ナチュラルキラーt (natural killer t: nkt) 細胞の分...

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　総　　説北里医学 2012; 42: 19-31　

Received 24 April 2012, accepted 14 May 2012連絡先: 岩渕和也 (北里大学医学部免疫学)〒252-0374 神奈川県相模原市南区北里1-15-1E-mail: [email protected]

ナチュラルキラーT (natural killer T: NKT) 細胞の分化と機能

─後編─

岩渕　和也

北里大学医学部免疫学

　NKT細胞は，CD1d拘束性に脂質抗原を認識する自然T細胞の1亜群である。NKT細胞の抗原認

識・活性化によって，迅速・多量のサイトカイン産生はじめとして多彩な生物活性を発揮する。

NKT細胞は，この活性発現の結果，感染症・免疫関連疾患 (自己免疫・アレルギー)・生活習慣病

など様々な疾患の発症・進展過程に対して，防御的・有益な効果あるいは逆に感受性・有害な効果

をもたらす。このような性質を利用あるいは理解した上で，NKT細胞を疾患の制御や治療に応用す

る道を探索することが肝要である。

Key words: 疾患とNKT細胞・感染症・免疫関連疾患・生活習慣病・細胞治療

はじめに

　NKT細胞の分化と機能─前編─では，主に分化過程

と一般的な細胞機能の特徴について述べた。後編にお

いては，各種疾患の発症や進展過程におけるNKT細胞

の役割と，疾患の進展制御や治療へのNKT細胞の利用

可能性について述べたい。

疾患とNKT細胞

　NKT細胞は，その遺伝的な要因 (intrinsic factors) を

基盤に，環境因子・食餌・(病原性・常在菌叢・環境)

微生物などの外因由来の脂質リガンドの刺激など

(inputs) により，Th1・Th2・Th17様の応答を生じる

(effects)。それぞれの応答は，各疾患の基礎病態によっ

て促進的 (悪化) に，あるいは抑制的 (軽快) に機能す

ることになる。原理的にはそれぞれの疾患の進展要因

に対してカウンター応答が誘導出来ればNKT細胞を標

的とした治療が成立するはずである (Figure 1)。

1. 腫瘍

　iNKT細胞のTCRリガンドの最初の論文1と同時に，

IL-12による腫瘍拒絶におけるiNKT細胞の重要性が明

らかにされて2以降，エフェクターとしてのみならず，

クロスプレゼンテーション3，あるいは特異的細胞傷害

性T細胞 (CTL) の増強4など，腫瘍免疫の領域における

iNKT細胞の重要性は，様々な方向から検証されてい

る。その成果は最近出版された成書5や総説6にも詳述

されているので，そちらを参照されたい。ここでは，

前編で紹介した我々のネガティブフィードバック機構

を腫瘍免疫増強に応用した例7，新しいNKT細胞リガン

ドによる新しいエフェクター機構8についてのみ簡単に

紹介する。

　前編で述べたように，α-GC負荷/IL-4処理樹状細胞

(dendritic cell: DC) によって刺激することでNKT細胞か

らのIFN-γ産生を増強することが出来る。この現象

は，BALB/cマウスにおいてIL-4/抗IL-4抗体複合体 (IL-

4C) を静脈内投与することでin vivoでも再現可能であ

る。そこで，IFN-γ産生増強が腫瘍転移抑制効果とし

て認められるか否かを検証した。実験系として，

Figure 2Aに示すようにBALB/cマウスを用い，IL-4C投

与3日後に同系腎がん細胞株murine renal adenocarcinoma

cell line (RenCa)9を静注し，同時にinvariant natural killer

T (iNKT) 細胞リガンドα-GCを投与した。その3週後に

肺への転移コロニー数を比較した。その結果，IL-4C前

処置群で有意に転移巣が少なかった (Figure 2B，2C)。

実際にIL-4C + α-GCではRenCaに対するCTL活性とと

もにYac-1に対するNK活性も有意に亢進しており，

IFN-γ産生増強による抗腫瘍効果が確かに認められた7。

　通常のiNKT細胞リガンドの投与による活性化と

IFN-γ依存性メカニズムとは異なり，β-mannosylceramide

(β-MC) が，極めて特徴的な様式で抗腫瘍効果を顕すこ

とが明らかにされた8。β-MCの投与により，大腸がん

細胞株CT26やメラノーマ細胞株であるB6F10の肺転

移をIFN-γ非 (あるいはミニマル) 依存性に，NO及び

TNF-α依存性に抑制することが出来た。そのエフェク

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岩渕　和也

Figure 1. Factors affecting NKT cell responses and outcomes of disease progression by NKTcells.

NKT cells are influenced by intrinsic factors (either genetically or epigenetically determined)or extrinsic factors (environmental−such as pollen, diet, pathogens) all of which is related toglycolipid ligands. The affected NKT cells are either biassed to generate Th1, Th2, or Th17immune responses, thus aggravated or ameliorated progression according to the immunebackground of each disease.

Figure 2. The effect of IL-4C pretreatment on α-GC-induced prevention of lung metastasis of renal cell carcinomaline, RenCa.

A. Schematic presentation of an experiment. IL-4C was prepared by mixing of IL-4 and anti-IL-4 (11B11) asindicated and intravenously administered 3 d before the inoculation of RenCa cells (5 × 105 cells/mouse) followed byvehicle (= PBS; cont.) or α-GC injection (2μg/mouse). After 3 weeks, the number of lung metastases was counted.B. Representative views of lung metastasis in mice treated as indicated. C. Mean number of lung metastases frommice treated as indicated. Each column represents the mean ± SE of 5 individuals. Statistical significance wascalculated by Student t-test (**P < 0.01).7

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ナチュラルキラーT (natural killer T: NKT) 細胞の分化と機能─後編─

Table 1. The role of iNKT cells and the effect of ligand administration against various pathogenicmicrobes

LigandPathogenic microbes Role of iNKT cell Ref.

administration

Bacteria Sphingomonas spp Sphingomonas paucimobilis protective 14, 15

Streptococcus Streptococcus pneumoniae novel ligand 16 Streptococcus pneumoniae protective 21

Borrelia burgdoerferi intradermal infection protective 17 intra-articular infection protective 22

Listeria L. monocytogenes (i.p.) protective beneficial 23 L. monocytogenes (i.v./p.o.) protective 24

Ehrlichia spp Ehrlichia muris protective 14 Ixodes ovatus Ehrlichia [IOE] exacerbative (TSS) 36

Anaplasma Anaplasma phagocytophilum exacerbative (HPS)? 37

Chlamydia spp C. pneumoniae (i.n.) protective beneficial 25 C. trachomatis (arthritis) protective beneficial 26 C. muridarum (i.n.) exacerbative detrimental 38

Protozoa Toxoplasma gondii oral infection (C57BL/6) protective 27

Entamoeba Entamoeba histolytica protective beneficial 28

Fungi Candida Candida albicans protective? 29 Candida albicans exacerbative detrimental 39

Aspergillus A. fumigatus protective 30

Virus Influenza virus intranasal infection neutral beneficial 33-35

Dengue virus skin infection beneficial? 31

Varicella zoster virus infection by vaccine strain protective 32

TSS, toxic shock syndrome; HPS, hemophagocytic syndrome

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ターは，α-GC-CD1d-dimerに比較すると非常に少ない

割合であるが，β-MC-CD1d-dimerで染色されるマイ

ナーポピュレーションであり，Jα18-/-マウスでは認め

られないことから，iNKT細胞と考えられる。β-MC

は，マウスだけでなくヒトiNKT細胞に作用し，活性化

することが示された。この発見は，メカニズムもさる

ことながら，βアノマーでgalactoseやglucoseとは異なる

糖からなる糖脂質が抗腫瘍活性を有するリガンドとな

り得ることを示し，リガンドの探索枠を拡大した意義

が大きい。また，この抗腫瘍活性を担う細胞集団の詳

細や[β-MC-CD1d]-iTCRのシグナルについても興味が

尽きない。

　iNKT細胞は抗腫瘍効果に大きな役割を果たす一方

で，type II NKT細胞は反対にCTL活性化を抑制するこ

とで腫瘍増殖促進性に機能することが示されている10。

すなわち，腫瘍由来脂質を提示されたNKT細胞はIL-13

を産生し，そのIL-13が作用したCD11b+Gr-1+ミエロイ

ド由来サプレッサー細胞 (IL-13Rα1/IL-4Rα+) から

TGF-βが産生され，CTLを抑制するというスキームで

ある。また，前編にも記したようにtype I-type II間の相

互抑制という興味深い制御も機能している11とする

と，type II NKT細胞を抑制しつつiNKT細胞の活性を引

き出すことが，NKT細胞を標的としたより効果的な抗

腫瘍免疫を設計する上で重要なポイントと思われる。

2. 感染症

　感染性微生物の種類によって防御的と考えられる免

疫偏倚 (以下バイアスと記す) は大まかに決まってい

る。すなわち，細胞内寄生性の細菌やウイルスには

Th1，蠕虫にはTh2，細胞外寄生性の細菌や真菌には

Th17という枠組みである12。しかし，病原微生物個々

の性質や惹起される宿主の早期・晩期の応答によって

は，個体の防護的免疫の要件は変わり得る。NKT細胞

はTh1・Th2・Th17いずれの方向にもバイアスを誘導し

得るので，病原微生物に対して柔軟で臨機応変な応答

が期待される。Table 1に病原微生物に対するNKT細胞

やリガンド刺激の効果について，最近の分についてま

とめた。Mycobacterium tuberculosis，Mycobacterium

leprae，Pseudomonas aeruginosa，Plasmodium spp.，

Leishmania spp.，Trypanosoma cruzi，Cryptococcus

neoformans，Human Immunodeficiency Virus-1，Herpes

Simplex Virus-1，2，Hepatitis B Virus，Hepatitis C

Virus，Respiratory Syncytial Virusなどの病原微生物に関

しては，既に詳細なまとめの表13がある。

　iNKT細胞のT細胞抗原受容体 (iTCR) は，グラム陰性

リポ多糖 (lipopolysaccharide; LPS) 陰性のα-プロテオ

バクテリア綱スフィンゴモナス目に属する細菌

(Sphingomonas paucimobilis，S. yanoikuyae，など) の表

層のスフィンゴ糖脂質 (α-galacturonylceramide)14,15や肺

炎球菌 (Streptococcus pneumoniae) 由来のグリセロ糖脂

質 (α-glucosyldiacylglycerol，α-Gal-Glc-DAG)16，ライム

病病原体Borrelia burgdorferi由来のグリセロ糖脂質 (α-

galactosyl-DAG)17をCD1d拘束性に認識することが出来

る (Figure 3. Direct recognition)。また，NKT細胞が直

接認識出来る脂質抗原を持たないグラム陰性LPS陽性

細菌でも，抗原提示細胞のLPS認識をCD1d拘束性の内

因性脂質抗原の提示に変換することで，NKT細胞が認

識 (Figure 3. Indirect recognition)，活性化されると考え

られてきた18。後者に関しては，これまでもリガンド

となる糖脂質iGb3の合成促進によって達成されると考

えられていたが14,15，最近報告された2つの研究で，間

接認識の分子基盤がより鮮明になった。まず，Winau

Figure 3. Direct versus indirect recognition of microbial lipids in the context of CD1d by NKT cells.

NKT cells directly recognize α-galacturonylceramide from Sphingomonas spp and α-galactosyldiacylgycerol (MGDG) from Borrelia burgdorferi. NKT cells also sense lipopolysaccharide(LPS) through recognition of induced self glycolipids.18

岩渕　和也

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らはisoglobotriaosylceramide (iGb3) の分解を担うα-

galactosidase A (α-GalA) の活性が，MyD88依存的に低

下することでiGb3の細胞内濃度が高まり，NKT細胞の

活性化を引き起こすという経路を明らかにした 1 9

(Figure 4)。またBrennerらもTLRシグナルが，β-

g lucosylceramide (β-GlcCer) 合成酵素活性化／

lactosylceramide合成酵素抑制により，有効に内因性リ

ガンドであるβ-GlcCerの濃度を増加させ，NKT細胞を

活性化することを示した (Figure 4)20。いずれの経路が

重要か，あるいはそれぞれを使い分ける病原微生物の

種類や感染の様態が存在するのか，など依然不明な点

があり，今後の研究によって明らかにされよう。ま

た，このメカニズムは感染だけでなく，様々な内因性

NKT細胞活性化経路で利用される可能性があると考え

られ，その意味でも極めて重要である。

　このように，NKT細胞は抗原提示細胞のCD1d分子に

提示された病原微生物情報 (感染) を，そのTCRで認識

することが本来の機能である。実際Table 1に示すよう

に，NKT細胞は防護的に機能しており13-17,21-32，その欠

損 (CD1dやJα18の欠損による) は，細菌・原虫・真菌・

ウイルスなど多くの病原微生物の感染で病態の悪化を

招く。さらに，欠損そのものは生体にとって不利でな

い場合でも，NKT細胞リガンドの投与が防護的に機能

する場合も少なくない33-35。これらは，何らかの形で

NKT細胞が活性化されることが生体防御に有利である

ことを意味し，NKT細胞リガンドをアジュバントとし

て応用する上で重要な知見である。

　一方，興味深いのは，NKT細胞の存在あるいはNKT

細胞を活性化することが，宿主にとって不利に働くた

め，却ってNKT細胞欠損の方が良いアウトカムを生じ

る例である13,36-39。これらには，NKT細胞機能を逆手に

取って宿主での生存戦略を成功させた微生物の場合も

含まれる13,38。IL-10などの免疫抑制的なサイトカイン

や調節性T細胞 (Treg) の誘導を介して，宿主の防御反応

を鈍化させるのがいくつかの病原微生物で一つの戦略

となっている40。これらの感染では，NKT細胞機能発

現を阻止，あるいはTregを排除することが防御的とな

り，実際抗IL-2R抗体や抗葉酸受容体抗体の投与で病原

微生物も排除されることがあるのは興味深い。

3. 免疫関連疾患

　NKT細胞は免疫調節的な側面を有するため，いくつ

かの自己免疫疾患ではNKT細胞はその誘導や活性化が

病態の改善に繋がっている13,41。NKT細胞の機能低下が

病態悪化を惹起する疾患としてI型糖尿病 ( t ype I

diabetes: T1D)，多発性硬化症 (multiple sclerosis: MS)，

関節リウマチ (rheumatoid arthritis; RA) などが，一方不

適切な活性化が関連する疾患として乾癬，動脈硬化

症，アレルギー，接触性過敏症，喘息，移植片拒絶な

どが例示されている41。自己免疫疾患モデルは多くの

Figure 4. Mechanism of induction of self glycolipids via TLR/MyD88 signal.

Brenner's group demonstrates that TLR signal increases β-glucosylceramide (β-GlcCer) thatstimulates iNKT cells through activation of β-GlcCer synthase and inhibition oflactosylceramide (LacCer) synthase.20 Winau's group demonstrates that TLR signal increasesisoglobosyltriaosylceramide (iGb3) that also stimulates iNKT cells by inhibiting α-galactosidaseA (α-GalA) that degrades iGb3.19


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場合，Th1/Th17バイアスを示すものが多いため，一般

的傾向としてTh2バイアスが得られるようなリガンド

刺激に軽快を認めるが，Th17の抑制のためにIFN-γが

優勢に産生されるリガンドで軽快することもある。

　T1Dのマウスモデル (non-obese diabetic: NOD) では

早くからNKT細胞の欠損とT1Dの関連が指摘されてい

た42,43。その延長線上にNKT細胞のリガンドによる病態

制御や予防手段が提案された44,45。また，T1Dの一つの

治療法である膵島移植の際にもNKT細胞は移植片喪失

に関与する重要な細胞で，あらかじめリガンド刺激に

よりTh2バイアスを生じさせることで生着に寄与する

ことが示された46。

　 M S モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎

(experimental autoimmune encephalomyelitis: EAE) では，

α-GCでも症状が軽症化することが示されたが，より

Th2方向にバイアスを示すNKT細胞リガンドOCHを用

いることでさらなる軽症化が得られた47。臨床応用に

向けた更なる研究が行われている。

　 R A の一つのモデルである抗体誘導性関節炎

(antibody-induced arthritis: AIA) モデルにおいては，

iNKT細胞は関節炎を悪化させる役割ということで先行

論文が出たが48,49，我々の系 (関節炎が強く出るように

macrophage migration inhibitory factor-transgenic mice:

MIFTgmをホストに用いた) では，α-GCの投与により有

意な軽症化が得られた50。また，CD1d-/-MIFTgの方が

MIFTgよりも臨床スコアが高く (重症)，iNKT細胞存在

がbeneficialであることが考えられた (高木，未発表)。

また最近，他の研究室からもWTとCD1d-/-マウスを用

いたAIAの系でも同様の傾向を示す報告がなされてい

る51。

　喘息モデルでは早くからiNKT細胞が気道過敏性を高

め，喘息を悪化させるとする報告があり52，ヒトにお

いてもiNKT細胞の関与53が出ていた一方，その傾向は

ないとするグループもあった54。この結果についても

必ずしも決着がついた訳ではないが，いずれも正しい

ということになるかもしれない。すなわち，暴露抗原

量により，少量暴露時にはiNKT細胞依存的に気道抵抗

の上昇を認め，大量暴露時ではNKT細胞非依存的とな

ることが示された55。このことがNKT細胞の「関与有

り」と「関与無し」という相反する結論を導く原因と

なっている可能性が考えられる。　

　肝臓はiNKT細胞の宝庫である56。様々な肝疾患で

iNKT細胞の関与が研究されており，その関与の度合い

も大きい。自己免疫性肝炎57-59，アルコール性肝炎60，

非アルコール性脂肪肝炎61，原発性胆汁性肝硬変62など

においてiNKT細胞の関与が報告されているが，いずれ

稿を改め紹介したい。

4. 生活習慣病

　動脈硬化症の発症・進展については，免疫担当細胞

が無視出来ない機能を発揮することが，遺伝子改変マ

ウスも用いられて十分な先行研究が蓄積されていた

が63，2000年頃には，まだNKT細胞の関与については

検討されていなかった。NKT細胞の脂質抗原を認識す

るという特性64やヒト動脈硬化病巣にCD1dが発現して

いるという報告65から，我々はNKT細胞が動脈硬化症

の発症・進展に対して何らかの影響を与えるものと考

えた。同じくNKT細胞が関連すると考えた研究者がい

たが，NKT細胞欠損マウスを用いていなかったので，

決定的な答えは得られていなかった66。そこで動脈硬

化症易発症系統であるC57BL/6 (B6) とB6の背景でNKT

細胞欠損系統であるB6.CD1d-/-に動脈硬化食 (atherogenic

diet: AD; コレステロール・コール酸を高く含有) を給

餌し，動脈硬化巣の面積を比較したところ，NKT細胞

は動脈硬化症の病巣進展に対して促進的に機能してい

ることが判明した67。以前から動脈硬化巣のT細胞のク

ロナリティを解析していたスウェーデンのグループも

同じ結論に達した68。NKT細胞は動脈硬化巣に局在

し，α-GCによる活性化を行うと病巣の線維成分の減少

と細胞成分の増加が生じた67。このことは，NKT細胞

がin situで活性化することでプラークの不安定化に関わ

る可能性を示唆するが，実際に粥腫の病理組織を詳細

に観察するとそのような履歴が見出された69。細菌細

胞壁構成成分であるリポ多糖で刺激した場合にも病巣

拡大が生じるが，これもNKT細胞が欠損していると病

巣拡大は認められない70。α-GCによる活性化も感染イ

ベントを模倣したものであり (感染症の項参照)，歯周

病の動脈硬化症の重症化を説明する1つのメカニズムと

考えられる。これまでの動脈硬化症とNKT細胞の関連

についての研究はTable 2にまとめた67,68,71-75。ほとんど

はNKT細胞が動脈硬化症の進展に対して促進的という

結果であるが，これまでに1件だけNKT細胞が病巣進

展を負に調節し得るという論文が発表されている76。

　内臓脂肪症候群もまた脂肪炎症が疾患の基盤にあ

り，NKT細胞の関与が推定される。我々は動脈硬化症

をApoE-/- (あるいはLDLR-/-) 以外のマウスで誘導する際

にADを用いていたが，ADがコレステロール (1.25%) や

コール酸 (0.5%) を多く含んで非生理的であるとの批判

から高脂肪食 (high fat diet: HFD) に転換した。この際

に，B6.CD1d-/-マウスではB6マウスに比較して体重増

加が抑制されていることを観察した。そこで，B6，

B6.CD1d-/-に加えてB6.Jα18-/-マウスの3系統で，HFDを

給餌して，その体重・脂肪重量などを測定・比較し

た。その結果，CD1d-/- (type I/II NKT細胞の両集団を欠

損) でのみ体重増加抑制が認められ，Jα18-/-体重は，B6

(WT) と同様に増加することが判明した。また，脂肪肝

の程度 (肝細胞中のoil red O染色陽性面積や肝重量など

で評価)，内臓脂肪量 (生殖腺周囲脂肪組織などの細胞

周囲径や重量で評価) とも体重と同様B6 = Jα18-/- >

CD1d-/-という関係であった77。このような状態で耐糖

岩渕　和也

25

Table 2. Involvement of NKT cells in atherosclerosis

Authors Exp system Diet Effects Ref.

Tupin E, et al. CD1d/ApoE D-/- vs. apoE-/- chow 25% reduction 68apoE KO/α-GalCer (5: × 20: 15)* chow 50% increase

Nakai Y, et al. CD1d-/- vs. WT AD 59% reduction 67[CD1d-/- → Ldlr-/-] AD 39% reduction vs. [WT → Ldlr-/-]apoE-/-/α-GalCer (8: × 3: 13) chow 66% increaseapoE-/-/OCH (8: × 3: 13) chow 44% increase

Major AS, et al. CD1d/apoE D-/- vs. apoE-/- chow 68% reduction 71apoE-/-/α-GalCer (4: × 20: 16)** chow 100% increase

Aslanian AM, et al. CD1d/Ldlr D-/- vs. Ldlr-/- HFD 40% reduction*** 72

VanderLaan PA, et al. iNKT cells → Rag1/Ldlr D-/- HFD 73% increase 73

Rogers L, et al. Jα18/Ldlr D-/- vs. Ldlr-/- HFD 27.6-29.1% reduction 74

To K, et al. 3d NTx. ApoE-/- vs. ApoE-/- HFD 52% reduction 75 vs. 3d NTx. ApoE-/- + CD4+ NKT 240% increase (CD4+)**** vs. DN NKT No increase (DN)

van Puijvelde G. et al. Ldlr-/-/α-GalCer (5: × 14: 19) HFD 84 % reduction 76

*(5: × 20: 15): injection begun at 5 weeks of age and inject 20 times, and analyzed at 15 weeks. **The increase wasobserved even at 24 weeks. ***The reduction of lesions was observed at 4 weeks but not 8 weeks. ****CD4+ NKTcells exhibited pro-atherogenic property. D-/-, double knockout

Figure 5. NKT cells accelerate the development of atherosclerosis. NKT-cell deficiency (CD1d-/- vsWT; upper right panel) decreases and NKT-cell activation increases (α-GalCer vs. vehicle; lowerright panel) the lesion area of atherosclerosis. The red areas in left upper and lower panels representatherosclerotic lesions in each group (WT and CD1d-/- mice fed on atherogenic diet for 20 weeks;ApoE-/- mice received either α-GalCer or vehicle 3 times in a 2-week interval).67


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Figure 6. Mechanism for hypertrophic changes of adipose tissues among B6, Jα18-/-, and CD1d-/- mice that may leadto insulin resistance.

A. Initiation of lipid inflammation in each adipose tissue in the presence or absence of NKT cells that leads to elevatedTNF-α or down-regulated IL-10.B. Insulin tolerance test (ITT). B6 (WT), Jα18-/-, and CD1d-/- mice fasted for 3.5 hr were administered insulin (0.75U/kg). Blood glucose level was serially quantified with a blood glucose monitor.77

Table 3. Promiscuous results and interpretations on the relationship between diet-induced obesity and NKT cell

Authors KO strain used Fat source Effect of CD1d deficiency on obesity Ref.

Mantell BS, et al. BALB/c background soybean oil, no effect 82 CD1d1/2-/- lard

Kotas ME, et al. B6 background soybean oil, aggravated (iNKT cell- 83 CD1d1/2-/- lard independent mechanism)

Satoh M, et al. B6 background sufflower oil ameliorated (type II NKT cells: 77 CD1d1-/- beef tallow detrimental role)

Wu L, et al. B6 background soybean oil, ameliorated (iNKT cells: 84 CD1d1-/- lard detrimental role)

Ji Y, et al. B6 background soybean oil, aggravated (iNKT cells: 85 CD1d1/2-/- lard beneficial role)

Lynch L, et al. B6 background soybean oil, aggravated (iNKT cells: 86 CD1d1/2-/- lard beneficial role)

Schipper HS, et al. B6 background soybean oil, aggravated (iNKT cells: 87 CD1d1/2-/- lard beneficial role)

岩渕　和也

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能を経腹腔グルコース耐性試験 (IPGTT) やインスリン

耐性試験 (ITT) を行うと体重増加の少ないCD1d-/-マウ

スで明らかに良い状態に保たれており，インスリン抵

抗性は低かった (Figure 6)。内臓脂肪細胞の肥大に伴っ

て，NK1.1+TCRβ+細胞の浸潤がB6やJα18-/-マウスで増

加していた。またマクロファージに関してはCD1d-/-マ

ウスでも同様に増加が認められたが，B6やJα18-/-に比

してF4/80lowの亜群の割合が多く，LPSで刺激した場

合，IL-10の産生量が高い傾向を認めた。このことは，

CD1d-/-マウスの肝や脂肪組織ではNKT細胞の欠損によ

り高脂肪食で誘発される脂肪炎症が低く抑えられるこ

とにより，インスリン抵抗性が生じにくく，体重増加

も抑制されているのではないかと推測している。

　内臓脂肪症候群と免疫細胞の関わりについては，

「肥満は炎症である」というコンセプトの元となった

脂肪組織に集積したマクロファージがまず注目され (第

1の波) た78。次いでCD8+ T細胞が促進的に機能するこ

と79，CD4+ TやTregが抑制的に機能すること80,81などTリ

ンパ球との関わりが注目された (第2の波)。第3の波と

して，我々はNKT細胞等の自然リンパ球が注目される

と考えている。理由として，その脂肪抗原認識と早期

に反応するという機能が，脂肪肝や脂肪組織肥大に早

期から影響を与えると考えているからである。昨年の

第6回CD1/NKT細胞に関する国際シンポジウム (シカ

ゴ) でも各国の研究室から「メタボリック症候群と

NKT細胞」に関して報告され，原著論文としても最近

続々と出版されてきた。ただし，CD1d欠損の効果 (≒

CD1d拘束性NKT細胞の欠損の効果) は，軽症化・肥満

進展はtype II NKT細胞が担う77，ニュートラル (変化な

し)82，代謝指標 (肝耐糖能) が悪化・iNKT細胞非依存性

のメカニズムによる83，軽症化・肥満・耐糖能異常は

iNKT細胞が担う84，重症化・iNKT細胞は有益な効果を

担う85というように，正反対のものから似ているが微

妙に違うものまで様々である (Table 3)。原著としては

未発表のグループ86,87も基本的にはiNKT細胞が有益な

効果を担うとするグループと同じ結論である。この違

いを生ぜしめる誘因として何が重要か，各施設の環境

(細菌叢)・餌・使用KOマウスの違いなどが詳細に検討

されるべきである。それは，この研究の延長線上には

NKT細胞を標的とした内臓脂肪症候群の制御があるか

らである。

NKT細胞を標的とした治療法の開発

　まだ，治療標的のNKT細胞の各種病態における立ち

位置がやや曖昧な部分があるが，いずれはスタンダー

ドな治療・介入法として考えられているものは以下の

ようなものである。未だ開発途上のものが多い。

1. NKT細胞リガンド

　CD1dとリガンド (α-GalCerアナログ) を両方認識す

るiTCRのような単クローン抗体が開発されている88。

この抗体を用いて，リガンドの分布とサイトカイン産

生の関連を調べると，ラフト集積性リガンドは，NKT

細胞を強く持続的に刺激出来るのでTh1バイアスを，

非集積性のリガンドはTh2バイアスを示す傾向がある

ことが判明した。したがって，新規リガンドは，その

ラフト集積性について調べることで，生物活性 (バイア

ス方向) がある程度予測出来ることになる。この手法

は，現在も合成展開が続けられている新たな特性を有

するNKT細胞リガンドをスクリーニングする際に有用

と考えられる。

　NKT細胞のリガンドを用いた活性化，特に経静注的

投与では，受容体のダウンモジュレーションから2回目

投与以降に急激な反応性低下 (アナジー誘導) によるサ

イトカイン産生の低下が惹起されることが示され89，

反復投与による持続的活性化を難しくしている。この

点に関して，α-GCのようなプロトタイプリガンドで

あっても，新しいデリバリーシステムや異なる投与

ルートを用いることでアナジーを回避して，治療効果

を改善することが可能となった。すなわち，ナノパー

ティクル (ポリ乳酸製) にα-GCを結合させ，反復経静

脈投与を行ったところ，2回目以降の投与後サイトカイ

ン産生量の低下が生じることなく安定した量が産生さ

れることが判明した (ただし1回目の産生量はフリーの

リガンドを投与して得られる産生量よりは低値)90。ま

た，投与ルートもNKT細胞リガンドを使用する際に重

要であることが示された。鼻腔内投与では反復投与し

てもアナジーに陥ることなく，肺におけるNKT細胞の

活性化に成功している91。この効果はNKT細胞上にPD-1

(exhaustive activationの指標となる) が誘導されないこと

でも確認されるが，リガンドの提示がB細胞ではなく

CD11c+ DCによって行われているためと考えられてい

る。ナノパーティクルでリガンドデリバリーを行う場

合もDCへの送達が改善されていることがキーとなって

おり，いずれの方法も活性化がDCを介したものである

のは興味深い。

2. 抗体によるモジュレーション

　NKT細胞に対して作製された抗体を活性化用，除去

用，抗体依存性細胞仲介性細胞傷害作用 (antibody-

dependent cellular cytotoxicity: ADCC) 増強作用など最

初から用途別に分類し，治療に応用する方向にある。

例えば，鎌状赤血球症では，微小血栓閉塞−再還流に

よる組織傷害にiNKT細胞が関与することが報告されて

いる92,93が，除去用抗体の使用で症状が軽快することが

期待されている。活性化用，ADCC増強等もいろいろ

なアプリケーションが考えられる。

　また，腫瘍細胞に結合する抗体 (例えば抗HER2抗


28

体) にCD1d分子を融合タンパク質として発現，α-GC等

のリガンドを結合させることによって，NKT細胞を腫

瘍に強制的に指向させる (re-directする) という手法も

使用されている94。

3. 樹状細胞によるNKT細胞応答の修飾

　α-GalCerパルス樹状細胞の移入もまた，NKT細胞を

in vivoで活性化する極めて重要なアプローチである。

頭頸部がんに対する粘膜下投与あるいは肺がんへの気

管支鏡下腫瘍内投与による治療は，NKT細胞数が減少

していず，IFN-γ応答が良い症例で効果が期待出来る

ことが示されている95,96。今後のさらなる適応の拡大・

発展が期待される。

4. 細胞医薬としてのNKT細胞

　感染性微生物に対する生体防御や免疫疾患における

進展制御にNKT細胞自体の投与が望まれる場合，細胞

医薬としてin vivoに移入する必要性が生じる。あるい

はDCの成熟や他の細胞種に何らかの機能を誘導する場

合，in vitroでの共培養に十分な細胞数が必要となる。

この際，成人末梢血から十分な数のNKT細胞をソート

し調整するのは，その希少性から至難の業である。胚

性幹細胞 (embryonic stem cell: ES) あるいは人工多能性

幹細胞 (induced pluripotent stem cell: iPS) などから誘導

してくる方法も十分な数を確保するには，未だに解決

すべき多くの問題があるかもしれないが，特定の方向

にバイアスした集団をまとまった細胞数を誘導する方

法が確立すれば，ソートして調整するより優れた解決

法となる可能性がある。

　これまでに，NKT細胞の核を脱核した未受精卵に核

移植してNKTマウス (クローンマウス) が作製されてい

る97。さらに，クローンマウスからES細胞を得て，

Delta-like 1 (Dll1) を導入したOP9細胞をフィーダーと

してin vitroでES細胞からNKT細胞が分化誘導されてい

る98。また，クローンマウスの胚線維芽細胞をiPS化し

て，IFN-γを大量に産生し，in vivoでの腫瘍増殖を抑制

可能なNKT細胞を得ることが可能となっており99，ヒ

トにおけるNKT細胞療法を推進する上で一つの重要な

手法が応用可能なところまで来ていることが分かる。

おわりに

　NKT細胞についてのみに前編・後編とかなりの紙幅

を費やしたにも拘らず，そのユニークな分化様式・機

能・疾患への影響などを羅列したのみで，メカニズム

等を十分に説明し尽くせなかった。ほとんどは著者の

力不足のためであるが，思いがけない機能や様々な疾

患との関連が今後も明らかにされることと思われる。

その延長線上にNKT細胞を標的にした新たな疾患制御

が開発されることを希望している。また，そのために

拙稿がNKT細胞について少しでも興味を御持ち頂く

きっかけとなれば幸いである。

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岩渕　和也

31

Development and function of natural killer T (NKT) cell

Kazuya Iwabuchi

Department of Immunology Kitasato University School of Medicine

NKT cell constitutes a subset of innate T cells that recognizes lipid antigens in the context of CD1d. NKTcells exhibit a variety of biological functions including prompt production of various cytokines in copiousamounts. Through these biological functions, NKT cells exert protective and beneficial function or in contrary,accelerating and detrimental for the initiation and development of infectious, immune-related (autoimmuneand allergic), and lifestyle-related diseases. Thus, it is very important to know the characteristic natures ofNKT cells in response to various stimuli when the NKT cells themselves, and the modulation of the NKT cellfunctions are applied to control the development of the diseases.

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