INTRODUCCIÓN:

La hiperlipidemia es el factor de riesgo más importante de padecer cardiopatía isquémica antes de los 50 años y es independiente de otros factores de riesgo cardiovascular, como la diabetes, el tabaco o la hipertensión arterial. En las personas mayores de 65 años es el segundo factor de riesgo después de la hipertensión Existen distintos factores que favorecen la aparición de una hiperlipidemia. Entre ellos se pueden considerar factores genéticos, teniendo en cuenta que la transmisión

FARMACOLOGÍA FÁRMACOS ANTIHIPERLIPEMIANTES

UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN CRISTOBAL DE HUAMANGA

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

DOCENTE : Dr. Q.F. Aldo Tinco Jayo

INTEGRANTES:

- ANCCASI SIMBRÓN, Angela- CANALES QUISPE, ERICA- DE LA CRUZ LLALLAHUI, HELMER- FLORES FARFAN, DIANA MARLENI- GAVILAN ZAMORA, CINTHIA- ZANABRIA CARBAJAL, MIRIAM

AYACUCHO- PERÚ

2015

Escuela de formación

profesional de farmacia y bioquímica

poligénica es la más importante; factores ambientales, como la dieta rica en grasas saturadas; el alcohol, que puede inducir un gran aumento de las cifras de triglicéridos en la sangre; el exceso de peso y la falta de ejercicio físico, entre otros.Hay una amplia variedad de estudios epidemiológicos que demuestran que los niveles plasmáticos de colesterol son un factor de riesgo de cardiopatía isquémica. El estudio de Framingham, de obligada referencia, se llevó a cabo en la citada ciudad sobre un total de 5.000 personas durante 44 años y demostró una relación lineal entre el nivel de colesterol y el riesgo de padecer cardiopatía isquémica en individuos de edades comprendidas entre los 35 y los 64 años. Esta relación disminuía con la edad, siendo prácticamente insignificante a partir de los 65 años. También se vio que la incidencia era mayor en hombres que en mujeres, aunque ésta se iba igualando con la edad. Desde el punto de vista médico, la gran importancia que se le ha dado al estudio de las lipoproteínas radica en la estrecha relación existente entre los niveles de lípidos circulantes (el colesterol en particular) y el riesgo de padecer enfermedad cardiovascular. Se sabe que la relación entre las cifras de colesterol total en plasma y la probabilidad de padecer una enfermedad cardiovascular no sólo depende de la concentración total de colesterol, sino también de la proporción en que éste es transportado por cada una de las lipoproteínas del plasma Las diferentes sociedades científicas consideran las cifras de lípidos como normales o patológicas según criterios distintos, por lo que estos valores no siempre concuerdan entre sí. Por ejemplo, la Sociedad Europea de Arteriosclerosis considera como normales cifras de colesterol circulante inferiores a 200 mg/dl, hipercolesterolemias leves entre 200 a 249 mg/dl, hipercolesterolemias moderadas entre 250 a 299 mg/dl e hipercolesterolemias graves aquellos valores que superan los 300 mg/dl. También es posible clasificar las hiperlipidemias en primarias y secundarias. Las primarias serían aquellas genéticamente determinadas, como la hipercolesterolemia familiar; mientras que las secundarias, tendrían su origen en distintas patologías que alteran las cifras de lípidos en sangre, como la diabetes mellitus.

INDICE

1. HIPERLIPEMIANTES2. CONCEPTO3. TRANSPORTE DE LOS LIPIDOS EN EL ORGANISMO4. TRATAMIENTOS PARA LAS HIPERLIPIDEMIAS5. TIPOS DE ANTIHIPERLIPEMIANTES

5.1. SECUESTRADORES DE ÁCIDOS BILIARES (RESINAS)- Mecanismo de acción- Indicaciones - Efectos adversos- Interacciones- Farmacocinética.

5.2. INHIBIDORES DE LA HMG-COA REDUCTASA (ESTATINA)- Mecanismo de acción- Indicaciones - Efectos adversos- Interacciones- Farmacocinética.

5.3. ÁCIDO NICOTÍNICO (NIACINA)- Mecanismo de acción- Indicaciones - Efectos adversos- Interacciones- Farmacocinética.

5.4. INHIBICIÓN ESPECÍFICA DE LA ABSORCIONINTESTINAL DEL COLESTEROL.- Mecanismo de acción- Indicaciones - Efectos adversos- Interacciones- Farmacocinética.

5.5. FIBRATOS- Mecanismo de acción- Indicaciones - Efectos adversos- Interacciones- Farmacocinética.

FÁRMACOS ANTIHIPERLIPEMIANTES:

1. HIPERLIPIDEMIAS:Es el aumento de la concentración plasmática de lipoproteínas circulantes, lo que se traduce, en los análisis de laboratorio, en un aumento de colesterol circulante, de los triglicéridos o de ambos. Hay que tener en cuenta que la concentración de los lípidos plasmáticos en la sangre sigue una distribución continua o normal, con grandes variaciones en función de factores como la edad y el sexo, por lo que es muy difícil determinar que valores de concentración de lípidos en sangre son patológicos.Existen cinco tipos de lipoproteínas que se distinguen entre sí por su composición y, por lo tanto, por presentar un comportamiento diferente: los quilomicrones (QM) son lipoproteínas formadas fundamentalmente por triglicéridos, hasta en un 95%; las proteínas de muy baja densidad(VLDL) son ricas en triglicéridos, hasta en un 75%; las lipoproteínas de baja densidad (LDL) son ricas en colesterol y proteínas, y tienen escasos triglicéridos; las lipoproteínas de alta densidad (HDL) también son ricas en colesterol y proteínas; y las lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) son derivadas del metabolismo de las VLDL y de los QM, siendo ricas en triglicéridos.

2. TRANSPORTE DE LOS LÍPIDOS EN EL ORGANISMO:Una gran cantidad de lípidos debe ser transportado de un órgano a otro a través del sistema circulatorio, por ejemplo: los lípidos que se ingieren deber ser transportados del intestino hacia otros tejidos del organismo, los triglicéridos formados en el hígado deben dirigirse al tejido adiposo donde son almacenados, los ácidos grasos almacenados en el tejido adiposo deben ser llevados a otros tejidos donde son utilizados como fuente de energía, y el colesterol debe también transportarse de un tejido a otro en el organismo. En este último caso, el colesterol que se consume es llevado hasta el hígado y, junto con el colesterol sintetizado en ese órgano, se transporta a otros tejidos, donde se utiliza para la síntesis de membranas, hormonas, etc.El sistema circulatorio es ideal para conducir sustancias hidrofílicas como la glucosa, los aminoácidos, las sales y otras sustancias solubles, sin embargo, no lo es para trasladar lípidos: por su carácter hidrofóbico, estos necesitan mecanismos especiales para ser transportados en la sangre.Como los lípidos pueden obtenerse de la dieta (exógenos) o ser sintetizados en el organismo (endógenos), se generan dos vías distintas de transporte:

Vía exógena: los lípidos de la dieta son transportados desde el intestino hasta el hígado y otros tejidos.

Vía endógena: los líquidos sintetizados en el hígado son transportados hasta los tejidos.

El transporte exógeno de los lípidos: Como se mencionó la vida exógena se refiere al transporte de los lípidos se obtienen a partir de la dieta, de los cuales entre 95% y el 98% son triglicéridos, y el porcentaje restante son fosfolípidos y colesterol.

Al absorber estos lípidos, las células intestinales los empacas en los QM que, como se mencionó, son las lipoproteínas de mayor tamaño, y contienen triglicéridos, fosfolípidos, colesterol y apoproteínas. Estos QM de origen intestinal poseen muy corta vida y prácticamente no existen en estados de ayuno.

Las QM nacientes viajan a través del ducto linfático torácico hacia la sangre para su distribución en los tejidos. Al alcanzar el torrente sanguíneo, adquiere las apoproteínas C-II y E que les donan las HDL, quienes a su vez reciben colesterol de los quilomicrones. El sistema linfático es una ruta accesoria por la cual los lípidos, las proteínas y el líquido extracelular del espacio intersticial regresan a la circulación sistémica, además de cumplir una función inmunológica. Las células del tejido muscular, tejido cardiaco y tejido adiposo remueven triglicéridos de los QM, y hacen estas lipoproteínas cada vez más pequeñas y densas. El proceso inician cuando al pasar por los capilares de estos tejidos, la enzima lipoproteín lipasa (LPL) es activada por la apoproteína C-II de los QM; la LPL hidroliza los triglicéridos, contenidos en los QM y produce glicerol y 3 ácidos grasos; los ácidos grasos libres y el glicerol son captados por las células de esos tejidos para su oxidación, o para reconvertirlos en triglicéridos y almacenarlo en esa forma.

Al remover parte de los triglicéridos, la partícula de QM se transforma en remanentes de QM. La apoC-II vuelve a las HDL, y las apoB-48 y apoE son reconocidas por los receptores de remanente de QM en el hígado, donde son captados por endocitosis, introducidos en la célula y, posteriormente degradados. Cuando la cantidad de ácidos grasos que llega al hígado en los remanentes de quilomicrón es mayor que la que se necesita en ese momento (para utilizarlos como fuente de energía o como precursores de otras sustancias), las células hepáticas se convierten de nuevo en triglicéridos y los empaca en lipoproteínas específicas (en las VLDL). Las lipoproteínas VLDL son transportadas en la sangre hacia otros tejidos mediante la vía endógena.

a. EL TRANSPORTE ENDÓGENO DE LOS LÍPIDOS:El hígado también sintetiza triglicéridos y colesterol a partir de un exceso de carbohidratos o de proteínas e la dieta. La vía endógena, se refiere al transporte de lípidos desde el hígado hasta otros tejidos, donde serán almacenados o utilizados como fuente de energía.Los triglicéridos y el colesterol del hígado son transportados en sangre a los tejidos extra hepáticos por medio de las lipoproteínas VLDL. Las VLDL también contienen, en menor proporción fosfolípidos y apoproteínas.Al igual que sucede con los QM, la LPL, estimulada por el apoC-II, actúan sobre las VLDL para liberar ácidos grasos y glicerol, el resultado son partículas más pequeñas y densas, con menor contenido de triglicéridos y mayor proporción de colesterol: las llamadas IDL y LDL.Las IDL transfieren, a las HDL, parte de los triglicéridos que todavía conservan, los fosfolípidos y la apoproteína C-II. A manera de intercambio, las HDL transfieren ésteres de colesterol a las IDL mediante la proteína transportadora de ésteres de colesterol a las IDL mediante la proteína transportadora de ésteres de colesterol, y convierten las IDL en LDL. Un pequeño porcentaje de las IDL es captado por el hígado pero la mayoría formará LDL. La secuencia será entonces VLDL->IDL->LDL, y el proceso se realiza en el plasma.

Las LDL son muy ricas en colesterol libre y ésteres de colesterol, y contienen apoB-100 como principal apoproteína. Proporcionan colesterol a los tejidos periféricos que posean receptores de membrana que reconocen las apoB-100. Este reconocimiento estimula la incorporación de las LDL al interior de las células por medio de un mecanismo conocido como endocitosis, que requieren receptores. El colesterol de las LDL que entra es incorporado a la membrana, o re-esterificado con ácidos grasos y almacenados en pequeñas gotitas en el citosol de las células.Los receptores de LDL en el hígado son especialmente importantes para regular las concentraciones plasmáticas de colesterol, ya que si este mecanismo de regulación llega a fallar por alguna causa, se aumenta la concentración de colesterol sanguíneo, lo que implica un aumento en el riesgo de enfermedades del corazón. Cuando hay suficiente colesterol disponible por parte de las LDL, su síntesis en el hígado es inhibida, esto para evitar la acumulación excesiva de colesterol, como se discutirá más adelante.El quinto tipo de lipoproteína lo constituyen las HDL, que se han mencionado en la vía exógena y en la endógena. Son las lipoproteínas más pequeñas y densas de todas, y poseen poco colesterol libre y casi nada de ésteres de colesterol. Las HDL nacientes se producen en el hígado y en el intestino delgado, y tienen forma de disco, pero no esférica como las otras lipoproteínas. El disco está rodeado de apoproteínas, principalmente apoA-I y A-II, fosfolípidos y colesterol libre.Al ser  liberadas al plasma, las HDL captan colesterol libre de los tejidos y de los QM. Este colesterol es esterificado por la LSAT y enviado al núcleo de las HDL, entonces adquieren forma esférica. Así el colesterol de diversos tejidos es transportado hasta el hígado, donde es captado y utilizado para la síntesis de sales biliares. Es importante destacar que las síntesis de ácidos biliares y su posterior excreción en las heces representan la única vía de excreción de colesterol. Las HDL pueden recoger también el colesterol almacenado en tejido extrahepático, y transportarlo hasta el hígado, lo que se llama transporte reverso de colesterol.Como se ha explicado, las HDL favorecen la disminución del colesterol plasmático y participan en la eliminación del colesterol de la pared arterial: los niveles elevados de colesterol transportados en las HDL son un importante factor de disminución del riesgo de enfermedades del corazón.Se consideran lípidos a las moléculas que componen las grasas y los aceites, dentro del cuerpo humano se definen como sustancias que no se pueden disolver en el agua, sus funciones son muy variadas desde ser componentes estructurales de las membranas celulares, almacenamiento de energía, mensajeros químicos, vitaminas o pigmentos, así como protectores o impermeabilizantes, te invito a que leas este articulo y descubras la importancia de este nutriente para tu organismo.

3. TRATAMIENTO PARA LAS HIPERLIPIDEMIAS:

a. Dietético:Es un tratamiento basado en la restricción de la proporción de grasas saturadas o de origen animal del contenido calórico total (por debajo del 10%) y de colesterol (por debajo de 300 mg diarios). Se tiene que conseguir una cifra de peso próxima a lo normal (ni sobrepeso ni delgadez extrema). Además se recomienda el ejercicio físico habitual que ayuda a mejorar el metabolismo de los lípidos.

b. Farmacológico:El tratamiento farmacológico consiste en el uso de las estatinas para disminuir el riesgo cardiovascular. En el caso de un nivel muy alto de triglicéridos se aplican los fibratos. En casos extremos, bajo supervisión del experto, se pueden utilizar las estatinas y los fibratos a la vez, lo que puede provocar miopatía. Otro compuesto utilizado son las niacinas (vitamina B3) que rebajan el nivel de lípidos.

4. TIPOS DE ANTIHIPERLIPEMIANTES:

a. SECUESTRADORES DE ÁCIDOS BILIARES (RESINAS).Debido a su mecanismo de acción, estos fármacos también se denominan secuestradores de ácidos biliares:

Colestiramina Colestipol Colesevelam

Los primeros son polímeros higroscópicos en polvo y el último es un polímero hidrófilo en forma de gel. Todos son insolubles en agua.

A. Mecanismo de acciónEn la luz intestinal, estas resinas, que son compuestos cargados positivamente, enlazan los ácidos biliares, que son negativos, y forman un complejo enorme inabsorbible. De esta manera, no se reabsorbe la mayor parte (95%) de los ácidos biliares, que se eliminan con las heces. Al disminuir la reabsorción del colesterol, aumentan los receptores LDL del hepatocito que captan partículas de LDL y reducen la concentración de C-LDL del plasma. Esta reducción se relaciona con la dosis. Como consecuencia de esta acción, se estimula la HMG-CoA reductasa y aumente la síntesis del colesterol, ácidos biliares y triglicéridos. También aumenta el colesterol-HDL en baja proporción (4-5 %).

B. Indicaciones terapéuticasEstán indicados para reducir concentraciones moderadamente altas de C-LDL en pacientes que no cursan con hipertrigliceridemia. También pueden combinarse con los inhibidores de la HMG-CoA reductasa cuando los niveles de colesterol- LDL no desciendan como monoterapia.

C. DosificaciónDebe ajustarse según las necesidades del paciente.

Colestiramina: V.O. Adultos: 6-16 g/día en 2-4 tomas. Niños: 4-8 g/día en 2 o 4 tomas.

Colestipol: V.O. Adultos: 5-30 g/día 1 ò 2 tomas. Niños: 5-20 g/día (solo si fuera necesario)

Colesevelam: 2,6 y 3.8 g por día. D. Efectos adversos

La colestiramina es un polvo que produce una sensación arenosa y sabor desagradable al tomarse. El colestipol en forma de tabletas reduce esa sensación y el Colesevelam se administra como una capsula que forma un material genético. Aunque no se adsorben, pueden producir constipación, dispepsia y distensión abdominal. Estos efectos se disminuyen si la dosis se suspende en líquido y se refrigera varias horas antes de su ingestión; deben ingerirse antes del desayuno y la comida. Este procedimiento de administración hace difícil el apego al tratamiento con estos fármacos.

E. Interacciones farmacológicasLas resinas son compuestos que se entrelazan con fármacos como algunas tiazidas, algunas estatinas, warfarina, digoxina, furosemida, propanolol, tiroxina, verapimil o vitaminas liposolubles y previenen la absorción. Se recomienda que estos sean administrados una hora antes o cuatro después de la toma de la resina.

b. INHIBIDORES DE LA HMG-COA REDUCTASA (ESTATINA):

Los estatínicos constituyen los fármacos más eficaces y mejor tolerados para tratar la dislipidemia. Dichos fármacos son inhibidores competitivos de la HMG-CoA reductasa, que cataliza una parte temprana cineticolimitante de la biosíntesis del colesterol. Las dosis mayores de los estatínicos más potentes (como atorvastatina, simvastatina y rosuvastatina) también disminuyen las concentraciones de triglicéridos causadas por el incremento de las de VLDL. Algunos estatínicos están indicados también para aumentar las cifras de HDL-C, si bien no se ha probado la importancia clínica de tales efectos, en esta última lipoproteína.

A. INDICACIÓN DE LAS ESTATINAS:La introducción de un fármaco hipolipemiante requiere un periodo previo de tratamiento higiénicodietético de duración variable. La reducción del colesterol total conseguido con esta intervención es moderada, aproximadamente un 5%.

B. EFECTOS ADVERSOS: Hiperglusemia Hepatoxicidad Angioedamas Insomio Miotoxicidad Visión borrosa Pancreatitis

C. MECANISMO DE ACCIÓN:

Los estatínicos ejercen su principal efecto, que es la disminución de las concentraciones de LDL, gracias a la fracción similar al ácido mevalónico que inhibe competitivamente la reductasa de HMG-CoA; al efectuar la conversión mencionada hasta la forma de mevalonato, los estatínicos inhiben una fase temprana y cineticolimitante de la biosíntesis de colesterol. Los estatínicos modifican la concentración sanguínea de colesterol al inhibir la síntesis de dicho compuesto por el hígado, con lo cual aumenta la expresión del gen del receptor de LDL. En reacción a la disminución del contenido de colesterol libre dentro de los hepatocitos se separan los SREBP propios de la membrana gracias a la acción de una proteasa y son llevados al núcleo. En ese momento los factores de transcripción se ligan al elemento “esterol-reactivo” del gen del receptor de LDL, y así intensifican la transcripción y aumentan la síntesis de los receptores de LDL.También disminuye la degradación de los receptores de LDL. El número mayor de los receptores de LDL en la superficie de los hepatocitos hace que aumente la extracción o eliminación de LDL desde la sangre con lo cual disminuyen las cifras de LDL-C.

D. FARMACOCINÉTICA:

ABSORCIÓN: Todas las estatinas son absorbidas rápidamente luego de su administración, alcanzando las concentraciones máximas plasmáticas a las 4 h. Con excepción de la lovastatina y la simvastatina, las cuales son administradas en forma lactónica como prodrogas y deben ser hidrolizadas in vivo a la correspondiente forma β-hidroxiácida para tener actividad farmacológica, todas las estatinas son administradas como la forma activa que es la β-hidroxiácida. La ingesta de alimentos tiene efectos variables en la absorción de las estatinas, la cual disminuye la biodisponibilidad para la fluvastatina, pravastatina y atorvastatina. Sin embargo, el efecto hipocolesterolémico no difiere cuando se toma con la cena o antes de acostarse. El tiempo de vida media en el plasma es de 2 a 3 horas para todas las estatinas exceptuando la atorvastatina, que está en el rango entre 14 a 20 horas, por lo que se puede acumular en el plasma, alcanzando un estado estacionario de concentración después de dosis múltiples).

DISTRIBUCIÓN: Excepto la pravastatina todas las estatinas se enlazan fuertemente a las proteínas del plasma (principalmente albúmina); por lo tanto, la exposición sistémica a restos de drogas activas no enlazadas es extremadamente baja. Adicionalmente, ya que las estatinas son altamente captadas por el hígado, las interacciones por desplazamiento son también limitadas. Como resultado del bajo enlazamiento de la pravastatina a las proteínas, la proporción de esta que no está enlazada es 10 veces mayor que la de cualquier otra estatina; sin embargo, generalmente, la amplia distribución tisular es prevenida por las altas propiedades hidrofilicas de la pravastatina.

METABOLISMO: Todas las estatinas son metabolizadas por el citocromo P450 (CYP450) y las enzimas (CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6, CYP1A2) presentes en el hígado y en el intestino. La pravastatina tiene múltiples pasos metabólicos, por lo tanto decrece la posibilidad de cualquier interacción del medicamento con la enzima CYP-2C9. La fluvastatina es predominantemente metabolizada por el citocromo CYP-2C9 y también por CYP-3A4 y CYP-2C8, y el uso de inhibidores CYP-2C9 es raro. La cerivastatina y atorvastatina son metabolizados en parte por CYP-C3A4, pero si el citocromo está inhibido, podrá ser eliminado por la vía de otros pasos metabólicos con la disminución en la velocidad de degradación. La simvastatina y la lovastatina son exclusivamente dependientes de CYP 3A4. Los metabolitos activos de la atorvastatina extienden su efecto sobre la HMGCoA reductasa resultando en tiempos de vida media de 20-30h.

EXCRECIÓN: Con excepción de la pravastatina todas las estatinas y sus metabolitos son excretados a través de la bilis en las heces después de su metabolismo por el hígado. En consecuencia, la disfunción hepática es un factor de riesgo de miopatía inducida por estatinas y por ende los productores recomiendan tener precaución cuando prescriben estatinas a pacientes con un historial de enfermedades hepáticas. La cantidad de estatinas excretadas en la orina es mínima, excepto la pravastatina la cual está cerca del 20%. La pravastatina es eliminada tanto por el riñón como por el hígado principalmente como el fármaco sin alterar. La rosuvastatina también se elimina, en gran parte sin cambios, tanto por el riñón como por el hígado y sus propiedades farmacocinéticas no se alteran en los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada

INTERACCIONES:Lovastatina, sinvastatina y atorvastatina interaccionan amiodarona, claritromicina, eritromicina fluconazol, metronidazol, veránamelo, sertralina inhibiendo el CYP3A4 disminuyendo el metabolismo de la estatinas.Lovastatina, sinvastatina y atorvastatina interaccionan con los genfibrocilos y fibratos competencia por CYP3A4 aumentando el riesgo de miopatía.Fluvastatina interacciona con amiodarona, antihistamínicos, metromidazol, trimetropim/ sulfametoxazol y ritonavir inhibiendo el CYPC9 disminuye el metabolismo de fluvastatina.Fluvastatina interacciona con warfarina, fenitoina, diazepam y aines inhibiendo el CYP2C9 disminuye el metabolismo de la otras drogas involucradas.

DOSIS: Atorvastatina:

La dosis inicial habitual es de 10 mg una vez al día. El ajuste de la dosis se debe hacer a intervalos de 4 o más semanas.

Lovastatina: la dosis inicial recomendada es de 20 mg al día, como dosis única. Los ajustes se realizarán a intervalos de al menos 4 semanas.

Sinvastatina: La dosis inicial recomendada es de 20 mg al día, como dosis única. 

c. ÁCIDO NICOTÍNICO (NIACINA):Es una vitamina hidrosoluble que, a dosis suprafisiológicas, posee efectos vasodilatadores y actúa sobre las lipoproteínas plasmáticas. Con el fin de retrasar su absorción y conseguir así que su acción sea más duradera y que produzca menos enrojecimiento y molestias, se han obtenido algunos ésteres de interés: nicotinato de xantinol, nicotinilalcohol, nicoclonato, nicotinato de inositol. Un nuevo derivado es el acipimox.

A. ACCIONES FARMACOLÓGICAS Y MECANISMO DE ACCIÓN:

A dosis elevadas, el ácido nicotínico reduce los triglicéridos del plasma y el colesterol de las VLDL el 40 %, disminuye el colesterol de las LDL el 20 % y eleva el colesterol de las HDL el 20 %. En conjunto, pues, disminuye tanto los triglicéridos como el colesterol.El ácido nicotínico reduce la producción y la secreción hepáticas de VLDL y, por consiguiente, la producción de LDL. Esto al parecer se debe a los siguientes mecanismos:

Inhibición del sistema lipasa intracelular en el tejido adiposo, lo que reduce el flujo de ácidos grasos hacia el hígado.

Disminución de la incorporación de aminoácidos en las apolipoproteínas de las VLDL;

Aumento del aclaramiento de las VLDL por acción de la lipoproteín-lipasa.

Al movilizarse el colesterol de los tejidos, aumenta su eliminación por la bilis, pero, además, parece que existe una inhibición directa de la síntesis hepática de colesterol, lo que estimula la captación hepática de LDL.

Reducción de la velocidad catabólica de HDL, con aumento de las HDL2 y del colesterol HDL.

B. PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS:Presenta una buena absorción oral. El efecto biológico comienza a las 2 horas y dura unas 4 horas, seguido de rebote con aumento de ácidos grasos libres, por lo que debe administrarse de forma que el efecto permanezca constante.La semivida plasmática es de unos 45 min. Se elimina por orina en forma libre y en forma metabolizada.Algunas de estas características son diferentes con los compuestos homólogos, ya que se retrasa la absorción y se alarga la semivida.

C. REACCIONES ADVERSAS:Puesto que se requieren dosis altas y mantenidas para conseguir un buen efecto hipolipoproteinemiante, son frecuentes las reacciones adversas que obstaculizan el buen cumplimiento terapéutico. La más frecuente es la vasodilatación cutánea con sensación de oleada de

calor; esta reacción se debe a la liberación de prostaglandinas, por lo que se previene con ácido acetilsalicílico, 300 mg por día; se produce taquifilaxia a este efecto. Produce también prurito, erupciones cutáneas, sequedad de boca, pigmentación de la piel, náuseas y molestias gastrointestinales (dolor gástrico y diarrea) que disminuyen si se toma con alimento.Puede provocar alteraciones hepáticas con leve aumento de transaminasas y fosfatasas; este efecto es reversible y evitable si se aumenta la dosis paulatinamente (unos 2,5 g al mes). En ocasiones produce hiperglucemia y agravamiento de la diabetes e hiperuricemia de escasa trascendencia clínica, excepto en casos de gota. Está contraindicado si existe úlcera péptica, gota, diabetes o enfermedad hepática.

D. APLICACIONES TERAPÉUTICAS:Es eficaz en el tratamiento de las hipercolesterolemias puras o combinadas (tipos II, III, IV y V), como complemento de una dieta apropiada. En ocasiones puede completar la acción de un secuestrador de ácidos biliares. En la hipercolesterolemia familiar heterocigota la dosis es de 6-7,5 g/día por vía oral, mientras que en las otras hipercolesterolemias e hipertrigliceridemias la dosis es de 1,5-3,5 g/día. Se debe empezar a la dosis de 100 mg, 3 veces al día con las comidas, para aumentar muy gradualmente hasta una dosis de 1 g, 3 veces al día; la dosis máxima es de 3 g.En cuanto a los preparados de tipo éster, las dosis son: nicotinato de xantinol, 200-400 mg, 3 al día; nicotinato de inositol, 250-500 mg, 3 al día; nicotinato de tocoferol, 100-200 mg, 3 al día y nicoclonato, 250 mg 4 al día.

d. INHIBICIÓN ESPECÍFICA DE LA ABSORCION INTESTINAL DEL COLESTEROL.

Ya que algunos componentes de la dieta, notablemente los fitoesteroles, tienen la capacidad de inhibir la absorción del colesterol y, como consecuencia, de influir favorablemente en las cifras de colesterol, su administración en suplementos dietéticos se utiliza como tratamiento no farmacológico para reducir la colesterolemia. Además, aparte de haberse descubierto que algunos fármacos destinados a otras dianas terapéuticas tenían un efecto inhibidor de la absorción del colesterol, el conocimiento de los mecanismos moleculares de este proceso ha permitido el diseño de nuevos fármacos dirigidos a interferirlo (tabla 2). No está de más destacar que, debido a la considerable cantidad de colesterol que la bilis aporta diariamente al intestino, la eficacia de estos tratamientos no dependerá necesariamente del grado de ingestión de colesterol dietético. A continuación se repasan brevemente los métodos dietéticos para inhibir la absorción de colesterol, se citan los agentes farmacológicos que se han usado para este fin en el pasado o están actualmente en desarrollo y, por su importancia conceptual y su eficacia hipocolesteromiante, se comenta con más detalle el nuevo inhibidor de la absorción ezetimiba.

A. EZETIMEIBE: Fue autorizado en el año 2004 y es el primer fármaco de un nuevo grupo de hipolipemiantes que inhiben la absorción intestinal de colesterol tanto dietético como biliar y fitosteroles relacionados, reduciendo los niveles de LDL en un 18% aproximadamente.

B. MECANISMO DE ACCION:Azetimibe disminuye el colesterol sanguíneo inhibiendo la absorción intestinal del colesterol (dietético, biliar) a través del bloqueo del transportador de esteroles, identificando como proteína NPCILI a nivel del ribete en cepillos de la vellosidad intestinal .por siguiente disminuye el contenido de colesterol en los quilomicrones y en los remanentes de quilomicrones que tengan el hígado a su unión de receptores de la apoB-48. Disminuye el pool hepático e colesterol y el contenido de colesterol y sales biliares de la bilis interfiriendo el ciclo entero hepático.

C. FARMACOCINETICA:Después de la administración por vía oral,Ezetimibe es absorbido y metabolizado en la propia pared intestinal y en el hígado, sufriendo glucoronizacion a un metabolito activo que ingresa a la circulación entero hepática .Ezetimibe y su metabolismo activo se unen extensamente a mayores del 90% a las proteínas plasmáticas.se excreta principalmente por vía fecal.

D. UTILIDAD TERAPEUTICA:Hipercolesterolemia primaria: como tratamiento adyuvante a la dieta en los siguientes casos:

Administrando con una estatina en casos de hipercolesteronemia primaria (familiar heterocígotica y no familiar) que no están controlados adecuadamente con una estatina sola.

En monoterapia en pacientes con hipercolesterinemia primaria (familiar heterocogotica y no familiar) en los que una estatina se considera inadecuada no se tolera.

Hipercolesterinemia familiar homocigótica: como adyuvante a la dieta administrado concomitante con una estatina

Sitosteronemia homocigótica: como tratamiento adyuvante a las dietas y en monoterapia.

E. CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES: Uso en gestantes contraindicado. Uso durante la lactancia contraindicado. Uso pediátrico no recomendable en niños menores de 10

años. Uso geriátrico usar con precaución. Uso en insuficiencia hepática contraindicado.

F. REACCIONES ADVERSAS:

Las reacciones adversas más comunes en monoterapia son: cefaleas, dolor abdominal y diarrea. Cuando ezetimibe se asocia a una estatina se detectado cansancio, estreñimiento, flatulencia, náuseas y mialgias.Tras la comercialización se han notificado casos de reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema y erupción cutánea, también de elevación de la CPK, mialgias, hepatitis, pancreatitis aguda y trombocitopenia. La combinación de ezetimibe con estatinas está contraindicado en caso de enfermedad hepática activa y elevación persistente de las transaminasas.

e. FIBRATOS:Este grupo constituye los derivados del ácido clorofenoxiisobutírico que son fenofibrato, gemfibrozilo, clofibrato, bezafibrato y etofibrato. Los compuestos de este grupo disminuyen los triglicéridos y favorecen la eliminación del colesterol por la bilis. Esto conlleva un descenso de las VLDL y afecta poco a las LDL; aumentan ligeramente las HLDL. A. MECANISMO DE ACCIÓN: Si bien se han efectuado estudios

extensos en seres humanos, aún no están claros los mecanismos por los cuales esos compuestos disminuyen las concentraciones de lipoproteína o aumentan las de lipoproteínas de alta densidad. Los ácidos fibricos reducen las cifras de lipoproteínas con alto contenido de triglicéridos, como las Iipoproteínas de muy baja densidad, aumentan moderadamente las concentraciones de las de alta densidad, y tienen efectos variables sobre las cifras de las de baja densidad. Los efectos sobre las concentraciones de lipoproteínas de muy baja densidad quizá dependen de manera primaria de un incremento de la actividad de lipoproteinlipasa, especialmente en músculo. Esto conduciría a incremento de la hidrólisis del contenido de triglicéridos de las lipoproteínas de muy baja densidad y aumento del catabolismo de estas últimas. Los medicamentos derivados del ácido fíbrico también alteran la composición de las lipoproteínas de muy baja densidad, por ejemplo, al disminuir la producción hepática de apoC-I1I, un inhibidor de la actividad de lipoproteinlipasa. También se ha informado que esos compuestos disminuyen la síntesis de lipoproteína de muy baja densidad-triglicéridos en hígado, quizás al inhibir la síntesis de ácidos grasos y al favorecer la oxidación de estos últimos como resultado de proliferación de peroxisomas.La hidrólisis aumentada de las lipoproteínas de muy baja densidad incrementa la conversión en Iipoproteinas de densidad intermedia. Si la tasa de eliminación hepática de estas últimas aumenta de manera correspondiente, no cambiarán las concentraciones de lipoproteínas de baja densidad. Sin embargo en muchos enfermos, las cifras de lipoproteínas de baja densidad muestran aumento sustancial, en especial con tratamiento con gemfibrozil; este dato tal vez se explica por incremento de la conversión de lipoproteínas de

densidad intermedia en Iipoproteínas de baja densidad. Empero, las concentraciones de lipoproteinas de baja densidad no han de aumentar salvo en el fracaso para obtener depuración compensadora aumentada de las mismas.La hidrólisis incrementada de lipoproteínas de muy baja densidad (mediada por Iipoproteinlipasa) también puede explicar las concentraciones aumentadas de lipoproteína de alta densidad-colesterol. Cuando las cifras de lipoproteínas de muy baja densidad son altas, los triglicéridos se intercambian por colesterilésteres a partir de las lipoproteínas de alta densidad y las partículas de estas últimas quedan enriquecidas con triglicéridos. Cuando disminuyen las concentraciones de lipoproteína de muy baja densidad-triglicéridos, ocurre menos intercambio y aumentan las concentraciones de Iipoproteína de alta densidadcolesterol. Además, el gemfibrozil puede estimular la síntesis de apoA-1.

B. EFECTOS SOBRE LAS CONCENTRACIONES DE LIPOPROTEÍNAS. Los efectos de los compuestos derivados del ácido fibrico sobre las concentraciones de lipoproteínas difieren mucho dependiendo del perfil de lipoproteinas inicial, de la presencia o ausencia de una hiperlipoproteinemia genética, de las influencias ambientales relacionadas, y del fármaco usado. Los fármacos son útiles en pacientes con hipertrigliceridemia grave, y con síndrome de quilomicronemia. En tanto la terapéutica primaria incluye eliminar tanta grasa de la dieta como sea posible, el gemfibrozil puede ayudar tanto al incrementar la actividad de lipoproteinlipasa, como al disminuir la síntesis hepática de triglicéridos.

C. ABSORCIÓN, DESTINO Y ELIMINACIÓN: Todos los compuestos fibratos se absorben con rapidez y eficacia (más de 90%) cuando se administran con una comida, pero con menor eficacia cuando se toman con el estómago vacío. El enlace éster se hidroliza rápidamente y se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas

en dos a cuatro horas. Más de 95% de esos fármacos en el plasma está unido a proteínas, casi de modo exclusivo a albúmina. Las vidas medias difieren mucho dentro de este grupo: El gemfibrozil tiene vida media de 1.1 h, y el fenofibrato, de 20 h. Los medicamentos se distribuyen ampliamente y las concentraciones en hígado, riñones e intestino exceden las cifras plasmáticas. El gemfibrozíl se transfiere a través de la placenta. Los fármacos de tipo fibrato se excretan de manera predominante como conjugados glucurónido; 60 a 90% de una dosis por vía oral se elimina en orina; aparecen volúmenes más pequeños en heces. La excreción de esos fármacos está alterada en la insuficiencia renal, si bien se informó que esta última afecta menos la eliminación de gemfibrozíl que la de otros fibratos.

D. EFECTOS ADVERSOS E INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS: Los compuestos de ácido fíbrico por lo general se toleran bien. Es posible que ocurran efectos adversos en 5 a 10% de los pacientes, pero no suelen ser suficientes para suspender el fármaco. Se observan más a menudo efectos adversos gastrointestinales (hasta 5% de los pacientes). Otros efectos secundarios informados con poca frecuencia pueden incluir exantema, urticaria, pérdida de pelo, mialgias, fatiga, cefalalgia, impotencia y anemia. Se han informado incrementos menores de las transaminasas hepáticas y de crementos de la fosfatasa alcalina. Se ha comunicado que el clofibrato y el bezafibrato potencian el efecto de los anticoagulantes orales, en parte al desplazarlos de sus sitios de unión en la albúmina. Cuando se inicia tratamiento con un fibrato, puede ser apropiada una vigilancia cuidadosa del tiempo de protrombina, y posible disminución de la dosificación del anticoagulante; todos los fibratos incrementan la litogenicidad de la bilis. La insuficiencia renal constituye una contraindicación relativa para utilizar los compuestos del ácido fibrico, al igual que la disfunción hepática. Esos medicamentos no se emplean durante el embarazo o en niños.

E. APLICACIONES TERAPÉUTICAS: El clofibrato está disponible para administración oral. La dosis

habitual es de 2 g/día en dosis divididas. Este compuesto casi nunca se utiliza hoy, pero aún puede resultar eficaz en sujetos con disbetalipoproteinemia que no muestran respuesta al gemfibrozil.

El gemfibrozil está disponible para administración oral. La dosis habitual es de 600 mg dos veces al día, tomados 30 min antes de las comidas matutina y vespertina. Este es el

fármaco más adecuado para tratar sujetos con hiperlipemia que tienen homocigosidad apoEz/apoEz (hiperlipoproteinemia tipo IIl) y para personas con hipertrigliceridemia moderada a grave que tienen riesgo de pancreatitis. El gemfibrozil puede tener importancia en sujetos con hiperlipemia familiar combinada, en quienes pre dominan las cifras altas de lipoproteínas de muy baja densidad. Cuando se utilizan en esos enfermos, es necesario vigilar las concentraciones de lipoproteínas de baja densidad; si aumentan, puede requerirse la adición de un inhibidor de la 3-hidroxi-3- metilglutaril CoA reductasa a dosis bajas. De manera alternati va, muchos expertos tratan en la actualidad a esos pacientes primero con un inhibidor de dicha enzima, y sólo después, y si está indicado, agregan una dosis de 600 mg de gemfibrozil una o dos veces al día con objeto de disminuir más las cifras de lipoproteí nas de muy baja densidad e incrementar las de lipoproteínas de alta densidad. Si se utiliza esta combinación, es necesario efec tuar una vigilancia cuidadosa por si apareciera miositis.

Fenofibrato: Se utiliza ampliamente en Europa. La dosis habitual es de 100 mg por vía oral después de cada comida. Tiene las mismas indicaciones que el gemfibrozil, aunque puede ser más útil como coadyuvante para disminuir las concentraciones de lipoproteínas de baja densidad.

5. REFERENCIAS: Forgaguera J, Gòmez G, 2004, Bioquìmica, Universidad Estatal a

Distancia, San Jose, Costa Rica. Pags 120 a 128. Maria Cristina Tejedor y Angel Herraz,Bioquímica y Biología Molecular

II 2005. En línea. Fecha de consulta 21/11/11. Disponible en: http://www2.uah.es/sancho/farmacia/

Nicandro Mendoza Patiño: “farmacología medica”. EDITORIAL PANAMERICANA. 2009.

Goodman y Gilman. La base farmacológica de la terapéutica. Ed 12.editorial.McGrawHill.España 2012.

GOODMAN Y GILMAN. las bases farmacologicas de la terapéutica. 9na edición. Editorial mc graw-hill interamericana. Mexico 1940.

6. ANEXO: