eosinoacutefilos gt2
Inespeciacutefico
Para DD si dudas con infeccioacuten
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
Mejor que el de la fibrosis pulmonar idiopaacutetica (neumonia usual intersticial)
Peor pronoacutestico
Negros
Asiaacuteticos
Varones
Afectacioacuten cardiaca
Forma cutaacutenea difusa de inicio temprano
Formas de mal pronoacutestico
Inmediata
EPI severa basada en criterios cliacutenicos
Disnea
Crepitantes en velcro
Funcioacuten respiratoria
DLCO yo CVF lt70
TACAR
Lesiones extensas con predominio de vidrio esmerilado
Raacutepidamente progresiva
Peacuterdida de un 10 de CVF o 15 de DLCO en los 12 meses anteriores
BAL gt5 de eosinoacutefilos (no estaacute claro)
La biopsia no ha demostrado valor pronoacutestico
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
A pesar del mal pronoacutestico no hay guiacuteas consensuadas de cribado pruebas complementarias y frecuencia de las mismas
Si hay acuerdo en
El momento del diagnoacutestico de la ES TACAR
PFR con DLCO
Test de la marcha de 6 minutos
Saturacioacuten de oxiacutegeno
Estimacioacuten de la disnea con el ldquoBorg index scorerdquo consta de 12 niveles
numeacutericos de disnea (entre 0 y 10 puntos) con descriptores verbales para cada uno de ellos
En el seguimiento PFR 6 meses o maacutes frecuentes si hay empeoramiento cliacutenico
en ausencia de otra explicacioacuten
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
Supervivencia a los 5 antildeos gt 90
En 2000 la supervivencia con EPI a los 9 antildeos 38
Insuficiencia respiratoria croacutenica severa 16
Puede que aumente el riesgo de caacutencer adenocarcinoma o carcinoma
bronquioalveolar (controvertido)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Oxigenoterapia
Tratamiento intensivo del reflujo gastroesofaacutegico
Rehabilitacioacuten respiratoria
Corticoides
Inmunosupresores
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Pocos estudios randomizados
No existe ldquogold standardrdquo
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Corticoides
Poder antiinflamatorio e inmunosupresor
Efectos antifibroacuteticos reduciendo la siacutentesis de
mucopolisacaacuteridos necesarios para la siacutentesis de colaacutegena
Indicacioacuten alveolitis
Eficacia no bien documentada
Ojo crisis renal con dosis altas de corticoides
Recomendados solo para pacientes con afectacioacuten severa o
empeoramiento a dosis lt15mgdiacutea
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Inmunosupresores
CICLOFOSFAMIDA
Suprime la produccioacuten y modula la accioacuten de los linfocitos
Mejora las PFR yo TACAR al antildeo en los pacientes con alveolitis
AZATIOPRINA
En un estudio comparando con ciclofosfamida la CVF y DLCO se
deterioran maacutes en el grupo de azatioprina
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Perspectivas terapeuacuteticas Pirfenidona
Antifibroacutetico Disminuye el TNF-α regulando a al baja la transcripicioacuten de factores de crecimiento como el TGF-β y reduce el estreacutes oxidativo
En 3 de 4 estudios multiceacutentricos randomizados placebo-controlados de pacientes con FPI ha demostrado disminuir la progresioacuten de la enfermedad medida por la CFV en 36-72 semanas Efectos adversos escasos (nauacuteseas anorexia fotosensibilidad y dermatitis)
N-acetil cisteina
Inhibe la produccioacuten de ROS inhibe la produccioacuten de TNF-alfa y sus receptores solubles TGF-beta1 en macroacutefagos alveolares de pacientes con EPI in vitro
High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis
Demedts M IFIGENIA Study Group
N Engl J Med 2005
CONCLUSIONS Therapy with acetylcysteine at a dose of 600 mg three times daily added to prednisone and azathioprine preserves vital capacity and DL(CO) in patients with idiopathic pulmonary fibrosis better than does standard therapy alone
EPI en esclerosis sisteacutemica
Resumen
La EPI es una manifestacioacuten comuacuten el la ES evoluciona a
insuficiencia respiratoria grave en una minoriacutea de casos
Una de las dos causas principales de muerte junto con la HAP
Maacutes frecuente en la forma cutaacutenea difusa y con anti-Scl70 +
TACAR PFR con DLCO y test de la marcha de 6 minutos
imprescindibles en el momento del diagnoacutestico de la ES
Control en el seguimiento con PFR
La mayoriacutea corresponden a una neumoniacutea intersticial inespeciacutefica
Tratamiento con dosis bajas de corticoides e inmunosupresores
(ciclofosfamida) POCOS ESTUDIOS NO GOLD STANDARD
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
EPI en esclerosis sisteacutemica
La principal causa de muerte es la pulmonar
(EPI y HAP)
EPI
76 NSIP (mejor pronoacutestico)
11 UIP
EPI en esclerosis sisteacutemica Fisiopatologiacutea
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica Fisiopatologiacutea
En condiciones de hiperreactividad vascular e hipoxia tisular se producen relaciones anormales entre c endoteliales macroacutefagos linfocitos y fibroblastos producen citocinas inductoras de fibrosis
Papel crucial de la lesioacuten de las c epiteliales y endoteliales
En la fase de reparacioacuten LT citocinasTh2 (IL-4) estimula la proliferacioacuten de fibroblastos y la siacutentesis de colaacutegena
LB se activan al inicio de la enfermedad producen anticuerpos y causan que los fibroblastos adopten un fenotipo profibroacutetico Ac anti-Scl70 se asocian con peor pronoacutestico pero no se han demostrado patogeacutenicos Anti-c endoteliales y anti-fibroblastos son patogeacutenicos
IFN-ϒ (el maacutes potente inhibidor de la siacutentesis de proteiacutenas de la matriz extracelular por los fibroblastos) En sujetos sanos el IFN-ϒ sintetizado por LT CD4 inhibe la proliferacioacuten de fibroblastos y la siacutentesis de colaacutegena En el modelo de ratoacuten de FP inducida por bleomicina esto ocurre disminuyendo el efecto de TGF-β
En los pacientes con ES el poder inhibitorio de IFN-ϒ estaacute muy disminuido
Estreacutes oxidativo aumento de marcadores de peroxidacioacuten lipiacutedica baja defensa anitoxidante
Los monocitos de la ES producen gran cantidad de anioacuten superoacutexido comparando con sujetos sanos
Los fibroblastos de la piel de la ES producen espontaacuteneamente maacutes ROS que los de los sanos
La inhibicioacuten de la produccioacuten de ROS por N-acetil cisteina lleva a la desactivacioacuten celular y a la disminucioacuten de la siacutentesis de colaacutegena
El suero de los pacientes con ES induce la produccioacuten de diferentes tipos de ROS y activan selectivamente c endoteliales y fibroblastos
La cuantificacioacuten de la produccioacuten de ROS podriacutea se un marcador de actividad
Ac anti-Scl70 predictores de EPI en la ES
Ac anti-ceacutelulas endoteliales
Patoacutegenicos en las EAS con enfermedad vascularEPI en ES (Mihai C Ann Rheum Dis 2010 Feb)
Arterioscleosis en LES (Narshi CB Lupus 2010 Dec 7)
Dantildeo endotelial en las vasculitis (Karasawa R Expert Opin BiolTher
2011 Jan)
Lupus 2009 Nov18(13)1233-8
Pathogenic role of anti-endothelial cell antibodies in autoimmune rheumatic diseases
Domiciano DS
Anti-endothelial cells antibodies have been detected in numerous autoimmune and inflammatory
diseases including systemic lupus erythematous rheumatoid arthritis vasculitis and sarcoidosis Anti-
endothelial cells antibodies bind to endothelial cell antigens and induce endothelial damage Their
effects on the endothelial cell have been considered responsible at least in part by the vascular injury
which occurs in these pathological conditions
Ac anti-fibroblastos Antifibroblast antibodies from systemic sclerosis patients bind to alpha-
enolase and are associated with interstitial lung disease
Terrier B Tamby MC Camoin L Guilpain P Beacuterezneacute A Tamas N Broussard C
Hotellier F Humbert M Simonneau G Guillevin L Mouthon L
Ann Rheum Dis 2010 Feb
Asociados a anti-Scl70 (no a anti-centroacutemero)
Reflujo gastroesofaacutegico Gastroesophageal reflux incites interstitial lung disease in systemic sclerosis
clinical radiologic histopathologic and treatment evidence
Christmann RB Wells AU CapelozziVL Silver RM
Semin Arthritis Rheum 2010 Dec40(3)241-9 Epub 2010 May 21
CONCLUSIONS The association of GER with SSc-ILD is strongly supported
by several studies An aggressive treatment for reflux is recommended in all SSc
patients with ILD however future studies need to be performed to prove a
long-term benefit
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
La EPI se puede desarrollar en ausencia de disnea
En el diagnoacutestico
TACAR (S 90-100) (+ 90-100 de las EPI- Rx simple + 56)
repetir solo si empeoramiento de las PFR y cada 2-5 antildeos
PFR + DLCO Patroacuten restrictivo
CPT yo CVFlt80 yo DLCOlt75
La disminucioacuten temprana de la CVF es el maacutes importante factor de riesgo de progresioacuten del la EPI
Test de la marcha de 6 min Utilizar electrodo frontal (el Raynaud impide tomar correctamente la
saturacioacuten de oxiacutegeno en los dedos)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Muchos pacientes con FP limitada
hallada por TACAR pueden
permanecer estables sin tratamiento
1 FP limitada lt20 en TACAR
2 FP extensa gt20 en TACAR
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
TACAR evaluacutea la inflamacioacuten y el
componente fibroacutetico ayudando a predecir
la respuesta al tratamiento
La presencia de vidrio esmerilado se
asocia con alveolitis en la biopsia (A)
La presencia de lesiones retiacuteculo
nodulares son predictivas de escasa
alveolitis y predominio de lesiones
fibroacuteticas (B)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
BAL
Si alveolitis inflamatoria
Aumento de ceacutelulas (300000 cml)
Neutroacutefilos gt3
Eosinoacutefilos gt2
Inespeciacutefico
Para DD si dudas con infeccioacuten
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
Mejor que el de la fibrosis pulmonar idiopaacutetica (neumonia usual intersticial)
Peor pronoacutestico
Negros
Asiaacuteticos
Varones
Afectacioacuten cardiaca
Forma cutaacutenea difusa de inicio temprano
Formas de mal pronoacutestico
Inmediata
EPI severa basada en criterios cliacutenicos
Disnea
Crepitantes en velcro
Funcioacuten respiratoria
DLCO yo CVF lt70
TACAR
Lesiones extensas con predominio de vidrio esmerilado
Raacutepidamente progresiva
Peacuterdida de un 10 de CVF o 15 de DLCO en los 12 meses anteriores
BAL gt5 de eosinoacutefilos (no estaacute claro)
La biopsia no ha demostrado valor pronoacutestico
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
A pesar del mal pronoacutestico no hay guiacuteas consensuadas de cribado pruebas complementarias y frecuencia de las mismas
Si hay acuerdo en
El momento del diagnoacutestico de la ES TACAR
PFR con DLCO
Test de la marcha de 6 minutos
Saturacioacuten de oxiacutegeno
Estimacioacuten de la disnea con el ldquoBorg index scorerdquo consta de 12 niveles
numeacutericos de disnea (entre 0 y 10 puntos) con descriptores verbales para cada uno de ellos
En el seguimiento PFR 6 meses o maacutes frecuentes si hay empeoramiento cliacutenico
en ausencia de otra explicacioacuten
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
Supervivencia a los 5 antildeos gt 90
En 2000 la supervivencia con EPI a los 9 antildeos 38
Insuficiencia respiratoria croacutenica severa 16
Puede que aumente el riesgo de caacutencer adenocarcinoma o carcinoma
bronquioalveolar (controvertido)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Oxigenoterapia
Tratamiento intensivo del reflujo gastroesofaacutegico
Rehabilitacioacuten respiratoria
Corticoides
Inmunosupresores
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Pocos estudios randomizados
No existe ldquogold standardrdquo
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Corticoides
Poder antiinflamatorio e inmunosupresor
Efectos antifibroacuteticos reduciendo la siacutentesis de
mucopolisacaacuteridos necesarios para la siacutentesis de colaacutegena
Indicacioacuten alveolitis
Eficacia no bien documentada
Ojo crisis renal con dosis altas de corticoides
Recomendados solo para pacientes con afectacioacuten severa o
empeoramiento a dosis lt15mgdiacutea
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Inmunosupresores
CICLOFOSFAMIDA
Suprime la produccioacuten y modula la accioacuten de los linfocitos
Mejora las PFR yo TACAR al antildeo en los pacientes con alveolitis
AZATIOPRINA
En un estudio comparando con ciclofosfamida la CVF y DLCO se
deterioran maacutes en el grupo de azatioprina
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Perspectivas terapeuacuteticas Pirfenidona
Antifibroacutetico Disminuye el TNF-α regulando a al baja la transcripicioacuten de factores de crecimiento como el TGF-β y reduce el estreacutes oxidativo
En 3 de 4 estudios multiceacutentricos randomizados placebo-controlados de pacientes con FPI ha demostrado disminuir la progresioacuten de la enfermedad medida por la CFV en 36-72 semanas Efectos adversos escasos (nauacuteseas anorexia fotosensibilidad y dermatitis)
N-acetil cisteina
Inhibe la produccioacuten de ROS inhibe la produccioacuten de TNF-alfa y sus receptores solubles TGF-beta1 en macroacutefagos alveolares de pacientes con EPI in vitro
High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis
Demedts M IFIGENIA Study Group
N Engl J Med 2005
CONCLUSIONS Therapy with acetylcysteine at a dose of 600 mg three times daily added to prednisone and azathioprine preserves vital capacity and DL(CO) in patients with idiopathic pulmonary fibrosis better than does standard therapy alone
EPI en esclerosis sisteacutemica
Resumen
La EPI es una manifestacioacuten comuacuten el la ES evoluciona a
insuficiencia respiratoria grave en una minoriacutea de casos
Una de las dos causas principales de muerte junto con la HAP
Maacutes frecuente en la forma cutaacutenea difusa y con anti-Scl70 +
TACAR PFR con DLCO y test de la marcha de 6 minutos
imprescindibles en el momento del diagnoacutestico de la ES
Control en el seguimiento con PFR
La mayoriacutea corresponden a una neumoniacutea intersticial inespeciacutefica
Tratamiento con dosis bajas de corticoides e inmunosupresores
(ciclofosfamida) POCOS ESTUDIOS NO GOLD STANDARD
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
EPI en esclerosis sisteacutemica
La principal causa de muerte es la pulmonar
(EPI y HAP)
EPI
76 NSIP (mejor pronoacutestico)
11 UIP
EPI en esclerosis sisteacutemica Fisiopatologiacutea
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica Fisiopatologiacutea
En condiciones de hiperreactividad vascular e hipoxia tisular se producen relaciones anormales entre c endoteliales macroacutefagos linfocitos y fibroblastos producen citocinas inductoras de fibrosis
Papel crucial de la lesioacuten de las c epiteliales y endoteliales
En la fase de reparacioacuten LT citocinasTh2 (IL-4) estimula la proliferacioacuten de fibroblastos y la siacutentesis de colaacutegena
LB se activan al inicio de la enfermedad producen anticuerpos y causan que los fibroblastos adopten un fenotipo profibroacutetico Ac anti-Scl70 se asocian con peor pronoacutestico pero no se han demostrado patogeacutenicos Anti-c endoteliales y anti-fibroblastos son patogeacutenicos
IFN-ϒ (el maacutes potente inhibidor de la siacutentesis de proteiacutenas de la matriz extracelular por los fibroblastos) En sujetos sanos el IFN-ϒ sintetizado por LT CD4 inhibe la proliferacioacuten de fibroblastos y la siacutentesis de colaacutegena En el modelo de ratoacuten de FP inducida por bleomicina esto ocurre disminuyendo el efecto de TGF-β
En los pacientes con ES el poder inhibitorio de IFN-ϒ estaacute muy disminuido
Estreacutes oxidativo aumento de marcadores de peroxidacioacuten lipiacutedica baja defensa anitoxidante
Los monocitos de la ES producen gran cantidad de anioacuten superoacutexido comparando con sujetos sanos
Los fibroblastos de la piel de la ES producen espontaacuteneamente maacutes ROS que los de los sanos
La inhibicioacuten de la produccioacuten de ROS por N-acetil cisteina lleva a la desactivacioacuten celular y a la disminucioacuten de la siacutentesis de colaacutegena
El suero de los pacientes con ES induce la produccioacuten de diferentes tipos de ROS y activan selectivamente c endoteliales y fibroblastos
La cuantificacioacuten de la produccioacuten de ROS podriacutea se un marcador de actividad
Ac anti-Scl70 predictores de EPI en la ES
Ac anti-ceacutelulas endoteliales
Patoacutegenicos en las EAS con enfermedad vascularEPI en ES (Mihai C Ann Rheum Dis 2010 Feb)
Arterioscleosis en LES (Narshi CB Lupus 2010 Dec 7)
Dantildeo endotelial en las vasculitis (Karasawa R Expert Opin BiolTher
2011 Jan)
Lupus 2009 Nov18(13)1233-8
Pathogenic role of anti-endothelial cell antibodies in autoimmune rheumatic diseases
Domiciano DS
Anti-endothelial cells antibodies have been detected in numerous autoimmune and inflammatory
diseases including systemic lupus erythematous rheumatoid arthritis vasculitis and sarcoidosis Anti-
endothelial cells antibodies bind to endothelial cell antigens and induce endothelial damage Their
effects on the endothelial cell have been considered responsible at least in part by the vascular injury
which occurs in these pathological conditions
Ac anti-fibroblastos Antifibroblast antibodies from systemic sclerosis patients bind to alpha-
enolase and are associated with interstitial lung disease
Terrier B Tamby MC Camoin L Guilpain P Beacuterezneacute A Tamas N Broussard C
Hotellier F Humbert M Simonneau G Guillevin L Mouthon L
Ann Rheum Dis 2010 Feb
Asociados a anti-Scl70 (no a anti-centroacutemero)
Reflujo gastroesofaacutegico Gastroesophageal reflux incites interstitial lung disease in systemic sclerosis
clinical radiologic histopathologic and treatment evidence
Christmann RB Wells AU CapelozziVL Silver RM
Semin Arthritis Rheum 2010 Dec40(3)241-9 Epub 2010 May 21
CONCLUSIONS The association of GER with SSc-ILD is strongly supported
by several studies An aggressive treatment for reflux is recommended in all SSc
patients with ILD however future studies need to be performed to prove a
long-term benefit
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
La EPI se puede desarrollar en ausencia de disnea
En el diagnoacutestico
TACAR (S 90-100) (+ 90-100 de las EPI- Rx simple + 56)
repetir solo si empeoramiento de las PFR y cada 2-5 antildeos
PFR + DLCO Patroacuten restrictivo
CPT yo CVFlt80 yo DLCOlt75
La disminucioacuten temprana de la CVF es el maacutes importante factor de riesgo de progresioacuten del la EPI
Test de la marcha de 6 min Utilizar electrodo frontal (el Raynaud impide tomar correctamente la
saturacioacuten de oxiacutegeno en los dedos)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Muchos pacientes con FP limitada
hallada por TACAR pueden
permanecer estables sin tratamiento
1 FP limitada lt20 en TACAR
2 FP extensa gt20 en TACAR
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
TACAR evaluacutea la inflamacioacuten y el
componente fibroacutetico ayudando a predecir
la respuesta al tratamiento
La presencia de vidrio esmerilado se
asocia con alveolitis en la biopsia (A)
La presencia de lesiones retiacuteculo
nodulares son predictivas de escasa
alveolitis y predominio de lesiones
fibroacuteticas (B)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
BAL
Si alveolitis inflamatoria
Aumento de ceacutelulas (300000 cml)
Neutroacutefilos gt3
Eosinoacutefilos gt2
Inespeciacutefico
Para DD si dudas con infeccioacuten
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
Mejor que el de la fibrosis pulmonar idiopaacutetica (neumonia usual intersticial)
Peor pronoacutestico
Negros
Asiaacuteticos
Varones
Afectacioacuten cardiaca
Forma cutaacutenea difusa de inicio temprano
Formas de mal pronoacutestico
Inmediata
EPI severa basada en criterios cliacutenicos
Disnea
Crepitantes en velcro
Funcioacuten respiratoria
DLCO yo CVF lt70
TACAR
Lesiones extensas con predominio de vidrio esmerilado
Raacutepidamente progresiva
Peacuterdida de un 10 de CVF o 15 de DLCO en los 12 meses anteriores
BAL gt5 de eosinoacutefilos (no estaacute claro)
La biopsia no ha demostrado valor pronoacutestico
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
A pesar del mal pronoacutestico no hay guiacuteas consensuadas de cribado pruebas complementarias y frecuencia de las mismas
Si hay acuerdo en
El momento del diagnoacutestico de la ES TACAR
PFR con DLCO
Test de la marcha de 6 minutos
Saturacioacuten de oxiacutegeno
Estimacioacuten de la disnea con el ldquoBorg index scorerdquo consta de 12 niveles
numeacutericos de disnea (entre 0 y 10 puntos) con descriptores verbales para cada uno de ellos
En el seguimiento PFR 6 meses o maacutes frecuentes si hay empeoramiento cliacutenico
en ausencia de otra explicacioacuten
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
Supervivencia a los 5 antildeos gt 90
En 2000 la supervivencia con EPI a los 9 antildeos 38
Insuficiencia respiratoria croacutenica severa 16
Puede que aumente el riesgo de caacutencer adenocarcinoma o carcinoma
bronquioalveolar (controvertido)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Oxigenoterapia
Tratamiento intensivo del reflujo gastroesofaacutegico
Rehabilitacioacuten respiratoria
Corticoides
Inmunosupresores
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Pocos estudios randomizados
No existe ldquogold standardrdquo
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Corticoides
Poder antiinflamatorio e inmunosupresor
Efectos antifibroacuteticos reduciendo la siacutentesis de
mucopolisacaacuteridos necesarios para la siacutentesis de colaacutegena
Indicacioacuten alveolitis
Eficacia no bien documentada
Ojo crisis renal con dosis altas de corticoides
Recomendados solo para pacientes con afectacioacuten severa o
empeoramiento a dosis lt15mgdiacutea
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Inmunosupresores
CICLOFOSFAMIDA
Suprime la produccioacuten y modula la accioacuten de los linfocitos
Mejora las PFR yo TACAR al antildeo en los pacientes con alveolitis
AZATIOPRINA
En un estudio comparando con ciclofosfamida la CVF y DLCO se
deterioran maacutes en el grupo de azatioprina
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Perspectivas terapeuacuteticas Pirfenidona
Antifibroacutetico Disminuye el TNF-α regulando a al baja la transcripicioacuten de factores de crecimiento como el TGF-β y reduce el estreacutes oxidativo
En 3 de 4 estudios multiceacutentricos randomizados placebo-controlados de pacientes con FPI ha demostrado disminuir la progresioacuten de la enfermedad medida por la CFV en 36-72 semanas Efectos adversos escasos (nauacuteseas anorexia fotosensibilidad y dermatitis)
N-acetil cisteina
Inhibe la produccioacuten de ROS inhibe la produccioacuten de TNF-alfa y sus receptores solubles TGF-beta1 en macroacutefagos alveolares de pacientes con EPI in vitro
High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis
Demedts M IFIGENIA Study Group
N Engl J Med 2005
CONCLUSIONS Therapy with acetylcysteine at a dose of 600 mg three times daily added to prednisone and azathioprine preserves vital capacity and DL(CO) in patients with idiopathic pulmonary fibrosis better than does standard therapy alone
EPI en esclerosis sisteacutemica
Resumen
La EPI es una manifestacioacuten comuacuten el la ES evoluciona a
insuficiencia respiratoria grave en una minoriacutea de casos
Una de las dos causas principales de muerte junto con la HAP
Maacutes frecuente en la forma cutaacutenea difusa y con anti-Scl70 +
TACAR PFR con DLCO y test de la marcha de 6 minutos
imprescindibles en el momento del diagnoacutestico de la ES
Control en el seguimiento con PFR
La mayoriacutea corresponden a una neumoniacutea intersticial inespeciacutefica
Tratamiento con dosis bajas de corticoides e inmunosupresores
(ciclofosfamida) POCOS ESTUDIOS NO GOLD STANDARD
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
EPI en esclerosis sisteacutemica
La principal causa de muerte es la pulmonar
(EPI y HAP)
EPI
76 NSIP (mejor pronoacutestico)
11 UIP
EPI en esclerosis sisteacutemica Fisiopatologiacutea
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica Fisiopatologiacutea
En condiciones de hiperreactividad vascular e hipoxia tisular se producen relaciones anormales entre c endoteliales macroacutefagos linfocitos y fibroblastos producen citocinas inductoras de fibrosis
Papel crucial de la lesioacuten de las c epiteliales y endoteliales
En la fase de reparacioacuten LT citocinasTh2 (IL-4) estimula la proliferacioacuten de fibroblastos y la siacutentesis de colaacutegena
LB se activan al inicio de la enfermedad producen anticuerpos y causan que los fibroblastos adopten un fenotipo profibroacutetico Ac anti-Scl70 se asocian con peor pronoacutestico pero no se han demostrado patogeacutenicos Anti-c endoteliales y anti-fibroblastos son patogeacutenicos
IFN-ϒ (el maacutes potente inhibidor de la siacutentesis de proteiacutenas de la matriz extracelular por los fibroblastos) En sujetos sanos el IFN-ϒ sintetizado por LT CD4 inhibe la proliferacioacuten de fibroblastos y la siacutentesis de colaacutegena En el modelo de ratoacuten de FP inducida por bleomicina esto ocurre disminuyendo el efecto de TGF-β
En los pacientes con ES el poder inhibitorio de IFN-ϒ estaacute muy disminuido
Estreacutes oxidativo aumento de marcadores de peroxidacioacuten lipiacutedica baja defensa anitoxidante
Los monocitos de la ES producen gran cantidad de anioacuten superoacutexido comparando con sujetos sanos
Los fibroblastos de la piel de la ES producen espontaacuteneamente maacutes ROS que los de los sanos
La inhibicioacuten de la produccioacuten de ROS por N-acetil cisteina lleva a la desactivacioacuten celular y a la disminucioacuten de la siacutentesis de colaacutegena
El suero de los pacientes con ES induce la produccioacuten de diferentes tipos de ROS y activan selectivamente c endoteliales y fibroblastos
La cuantificacioacuten de la produccioacuten de ROS podriacutea se un marcador de actividad
Ac anti-Scl70 predictores de EPI en la ES
Ac anti-ceacutelulas endoteliales
Patoacutegenicos en las EAS con enfermedad vascularEPI en ES (Mihai C Ann Rheum Dis 2010 Feb)
Arterioscleosis en LES (Narshi CB Lupus 2010 Dec 7)
Dantildeo endotelial en las vasculitis (Karasawa R Expert Opin BiolTher
2011 Jan)
Lupus 2009 Nov18(13)1233-8
Pathogenic role of anti-endothelial cell antibodies in autoimmune rheumatic diseases
Domiciano DS
Anti-endothelial cells antibodies have been detected in numerous autoimmune and inflammatory
diseases including systemic lupus erythematous rheumatoid arthritis vasculitis and sarcoidosis Anti-
endothelial cells antibodies bind to endothelial cell antigens and induce endothelial damage Their
effects on the endothelial cell have been considered responsible at least in part by the vascular injury
which occurs in these pathological conditions
Ac anti-fibroblastos Antifibroblast antibodies from systemic sclerosis patients bind to alpha-
enolase and are associated with interstitial lung disease
Terrier B Tamby MC Camoin L Guilpain P Beacuterezneacute A Tamas N Broussard C
Hotellier F Humbert M Simonneau G Guillevin L Mouthon L
Ann Rheum Dis 2010 Feb
Asociados a anti-Scl70 (no a anti-centroacutemero)
Reflujo gastroesofaacutegico Gastroesophageal reflux incites interstitial lung disease in systemic sclerosis
clinical radiologic histopathologic and treatment evidence
Christmann RB Wells AU CapelozziVL Silver RM
Semin Arthritis Rheum 2010 Dec40(3)241-9 Epub 2010 May 21
CONCLUSIONS The association of GER with SSc-ILD is strongly supported
by several studies An aggressive treatment for reflux is recommended in all SSc
patients with ILD however future studies need to be performed to prove a
long-term benefit
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
La EPI se puede desarrollar en ausencia de disnea
En el diagnoacutestico
TACAR (S 90-100) (+ 90-100 de las EPI- Rx simple + 56)
repetir solo si empeoramiento de las PFR y cada 2-5 antildeos
PFR + DLCO Patroacuten restrictivo
CPT yo CVFlt80 yo DLCOlt75
La disminucioacuten temprana de la CVF es el maacutes importante factor de riesgo de progresioacuten del la EPI
Test de la marcha de 6 min Utilizar electrodo frontal (el Raynaud impide tomar correctamente la
saturacioacuten de oxiacutegeno en los dedos)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Muchos pacientes con FP limitada
hallada por TACAR pueden
permanecer estables sin tratamiento
1 FP limitada lt20 en TACAR
2 FP extensa gt20 en TACAR
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
TACAR evaluacutea la inflamacioacuten y el
componente fibroacutetico ayudando a predecir
la respuesta al tratamiento
La presencia de vidrio esmerilado se
asocia con alveolitis en la biopsia (A)
La presencia de lesiones retiacuteculo
nodulares son predictivas de escasa
alveolitis y predominio de lesiones
fibroacuteticas (B)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
BAL
Si alveolitis inflamatoria
Aumento de ceacutelulas (300000 cml)
Neutroacutefilos gt3
Eosinoacutefilos gt2
Inespeciacutefico
Para DD si dudas con infeccioacuten
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
Mejor que el de la fibrosis pulmonar idiopaacutetica (neumonia usual intersticial)
Peor pronoacutestico
Negros
Asiaacuteticos
Varones
Afectacioacuten cardiaca
Forma cutaacutenea difusa de inicio temprano
Formas de mal pronoacutestico
Inmediata
EPI severa basada en criterios cliacutenicos
Disnea
Crepitantes en velcro
Funcioacuten respiratoria
DLCO yo CVF lt70
TACAR
Lesiones extensas con predominio de vidrio esmerilado
Raacutepidamente progresiva
Peacuterdida de un 10 de CVF o 15 de DLCO en los 12 meses anteriores
BAL gt5 de eosinoacutefilos (no estaacute claro)
La biopsia no ha demostrado valor pronoacutestico
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
A pesar del mal pronoacutestico no hay guiacuteas consensuadas de cribado pruebas complementarias y frecuencia de las mismas
Si hay acuerdo en
El momento del diagnoacutestico de la ES TACAR
PFR con DLCO
Test de la marcha de 6 minutos
Saturacioacuten de oxiacutegeno
Estimacioacuten de la disnea con el ldquoBorg index scorerdquo consta de 12 niveles
numeacutericos de disnea (entre 0 y 10 puntos) con descriptores verbales para cada uno de ellos
En el seguimiento PFR 6 meses o maacutes frecuentes si hay empeoramiento cliacutenico
en ausencia de otra explicacioacuten
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
Supervivencia a los 5 antildeos gt 90
En 2000 la supervivencia con EPI a los 9 antildeos 38
Insuficiencia respiratoria croacutenica severa 16
Puede que aumente el riesgo de caacutencer adenocarcinoma o carcinoma
bronquioalveolar (controvertido)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Oxigenoterapia
Tratamiento intensivo del reflujo gastroesofaacutegico
Rehabilitacioacuten respiratoria
Corticoides
Inmunosupresores
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Pocos estudios randomizados
No existe ldquogold standardrdquo
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Corticoides
Poder antiinflamatorio e inmunosupresor
Efectos antifibroacuteticos reduciendo la siacutentesis de
mucopolisacaacuteridos necesarios para la siacutentesis de colaacutegena
Indicacioacuten alveolitis
Eficacia no bien documentada
Ojo crisis renal con dosis altas de corticoides
Recomendados solo para pacientes con afectacioacuten severa o
empeoramiento a dosis lt15mgdiacutea
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Inmunosupresores
CICLOFOSFAMIDA
Suprime la produccioacuten y modula la accioacuten de los linfocitos
Mejora las PFR yo TACAR al antildeo en los pacientes con alveolitis
AZATIOPRINA
En un estudio comparando con ciclofosfamida la CVF y DLCO se
deterioran maacutes en el grupo de azatioprina
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Perspectivas terapeuacuteticas Pirfenidona
Antifibroacutetico Disminuye el TNF-α regulando a al baja la transcripicioacuten de factores de crecimiento como el TGF-β y reduce el estreacutes oxidativo
En 3 de 4 estudios multiceacutentricos randomizados placebo-controlados de pacientes con FPI ha demostrado disminuir la progresioacuten de la enfermedad medida por la CFV en 36-72 semanas Efectos adversos escasos (nauacuteseas anorexia fotosensibilidad y dermatitis)
N-acetil cisteina
Inhibe la produccioacuten de ROS inhibe la produccioacuten de TNF-alfa y sus receptores solubles TGF-beta1 en macroacutefagos alveolares de pacientes con EPI in vitro
High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis
Demedts M IFIGENIA Study Group
N Engl J Med 2005
CONCLUSIONS Therapy with acetylcysteine at a dose of 600 mg three times daily added to prednisone and azathioprine preserves vital capacity and DL(CO) in patients with idiopathic pulmonary fibrosis better than does standard therapy alone
EPI en esclerosis sisteacutemica
Resumen
La EPI es una manifestacioacuten comuacuten el la ES evoluciona a
insuficiencia respiratoria grave en una minoriacutea de casos
Una de las dos causas principales de muerte junto con la HAP
Maacutes frecuente en la forma cutaacutenea difusa y con anti-Scl70 +
TACAR PFR con DLCO y test de la marcha de 6 minutos
imprescindibles en el momento del diagnoacutestico de la ES
Control en el seguimiento con PFR
La mayoriacutea corresponden a una neumoniacutea intersticial inespeciacutefica
Tratamiento con dosis bajas de corticoides e inmunosupresores
(ciclofosfamida) POCOS ESTUDIOS NO GOLD STANDARD
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis
EPI en esclerosis sisteacutemica
La principal causa de muerte es la pulmonar
(EPI y HAP)
EPI
76 NSIP (mejor pronoacutestico)
11 UIP
EPI en esclerosis sisteacutemica Fisiopatologiacutea
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica Fisiopatologiacutea
En condiciones de hiperreactividad vascular e hipoxia tisular se producen relaciones anormales entre c endoteliales macroacutefagos linfocitos y fibroblastos producen citocinas inductoras de fibrosis
Papel crucial de la lesioacuten de las c epiteliales y endoteliales
En la fase de reparacioacuten LT citocinasTh2 (IL-4) estimula la proliferacioacuten de fibroblastos y la siacutentesis de colaacutegena
LB se activan al inicio de la enfermedad producen anticuerpos y causan que los fibroblastos adopten un fenotipo profibroacutetico Ac anti-Scl70 se asocian con peor pronoacutestico pero no se han demostrado patogeacutenicos Anti-c endoteliales y anti-fibroblastos son patogeacutenicos
IFN-ϒ (el maacutes potente inhibidor de la siacutentesis de proteiacutenas de la matriz extracelular por los fibroblastos) En sujetos sanos el IFN-ϒ sintetizado por LT CD4 inhibe la proliferacioacuten de fibroblastos y la siacutentesis de colaacutegena En el modelo de ratoacuten de FP inducida por bleomicina esto ocurre disminuyendo el efecto de TGF-β
En los pacientes con ES el poder inhibitorio de IFN-ϒ estaacute muy disminuido
Estreacutes oxidativo aumento de marcadores de peroxidacioacuten lipiacutedica baja defensa anitoxidante
Los monocitos de la ES producen gran cantidad de anioacuten superoacutexido comparando con sujetos sanos
Los fibroblastos de la piel de la ES producen espontaacuteneamente maacutes ROS que los de los sanos
La inhibicioacuten de la produccioacuten de ROS por N-acetil cisteina lleva a la desactivacioacuten celular y a la disminucioacuten de la siacutentesis de colaacutegena
El suero de los pacientes con ES induce la produccioacuten de diferentes tipos de ROS y activan selectivamente c endoteliales y fibroblastos
La cuantificacioacuten de la produccioacuten de ROS podriacutea se un marcador de actividad
Ac anti-Scl70 predictores de EPI en la ES
Ac anti-ceacutelulas endoteliales
Patoacutegenicos en las EAS con enfermedad vascularEPI en ES (Mihai C Ann Rheum Dis 2010 Feb)
Arterioscleosis en LES (Narshi CB Lupus 2010 Dec 7)
Dantildeo endotelial en las vasculitis (Karasawa R Expert Opin BiolTher
2011 Jan)
Lupus 2009 Nov18(13)1233-8
Pathogenic role of anti-endothelial cell antibodies in autoimmune rheumatic diseases
Domiciano DS
Anti-endothelial cells antibodies have been detected in numerous autoimmune and inflammatory
diseases including systemic lupus erythematous rheumatoid arthritis vasculitis and sarcoidosis Anti-
endothelial cells antibodies bind to endothelial cell antigens and induce endothelial damage Their
effects on the endothelial cell have been considered responsible at least in part by the vascular injury
which occurs in these pathological conditions
Ac anti-fibroblastos Antifibroblast antibodies from systemic sclerosis patients bind to alpha-
enolase and are associated with interstitial lung disease
Terrier B Tamby MC Camoin L Guilpain P Beacuterezneacute A Tamas N Broussard C
Hotellier F Humbert M Simonneau G Guillevin L Mouthon L
Ann Rheum Dis 2010 Feb
Asociados a anti-Scl70 (no a anti-centroacutemero)
Reflujo gastroesofaacutegico Gastroesophageal reflux incites interstitial lung disease in systemic sclerosis
clinical radiologic histopathologic and treatment evidence
Christmann RB Wells AU CapelozziVL Silver RM
Semin Arthritis Rheum 2010 Dec40(3)241-9 Epub 2010 May 21
CONCLUSIONS The association of GER with SSc-ILD is strongly supported
by several studies An aggressive treatment for reflux is recommended in all SSc
patients with ILD however future studies need to be performed to prove a
long-term benefit
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
La EPI se puede desarrollar en ausencia de disnea
En el diagnoacutestico
TACAR (S 90-100) (+ 90-100 de las EPI- Rx simple + 56)
repetir solo si empeoramiento de las PFR y cada 2-5 antildeos
PFR + DLCO Patroacuten restrictivo
CPT yo CVFlt80 yo DLCOlt75
La disminucioacuten temprana de la CVF es el maacutes importante factor de riesgo de progresioacuten del la EPI
Test de la marcha de 6 min Utilizar electrodo frontal (el Raynaud impide tomar correctamente la
saturacioacuten de oxiacutegeno en los dedos)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Muchos pacientes con FP limitada
hallada por TACAR pueden
permanecer estables sin tratamiento
1 FP limitada lt20 en TACAR
2 FP extensa gt20 en TACAR
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
TACAR evaluacutea la inflamacioacuten y el
componente fibroacutetico ayudando a predecir
la respuesta al tratamiento
La presencia de vidrio esmerilado se
asocia con alveolitis en la biopsia (A)
La presencia de lesiones retiacuteculo
nodulares son predictivas de escasa
alveolitis y predominio de lesiones
fibroacuteticas (B)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
BAL
Si alveolitis inflamatoria
Aumento de ceacutelulas (300000 cml)
Neutroacutefilos gt3
Eosinoacutefilos gt2
Inespeciacutefico
Para DD si dudas con infeccioacuten
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
Mejor que el de la fibrosis pulmonar idiopaacutetica (neumonia usual intersticial)
Peor pronoacutestico
Negros
Asiaacuteticos
Varones
Afectacioacuten cardiaca
Forma cutaacutenea difusa de inicio temprano
Formas de mal pronoacutestico
Inmediata
EPI severa basada en criterios cliacutenicos
Disnea
Crepitantes en velcro
Funcioacuten respiratoria
DLCO yo CVF lt70
TACAR
Lesiones extensas con predominio de vidrio esmerilado
Raacutepidamente progresiva
Peacuterdida de un 10 de CVF o 15 de DLCO en los 12 meses anteriores
BAL gt5 de eosinoacutefilos (no estaacute claro)
La biopsia no ha demostrado valor pronoacutestico
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
A pesar del mal pronoacutestico no hay guiacuteas consensuadas de cribado pruebas complementarias y frecuencia de las mismas
Si hay acuerdo en
El momento del diagnoacutestico de la ES TACAR
PFR con DLCO
Test de la marcha de 6 minutos
Saturacioacuten de oxiacutegeno
Estimacioacuten de la disnea con el ldquoBorg index scorerdquo consta de 12 niveles
numeacutericos de disnea (entre 0 y 10 puntos) con descriptores verbales para cada uno de ellos
En el seguimiento PFR 6 meses o maacutes frecuentes si hay empeoramiento cliacutenico
en ausencia de otra explicacioacuten
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
Supervivencia a los 5 antildeos gt 90
En 2000 la supervivencia con EPI a los 9 antildeos 38
Insuficiencia respiratoria croacutenica severa 16
Puede que aumente el riesgo de caacutencer adenocarcinoma o carcinoma
bronquioalveolar (controvertido)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Oxigenoterapia
Tratamiento intensivo del reflujo gastroesofaacutegico
Rehabilitacioacuten respiratoria
Corticoides
Inmunosupresores
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Pocos estudios randomizados
No existe ldquogold standardrdquo
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Corticoides
Poder antiinflamatorio e inmunosupresor
Efectos antifibroacuteticos reduciendo la siacutentesis de
mucopolisacaacuteridos necesarios para la siacutentesis de colaacutegena
Indicacioacuten alveolitis
Eficacia no bien documentada
Ojo crisis renal con dosis altas de corticoides
Recomendados solo para pacientes con afectacioacuten severa o
empeoramiento a dosis lt15mgdiacutea
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Inmunosupresores
CICLOFOSFAMIDA
Suprime la produccioacuten y modula la accioacuten de los linfocitos
Mejora las PFR yo TACAR al antildeo en los pacientes con alveolitis
AZATIOPRINA
En un estudio comparando con ciclofosfamida la CVF y DLCO se
deterioran maacutes en el grupo de azatioprina
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Perspectivas terapeuacuteticas Pirfenidona
Antifibroacutetico Disminuye el TNF-α regulando a al baja la transcripicioacuten de factores de crecimiento como el TGF-β y reduce el estreacutes oxidativo
En 3 de 4 estudios multiceacutentricos randomizados placebo-controlados de pacientes con FPI ha demostrado disminuir la progresioacuten de la enfermedad medida por la CFV en 36-72 semanas Efectos adversos escasos (nauacuteseas anorexia fotosensibilidad y dermatitis)
N-acetil cisteina
Inhibe la produccioacuten de ROS inhibe la produccioacuten de TNF-alfa y sus receptores solubles TGF-beta1 en macroacutefagos alveolares de pacientes con EPI in vitro
High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis
Demedts M IFIGENIA Study Group
N Engl J Med 2005
CONCLUSIONS Therapy with acetylcysteine at a dose of 600 mg three times daily added to prednisone and azathioprine preserves vital capacity and DL(CO) in patients with idiopathic pulmonary fibrosis better than does standard therapy alone
EPI en esclerosis sisteacutemica
Resumen
La EPI es una manifestacioacuten comuacuten el la ES evoluciona a
insuficiencia respiratoria grave en una minoriacutea de casos
Una de las dos causas principales de muerte junto con la HAP
Maacutes frecuente en la forma cutaacutenea difusa y con anti-Scl70 +
TACAR PFR con DLCO y test de la marcha de 6 minutos
imprescindibles en el momento del diagnoacutestico de la ES
Control en el seguimiento con PFR
La mayoriacutea corresponden a una neumoniacutea intersticial inespeciacutefica
Tratamiento con dosis bajas de corticoides e inmunosupresores
(ciclofosfamida) POCOS ESTUDIOS NO GOLD STANDARD
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
La principal causa de muerte es la pulmonar
(EPI y HAP)
EPI
76 NSIP (mejor pronoacutestico)
11 UIP
EPI en esclerosis sisteacutemica Fisiopatologiacutea
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica Fisiopatologiacutea
En condiciones de hiperreactividad vascular e hipoxia tisular se producen relaciones anormales entre c endoteliales macroacutefagos linfocitos y fibroblastos producen citocinas inductoras de fibrosis
Papel crucial de la lesioacuten de las c epiteliales y endoteliales
En la fase de reparacioacuten LT citocinasTh2 (IL-4) estimula la proliferacioacuten de fibroblastos y la siacutentesis de colaacutegena
LB se activan al inicio de la enfermedad producen anticuerpos y causan que los fibroblastos adopten un fenotipo profibroacutetico Ac anti-Scl70 se asocian con peor pronoacutestico pero no se han demostrado patogeacutenicos Anti-c endoteliales y anti-fibroblastos son patogeacutenicos
IFN-ϒ (el maacutes potente inhibidor de la siacutentesis de proteiacutenas de la matriz extracelular por los fibroblastos) En sujetos sanos el IFN-ϒ sintetizado por LT CD4 inhibe la proliferacioacuten de fibroblastos y la siacutentesis de colaacutegena En el modelo de ratoacuten de FP inducida por bleomicina esto ocurre disminuyendo el efecto de TGF-β
En los pacientes con ES el poder inhibitorio de IFN-ϒ estaacute muy disminuido
Estreacutes oxidativo aumento de marcadores de peroxidacioacuten lipiacutedica baja defensa anitoxidante
Los monocitos de la ES producen gran cantidad de anioacuten superoacutexido comparando con sujetos sanos
Los fibroblastos de la piel de la ES producen espontaacuteneamente maacutes ROS que los de los sanos
La inhibicioacuten de la produccioacuten de ROS por N-acetil cisteina lleva a la desactivacioacuten celular y a la disminucioacuten de la siacutentesis de colaacutegena
El suero de los pacientes con ES induce la produccioacuten de diferentes tipos de ROS y activan selectivamente c endoteliales y fibroblastos
La cuantificacioacuten de la produccioacuten de ROS podriacutea se un marcador de actividad
Ac anti-Scl70 predictores de EPI en la ES
Ac anti-ceacutelulas endoteliales
Patoacutegenicos en las EAS con enfermedad vascularEPI en ES (Mihai C Ann Rheum Dis 2010 Feb)
Arterioscleosis en LES (Narshi CB Lupus 2010 Dec 7)
Dantildeo endotelial en las vasculitis (Karasawa R Expert Opin BiolTher
2011 Jan)
Lupus 2009 Nov18(13)1233-8
Pathogenic role of anti-endothelial cell antibodies in autoimmune rheumatic diseases
Domiciano DS
Anti-endothelial cells antibodies have been detected in numerous autoimmune and inflammatory
diseases including systemic lupus erythematous rheumatoid arthritis vasculitis and sarcoidosis Anti-
endothelial cells antibodies bind to endothelial cell antigens and induce endothelial damage Their
effects on the endothelial cell have been considered responsible at least in part by the vascular injury
which occurs in these pathological conditions
Ac anti-fibroblastos Antifibroblast antibodies from systemic sclerosis patients bind to alpha-
enolase and are associated with interstitial lung disease
Terrier B Tamby MC Camoin L Guilpain P Beacuterezneacute A Tamas N Broussard C
Hotellier F Humbert M Simonneau G Guillevin L Mouthon L
Ann Rheum Dis 2010 Feb
Asociados a anti-Scl70 (no a anti-centroacutemero)
Reflujo gastroesofaacutegico Gastroesophageal reflux incites interstitial lung disease in systemic sclerosis
clinical radiologic histopathologic and treatment evidence
Christmann RB Wells AU CapelozziVL Silver RM
Semin Arthritis Rheum 2010 Dec40(3)241-9 Epub 2010 May 21
CONCLUSIONS The association of GER with SSc-ILD is strongly supported
by several studies An aggressive treatment for reflux is recommended in all SSc
patients with ILD however future studies need to be performed to prove a
long-term benefit
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
La EPI se puede desarrollar en ausencia de disnea
En el diagnoacutestico
TACAR (S 90-100) (+ 90-100 de las EPI- Rx simple + 56)
repetir solo si empeoramiento de las PFR y cada 2-5 antildeos
PFR + DLCO Patroacuten restrictivo
CPT yo CVFlt80 yo DLCOlt75
La disminucioacuten temprana de la CVF es el maacutes importante factor de riesgo de progresioacuten del la EPI
Test de la marcha de 6 min Utilizar electrodo frontal (el Raynaud impide tomar correctamente la
saturacioacuten de oxiacutegeno en los dedos)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Muchos pacientes con FP limitada
hallada por TACAR pueden
permanecer estables sin tratamiento
1 FP limitada lt20 en TACAR
2 FP extensa gt20 en TACAR
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
TACAR evaluacutea la inflamacioacuten y el
componente fibroacutetico ayudando a predecir
la respuesta al tratamiento
La presencia de vidrio esmerilado se
asocia con alveolitis en la biopsia (A)
La presencia de lesiones retiacuteculo
nodulares son predictivas de escasa
alveolitis y predominio de lesiones
fibroacuteticas (B)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
BAL
Si alveolitis inflamatoria
Aumento de ceacutelulas (300000 cml)
Neutroacutefilos gt3
Eosinoacutefilos gt2
Inespeciacutefico
Para DD si dudas con infeccioacuten
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
Mejor que el de la fibrosis pulmonar idiopaacutetica (neumonia usual intersticial)
Peor pronoacutestico
Negros
Asiaacuteticos
Varones
Afectacioacuten cardiaca
Forma cutaacutenea difusa de inicio temprano
Formas de mal pronoacutestico
Inmediata
EPI severa basada en criterios cliacutenicos
Disnea
Crepitantes en velcro
Funcioacuten respiratoria
DLCO yo CVF lt70
TACAR
Lesiones extensas con predominio de vidrio esmerilado
Raacutepidamente progresiva
Peacuterdida de un 10 de CVF o 15 de DLCO en los 12 meses anteriores
BAL gt5 de eosinoacutefilos (no estaacute claro)
La biopsia no ha demostrado valor pronoacutestico
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
A pesar del mal pronoacutestico no hay guiacuteas consensuadas de cribado pruebas complementarias y frecuencia de las mismas
Si hay acuerdo en
El momento del diagnoacutestico de la ES TACAR
PFR con DLCO
Test de la marcha de 6 minutos
Saturacioacuten de oxiacutegeno
Estimacioacuten de la disnea con el ldquoBorg index scorerdquo consta de 12 niveles
numeacutericos de disnea (entre 0 y 10 puntos) con descriptores verbales para cada uno de ellos
En el seguimiento PFR 6 meses o maacutes frecuentes si hay empeoramiento cliacutenico
en ausencia de otra explicacioacuten
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
Supervivencia a los 5 antildeos gt 90
En 2000 la supervivencia con EPI a los 9 antildeos 38
Insuficiencia respiratoria croacutenica severa 16
Puede que aumente el riesgo de caacutencer adenocarcinoma o carcinoma
bronquioalveolar (controvertido)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Oxigenoterapia
Tratamiento intensivo del reflujo gastroesofaacutegico
Rehabilitacioacuten respiratoria
Corticoides
Inmunosupresores
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Pocos estudios randomizados
No existe ldquogold standardrdquo
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Corticoides
Poder antiinflamatorio e inmunosupresor
Efectos antifibroacuteticos reduciendo la siacutentesis de
mucopolisacaacuteridos necesarios para la siacutentesis de colaacutegena
Indicacioacuten alveolitis
Eficacia no bien documentada
Ojo crisis renal con dosis altas de corticoides
Recomendados solo para pacientes con afectacioacuten severa o
empeoramiento a dosis lt15mgdiacutea
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Inmunosupresores
CICLOFOSFAMIDA
Suprime la produccioacuten y modula la accioacuten de los linfocitos
Mejora las PFR yo TACAR al antildeo en los pacientes con alveolitis
AZATIOPRINA
En un estudio comparando con ciclofosfamida la CVF y DLCO se
deterioran maacutes en el grupo de azatioprina
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Perspectivas terapeuacuteticas Pirfenidona
Antifibroacutetico Disminuye el TNF-α regulando a al baja la transcripicioacuten de factores de crecimiento como el TGF-β y reduce el estreacutes oxidativo
En 3 de 4 estudios multiceacutentricos randomizados placebo-controlados de pacientes con FPI ha demostrado disminuir la progresioacuten de la enfermedad medida por la CFV en 36-72 semanas Efectos adversos escasos (nauacuteseas anorexia fotosensibilidad y dermatitis)
N-acetil cisteina
Inhibe la produccioacuten de ROS inhibe la produccioacuten de TNF-alfa y sus receptores solubles TGF-beta1 en macroacutefagos alveolares de pacientes con EPI in vitro
High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis
Demedts M IFIGENIA Study Group
N Engl J Med 2005
CONCLUSIONS Therapy with acetylcysteine at a dose of 600 mg three times daily added to prednisone and azathioprine preserves vital capacity and DL(CO) in patients with idiopathic pulmonary fibrosis better than does standard therapy alone
EPI en esclerosis sisteacutemica
Resumen
La EPI es una manifestacioacuten comuacuten el la ES evoluciona a
insuficiencia respiratoria grave en una minoriacutea de casos
Una de las dos causas principales de muerte junto con la HAP
Maacutes frecuente en la forma cutaacutenea difusa y con anti-Scl70 +
TACAR PFR con DLCO y test de la marcha de 6 minutos
imprescindibles en el momento del diagnoacutestico de la ES
Control en el seguimiento con PFR
La mayoriacutea corresponden a una neumoniacutea intersticial inespeciacutefica
Tratamiento con dosis bajas de corticoides e inmunosupresores
(ciclofosfamida) POCOS ESTUDIOS NO GOLD STANDARD
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica Fisiopatologiacutea
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica Fisiopatologiacutea
En condiciones de hiperreactividad vascular e hipoxia tisular se producen relaciones anormales entre c endoteliales macroacutefagos linfocitos y fibroblastos producen citocinas inductoras de fibrosis
Papel crucial de la lesioacuten de las c epiteliales y endoteliales
En la fase de reparacioacuten LT citocinasTh2 (IL-4) estimula la proliferacioacuten de fibroblastos y la siacutentesis de colaacutegena
LB se activan al inicio de la enfermedad producen anticuerpos y causan que los fibroblastos adopten un fenotipo profibroacutetico Ac anti-Scl70 se asocian con peor pronoacutestico pero no se han demostrado patogeacutenicos Anti-c endoteliales y anti-fibroblastos son patogeacutenicos
IFN-ϒ (el maacutes potente inhibidor de la siacutentesis de proteiacutenas de la matriz extracelular por los fibroblastos) En sujetos sanos el IFN-ϒ sintetizado por LT CD4 inhibe la proliferacioacuten de fibroblastos y la siacutentesis de colaacutegena En el modelo de ratoacuten de FP inducida por bleomicina esto ocurre disminuyendo el efecto de TGF-β
En los pacientes con ES el poder inhibitorio de IFN-ϒ estaacute muy disminuido
Estreacutes oxidativo aumento de marcadores de peroxidacioacuten lipiacutedica baja defensa anitoxidante
Los monocitos de la ES producen gran cantidad de anioacuten superoacutexido comparando con sujetos sanos
Los fibroblastos de la piel de la ES producen espontaacuteneamente maacutes ROS que los de los sanos
La inhibicioacuten de la produccioacuten de ROS por N-acetil cisteina lleva a la desactivacioacuten celular y a la disminucioacuten de la siacutentesis de colaacutegena
El suero de los pacientes con ES induce la produccioacuten de diferentes tipos de ROS y activan selectivamente c endoteliales y fibroblastos
La cuantificacioacuten de la produccioacuten de ROS podriacutea se un marcador de actividad
Ac anti-Scl70 predictores de EPI en la ES
Ac anti-ceacutelulas endoteliales
Patoacutegenicos en las EAS con enfermedad vascularEPI en ES (Mihai C Ann Rheum Dis 2010 Feb)
Arterioscleosis en LES (Narshi CB Lupus 2010 Dec 7)
Dantildeo endotelial en las vasculitis (Karasawa R Expert Opin BiolTher
2011 Jan)
Lupus 2009 Nov18(13)1233-8
Pathogenic role of anti-endothelial cell antibodies in autoimmune rheumatic diseases
Domiciano DS
Anti-endothelial cells antibodies have been detected in numerous autoimmune and inflammatory
diseases including systemic lupus erythematous rheumatoid arthritis vasculitis and sarcoidosis Anti-
endothelial cells antibodies bind to endothelial cell antigens and induce endothelial damage Their
effects on the endothelial cell have been considered responsible at least in part by the vascular injury
which occurs in these pathological conditions
Ac anti-fibroblastos Antifibroblast antibodies from systemic sclerosis patients bind to alpha-
enolase and are associated with interstitial lung disease
Terrier B Tamby MC Camoin L Guilpain P Beacuterezneacute A Tamas N Broussard C
Hotellier F Humbert M Simonneau G Guillevin L Mouthon L
Ann Rheum Dis 2010 Feb
Asociados a anti-Scl70 (no a anti-centroacutemero)
Reflujo gastroesofaacutegico Gastroesophageal reflux incites interstitial lung disease in systemic sclerosis
clinical radiologic histopathologic and treatment evidence
Christmann RB Wells AU CapelozziVL Silver RM
Semin Arthritis Rheum 2010 Dec40(3)241-9 Epub 2010 May 21
CONCLUSIONS The association of GER with SSc-ILD is strongly supported
by several studies An aggressive treatment for reflux is recommended in all SSc
patients with ILD however future studies need to be performed to prove a
long-term benefit
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
La EPI se puede desarrollar en ausencia de disnea
En el diagnoacutestico
TACAR (S 90-100) (+ 90-100 de las EPI- Rx simple + 56)
repetir solo si empeoramiento de las PFR y cada 2-5 antildeos
PFR + DLCO Patroacuten restrictivo
CPT yo CVFlt80 yo DLCOlt75
La disminucioacuten temprana de la CVF es el maacutes importante factor de riesgo de progresioacuten del la EPI
Test de la marcha de 6 min Utilizar electrodo frontal (el Raynaud impide tomar correctamente la
saturacioacuten de oxiacutegeno en los dedos)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Muchos pacientes con FP limitada
hallada por TACAR pueden
permanecer estables sin tratamiento
1 FP limitada lt20 en TACAR
2 FP extensa gt20 en TACAR
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
TACAR evaluacutea la inflamacioacuten y el
componente fibroacutetico ayudando a predecir
la respuesta al tratamiento
La presencia de vidrio esmerilado se
asocia con alveolitis en la biopsia (A)
La presencia de lesiones retiacuteculo
nodulares son predictivas de escasa
alveolitis y predominio de lesiones
fibroacuteticas (B)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
BAL
Si alveolitis inflamatoria
Aumento de ceacutelulas (300000 cml)
Neutroacutefilos gt3
Eosinoacutefilos gt2
Inespeciacutefico
Para DD si dudas con infeccioacuten
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
Mejor que el de la fibrosis pulmonar idiopaacutetica (neumonia usual intersticial)
Peor pronoacutestico
Negros
Asiaacuteticos
Varones
Afectacioacuten cardiaca
Forma cutaacutenea difusa de inicio temprano
Formas de mal pronoacutestico
Inmediata
EPI severa basada en criterios cliacutenicos
Disnea
Crepitantes en velcro
Funcioacuten respiratoria
DLCO yo CVF lt70
TACAR
Lesiones extensas con predominio de vidrio esmerilado
Raacutepidamente progresiva
Peacuterdida de un 10 de CVF o 15 de DLCO en los 12 meses anteriores
BAL gt5 de eosinoacutefilos (no estaacute claro)
La biopsia no ha demostrado valor pronoacutestico
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
A pesar del mal pronoacutestico no hay guiacuteas consensuadas de cribado pruebas complementarias y frecuencia de las mismas
Si hay acuerdo en
El momento del diagnoacutestico de la ES TACAR
PFR con DLCO
Test de la marcha de 6 minutos
Saturacioacuten de oxiacutegeno
Estimacioacuten de la disnea con el ldquoBorg index scorerdquo consta de 12 niveles
numeacutericos de disnea (entre 0 y 10 puntos) con descriptores verbales para cada uno de ellos
En el seguimiento PFR 6 meses o maacutes frecuentes si hay empeoramiento cliacutenico
en ausencia de otra explicacioacuten
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
Supervivencia a los 5 antildeos gt 90
En 2000 la supervivencia con EPI a los 9 antildeos 38
Insuficiencia respiratoria croacutenica severa 16
Puede que aumente el riesgo de caacutencer adenocarcinoma o carcinoma
bronquioalveolar (controvertido)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Oxigenoterapia
Tratamiento intensivo del reflujo gastroesofaacutegico
Rehabilitacioacuten respiratoria
Corticoides
Inmunosupresores
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Pocos estudios randomizados
No existe ldquogold standardrdquo
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Corticoides
Poder antiinflamatorio e inmunosupresor
Efectos antifibroacuteticos reduciendo la siacutentesis de
mucopolisacaacuteridos necesarios para la siacutentesis de colaacutegena
Indicacioacuten alveolitis
Eficacia no bien documentada
Ojo crisis renal con dosis altas de corticoides
Recomendados solo para pacientes con afectacioacuten severa o
empeoramiento a dosis lt15mgdiacutea
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Inmunosupresores
CICLOFOSFAMIDA
Suprime la produccioacuten y modula la accioacuten de los linfocitos
Mejora las PFR yo TACAR al antildeo en los pacientes con alveolitis
AZATIOPRINA
En un estudio comparando con ciclofosfamida la CVF y DLCO se
deterioran maacutes en el grupo de azatioprina
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Perspectivas terapeuacuteticas Pirfenidona
Antifibroacutetico Disminuye el TNF-α regulando a al baja la transcripicioacuten de factores de crecimiento como el TGF-β y reduce el estreacutes oxidativo
En 3 de 4 estudios multiceacutentricos randomizados placebo-controlados de pacientes con FPI ha demostrado disminuir la progresioacuten de la enfermedad medida por la CFV en 36-72 semanas Efectos adversos escasos (nauacuteseas anorexia fotosensibilidad y dermatitis)
N-acetil cisteina
Inhibe la produccioacuten de ROS inhibe la produccioacuten de TNF-alfa y sus receptores solubles TGF-beta1 en macroacutefagos alveolares de pacientes con EPI in vitro
High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis
Demedts M IFIGENIA Study Group
N Engl J Med 2005
CONCLUSIONS Therapy with acetylcysteine at a dose of 600 mg three times daily added to prednisone and azathioprine preserves vital capacity and DL(CO) in patients with idiopathic pulmonary fibrosis better than does standard therapy alone
EPI en esclerosis sisteacutemica
Resumen
La EPI es una manifestacioacuten comuacuten el la ES evoluciona a
insuficiencia respiratoria grave en una minoriacutea de casos
Una de las dos causas principales de muerte junto con la HAP
Maacutes frecuente en la forma cutaacutenea difusa y con anti-Scl70 +
TACAR PFR con DLCO y test de la marcha de 6 minutos
imprescindibles en el momento del diagnoacutestico de la ES
Control en el seguimiento con PFR
La mayoriacutea corresponden a una neumoniacutea intersticial inespeciacutefica
Tratamiento con dosis bajas de corticoides e inmunosupresores
(ciclofosfamida) POCOS ESTUDIOS NO GOLD STANDARD
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica Fisiopatologiacutea
En condiciones de hiperreactividad vascular e hipoxia tisular se producen relaciones anormales entre c endoteliales macroacutefagos linfocitos y fibroblastos producen citocinas inductoras de fibrosis
Papel crucial de la lesioacuten de las c epiteliales y endoteliales
En la fase de reparacioacuten LT citocinasTh2 (IL-4) estimula la proliferacioacuten de fibroblastos y la siacutentesis de colaacutegena
LB se activan al inicio de la enfermedad producen anticuerpos y causan que los fibroblastos adopten un fenotipo profibroacutetico Ac anti-Scl70 se asocian con peor pronoacutestico pero no se han demostrado patogeacutenicos Anti-c endoteliales y anti-fibroblastos son patogeacutenicos
IFN-ϒ (el maacutes potente inhibidor de la siacutentesis de proteiacutenas de la matriz extracelular por los fibroblastos) En sujetos sanos el IFN-ϒ sintetizado por LT CD4 inhibe la proliferacioacuten de fibroblastos y la siacutentesis de colaacutegena En el modelo de ratoacuten de FP inducida por bleomicina esto ocurre disminuyendo el efecto de TGF-β
En los pacientes con ES el poder inhibitorio de IFN-ϒ estaacute muy disminuido
Estreacutes oxidativo aumento de marcadores de peroxidacioacuten lipiacutedica baja defensa anitoxidante
Los monocitos de la ES producen gran cantidad de anioacuten superoacutexido comparando con sujetos sanos
Los fibroblastos de la piel de la ES producen espontaacuteneamente maacutes ROS que los de los sanos
La inhibicioacuten de la produccioacuten de ROS por N-acetil cisteina lleva a la desactivacioacuten celular y a la disminucioacuten de la siacutentesis de colaacutegena
El suero de los pacientes con ES induce la produccioacuten de diferentes tipos de ROS y activan selectivamente c endoteliales y fibroblastos
La cuantificacioacuten de la produccioacuten de ROS podriacutea se un marcador de actividad
Ac anti-Scl70 predictores de EPI en la ES
Ac anti-ceacutelulas endoteliales
Patoacutegenicos en las EAS con enfermedad vascularEPI en ES (Mihai C Ann Rheum Dis 2010 Feb)
Arterioscleosis en LES (Narshi CB Lupus 2010 Dec 7)
Dantildeo endotelial en las vasculitis (Karasawa R Expert Opin BiolTher
2011 Jan)
Lupus 2009 Nov18(13)1233-8
Pathogenic role of anti-endothelial cell antibodies in autoimmune rheumatic diseases
Domiciano DS
Anti-endothelial cells antibodies have been detected in numerous autoimmune and inflammatory
diseases including systemic lupus erythematous rheumatoid arthritis vasculitis and sarcoidosis Anti-
endothelial cells antibodies bind to endothelial cell antigens and induce endothelial damage Their
effects on the endothelial cell have been considered responsible at least in part by the vascular injury
which occurs in these pathological conditions
Ac anti-fibroblastos Antifibroblast antibodies from systemic sclerosis patients bind to alpha-
enolase and are associated with interstitial lung disease
Terrier B Tamby MC Camoin L Guilpain P Beacuterezneacute A Tamas N Broussard C
Hotellier F Humbert M Simonneau G Guillevin L Mouthon L
Ann Rheum Dis 2010 Feb
Asociados a anti-Scl70 (no a anti-centroacutemero)
Reflujo gastroesofaacutegico Gastroesophageal reflux incites interstitial lung disease in systemic sclerosis
clinical radiologic histopathologic and treatment evidence
Christmann RB Wells AU CapelozziVL Silver RM
Semin Arthritis Rheum 2010 Dec40(3)241-9 Epub 2010 May 21
CONCLUSIONS The association of GER with SSc-ILD is strongly supported
by several studies An aggressive treatment for reflux is recommended in all SSc
patients with ILD however future studies need to be performed to prove a
long-term benefit
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
La EPI se puede desarrollar en ausencia de disnea
En el diagnoacutestico
TACAR (S 90-100) (+ 90-100 de las EPI- Rx simple + 56)
repetir solo si empeoramiento de las PFR y cada 2-5 antildeos
PFR + DLCO Patroacuten restrictivo
CPT yo CVFlt80 yo DLCOlt75
La disminucioacuten temprana de la CVF es el maacutes importante factor de riesgo de progresioacuten del la EPI
Test de la marcha de 6 min Utilizar electrodo frontal (el Raynaud impide tomar correctamente la
saturacioacuten de oxiacutegeno en los dedos)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Muchos pacientes con FP limitada
hallada por TACAR pueden
permanecer estables sin tratamiento
1 FP limitada lt20 en TACAR
2 FP extensa gt20 en TACAR
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
TACAR evaluacutea la inflamacioacuten y el
componente fibroacutetico ayudando a predecir
la respuesta al tratamiento
La presencia de vidrio esmerilado se
asocia con alveolitis en la biopsia (A)
La presencia de lesiones retiacuteculo
nodulares son predictivas de escasa
alveolitis y predominio de lesiones
fibroacuteticas (B)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
BAL
Si alveolitis inflamatoria
Aumento de ceacutelulas (300000 cml)
Neutroacutefilos gt3
Eosinoacutefilos gt2
Inespeciacutefico
Para DD si dudas con infeccioacuten
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
Mejor que el de la fibrosis pulmonar idiopaacutetica (neumonia usual intersticial)
Peor pronoacutestico
Negros
Asiaacuteticos
Varones
Afectacioacuten cardiaca
Forma cutaacutenea difusa de inicio temprano
Formas de mal pronoacutestico
Inmediata
EPI severa basada en criterios cliacutenicos
Disnea
Crepitantes en velcro
Funcioacuten respiratoria
DLCO yo CVF lt70
TACAR
Lesiones extensas con predominio de vidrio esmerilado
Raacutepidamente progresiva
Peacuterdida de un 10 de CVF o 15 de DLCO en los 12 meses anteriores
BAL gt5 de eosinoacutefilos (no estaacute claro)
La biopsia no ha demostrado valor pronoacutestico
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
A pesar del mal pronoacutestico no hay guiacuteas consensuadas de cribado pruebas complementarias y frecuencia de las mismas
Si hay acuerdo en
El momento del diagnoacutestico de la ES TACAR
PFR con DLCO
Test de la marcha de 6 minutos
Saturacioacuten de oxiacutegeno
Estimacioacuten de la disnea con el ldquoBorg index scorerdquo consta de 12 niveles
numeacutericos de disnea (entre 0 y 10 puntos) con descriptores verbales para cada uno de ellos
En el seguimiento PFR 6 meses o maacutes frecuentes si hay empeoramiento cliacutenico
en ausencia de otra explicacioacuten
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
Supervivencia a los 5 antildeos gt 90
En 2000 la supervivencia con EPI a los 9 antildeos 38
Insuficiencia respiratoria croacutenica severa 16
Puede que aumente el riesgo de caacutencer adenocarcinoma o carcinoma
bronquioalveolar (controvertido)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Oxigenoterapia
Tratamiento intensivo del reflujo gastroesofaacutegico
Rehabilitacioacuten respiratoria
Corticoides
Inmunosupresores
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Pocos estudios randomizados
No existe ldquogold standardrdquo
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Corticoides
Poder antiinflamatorio e inmunosupresor
Efectos antifibroacuteticos reduciendo la siacutentesis de
mucopolisacaacuteridos necesarios para la siacutentesis de colaacutegena
Indicacioacuten alveolitis
Eficacia no bien documentada
Ojo crisis renal con dosis altas de corticoides
Recomendados solo para pacientes con afectacioacuten severa o
empeoramiento a dosis lt15mgdiacutea
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Inmunosupresores
CICLOFOSFAMIDA
Suprime la produccioacuten y modula la accioacuten de los linfocitos
Mejora las PFR yo TACAR al antildeo en los pacientes con alveolitis
AZATIOPRINA
En un estudio comparando con ciclofosfamida la CVF y DLCO se
deterioran maacutes en el grupo de azatioprina
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Perspectivas terapeuacuteticas Pirfenidona
Antifibroacutetico Disminuye el TNF-α regulando a al baja la transcripicioacuten de factores de crecimiento como el TGF-β y reduce el estreacutes oxidativo
En 3 de 4 estudios multiceacutentricos randomizados placebo-controlados de pacientes con FPI ha demostrado disminuir la progresioacuten de la enfermedad medida por la CFV en 36-72 semanas Efectos adversos escasos (nauacuteseas anorexia fotosensibilidad y dermatitis)
N-acetil cisteina
Inhibe la produccioacuten de ROS inhibe la produccioacuten de TNF-alfa y sus receptores solubles TGF-beta1 en macroacutefagos alveolares de pacientes con EPI in vitro
High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis
Demedts M IFIGENIA Study Group
N Engl J Med 2005
CONCLUSIONS Therapy with acetylcysteine at a dose of 600 mg three times daily added to prednisone and azathioprine preserves vital capacity and DL(CO) in patients with idiopathic pulmonary fibrosis better than does standard therapy alone
EPI en esclerosis sisteacutemica
Resumen
La EPI es una manifestacioacuten comuacuten el la ES evoluciona a
insuficiencia respiratoria grave en una minoriacutea de casos
Una de las dos causas principales de muerte junto con la HAP
Maacutes frecuente en la forma cutaacutenea difusa y con anti-Scl70 +
TACAR PFR con DLCO y test de la marcha de 6 minutos
imprescindibles en el momento del diagnoacutestico de la ES
Control en el seguimiento con PFR
La mayoriacutea corresponden a una neumoniacutea intersticial inespeciacutefica
Tratamiento con dosis bajas de corticoides e inmunosupresores
(ciclofosfamida) POCOS ESTUDIOS NO GOLD STANDARD
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Ac anti-Scl70 predictores de EPI en la ES
Ac anti-ceacutelulas endoteliales
Patoacutegenicos en las EAS con enfermedad vascularEPI en ES (Mihai C Ann Rheum Dis 2010 Feb)
Arterioscleosis en LES (Narshi CB Lupus 2010 Dec 7)
Dantildeo endotelial en las vasculitis (Karasawa R Expert Opin BiolTher
2011 Jan)
Lupus 2009 Nov18(13)1233-8
Pathogenic role of anti-endothelial cell antibodies in autoimmune rheumatic diseases
Domiciano DS
Anti-endothelial cells antibodies have been detected in numerous autoimmune and inflammatory
diseases including systemic lupus erythematous rheumatoid arthritis vasculitis and sarcoidosis Anti-
endothelial cells antibodies bind to endothelial cell antigens and induce endothelial damage Their
effects on the endothelial cell have been considered responsible at least in part by the vascular injury
which occurs in these pathological conditions
Ac anti-fibroblastos Antifibroblast antibodies from systemic sclerosis patients bind to alpha-
enolase and are associated with interstitial lung disease
Terrier B Tamby MC Camoin L Guilpain P Beacuterezneacute A Tamas N Broussard C
Hotellier F Humbert M Simonneau G Guillevin L Mouthon L
Ann Rheum Dis 2010 Feb
Asociados a anti-Scl70 (no a anti-centroacutemero)
Reflujo gastroesofaacutegico Gastroesophageal reflux incites interstitial lung disease in systemic sclerosis
clinical radiologic histopathologic and treatment evidence
Christmann RB Wells AU CapelozziVL Silver RM
Semin Arthritis Rheum 2010 Dec40(3)241-9 Epub 2010 May 21
CONCLUSIONS The association of GER with SSc-ILD is strongly supported
by several studies An aggressive treatment for reflux is recommended in all SSc
patients with ILD however future studies need to be performed to prove a
long-term benefit
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
La EPI se puede desarrollar en ausencia de disnea
En el diagnoacutestico
TACAR (S 90-100) (+ 90-100 de las EPI- Rx simple + 56)
repetir solo si empeoramiento de las PFR y cada 2-5 antildeos
PFR + DLCO Patroacuten restrictivo
CPT yo CVFlt80 yo DLCOlt75
La disminucioacuten temprana de la CVF es el maacutes importante factor de riesgo de progresioacuten del la EPI
Test de la marcha de 6 min Utilizar electrodo frontal (el Raynaud impide tomar correctamente la
saturacioacuten de oxiacutegeno en los dedos)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Muchos pacientes con FP limitada
hallada por TACAR pueden
permanecer estables sin tratamiento
1 FP limitada lt20 en TACAR
2 FP extensa gt20 en TACAR
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
TACAR evaluacutea la inflamacioacuten y el
componente fibroacutetico ayudando a predecir
la respuesta al tratamiento
La presencia de vidrio esmerilado se
asocia con alveolitis en la biopsia (A)
La presencia de lesiones retiacuteculo
nodulares son predictivas de escasa
alveolitis y predominio de lesiones
fibroacuteticas (B)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
BAL
Si alveolitis inflamatoria
Aumento de ceacutelulas (300000 cml)
Neutroacutefilos gt3
Eosinoacutefilos gt2
Inespeciacutefico
Para DD si dudas con infeccioacuten
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
Mejor que el de la fibrosis pulmonar idiopaacutetica (neumonia usual intersticial)
Peor pronoacutestico
Negros
Asiaacuteticos
Varones
Afectacioacuten cardiaca
Forma cutaacutenea difusa de inicio temprano
Formas de mal pronoacutestico
Inmediata
EPI severa basada en criterios cliacutenicos
Disnea
Crepitantes en velcro
Funcioacuten respiratoria
DLCO yo CVF lt70
TACAR
Lesiones extensas con predominio de vidrio esmerilado
Raacutepidamente progresiva
Peacuterdida de un 10 de CVF o 15 de DLCO en los 12 meses anteriores
BAL gt5 de eosinoacutefilos (no estaacute claro)
La biopsia no ha demostrado valor pronoacutestico
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
A pesar del mal pronoacutestico no hay guiacuteas consensuadas de cribado pruebas complementarias y frecuencia de las mismas
Si hay acuerdo en
El momento del diagnoacutestico de la ES TACAR
PFR con DLCO
Test de la marcha de 6 minutos
Saturacioacuten de oxiacutegeno
Estimacioacuten de la disnea con el ldquoBorg index scorerdquo consta de 12 niveles
numeacutericos de disnea (entre 0 y 10 puntos) con descriptores verbales para cada uno de ellos
En el seguimiento PFR 6 meses o maacutes frecuentes si hay empeoramiento cliacutenico
en ausencia de otra explicacioacuten
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
Supervivencia a los 5 antildeos gt 90
En 2000 la supervivencia con EPI a los 9 antildeos 38
Insuficiencia respiratoria croacutenica severa 16
Puede que aumente el riesgo de caacutencer adenocarcinoma o carcinoma
bronquioalveolar (controvertido)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Oxigenoterapia
Tratamiento intensivo del reflujo gastroesofaacutegico
Rehabilitacioacuten respiratoria
Corticoides
Inmunosupresores
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Pocos estudios randomizados
No existe ldquogold standardrdquo
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Corticoides
Poder antiinflamatorio e inmunosupresor
Efectos antifibroacuteticos reduciendo la siacutentesis de
mucopolisacaacuteridos necesarios para la siacutentesis de colaacutegena
Indicacioacuten alveolitis
Eficacia no bien documentada
Ojo crisis renal con dosis altas de corticoides
Recomendados solo para pacientes con afectacioacuten severa o
empeoramiento a dosis lt15mgdiacutea
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Inmunosupresores
CICLOFOSFAMIDA
Suprime la produccioacuten y modula la accioacuten de los linfocitos
Mejora las PFR yo TACAR al antildeo en los pacientes con alveolitis
AZATIOPRINA
En un estudio comparando con ciclofosfamida la CVF y DLCO se
deterioran maacutes en el grupo de azatioprina
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Perspectivas terapeuacuteticas Pirfenidona
Antifibroacutetico Disminuye el TNF-α regulando a al baja la transcripicioacuten de factores de crecimiento como el TGF-β y reduce el estreacutes oxidativo
En 3 de 4 estudios multiceacutentricos randomizados placebo-controlados de pacientes con FPI ha demostrado disminuir la progresioacuten de la enfermedad medida por la CFV en 36-72 semanas Efectos adversos escasos (nauacuteseas anorexia fotosensibilidad y dermatitis)
N-acetil cisteina
Inhibe la produccioacuten de ROS inhibe la produccioacuten de TNF-alfa y sus receptores solubles TGF-beta1 en macroacutefagos alveolares de pacientes con EPI in vitro
High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis
Demedts M IFIGENIA Study Group
N Engl J Med 2005
CONCLUSIONS Therapy with acetylcysteine at a dose of 600 mg three times daily added to prednisone and azathioprine preserves vital capacity and DL(CO) in patients with idiopathic pulmonary fibrosis better than does standard therapy alone
EPI en esclerosis sisteacutemica
Resumen
La EPI es una manifestacioacuten comuacuten el la ES evoluciona a
insuficiencia respiratoria grave en una minoriacutea de casos
Una de las dos causas principales de muerte junto con la HAP
Maacutes frecuente en la forma cutaacutenea difusa y con anti-Scl70 +
TACAR PFR con DLCO y test de la marcha de 6 minutos
imprescindibles en el momento del diagnoacutestico de la ES
Control en el seguimiento con PFR
La mayoriacutea corresponden a una neumoniacutea intersticial inespeciacutefica
Tratamiento con dosis bajas de corticoides e inmunosupresores
(ciclofosfamida) POCOS ESTUDIOS NO GOLD STANDARD
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Ac anti-ceacutelulas endoteliales
Patoacutegenicos en las EAS con enfermedad vascularEPI en ES (Mihai C Ann Rheum Dis 2010 Feb)
Arterioscleosis en LES (Narshi CB Lupus 2010 Dec 7)
Dantildeo endotelial en las vasculitis (Karasawa R Expert Opin BiolTher
2011 Jan)
Lupus 2009 Nov18(13)1233-8
Pathogenic role of anti-endothelial cell antibodies in autoimmune rheumatic diseases
Domiciano DS
Anti-endothelial cells antibodies have been detected in numerous autoimmune and inflammatory
diseases including systemic lupus erythematous rheumatoid arthritis vasculitis and sarcoidosis Anti-
endothelial cells antibodies bind to endothelial cell antigens and induce endothelial damage Their
effects on the endothelial cell have been considered responsible at least in part by the vascular injury
which occurs in these pathological conditions
Ac anti-fibroblastos Antifibroblast antibodies from systemic sclerosis patients bind to alpha-
enolase and are associated with interstitial lung disease
Terrier B Tamby MC Camoin L Guilpain P Beacuterezneacute A Tamas N Broussard C
Hotellier F Humbert M Simonneau G Guillevin L Mouthon L
Ann Rheum Dis 2010 Feb
Asociados a anti-Scl70 (no a anti-centroacutemero)
Reflujo gastroesofaacutegico Gastroesophageal reflux incites interstitial lung disease in systemic sclerosis
clinical radiologic histopathologic and treatment evidence
Christmann RB Wells AU CapelozziVL Silver RM
Semin Arthritis Rheum 2010 Dec40(3)241-9 Epub 2010 May 21
CONCLUSIONS The association of GER with SSc-ILD is strongly supported
by several studies An aggressive treatment for reflux is recommended in all SSc
patients with ILD however future studies need to be performed to prove a
long-term benefit
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
La EPI se puede desarrollar en ausencia de disnea
En el diagnoacutestico
TACAR (S 90-100) (+ 90-100 de las EPI- Rx simple + 56)
repetir solo si empeoramiento de las PFR y cada 2-5 antildeos
PFR + DLCO Patroacuten restrictivo
CPT yo CVFlt80 yo DLCOlt75
La disminucioacuten temprana de la CVF es el maacutes importante factor de riesgo de progresioacuten del la EPI
Test de la marcha de 6 min Utilizar electrodo frontal (el Raynaud impide tomar correctamente la
saturacioacuten de oxiacutegeno en los dedos)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Muchos pacientes con FP limitada
hallada por TACAR pueden
permanecer estables sin tratamiento
1 FP limitada lt20 en TACAR
2 FP extensa gt20 en TACAR
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
TACAR evaluacutea la inflamacioacuten y el
componente fibroacutetico ayudando a predecir
la respuesta al tratamiento
La presencia de vidrio esmerilado se
asocia con alveolitis en la biopsia (A)
La presencia de lesiones retiacuteculo
nodulares son predictivas de escasa
alveolitis y predominio de lesiones
fibroacuteticas (B)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
BAL
Si alveolitis inflamatoria
Aumento de ceacutelulas (300000 cml)
Neutroacutefilos gt3
Eosinoacutefilos gt2
Inespeciacutefico
Para DD si dudas con infeccioacuten
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
Mejor que el de la fibrosis pulmonar idiopaacutetica (neumonia usual intersticial)
Peor pronoacutestico
Negros
Asiaacuteticos
Varones
Afectacioacuten cardiaca
Forma cutaacutenea difusa de inicio temprano
Formas de mal pronoacutestico
Inmediata
EPI severa basada en criterios cliacutenicos
Disnea
Crepitantes en velcro
Funcioacuten respiratoria
DLCO yo CVF lt70
TACAR
Lesiones extensas con predominio de vidrio esmerilado
Raacutepidamente progresiva
Peacuterdida de un 10 de CVF o 15 de DLCO en los 12 meses anteriores
BAL gt5 de eosinoacutefilos (no estaacute claro)
La biopsia no ha demostrado valor pronoacutestico
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
A pesar del mal pronoacutestico no hay guiacuteas consensuadas de cribado pruebas complementarias y frecuencia de las mismas
Si hay acuerdo en
El momento del diagnoacutestico de la ES TACAR
PFR con DLCO
Test de la marcha de 6 minutos
Saturacioacuten de oxiacutegeno
Estimacioacuten de la disnea con el ldquoBorg index scorerdquo consta de 12 niveles
numeacutericos de disnea (entre 0 y 10 puntos) con descriptores verbales para cada uno de ellos
En el seguimiento PFR 6 meses o maacutes frecuentes si hay empeoramiento cliacutenico
en ausencia de otra explicacioacuten
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
Supervivencia a los 5 antildeos gt 90
En 2000 la supervivencia con EPI a los 9 antildeos 38
Insuficiencia respiratoria croacutenica severa 16
Puede que aumente el riesgo de caacutencer adenocarcinoma o carcinoma
bronquioalveolar (controvertido)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Oxigenoterapia
Tratamiento intensivo del reflujo gastroesofaacutegico
Rehabilitacioacuten respiratoria
Corticoides
Inmunosupresores
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Pocos estudios randomizados
No existe ldquogold standardrdquo
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Corticoides
Poder antiinflamatorio e inmunosupresor
Efectos antifibroacuteticos reduciendo la siacutentesis de
mucopolisacaacuteridos necesarios para la siacutentesis de colaacutegena
Indicacioacuten alveolitis
Eficacia no bien documentada
Ojo crisis renal con dosis altas de corticoides
Recomendados solo para pacientes con afectacioacuten severa o
empeoramiento a dosis lt15mgdiacutea
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Inmunosupresores
CICLOFOSFAMIDA
Suprime la produccioacuten y modula la accioacuten de los linfocitos
Mejora las PFR yo TACAR al antildeo en los pacientes con alveolitis
AZATIOPRINA
En un estudio comparando con ciclofosfamida la CVF y DLCO se
deterioran maacutes en el grupo de azatioprina
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Perspectivas terapeuacuteticas Pirfenidona
Antifibroacutetico Disminuye el TNF-α regulando a al baja la transcripicioacuten de factores de crecimiento como el TGF-β y reduce el estreacutes oxidativo
En 3 de 4 estudios multiceacutentricos randomizados placebo-controlados de pacientes con FPI ha demostrado disminuir la progresioacuten de la enfermedad medida por la CFV en 36-72 semanas Efectos adversos escasos (nauacuteseas anorexia fotosensibilidad y dermatitis)
N-acetil cisteina
Inhibe la produccioacuten de ROS inhibe la produccioacuten de TNF-alfa y sus receptores solubles TGF-beta1 en macroacutefagos alveolares de pacientes con EPI in vitro
High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis
Demedts M IFIGENIA Study Group
N Engl J Med 2005
CONCLUSIONS Therapy with acetylcysteine at a dose of 600 mg three times daily added to prednisone and azathioprine preserves vital capacity and DL(CO) in patients with idiopathic pulmonary fibrosis better than does standard therapy alone
EPI en esclerosis sisteacutemica
Resumen
La EPI es una manifestacioacuten comuacuten el la ES evoluciona a
insuficiencia respiratoria grave en una minoriacutea de casos
Una de las dos causas principales de muerte junto con la HAP
Maacutes frecuente en la forma cutaacutenea difusa y con anti-Scl70 +
TACAR PFR con DLCO y test de la marcha de 6 minutos
imprescindibles en el momento del diagnoacutestico de la ES
Control en el seguimiento con PFR
La mayoriacutea corresponden a una neumoniacutea intersticial inespeciacutefica
Tratamiento con dosis bajas de corticoides e inmunosupresores
(ciclofosfamida) POCOS ESTUDIOS NO GOLD STANDARD
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Ac anti-fibroblastos Antifibroblast antibodies from systemic sclerosis patients bind to alpha-
enolase and are associated with interstitial lung disease
Terrier B Tamby MC Camoin L Guilpain P Beacuterezneacute A Tamas N Broussard C
Hotellier F Humbert M Simonneau G Guillevin L Mouthon L
Ann Rheum Dis 2010 Feb
Asociados a anti-Scl70 (no a anti-centroacutemero)
Reflujo gastroesofaacutegico Gastroesophageal reflux incites interstitial lung disease in systemic sclerosis
clinical radiologic histopathologic and treatment evidence
Christmann RB Wells AU CapelozziVL Silver RM
Semin Arthritis Rheum 2010 Dec40(3)241-9 Epub 2010 May 21
CONCLUSIONS The association of GER with SSc-ILD is strongly supported
by several studies An aggressive treatment for reflux is recommended in all SSc
patients with ILD however future studies need to be performed to prove a
long-term benefit
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
La EPI se puede desarrollar en ausencia de disnea
En el diagnoacutestico
TACAR (S 90-100) (+ 90-100 de las EPI- Rx simple + 56)
repetir solo si empeoramiento de las PFR y cada 2-5 antildeos
PFR + DLCO Patroacuten restrictivo
CPT yo CVFlt80 yo DLCOlt75
La disminucioacuten temprana de la CVF es el maacutes importante factor de riesgo de progresioacuten del la EPI
Test de la marcha de 6 min Utilizar electrodo frontal (el Raynaud impide tomar correctamente la
saturacioacuten de oxiacutegeno en los dedos)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Muchos pacientes con FP limitada
hallada por TACAR pueden
permanecer estables sin tratamiento
1 FP limitada lt20 en TACAR
2 FP extensa gt20 en TACAR
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
TACAR evaluacutea la inflamacioacuten y el
componente fibroacutetico ayudando a predecir
la respuesta al tratamiento
La presencia de vidrio esmerilado se
asocia con alveolitis en la biopsia (A)
La presencia de lesiones retiacuteculo
nodulares son predictivas de escasa
alveolitis y predominio de lesiones
fibroacuteticas (B)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
BAL
Si alveolitis inflamatoria
Aumento de ceacutelulas (300000 cml)
Neutroacutefilos gt3
Eosinoacutefilos gt2
Inespeciacutefico
Para DD si dudas con infeccioacuten
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
Mejor que el de la fibrosis pulmonar idiopaacutetica (neumonia usual intersticial)
Peor pronoacutestico
Negros
Asiaacuteticos
Varones
Afectacioacuten cardiaca
Forma cutaacutenea difusa de inicio temprano
Formas de mal pronoacutestico
Inmediata
EPI severa basada en criterios cliacutenicos
Disnea
Crepitantes en velcro
Funcioacuten respiratoria
DLCO yo CVF lt70
TACAR
Lesiones extensas con predominio de vidrio esmerilado
Raacutepidamente progresiva
Peacuterdida de un 10 de CVF o 15 de DLCO en los 12 meses anteriores
BAL gt5 de eosinoacutefilos (no estaacute claro)
La biopsia no ha demostrado valor pronoacutestico
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
A pesar del mal pronoacutestico no hay guiacuteas consensuadas de cribado pruebas complementarias y frecuencia de las mismas
Si hay acuerdo en
El momento del diagnoacutestico de la ES TACAR
PFR con DLCO
Test de la marcha de 6 minutos
Saturacioacuten de oxiacutegeno
Estimacioacuten de la disnea con el ldquoBorg index scorerdquo consta de 12 niveles
numeacutericos de disnea (entre 0 y 10 puntos) con descriptores verbales para cada uno de ellos
En el seguimiento PFR 6 meses o maacutes frecuentes si hay empeoramiento cliacutenico
en ausencia de otra explicacioacuten
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
Supervivencia a los 5 antildeos gt 90
En 2000 la supervivencia con EPI a los 9 antildeos 38
Insuficiencia respiratoria croacutenica severa 16
Puede que aumente el riesgo de caacutencer adenocarcinoma o carcinoma
bronquioalveolar (controvertido)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Oxigenoterapia
Tratamiento intensivo del reflujo gastroesofaacutegico
Rehabilitacioacuten respiratoria
Corticoides
Inmunosupresores
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Pocos estudios randomizados
No existe ldquogold standardrdquo
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Corticoides
Poder antiinflamatorio e inmunosupresor
Efectos antifibroacuteticos reduciendo la siacutentesis de
mucopolisacaacuteridos necesarios para la siacutentesis de colaacutegena
Indicacioacuten alveolitis
Eficacia no bien documentada
Ojo crisis renal con dosis altas de corticoides
Recomendados solo para pacientes con afectacioacuten severa o
empeoramiento a dosis lt15mgdiacutea
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Inmunosupresores
CICLOFOSFAMIDA
Suprime la produccioacuten y modula la accioacuten de los linfocitos
Mejora las PFR yo TACAR al antildeo en los pacientes con alveolitis
AZATIOPRINA
En un estudio comparando con ciclofosfamida la CVF y DLCO se
deterioran maacutes en el grupo de azatioprina
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Perspectivas terapeuacuteticas Pirfenidona
Antifibroacutetico Disminuye el TNF-α regulando a al baja la transcripicioacuten de factores de crecimiento como el TGF-β y reduce el estreacutes oxidativo
En 3 de 4 estudios multiceacutentricos randomizados placebo-controlados de pacientes con FPI ha demostrado disminuir la progresioacuten de la enfermedad medida por la CFV en 36-72 semanas Efectos adversos escasos (nauacuteseas anorexia fotosensibilidad y dermatitis)
N-acetil cisteina
Inhibe la produccioacuten de ROS inhibe la produccioacuten de TNF-alfa y sus receptores solubles TGF-beta1 en macroacutefagos alveolares de pacientes con EPI in vitro
High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis
Demedts M IFIGENIA Study Group
N Engl J Med 2005
CONCLUSIONS Therapy with acetylcysteine at a dose of 600 mg three times daily added to prednisone and azathioprine preserves vital capacity and DL(CO) in patients with idiopathic pulmonary fibrosis better than does standard therapy alone
EPI en esclerosis sisteacutemica
Resumen
La EPI es una manifestacioacuten comuacuten el la ES evoluciona a
insuficiencia respiratoria grave en una minoriacutea de casos
Una de las dos causas principales de muerte junto con la HAP
Maacutes frecuente en la forma cutaacutenea difusa y con anti-Scl70 +
TACAR PFR con DLCO y test de la marcha de 6 minutos
imprescindibles en el momento del diagnoacutestico de la ES
Control en el seguimiento con PFR
La mayoriacutea corresponden a una neumoniacutea intersticial inespeciacutefica
Tratamiento con dosis bajas de corticoides e inmunosupresores
(ciclofosfamida) POCOS ESTUDIOS NO GOLD STANDARD
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Reflujo gastroesofaacutegico Gastroesophageal reflux incites interstitial lung disease in systemic sclerosis
clinical radiologic histopathologic and treatment evidence
Christmann RB Wells AU CapelozziVL Silver RM
Semin Arthritis Rheum 2010 Dec40(3)241-9 Epub 2010 May 21
CONCLUSIONS The association of GER with SSc-ILD is strongly supported
by several studies An aggressive treatment for reflux is recommended in all SSc
patients with ILD however future studies need to be performed to prove a
long-term benefit
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
La EPI se puede desarrollar en ausencia de disnea
En el diagnoacutestico
TACAR (S 90-100) (+ 90-100 de las EPI- Rx simple + 56)
repetir solo si empeoramiento de las PFR y cada 2-5 antildeos
PFR + DLCO Patroacuten restrictivo
CPT yo CVFlt80 yo DLCOlt75
La disminucioacuten temprana de la CVF es el maacutes importante factor de riesgo de progresioacuten del la EPI
Test de la marcha de 6 min Utilizar electrodo frontal (el Raynaud impide tomar correctamente la
saturacioacuten de oxiacutegeno en los dedos)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Muchos pacientes con FP limitada
hallada por TACAR pueden
permanecer estables sin tratamiento
1 FP limitada lt20 en TACAR
2 FP extensa gt20 en TACAR
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
TACAR evaluacutea la inflamacioacuten y el
componente fibroacutetico ayudando a predecir
la respuesta al tratamiento
La presencia de vidrio esmerilado se
asocia con alveolitis en la biopsia (A)
La presencia de lesiones retiacuteculo
nodulares son predictivas de escasa
alveolitis y predominio de lesiones
fibroacuteticas (B)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
BAL
Si alveolitis inflamatoria
Aumento de ceacutelulas (300000 cml)
Neutroacutefilos gt3
Eosinoacutefilos gt2
Inespeciacutefico
Para DD si dudas con infeccioacuten
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
Mejor que el de la fibrosis pulmonar idiopaacutetica (neumonia usual intersticial)
Peor pronoacutestico
Negros
Asiaacuteticos
Varones
Afectacioacuten cardiaca
Forma cutaacutenea difusa de inicio temprano
Formas de mal pronoacutestico
Inmediata
EPI severa basada en criterios cliacutenicos
Disnea
Crepitantes en velcro
Funcioacuten respiratoria
DLCO yo CVF lt70
TACAR
Lesiones extensas con predominio de vidrio esmerilado
Raacutepidamente progresiva
Peacuterdida de un 10 de CVF o 15 de DLCO en los 12 meses anteriores
BAL gt5 de eosinoacutefilos (no estaacute claro)
La biopsia no ha demostrado valor pronoacutestico
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
A pesar del mal pronoacutestico no hay guiacuteas consensuadas de cribado pruebas complementarias y frecuencia de las mismas
Si hay acuerdo en
El momento del diagnoacutestico de la ES TACAR
PFR con DLCO
Test de la marcha de 6 minutos
Saturacioacuten de oxiacutegeno
Estimacioacuten de la disnea con el ldquoBorg index scorerdquo consta de 12 niveles
numeacutericos de disnea (entre 0 y 10 puntos) con descriptores verbales para cada uno de ellos
En el seguimiento PFR 6 meses o maacutes frecuentes si hay empeoramiento cliacutenico
en ausencia de otra explicacioacuten
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
Supervivencia a los 5 antildeos gt 90
En 2000 la supervivencia con EPI a los 9 antildeos 38
Insuficiencia respiratoria croacutenica severa 16
Puede que aumente el riesgo de caacutencer adenocarcinoma o carcinoma
bronquioalveolar (controvertido)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Oxigenoterapia
Tratamiento intensivo del reflujo gastroesofaacutegico
Rehabilitacioacuten respiratoria
Corticoides
Inmunosupresores
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Pocos estudios randomizados
No existe ldquogold standardrdquo
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Corticoides
Poder antiinflamatorio e inmunosupresor
Efectos antifibroacuteticos reduciendo la siacutentesis de
mucopolisacaacuteridos necesarios para la siacutentesis de colaacutegena
Indicacioacuten alveolitis
Eficacia no bien documentada
Ojo crisis renal con dosis altas de corticoides
Recomendados solo para pacientes con afectacioacuten severa o
empeoramiento a dosis lt15mgdiacutea
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Inmunosupresores
CICLOFOSFAMIDA
Suprime la produccioacuten y modula la accioacuten de los linfocitos
Mejora las PFR yo TACAR al antildeo en los pacientes con alveolitis
AZATIOPRINA
En un estudio comparando con ciclofosfamida la CVF y DLCO se
deterioran maacutes en el grupo de azatioprina
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Perspectivas terapeuacuteticas Pirfenidona
Antifibroacutetico Disminuye el TNF-α regulando a al baja la transcripicioacuten de factores de crecimiento como el TGF-β y reduce el estreacutes oxidativo
En 3 de 4 estudios multiceacutentricos randomizados placebo-controlados de pacientes con FPI ha demostrado disminuir la progresioacuten de la enfermedad medida por la CFV en 36-72 semanas Efectos adversos escasos (nauacuteseas anorexia fotosensibilidad y dermatitis)
N-acetil cisteina
Inhibe la produccioacuten de ROS inhibe la produccioacuten de TNF-alfa y sus receptores solubles TGF-beta1 en macroacutefagos alveolares de pacientes con EPI in vitro
High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis
Demedts M IFIGENIA Study Group
N Engl J Med 2005
CONCLUSIONS Therapy with acetylcysteine at a dose of 600 mg three times daily added to prednisone and azathioprine preserves vital capacity and DL(CO) in patients with idiopathic pulmonary fibrosis better than does standard therapy alone
EPI en esclerosis sisteacutemica
Resumen
La EPI es una manifestacioacuten comuacuten el la ES evoluciona a
insuficiencia respiratoria grave en una minoriacutea de casos
Una de las dos causas principales de muerte junto con la HAP
Maacutes frecuente en la forma cutaacutenea difusa y con anti-Scl70 +
TACAR PFR con DLCO y test de la marcha de 6 minutos
imprescindibles en el momento del diagnoacutestico de la ES
Control en el seguimiento con PFR
La mayoriacutea corresponden a una neumoniacutea intersticial inespeciacutefica
Tratamiento con dosis bajas de corticoides e inmunosupresores
(ciclofosfamida) POCOS ESTUDIOS NO GOLD STANDARD
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
La EPI se puede desarrollar en ausencia de disnea
En el diagnoacutestico
TACAR (S 90-100) (+ 90-100 de las EPI- Rx simple + 56)
repetir solo si empeoramiento de las PFR y cada 2-5 antildeos
PFR + DLCO Patroacuten restrictivo
CPT yo CVFlt80 yo DLCOlt75
La disminucioacuten temprana de la CVF es el maacutes importante factor de riesgo de progresioacuten del la EPI
Test de la marcha de 6 min Utilizar electrodo frontal (el Raynaud impide tomar correctamente la
saturacioacuten de oxiacutegeno en los dedos)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Muchos pacientes con FP limitada
hallada por TACAR pueden
permanecer estables sin tratamiento
1 FP limitada lt20 en TACAR
2 FP extensa gt20 en TACAR
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
TACAR evaluacutea la inflamacioacuten y el
componente fibroacutetico ayudando a predecir
la respuesta al tratamiento
La presencia de vidrio esmerilado se
asocia con alveolitis en la biopsia (A)
La presencia de lesiones retiacuteculo
nodulares son predictivas de escasa
alveolitis y predominio de lesiones
fibroacuteticas (B)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
BAL
Si alveolitis inflamatoria
Aumento de ceacutelulas (300000 cml)
Neutroacutefilos gt3
Eosinoacutefilos gt2
Inespeciacutefico
Para DD si dudas con infeccioacuten
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
Mejor que el de la fibrosis pulmonar idiopaacutetica (neumonia usual intersticial)
Peor pronoacutestico
Negros
Asiaacuteticos
Varones
Afectacioacuten cardiaca
Forma cutaacutenea difusa de inicio temprano
Formas de mal pronoacutestico
Inmediata
EPI severa basada en criterios cliacutenicos
Disnea
Crepitantes en velcro
Funcioacuten respiratoria
DLCO yo CVF lt70
TACAR
Lesiones extensas con predominio de vidrio esmerilado
Raacutepidamente progresiva
Peacuterdida de un 10 de CVF o 15 de DLCO en los 12 meses anteriores
BAL gt5 de eosinoacutefilos (no estaacute claro)
La biopsia no ha demostrado valor pronoacutestico
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
A pesar del mal pronoacutestico no hay guiacuteas consensuadas de cribado pruebas complementarias y frecuencia de las mismas
Si hay acuerdo en
El momento del diagnoacutestico de la ES TACAR
PFR con DLCO
Test de la marcha de 6 minutos
Saturacioacuten de oxiacutegeno
Estimacioacuten de la disnea con el ldquoBorg index scorerdquo consta de 12 niveles
numeacutericos de disnea (entre 0 y 10 puntos) con descriptores verbales para cada uno de ellos
En el seguimiento PFR 6 meses o maacutes frecuentes si hay empeoramiento cliacutenico
en ausencia de otra explicacioacuten
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
Supervivencia a los 5 antildeos gt 90
En 2000 la supervivencia con EPI a los 9 antildeos 38
Insuficiencia respiratoria croacutenica severa 16
Puede que aumente el riesgo de caacutencer adenocarcinoma o carcinoma
bronquioalveolar (controvertido)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Oxigenoterapia
Tratamiento intensivo del reflujo gastroesofaacutegico
Rehabilitacioacuten respiratoria
Corticoides
Inmunosupresores
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Pocos estudios randomizados
No existe ldquogold standardrdquo
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Corticoides
Poder antiinflamatorio e inmunosupresor
Efectos antifibroacuteticos reduciendo la siacutentesis de
mucopolisacaacuteridos necesarios para la siacutentesis de colaacutegena
Indicacioacuten alveolitis
Eficacia no bien documentada
Ojo crisis renal con dosis altas de corticoides
Recomendados solo para pacientes con afectacioacuten severa o
empeoramiento a dosis lt15mgdiacutea
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Inmunosupresores
CICLOFOSFAMIDA
Suprime la produccioacuten y modula la accioacuten de los linfocitos
Mejora las PFR yo TACAR al antildeo en los pacientes con alveolitis
AZATIOPRINA
En un estudio comparando con ciclofosfamida la CVF y DLCO se
deterioran maacutes en el grupo de azatioprina
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Perspectivas terapeuacuteticas Pirfenidona
Antifibroacutetico Disminuye el TNF-α regulando a al baja la transcripicioacuten de factores de crecimiento como el TGF-β y reduce el estreacutes oxidativo
En 3 de 4 estudios multiceacutentricos randomizados placebo-controlados de pacientes con FPI ha demostrado disminuir la progresioacuten de la enfermedad medida por la CFV en 36-72 semanas Efectos adversos escasos (nauacuteseas anorexia fotosensibilidad y dermatitis)
N-acetil cisteina
Inhibe la produccioacuten de ROS inhibe la produccioacuten de TNF-alfa y sus receptores solubles TGF-beta1 en macroacutefagos alveolares de pacientes con EPI in vitro
High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis
Demedts M IFIGENIA Study Group
N Engl J Med 2005
CONCLUSIONS Therapy with acetylcysteine at a dose of 600 mg three times daily added to prednisone and azathioprine preserves vital capacity and DL(CO) in patients with idiopathic pulmonary fibrosis better than does standard therapy alone
EPI en esclerosis sisteacutemica
Resumen
La EPI es una manifestacioacuten comuacuten el la ES evoluciona a
insuficiencia respiratoria grave en una minoriacutea de casos
Una de las dos causas principales de muerte junto con la HAP
Maacutes frecuente en la forma cutaacutenea difusa y con anti-Scl70 +
TACAR PFR con DLCO y test de la marcha de 6 minutos
imprescindibles en el momento del diagnoacutestico de la ES
Control en el seguimiento con PFR
La mayoriacutea corresponden a una neumoniacutea intersticial inespeciacutefica
Tratamiento con dosis bajas de corticoides e inmunosupresores
(ciclofosfamida) POCOS ESTUDIOS NO GOLD STANDARD
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Muchos pacientes con FP limitada
hallada por TACAR pueden
permanecer estables sin tratamiento
1 FP limitada lt20 en TACAR
2 FP extensa gt20 en TACAR
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
TACAR evaluacutea la inflamacioacuten y el
componente fibroacutetico ayudando a predecir
la respuesta al tratamiento
La presencia de vidrio esmerilado se
asocia con alveolitis en la biopsia (A)
La presencia de lesiones retiacuteculo
nodulares son predictivas de escasa
alveolitis y predominio de lesiones
fibroacuteticas (B)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
BAL
Si alveolitis inflamatoria
Aumento de ceacutelulas (300000 cml)
Neutroacutefilos gt3
Eosinoacutefilos gt2
Inespeciacutefico
Para DD si dudas con infeccioacuten
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
Mejor que el de la fibrosis pulmonar idiopaacutetica (neumonia usual intersticial)
Peor pronoacutestico
Negros
Asiaacuteticos
Varones
Afectacioacuten cardiaca
Forma cutaacutenea difusa de inicio temprano
Formas de mal pronoacutestico
Inmediata
EPI severa basada en criterios cliacutenicos
Disnea
Crepitantes en velcro
Funcioacuten respiratoria
DLCO yo CVF lt70
TACAR
Lesiones extensas con predominio de vidrio esmerilado
Raacutepidamente progresiva
Peacuterdida de un 10 de CVF o 15 de DLCO en los 12 meses anteriores
BAL gt5 de eosinoacutefilos (no estaacute claro)
La biopsia no ha demostrado valor pronoacutestico
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
A pesar del mal pronoacutestico no hay guiacuteas consensuadas de cribado pruebas complementarias y frecuencia de las mismas
Si hay acuerdo en
El momento del diagnoacutestico de la ES TACAR
PFR con DLCO
Test de la marcha de 6 minutos
Saturacioacuten de oxiacutegeno
Estimacioacuten de la disnea con el ldquoBorg index scorerdquo consta de 12 niveles
numeacutericos de disnea (entre 0 y 10 puntos) con descriptores verbales para cada uno de ellos
En el seguimiento PFR 6 meses o maacutes frecuentes si hay empeoramiento cliacutenico
en ausencia de otra explicacioacuten
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EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
Supervivencia a los 5 antildeos gt 90
En 2000 la supervivencia con EPI a los 9 antildeos 38
Insuficiencia respiratoria croacutenica severa 16
Puede que aumente el riesgo de caacutencer adenocarcinoma o carcinoma
bronquioalveolar (controvertido)
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EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Oxigenoterapia
Tratamiento intensivo del reflujo gastroesofaacutegico
Rehabilitacioacuten respiratoria
Corticoides
Inmunosupresores
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Pocos estudios randomizados
No existe ldquogold standardrdquo
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Corticoides
Poder antiinflamatorio e inmunosupresor
Efectos antifibroacuteticos reduciendo la siacutentesis de
mucopolisacaacuteridos necesarios para la siacutentesis de colaacutegena
Indicacioacuten alveolitis
Eficacia no bien documentada
Ojo crisis renal con dosis altas de corticoides
Recomendados solo para pacientes con afectacioacuten severa o
empeoramiento a dosis lt15mgdiacutea
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EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Inmunosupresores
CICLOFOSFAMIDA
Suprime la produccioacuten y modula la accioacuten de los linfocitos
Mejora las PFR yo TACAR al antildeo en los pacientes con alveolitis
AZATIOPRINA
En un estudio comparando con ciclofosfamida la CVF y DLCO se
deterioran maacutes en el grupo de azatioprina
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EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Perspectivas terapeuacuteticas Pirfenidona
Antifibroacutetico Disminuye el TNF-α regulando a al baja la transcripicioacuten de factores de crecimiento como el TGF-β y reduce el estreacutes oxidativo
En 3 de 4 estudios multiceacutentricos randomizados placebo-controlados de pacientes con FPI ha demostrado disminuir la progresioacuten de la enfermedad medida por la CFV en 36-72 semanas Efectos adversos escasos (nauacuteseas anorexia fotosensibilidad y dermatitis)
N-acetil cisteina
Inhibe la produccioacuten de ROS inhibe la produccioacuten de TNF-alfa y sus receptores solubles TGF-beta1 en macroacutefagos alveolares de pacientes con EPI in vitro
High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis
Demedts M IFIGENIA Study Group
N Engl J Med 2005
CONCLUSIONS Therapy with acetylcysteine at a dose of 600 mg three times daily added to prednisone and azathioprine preserves vital capacity and DL(CO) in patients with idiopathic pulmonary fibrosis better than does standard therapy alone
EPI en esclerosis sisteacutemica
Resumen
La EPI es una manifestacioacuten comuacuten el la ES evoluciona a
insuficiencia respiratoria grave en una minoriacutea de casos
Una de las dos causas principales de muerte junto con la HAP
Maacutes frecuente en la forma cutaacutenea difusa y con anti-Scl70 +
TACAR PFR con DLCO y test de la marcha de 6 minutos
imprescindibles en el momento del diagnoacutestico de la ES
Control en el seguimiento con PFR
La mayoriacutea corresponden a una neumoniacutea intersticial inespeciacutefica
Tratamiento con dosis bajas de corticoides e inmunosupresores
(ciclofosfamida) POCOS ESTUDIOS NO GOLD STANDARD
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EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
TACAR evaluacutea la inflamacioacuten y el
componente fibroacutetico ayudando a predecir
la respuesta al tratamiento
La presencia de vidrio esmerilado se
asocia con alveolitis en la biopsia (A)
La presencia de lesiones retiacuteculo
nodulares son predictivas de escasa
alveolitis y predominio de lesiones
fibroacuteticas (B)
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EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
BAL
Si alveolitis inflamatoria
Aumento de ceacutelulas (300000 cml)
Neutroacutefilos gt3
Eosinoacutefilos gt2
Inespeciacutefico
Para DD si dudas con infeccioacuten
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EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
Mejor que el de la fibrosis pulmonar idiopaacutetica (neumonia usual intersticial)
Peor pronoacutestico
Negros
Asiaacuteticos
Varones
Afectacioacuten cardiaca
Forma cutaacutenea difusa de inicio temprano
Formas de mal pronoacutestico
Inmediata
EPI severa basada en criterios cliacutenicos
Disnea
Crepitantes en velcro
Funcioacuten respiratoria
DLCO yo CVF lt70
TACAR
Lesiones extensas con predominio de vidrio esmerilado
Raacutepidamente progresiva
Peacuterdida de un 10 de CVF o 15 de DLCO en los 12 meses anteriores
BAL gt5 de eosinoacutefilos (no estaacute claro)
La biopsia no ha demostrado valor pronoacutestico
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EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
A pesar del mal pronoacutestico no hay guiacuteas consensuadas de cribado pruebas complementarias y frecuencia de las mismas
Si hay acuerdo en
El momento del diagnoacutestico de la ES TACAR
PFR con DLCO
Test de la marcha de 6 minutos
Saturacioacuten de oxiacutegeno
Estimacioacuten de la disnea con el ldquoBorg index scorerdquo consta de 12 niveles
numeacutericos de disnea (entre 0 y 10 puntos) con descriptores verbales para cada uno de ellos
En el seguimiento PFR 6 meses o maacutes frecuentes si hay empeoramiento cliacutenico
en ausencia de otra explicacioacuten
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EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
Supervivencia a los 5 antildeos gt 90
En 2000 la supervivencia con EPI a los 9 antildeos 38
Insuficiencia respiratoria croacutenica severa 16
Puede que aumente el riesgo de caacutencer adenocarcinoma o carcinoma
bronquioalveolar (controvertido)
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EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Oxigenoterapia
Tratamiento intensivo del reflujo gastroesofaacutegico
Rehabilitacioacuten respiratoria
Corticoides
Inmunosupresores
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Pocos estudios randomizados
No existe ldquogold standardrdquo
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Corticoides
Poder antiinflamatorio e inmunosupresor
Efectos antifibroacuteticos reduciendo la siacutentesis de
mucopolisacaacuteridos necesarios para la siacutentesis de colaacutegena
Indicacioacuten alveolitis
Eficacia no bien documentada
Ojo crisis renal con dosis altas de corticoides
Recomendados solo para pacientes con afectacioacuten severa o
empeoramiento a dosis lt15mgdiacutea
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EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Inmunosupresores
CICLOFOSFAMIDA
Suprime la produccioacuten y modula la accioacuten de los linfocitos
Mejora las PFR yo TACAR al antildeo en los pacientes con alveolitis
AZATIOPRINA
En un estudio comparando con ciclofosfamida la CVF y DLCO se
deterioran maacutes en el grupo de azatioprina
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EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Perspectivas terapeuacuteticas Pirfenidona
Antifibroacutetico Disminuye el TNF-α regulando a al baja la transcripicioacuten de factores de crecimiento como el TGF-β y reduce el estreacutes oxidativo
En 3 de 4 estudios multiceacutentricos randomizados placebo-controlados de pacientes con FPI ha demostrado disminuir la progresioacuten de la enfermedad medida por la CFV en 36-72 semanas Efectos adversos escasos (nauacuteseas anorexia fotosensibilidad y dermatitis)
N-acetil cisteina
Inhibe la produccioacuten de ROS inhibe la produccioacuten de TNF-alfa y sus receptores solubles TGF-beta1 en macroacutefagos alveolares de pacientes con EPI in vitro
High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis
Demedts M IFIGENIA Study Group
N Engl J Med 2005
CONCLUSIONS Therapy with acetylcysteine at a dose of 600 mg three times daily added to prednisone and azathioprine preserves vital capacity and DL(CO) in patients with idiopathic pulmonary fibrosis better than does standard therapy alone
EPI en esclerosis sisteacutemica
Resumen
La EPI es una manifestacioacuten comuacuten el la ES evoluciona a
insuficiencia respiratoria grave en una minoriacutea de casos
Una de las dos causas principales de muerte junto con la HAP
Maacutes frecuente en la forma cutaacutenea difusa y con anti-Scl70 +
TACAR PFR con DLCO y test de la marcha de 6 minutos
imprescindibles en el momento del diagnoacutestico de la ES
Control en el seguimiento con PFR
La mayoriacutea corresponden a una neumoniacutea intersticial inespeciacutefica
Tratamiento con dosis bajas de corticoides e inmunosupresores
(ciclofosfamida) POCOS ESTUDIOS NO GOLD STANDARD
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Exploraciones complementarias
BAL
Si alveolitis inflamatoria
Aumento de ceacutelulas (300000 cml)
Neutroacutefilos gt3
Eosinoacutefilos gt2
Inespeciacutefico
Para DD si dudas con infeccioacuten
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
Mejor que el de la fibrosis pulmonar idiopaacutetica (neumonia usual intersticial)
Peor pronoacutestico
Negros
Asiaacuteticos
Varones
Afectacioacuten cardiaca
Forma cutaacutenea difusa de inicio temprano
Formas de mal pronoacutestico
Inmediata
EPI severa basada en criterios cliacutenicos
Disnea
Crepitantes en velcro
Funcioacuten respiratoria
DLCO yo CVF lt70
TACAR
Lesiones extensas con predominio de vidrio esmerilado
Raacutepidamente progresiva
Peacuterdida de un 10 de CVF o 15 de DLCO en los 12 meses anteriores
BAL gt5 de eosinoacutefilos (no estaacute claro)
La biopsia no ha demostrado valor pronoacutestico
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EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
A pesar del mal pronoacutestico no hay guiacuteas consensuadas de cribado pruebas complementarias y frecuencia de las mismas
Si hay acuerdo en
El momento del diagnoacutestico de la ES TACAR
PFR con DLCO
Test de la marcha de 6 minutos
Saturacioacuten de oxiacutegeno
Estimacioacuten de la disnea con el ldquoBorg index scorerdquo consta de 12 niveles
numeacutericos de disnea (entre 0 y 10 puntos) con descriptores verbales para cada uno de ellos
En el seguimiento PFR 6 meses o maacutes frecuentes si hay empeoramiento cliacutenico
en ausencia de otra explicacioacuten
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
Supervivencia a los 5 antildeos gt 90
En 2000 la supervivencia con EPI a los 9 antildeos 38
Insuficiencia respiratoria croacutenica severa 16
Puede que aumente el riesgo de caacutencer adenocarcinoma o carcinoma
bronquioalveolar (controvertido)
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EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Oxigenoterapia
Tratamiento intensivo del reflujo gastroesofaacutegico
Rehabilitacioacuten respiratoria
Corticoides
Inmunosupresores
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Pocos estudios randomizados
No existe ldquogold standardrdquo
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Corticoides
Poder antiinflamatorio e inmunosupresor
Efectos antifibroacuteticos reduciendo la siacutentesis de
mucopolisacaacuteridos necesarios para la siacutentesis de colaacutegena
Indicacioacuten alveolitis
Eficacia no bien documentada
Ojo crisis renal con dosis altas de corticoides
Recomendados solo para pacientes con afectacioacuten severa o
empeoramiento a dosis lt15mgdiacutea
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Inmunosupresores
CICLOFOSFAMIDA
Suprime la produccioacuten y modula la accioacuten de los linfocitos
Mejora las PFR yo TACAR al antildeo en los pacientes con alveolitis
AZATIOPRINA
En un estudio comparando con ciclofosfamida la CVF y DLCO se
deterioran maacutes en el grupo de azatioprina
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EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Perspectivas terapeuacuteticas Pirfenidona
Antifibroacutetico Disminuye el TNF-α regulando a al baja la transcripicioacuten de factores de crecimiento como el TGF-β y reduce el estreacutes oxidativo
En 3 de 4 estudios multiceacutentricos randomizados placebo-controlados de pacientes con FPI ha demostrado disminuir la progresioacuten de la enfermedad medida por la CFV en 36-72 semanas Efectos adversos escasos (nauacuteseas anorexia fotosensibilidad y dermatitis)
N-acetil cisteina
Inhibe la produccioacuten de ROS inhibe la produccioacuten de TNF-alfa y sus receptores solubles TGF-beta1 en macroacutefagos alveolares de pacientes con EPI in vitro
High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis
Demedts M IFIGENIA Study Group
N Engl J Med 2005
CONCLUSIONS Therapy with acetylcysteine at a dose of 600 mg three times daily added to prednisone and azathioprine preserves vital capacity and DL(CO) in patients with idiopathic pulmonary fibrosis better than does standard therapy alone
EPI en esclerosis sisteacutemica
Resumen
La EPI es una manifestacioacuten comuacuten el la ES evoluciona a
insuficiencia respiratoria grave en una minoriacutea de casos
Una de las dos causas principales de muerte junto con la HAP
Maacutes frecuente en la forma cutaacutenea difusa y con anti-Scl70 +
TACAR PFR con DLCO y test de la marcha de 6 minutos
imprescindibles en el momento del diagnoacutestico de la ES
Control en el seguimiento con PFR
La mayoriacutea corresponden a una neumoniacutea intersticial inespeciacutefica
Tratamiento con dosis bajas de corticoides e inmunosupresores
(ciclofosfamida) POCOS ESTUDIOS NO GOLD STANDARD
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
Mejor que el de la fibrosis pulmonar idiopaacutetica (neumonia usual intersticial)
Peor pronoacutestico
Negros
Asiaacuteticos
Varones
Afectacioacuten cardiaca
Forma cutaacutenea difusa de inicio temprano
Formas de mal pronoacutestico
Inmediata
EPI severa basada en criterios cliacutenicos
Disnea
Crepitantes en velcro
Funcioacuten respiratoria
DLCO yo CVF lt70
TACAR
Lesiones extensas con predominio de vidrio esmerilado
Raacutepidamente progresiva
Peacuterdida de un 10 de CVF o 15 de DLCO en los 12 meses anteriores
BAL gt5 de eosinoacutefilos (no estaacute claro)
La biopsia no ha demostrado valor pronoacutestico
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
A pesar del mal pronoacutestico no hay guiacuteas consensuadas de cribado pruebas complementarias y frecuencia de las mismas
Si hay acuerdo en
El momento del diagnoacutestico de la ES TACAR
PFR con DLCO
Test de la marcha de 6 minutos
Saturacioacuten de oxiacutegeno
Estimacioacuten de la disnea con el ldquoBorg index scorerdquo consta de 12 niveles
numeacutericos de disnea (entre 0 y 10 puntos) con descriptores verbales para cada uno de ellos
En el seguimiento PFR 6 meses o maacutes frecuentes si hay empeoramiento cliacutenico
en ausencia de otra explicacioacuten
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
Supervivencia a los 5 antildeos gt 90
En 2000 la supervivencia con EPI a los 9 antildeos 38
Insuficiencia respiratoria croacutenica severa 16
Puede que aumente el riesgo de caacutencer adenocarcinoma o carcinoma
bronquioalveolar (controvertido)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Oxigenoterapia
Tratamiento intensivo del reflujo gastroesofaacutegico
Rehabilitacioacuten respiratoria
Corticoides
Inmunosupresores
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Pocos estudios randomizados
No existe ldquogold standardrdquo
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Corticoides
Poder antiinflamatorio e inmunosupresor
Efectos antifibroacuteticos reduciendo la siacutentesis de
mucopolisacaacuteridos necesarios para la siacutentesis de colaacutegena
Indicacioacuten alveolitis
Eficacia no bien documentada
Ojo crisis renal con dosis altas de corticoides
Recomendados solo para pacientes con afectacioacuten severa o
empeoramiento a dosis lt15mgdiacutea
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Inmunosupresores
CICLOFOSFAMIDA
Suprime la produccioacuten y modula la accioacuten de los linfocitos
Mejora las PFR yo TACAR al antildeo en los pacientes con alveolitis
AZATIOPRINA
En un estudio comparando con ciclofosfamida la CVF y DLCO se
deterioran maacutes en el grupo de azatioprina
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EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Perspectivas terapeuacuteticas Pirfenidona
Antifibroacutetico Disminuye el TNF-α regulando a al baja la transcripicioacuten de factores de crecimiento como el TGF-β y reduce el estreacutes oxidativo
En 3 de 4 estudios multiceacutentricos randomizados placebo-controlados de pacientes con FPI ha demostrado disminuir la progresioacuten de la enfermedad medida por la CFV en 36-72 semanas Efectos adversos escasos (nauacuteseas anorexia fotosensibilidad y dermatitis)
N-acetil cisteina
Inhibe la produccioacuten de ROS inhibe la produccioacuten de TNF-alfa y sus receptores solubles TGF-beta1 en macroacutefagos alveolares de pacientes con EPI in vitro
High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis
Demedts M IFIGENIA Study Group
N Engl J Med 2005
CONCLUSIONS Therapy with acetylcysteine at a dose of 600 mg three times daily added to prednisone and azathioprine preserves vital capacity and DL(CO) in patients with idiopathic pulmonary fibrosis better than does standard therapy alone
EPI en esclerosis sisteacutemica
Resumen
La EPI es una manifestacioacuten comuacuten el la ES evoluciona a
insuficiencia respiratoria grave en una minoriacutea de casos
Una de las dos causas principales de muerte junto con la HAP
Maacutes frecuente en la forma cutaacutenea difusa y con anti-Scl70 +
TACAR PFR con DLCO y test de la marcha de 6 minutos
imprescindibles en el momento del diagnoacutestico de la ES
Control en el seguimiento con PFR
La mayoriacutea corresponden a una neumoniacutea intersticial inespeciacutefica
Tratamiento con dosis bajas de corticoides e inmunosupresores
(ciclofosfamida) POCOS ESTUDIOS NO GOLD STANDARD
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EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
A pesar del mal pronoacutestico no hay guiacuteas consensuadas de cribado pruebas complementarias y frecuencia de las mismas
Si hay acuerdo en
El momento del diagnoacutestico de la ES TACAR
PFR con DLCO
Test de la marcha de 6 minutos
Saturacioacuten de oxiacutegeno
Estimacioacuten de la disnea con el ldquoBorg index scorerdquo consta de 12 niveles
numeacutericos de disnea (entre 0 y 10 puntos) con descriptores verbales para cada uno de ellos
En el seguimiento PFR 6 meses o maacutes frecuentes si hay empeoramiento cliacutenico
en ausencia de otra explicacioacuten
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EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
Supervivencia a los 5 antildeos gt 90
En 2000 la supervivencia con EPI a los 9 antildeos 38
Insuficiencia respiratoria croacutenica severa 16
Puede que aumente el riesgo de caacutencer adenocarcinoma o carcinoma
bronquioalveolar (controvertido)
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EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Oxigenoterapia
Tratamiento intensivo del reflujo gastroesofaacutegico
Rehabilitacioacuten respiratoria
Corticoides
Inmunosupresores
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Pocos estudios randomizados
No existe ldquogold standardrdquo
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Corticoides
Poder antiinflamatorio e inmunosupresor
Efectos antifibroacuteticos reduciendo la siacutentesis de
mucopolisacaacuteridos necesarios para la siacutentesis de colaacutegena
Indicacioacuten alveolitis
Eficacia no bien documentada
Ojo crisis renal con dosis altas de corticoides
Recomendados solo para pacientes con afectacioacuten severa o
empeoramiento a dosis lt15mgdiacutea
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EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Inmunosupresores
CICLOFOSFAMIDA
Suprime la produccioacuten y modula la accioacuten de los linfocitos
Mejora las PFR yo TACAR al antildeo en los pacientes con alveolitis
AZATIOPRINA
En un estudio comparando con ciclofosfamida la CVF y DLCO se
deterioran maacutes en el grupo de azatioprina
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EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Perspectivas terapeuacuteticas Pirfenidona
Antifibroacutetico Disminuye el TNF-α regulando a al baja la transcripicioacuten de factores de crecimiento como el TGF-β y reduce el estreacutes oxidativo
En 3 de 4 estudios multiceacutentricos randomizados placebo-controlados de pacientes con FPI ha demostrado disminuir la progresioacuten de la enfermedad medida por la CFV en 36-72 semanas Efectos adversos escasos (nauacuteseas anorexia fotosensibilidad y dermatitis)
N-acetil cisteina
Inhibe la produccioacuten de ROS inhibe la produccioacuten de TNF-alfa y sus receptores solubles TGF-beta1 en macroacutefagos alveolares de pacientes con EPI in vitro
High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis
Demedts M IFIGENIA Study Group
N Engl J Med 2005
CONCLUSIONS Therapy with acetylcysteine at a dose of 600 mg three times daily added to prednisone and azathioprine preserves vital capacity and DL(CO) in patients with idiopathic pulmonary fibrosis better than does standard therapy alone
EPI en esclerosis sisteacutemica
Resumen
La EPI es una manifestacioacuten comuacuten el la ES evoluciona a
insuficiencia respiratoria grave en una minoriacutea de casos
Una de las dos causas principales de muerte junto con la HAP
Maacutes frecuente en la forma cutaacutenea difusa y con anti-Scl70 +
TACAR PFR con DLCO y test de la marcha de 6 minutos
imprescindibles en el momento del diagnoacutestico de la ES
Control en el seguimiento con PFR
La mayoriacutea corresponden a una neumoniacutea intersticial inespeciacutefica
Tratamiento con dosis bajas de corticoides e inmunosupresores
(ciclofosfamida) POCOS ESTUDIOS NO GOLD STANDARD
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Pronoacutestico
Supervivencia a los 5 antildeos gt 90
En 2000 la supervivencia con EPI a los 9 antildeos 38
Insuficiencia respiratoria croacutenica severa 16
Puede que aumente el riesgo de caacutencer adenocarcinoma o carcinoma
bronquioalveolar (controvertido)
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Oxigenoterapia
Tratamiento intensivo del reflujo gastroesofaacutegico
Rehabilitacioacuten respiratoria
Corticoides
Inmunosupresores
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
Pocos estudios randomizados
No existe ldquogold standardrdquo
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Corticoides
Poder antiinflamatorio e inmunosupresor
Efectos antifibroacuteticos reduciendo la siacutentesis de
mucopolisacaacuteridos necesarios para la siacutentesis de colaacutegena
Indicacioacuten alveolitis
Eficacia no bien documentada
Ojo crisis renal con dosis altas de corticoides
Recomendados solo para pacientes con afectacioacuten severa o
empeoramiento a dosis lt15mgdiacutea
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Inmunosupresores
CICLOFOSFAMIDA
Suprime la produccioacuten y modula la accioacuten de los linfocitos
Mejora las PFR yo TACAR al antildeo en los pacientes con alveolitis
AZATIOPRINA
En un estudio comparando con ciclofosfamida la CVF y DLCO se
deterioran maacutes en el grupo de azatioprina
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Perspectivas terapeuacuteticas Pirfenidona
Antifibroacutetico Disminuye el TNF-α regulando a al baja la transcripicioacuten de factores de crecimiento como el TGF-β y reduce el estreacutes oxidativo
En 3 de 4 estudios multiceacutentricos randomizados placebo-controlados de pacientes con FPI ha demostrado disminuir la progresioacuten de la enfermedad medida por la CFV en 36-72 semanas Efectos adversos escasos (nauacuteseas anorexia fotosensibilidad y dermatitis)
N-acetil cisteina
Inhibe la produccioacuten de ROS inhibe la produccioacuten de TNF-alfa y sus receptores solubles TGF-beta1 en macroacutefagos alveolares de pacientes con EPI in vitro
High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis
Demedts M IFIGENIA Study Group
N Engl J Med 2005
CONCLUSIONS Therapy with acetylcysteine at a dose of 600 mg three times daily added to prednisone and azathioprine preserves vital capacity and DL(CO) in patients with idiopathic pulmonary fibrosis better than does standard therapy alone
EPI en esclerosis sisteacutemica
Resumen
La EPI es una manifestacioacuten comuacuten el la ES evoluciona a
insuficiencia respiratoria grave en una minoriacutea de casos
Una de las dos causas principales de muerte junto con la HAP
Maacutes frecuente en la forma cutaacutenea difusa y con anti-Scl70 +
TACAR PFR con DLCO y test de la marcha de 6 minutos
imprescindibles en el momento del diagnoacutestico de la ES
Control en el seguimiento con PFR
La mayoriacutea corresponden a una neumoniacutea intersticial inespeciacutefica
Tratamiento con dosis bajas de corticoides e inmunosupresores
(ciclofosfamida) POCOS ESTUDIOS NO GOLD STANDARD
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EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Oxigenoterapia
Tratamiento intensivo del reflujo gastroesofaacutegico
Rehabilitacioacuten respiratoria
Corticoides
Inmunosupresores
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Pocos estudios randomizados
No existe ldquogold standardrdquo
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Corticoides
Poder antiinflamatorio e inmunosupresor
Efectos antifibroacuteticos reduciendo la siacutentesis de
mucopolisacaacuteridos necesarios para la siacutentesis de colaacutegena
Indicacioacuten alveolitis
Eficacia no bien documentada
Ojo crisis renal con dosis altas de corticoides
Recomendados solo para pacientes con afectacioacuten severa o
empeoramiento a dosis lt15mgdiacutea
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EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Inmunosupresores
CICLOFOSFAMIDA
Suprime la produccioacuten y modula la accioacuten de los linfocitos
Mejora las PFR yo TACAR al antildeo en los pacientes con alveolitis
AZATIOPRINA
En un estudio comparando con ciclofosfamida la CVF y DLCO se
deterioran maacutes en el grupo de azatioprina
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EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Perspectivas terapeuacuteticas Pirfenidona
Antifibroacutetico Disminuye el TNF-α regulando a al baja la transcripicioacuten de factores de crecimiento como el TGF-β y reduce el estreacutes oxidativo
En 3 de 4 estudios multiceacutentricos randomizados placebo-controlados de pacientes con FPI ha demostrado disminuir la progresioacuten de la enfermedad medida por la CFV en 36-72 semanas Efectos adversos escasos (nauacuteseas anorexia fotosensibilidad y dermatitis)
N-acetil cisteina
Inhibe la produccioacuten de ROS inhibe la produccioacuten de TNF-alfa y sus receptores solubles TGF-beta1 en macroacutefagos alveolares de pacientes con EPI in vitro
High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis
Demedts M IFIGENIA Study Group
N Engl J Med 2005
CONCLUSIONS Therapy with acetylcysteine at a dose of 600 mg three times daily added to prednisone and azathioprine preserves vital capacity and DL(CO) in patients with idiopathic pulmonary fibrosis better than does standard therapy alone
EPI en esclerosis sisteacutemica
Resumen
La EPI es una manifestacioacuten comuacuten el la ES evoluciona a
insuficiencia respiratoria grave en una minoriacutea de casos
Una de las dos causas principales de muerte junto con la HAP
Maacutes frecuente en la forma cutaacutenea difusa y con anti-Scl70 +
TACAR PFR con DLCO y test de la marcha de 6 minutos
imprescindibles en el momento del diagnoacutestico de la ES
Control en el seguimiento con PFR
La mayoriacutea corresponden a una neumoniacutea intersticial inespeciacutefica
Tratamiento con dosis bajas de corticoides e inmunosupresores
(ciclofosfamida) POCOS ESTUDIOS NO GOLD STANDARD
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EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Corticoides
Poder antiinflamatorio e inmunosupresor
Efectos antifibroacuteticos reduciendo la siacutentesis de
mucopolisacaacuteridos necesarios para la siacutentesis de colaacutegena
Indicacioacuten alveolitis
Eficacia no bien documentada
Ojo crisis renal con dosis altas de corticoides
Recomendados solo para pacientes con afectacioacuten severa o
empeoramiento a dosis lt15mgdiacutea
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EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Inmunosupresores
CICLOFOSFAMIDA
Suprime la produccioacuten y modula la accioacuten de los linfocitos
Mejora las PFR yo TACAR al antildeo en los pacientes con alveolitis
AZATIOPRINA
En un estudio comparando con ciclofosfamida la CVF y DLCO se
deterioran maacutes en el grupo de azatioprina
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EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Perspectivas terapeuacuteticas Pirfenidona
Antifibroacutetico Disminuye el TNF-α regulando a al baja la transcripicioacuten de factores de crecimiento como el TGF-β y reduce el estreacutes oxidativo
En 3 de 4 estudios multiceacutentricos randomizados placebo-controlados de pacientes con FPI ha demostrado disminuir la progresioacuten de la enfermedad medida por la CFV en 36-72 semanas Efectos adversos escasos (nauacuteseas anorexia fotosensibilidad y dermatitis)
N-acetil cisteina
Inhibe la produccioacuten de ROS inhibe la produccioacuten de TNF-alfa y sus receptores solubles TGF-beta1 en macroacutefagos alveolares de pacientes con EPI in vitro
High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis
Demedts M IFIGENIA Study Group
N Engl J Med 2005
CONCLUSIONS Therapy with acetylcysteine at a dose of 600 mg three times daily added to prednisone and azathioprine preserves vital capacity and DL(CO) in patients with idiopathic pulmonary fibrosis better than does standard therapy alone
EPI en esclerosis sisteacutemica
Resumen
La EPI es una manifestacioacuten comuacuten el la ES evoluciona a
insuficiencia respiratoria grave en una minoriacutea de casos
Una de las dos causas principales de muerte junto con la HAP
Maacutes frecuente en la forma cutaacutenea difusa y con anti-Scl70 +
TACAR PFR con DLCO y test de la marcha de 6 minutos
imprescindibles en el momento del diagnoacutestico de la ES
Control en el seguimiento con PFR
La mayoriacutea corresponden a una neumoniacutea intersticial inespeciacutefica
Tratamiento con dosis bajas de corticoides e inmunosupresores
(ciclofosfamida) POCOS ESTUDIOS NO GOLD STANDARD
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Inmunosupresores
CICLOFOSFAMIDA
Suprime la produccioacuten y modula la accioacuten de los linfocitos
Mejora las PFR yo TACAR al antildeo en los pacientes con alveolitis
AZATIOPRINA
En un estudio comparando con ciclofosfamida la CVF y DLCO se
deterioran maacutes en el grupo de azatioprina
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EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Perspectivas terapeuacuteticas Pirfenidona
Antifibroacutetico Disminuye el TNF-α regulando a al baja la transcripicioacuten de factores de crecimiento como el TGF-β y reduce el estreacutes oxidativo
En 3 de 4 estudios multiceacutentricos randomizados placebo-controlados de pacientes con FPI ha demostrado disminuir la progresioacuten de la enfermedad medida por la CFV en 36-72 semanas Efectos adversos escasos (nauacuteseas anorexia fotosensibilidad y dermatitis)
N-acetil cisteina
Inhibe la produccioacuten de ROS inhibe la produccioacuten de TNF-alfa y sus receptores solubles TGF-beta1 en macroacutefagos alveolares de pacientes con EPI in vitro
High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis
Demedts M IFIGENIA Study Group
N Engl J Med 2005
CONCLUSIONS Therapy with acetylcysteine at a dose of 600 mg three times daily added to prednisone and azathioprine preserves vital capacity and DL(CO) in patients with idiopathic pulmonary fibrosis better than does standard therapy alone
EPI en esclerosis sisteacutemica
Resumen
La EPI es una manifestacioacuten comuacuten el la ES evoluciona a
insuficiencia respiratoria grave en una minoriacutea de casos
Una de las dos causas principales de muerte junto con la HAP
Maacutes frecuente en la forma cutaacutenea difusa y con anti-Scl70 +
TACAR PFR con DLCO y test de la marcha de 6 minutos
imprescindibles en el momento del diagnoacutestico de la ES
Control en el seguimiento con PFR
La mayoriacutea corresponden a una neumoniacutea intersticial inespeciacutefica
Tratamiento con dosis bajas de corticoides e inmunosupresores
(ciclofosfamida) POCOS ESTUDIOS NO GOLD STANDARD
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EPI en esclerosis sisteacutemica
Tratamiento
Perspectivas terapeuacuteticas Pirfenidona
Antifibroacutetico Disminuye el TNF-α regulando a al baja la transcripicioacuten de factores de crecimiento como el TGF-β y reduce el estreacutes oxidativo
En 3 de 4 estudios multiceacutentricos randomizados placebo-controlados de pacientes con FPI ha demostrado disminuir la progresioacuten de la enfermedad medida por la CFV en 36-72 semanas Efectos adversos escasos (nauacuteseas anorexia fotosensibilidad y dermatitis)
N-acetil cisteina
Inhibe la produccioacuten de ROS inhibe la produccioacuten de TNF-alfa y sus receptores solubles TGF-beta1 en macroacutefagos alveolares de pacientes con EPI in vitro
High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis
Demedts M IFIGENIA Study Group
N Engl J Med 2005
CONCLUSIONS Therapy with acetylcysteine at a dose of 600 mg three times daily added to prednisone and azathioprine preserves vital capacity and DL(CO) in patients with idiopathic pulmonary fibrosis better than does standard therapy alone
EPI en esclerosis sisteacutemica
Resumen
La EPI es una manifestacioacuten comuacuten el la ES evoluciona a
insuficiencia respiratoria grave en una minoriacutea de casos
Una de las dos causas principales de muerte junto con la HAP
Maacutes frecuente en la forma cutaacutenea difusa y con anti-Scl70 +
TACAR PFR con DLCO y test de la marcha de 6 minutos
imprescindibles en el momento del diagnoacutestico de la ES
Control en el seguimiento con PFR
La mayoriacutea corresponden a una neumoniacutea intersticial inespeciacutefica
Tratamiento con dosis bajas de corticoides e inmunosupresores
(ciclofosfamida) POCOS ESTUDIOS NO GOLD STANDARD
Bussone G Mouthon L Autoimmunity Reviews 2010
EPI en esclerosis sisteacutemica
Resumen
La EPI es una manifestacioacuten comuacuten el la ES evoluciona a
insuficiencia respiratoria grave en una minoriacutea de casos
Una de las dos causas principales de muerte junto con la HAP
Maacutes frecuente en la forma cutaacutenea difusa y con anti-Scl70 +
TACAR PFR con DLCO y test de la marcha de 6 minutos
imprescindibles en el momento del diagnoacutestico de la ES
Control en el seguimiento con PFR
La mayoriacutea corresponden a una neumoniacutea intersticial inespeciacutefica
Tratamiento con dosis bajas de corticoides e inmunosupresores
(ciclofosfamida) POCOS ESTUDIOS NO GOLD STANDARD
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