FARMACOS ANTIARRITMICOSD en C Mdico Diabetlogo Ral Lpez Ascencio Profesor Investigador de TC de la Facultad de Medicina de la Universidad de Colima 29 de agosto del 2011

Arritmias Las alteraciones del ritmo cardaco son el resultado de

anomalas en: a) la gnesis del impulso cardaco (alteraciones del automatismo) y b) la secuencia de activacin del miocardio (alteraciones de la conduccin o reentrada). Estas anomalas del automatismo o de la conduccin del impulso cardaco pueden ser desencadenadas bien por cambios en los mecanismos inicos responsables de la gnesis o el mantenimiento de los potenciales de accin cardacos. Bien por alteraciones de tipo anatmico-funcional (p. ej., cardiopata isqumica, hipertrofia ventricular o fibrosis).

Electrofisiologa cardiaca

En condiciones fisiolgicas, el impulso

cardaco nace en el nodo sinoauricular (SA) que genera 60-90 potenciales de accin por minuto. Desde all, el impulso se propaga a las aurculas, atraviesa el nodo auriculoventricular (AV) y, mediante el sistema especializado de conduccin de His-Purkinje, invade ambos ventrculos.

El potencial de reposo (PMR) de la clula cardaca est determinado por la concentracin de iones (Na+, K+ y Ca2+) a uno y otro lado de la membrana, as como por su permeabilidad para cada ion. Los iones atraviesan la membrana de la clula cardaca por canales inicos, cuyo poro hidrfilo se abre y se cierra en respuesta a cambios en el potencial de membrana de la clula

Potencial de accin cardiaco

La entrada de sodio que genera la

despolarizacin de la clula, lleva el potencial de membrana hacia valores positivos (de +20 a +35 mV), generando una corriente rpida de entrada de Na+ (INa), que da lugar a la fase 0 del PA Na+-dependientes. La magnitud de la INa determina la amplitud, la velocidad mxima de despolarizacin del PA y la velocidad de conduccin intracardaca. La fase 1, de rpida repolarizacin, se debe a dos procesos independientes: a) la inactivacin de los canales de Na+ y b) la activacin de una corriente transitoria de salida de K+ (ITO).

Potencial de accin cardiaco La fase 2 o fase de meseta es la ms caracterstica de los potenciales de accin cardacos que, a diferencia de los generados en clulas nerviosas, dura unos 250 mseg. Esta fase es la resultante de un equilibrio muy fino entre: a) dos corrientes de entrada, de Na+ (INa) y de Ca2+ (ICa) y b) dos corrientes de salida de K+ (IKr e IKur). Al final de la fase de meseta, los canales de Ca2+ se inactivan y la magnitud de las corrientes de salida de K+ aumenta,

Potencial de accin cardiaco

El cierre de canales de Ca++ mas la

salida rpida de K+, es lo que da lugar al comienzo de la fase 3 del potencial de accin. Durante esta fase se produce una rpida y completa repolarizacin del potencial de membrana de la clula cardaca gracias a la activacin de diversas corrientes inicas de salida de K+ (IKr, IKs, IKur e IK1). La fase 4 del potencial de accin se inicia una vez que el potencial de reposo de la clula alcanza de nuevo un valor de ~ 85 mV y finaliza al comienzo del siguiente potencial de accin.

Accin farmacolgica de los antiarritmicos

AutomatismoEn condiciones fisiolgicas presentan actividad automtica las clulas de los nodos SA y AV, los tractos internodales auriculares y el sistema especializado de conduccin de His-Purkinje, pero no las fibras musculares auriculares y ventriculares.

La fase 2 o de meseta es debida a un equilibrio entre la inactivacin ICa y la activacin de la IKr, y la fase 3 de rpida repolarizacin a la activacin de la IKr. Los potenciales de accin generados en clulas de los nodos SA y AV presentan una fase 4 de lenta despolarizacin diastlica que es debida a mltiples mecanismos inicos. Participan en este proceso dos corrientes de entrada (ICa y la corriente marcapasos If), una corriente de salida de K+ (IKr) y la actividad electrognica del intercambiador Na+-Ca2+. Las catecolaminas, digitlicos, isquemia e hipopotasemia aumentan la fase 4. Aumentan frecuencia de disparo

Cualquier situacin que aumente la pendiente de la fase 4 (hipopotasemia, estrs, digoxina, agonistas b-adrenrgicos, inhibidores de fosfodiesterasa, metilxantinas, acidosis y distensin de la pared ventricular), O despolarice el potencial de membrana (isquemia e hiperpotasemia) o disminuya el potencial umbral acelerar la frecuencia de disparo de una clula automtica. Eventos que desplazan el potencial diastlico mximo hacia valores ms negativos (maniobras vagales y adenosina) o el potencial umbral hacia valores menos negativos (antiarrtmicos de los grupos I y IV o aquellos que prolongan la duracin del potencial de accin cardaco (antiarrtmicos del grupo III) disminuirn la frecuencia de disparo de las clulas automticas

Antiarritmicos

La fase 0 de los potenciales de accin de las

clulas de los nodos SA y AV es debida a la activacin de la ICa, mientras que la de los potenciales de accin de las fibras del sistema de His-Purkinje se debe a la activacin de la INa, los frmacos antiarrtmicos que inhiban de forma selectiva la INa sin afectar la ICa (antiarrtmicos del grupo I) producirn una disminucin selectiva del automatismo que se inicie en clulas automticas Na+-dependientes. Por el contrario, los antiarrtmicos que inhiban de forma selectiva la ICa (antiarrtmicos del grupo IV) inhibirn de forma selectiva el automatismo que se inicie en los nodos SA y AV, pero no en el sistema de His-Purkinje.

Automatismo anormal Aparece en cualquier clula cardaca despolarizada por

encima de 55 mV. A este nivel de potencial de membrana, la INa se encuentra inactivada, por lo que la fase 0 de estos potenciales de accin es debida a la activacin de la ICa. Frmacos (digitlicos y altas concentraciones de catecolaminas) o procesos patolgicos (miocardiopatas, fibrosis, hiperpotasemia e isquemia) que despolarizan el potencial de membrana, facilitan la aparicin espontnea de potenciales de accin (automatismo anormal) que se conducen lentamente (0,01-0,1 m/seg) facilitando la aparicin de arritmias por reentrada Se puede suprimir con bloqueantes de Ica++ (grupo IV), y beta bloqueantes (grupo II)

Actividad desencadenada Son despolarizaciones que aparecen durante la fase 3 delpotencial de accin, antes que la clula se repolarice (pospotenciales tempranos) o durante la fase 4, una vez que la clula se ha repolarizado (pospotenciales tardos). Estas despolarizaciones pueden alcanzar el potencial umbral generando uno o ms potenciales de accin propagados. Los pospotenciales tempranos aparecen con bradicardia, hipopotasemia o cuando se prolonga la duracin del potencial de accin, tras la administracin de antiarrtmicos de los grupos IA y III, y sndrome de QT largo congnito, siendo responsables de la aparicin de taquicardias polimrficas ventriculares denominadas torsades de pointes.

Actividad desencadenada

Los pospotenciales tempranos sondebidos a la activacin de la ICa y se suprimen por antiarrtmicos de los grupos II y IV, o acortando la duracin del potencial de accin (antiarrtmicos del grupo IB), o acelerando la frecuencia cardaca (infusin IV de isoprenalina o colocacin de un marcapasos), o administrando sales de Mg2+.

Actividad desencadenada Los pospotenciales tardos aparecen cuando aumenta lafrecuencia cardaca o la concentracin de Ca2+ intracelular [Ca2+]i , como en la intoxicacin digitlica, catecolaminas, hipercalcemia o isquemia cardaca, los pospotenciales tardos podran deberse a la activacin de una corriente transitoria de entrada posiblemente de Na (ITI) o a la activacin del intercambio electrognico Na+Ca2+. Estos pospotenciales se suprimen por antiarrtmicos del grupo I (desplazan el potencial umbral a valores menos negativos impidiendo que la despolarizacin alcance el potencial umbral) y IV (reducen la [Ca2+]i), y por maniobras vagales.

POSPOTENCIALES

Reentrada

En condiciones normales, un impulso generado en el nodo SA estimula una sola vez el miocardio. Pero, en circunstancias patolgicas un impulso cardaco puede reexcitar dos o ms veces el miocardio; se habla entonces de reentrada del impulso cardaco, que es el principal mecanismo responsable de la aparicin de las taquiarritmias clnicas. Los factores o frmacos que acortan la duracin del perodo refractario (hipoxia, catecolaminas, y acetilcolina) o que facilitan la aparicin de potenciales que se conducen muy lentamente (tejidos isqumicos parcialmente despolarizados que generan potenciales Ca2+-dependientes) facilitaran la aparicin de arritmias por reentrada.

Reentrada

a) en el caso de reentrada consegmento excitable corto, el tratamiento ms adecuado consistira en prolongar el perodo refractario (frmacos antiarrtmicos del grupo III) y b) en el caso de reentrada con segmento excitable largo, aqul consistira en disminuir an ms la velocidad de conduccin (frmacos antiarrtmicos del grupo I).

Grupo I: frmacos cuyo mecanismo de accin es el bloqueo de los canales de Na+ dependientes del voltaje. Los frmacos pertenecientes a este grupo inhiben la INa y, por lo tanto, disminuyen la velocidad de conduccin y la excitabilidad cardacas. Grupo II: frmacos que actan bloqueando receptores badrenrgicos.

Anti arrtmicos Grupo III: frmacos cuyo mecanismo de accin es producir una prolongacin de la duracin del potencial de accin y, por lo tanto, del perodo refractario. Grupo IV: frmacos bloqueantes de los canales de Ca2+ dependientes del voltaje de tipo L, con la excepcin de las dihidropiridinas. Al inhibir la ICa, disminuirn la velocidad de conduccin y el perodo refractario de las clulas cardacas de los nodos SA y AV, as como de clulas cardacas anormalmente despolarizadas (p. ej., clulas de miocardio isqumico).

Antiaritmicos clase I Los frmacos antiarrtmicos que se unen preferentemente al estado inactivo del canal: a) Sern ms efectivos en tejidos cardacos que generen potenciales de accin prolongados (ventrculo) que en los que generen potenciales de accin de una duracin ms corta (aurcula). La duracin del potencial de accin determina el tiempo durante el cual el canal de Na+ se encuentra en estado inactivo. Estos frmacos son ms efectivos en el tratamiento de arritmias ventriculares que en el tratamiento de arritmias supraventriculares Los frmacos del grupo III que prolongan la duracin del potencial de accin potencian su accin antiarrtmica.

Antiarritmicos clase I b) Sern ms efectivos en tejidos cardacos parcialmentedespolarizados (isquemia, fibrosis e hiperpotasemia), en los que ya durante la fase de distole existe cierto porcentaje de canales de Na+ en estado inactivo y, por lo tanto, susceptibles de ser bloqueados. c) Cuanto mayor sea la frecuencia de la taquicardia, ya que al aumentar la frecuencia aumenta el tiempo durante el cual el canal se encuentra en estado inactivo

Quinidina La quinidina suprime las extrasstoles auriculares y ventriculares y,por aumentar el perodo refractario auricular (efectos directo y vagoltico), es til en el tratamiento y la prevencin de taquicardias supraventriculares (paroxsticas, flter y fibrilacin auriculares), as como en la conversin del flter y la fibrilacin auriculares a ritmo sinusal. La depresin de la conduccin intracardaca depende de los niveles plasmticos de K+, de tal forma que la hipopotasemia antagoniza los efectos de la quinidina, mientras que la hiperpotasemia los potencia. En pacientes con hipopotasemia o bradicardia y suelen ir precedidos de un ensanchamiento del QRS por encima del 40 % de su valor y del intervalo QT del ECG corregido para la frecuencia cardaca (QTc > 440 mseg). El sulfato de quinidina se administra por va oral, 200- 400 mg cada 6-8 horas y el gluconato de quinidina a la dosis de 200-400 mg cada 8 horas

Lidocana IA Es un anestsico local del tipo amida que presenta unaalta afinidad por el estado inactivo del canal de Na+, siendo en la actualidad el frmaco de eleccin en el tratamiento de las taquiarritmias ventriculares graves en medio hospitalario.

A concentraciones teraputicas no modifica la frecuencia sinusal, aunque la

Es el frmaco de eleccin en el tratamiento de taquicardiay fibrilacin ventriculares asociadas a infarto de miocardio, cateterismo cardaco, cardioversin o ciruga cardaca y, puesto que no deprime la contractilidad o la conduccin AV, en las arritmias que aparecen durante la intoxicacin digitlica.

disminuye en enfermos con disfuncin sinusal previa. Suprime el automatismo del sistema de His-Purkinje, el automatismo anormal y la actividad desencadenada por pospotenciales tempranos (acorta la duracin del potencial de accin) y tardos.

FRMACOS ANTIARRTMICOS DEL GRUPO IC

Presentan una elevada afinidad por el estado activo del

canal de Na+ y prolongan marcadamente su reactivacin, siendo los frmacos del grupo I que ms deprimen la INa y, por lo tanto, los que mayor depresin de la excitabilidad y conduccin intracardaca producen y una mayor incidencia de efectos arritmognicos. Propafenona y flecainida son eficaces en la profilaxis y tratamiento de taquicardias supraventriculares (paroxsticas, flter y fibrilacin auriculares), taquicardias por reentrada intranodal y, por deprimir la conduccin antergrada y retrgrada a travs del nodo AV y de las vas accesorias, en el sndrome de WPW : Son efectivos en taquiarritmias ventriculares.

FRMACOS ANTIARRTMICOS EL GRUPO II: BLOQUEANTES beta-ADRENRGICOS Los frmacos que producen un bloqueo competitivo y reversible de lasacciones que las catecolaminas ejercen a travs de los receptores badrenrgicos. Aplanan la inclinacin de la fase 4 de lenta despolarizacin diastlica de las clulas automticas, disminuyendo la frecuencia sinusal a dosis que suprimen los marcapasos ectpicos cardacos La reduccin de la frecuencia sinusal es mnima en reposo, pero reducen el aumento de la frecuencia provocado por el ejercicio o estados emocionales. Suprimen el automatismo anormal que aparece en tejidos cardacos anormalmente despolarizados (isquemia y fibrosis) y la actividad desencadenada por pospotenciales tempranos y tardos causados por las catecolaminas en el miocardio isqumico.

Son eficaces en el tratamiento de taquicardias sinusales yde taquiarritmias asociadas a un aumento del tono simptico (estrs, ansiedad, feocromocitoma, anestesia con halotano, hipertiroidismo y estados pre/postoperatorios). Suprimen las taquiarritmias ventriculares que aparecen en la intoxicacin digitlica

FRMACOS ANTIARRTMICOS DEL GRUPO III

Se ha demostracin que los antiarrtmicos de los grupos

IA y IC aumentan la mortalidad en pacientes con infarto de miocardio previo, Adems, la amiodarona es muy eficaz para prevenir o suprimir las taquiarritmias ventriculares graves Prolongan la duracin del potencial de accin (el intervalo QT del ECG) y del perodo refractario efectivo a concentraciones a las que apenas si modifican la velocidad de conduccin intracardaca. La accin antiarrtmica de la amiodarona es mltiple, ya que bloquea diversas corrientes de salida de K+ (grupo III), la INa (grupo I) y la ICa (grupo IV), exhibe propiedades vasodilatadoras y antianginosas. A altas dosis bloquea de forma no competitiva los a y b-adrenoceptores (grupo II).

La amiodarona

En tratamientos agudos y tras su administracin

por va IV, la amiodarona prolonga el perodo refractario y deprime la velocidad de conduccin a travs del nodo AV (prolonga el intervalo PR) y de las vas accesorias, tanto en sentido antergrado como retrgrado. En tratamientos crnicos disminuye la frecuencia sinusal y prolonga la duracin del potencial de accin y del perodo refractario de todos los tejidos cardacos (prolonga el intervalo QT).

La amiodarona Efectos adversos: digestivos (estreimiento, anorexia y nuseas),neurolgicas (neuropatas, cefaleas, mareos, temblor y debilidad muscular), alteraciones del sueo (insomnio y pesadillas) y cutneas (fotosensibilidad, eritemas, melanodermitis y pigmentacin gris-azulada de la piel que desaparece 12- 18 meses despus de suspender el tratamiento). La amiodarona inhibe la conversin de T4 en T3, disminuyendo los niveles de T3. Su asociacin a b-bloqueantes, verapamilo o diltiazem aumenta el riesgo de bradicardia, bloqueo AV y depresin de la funcin ventricular. La amiodarona no se debe asociar frmacos que tambin prolongan el QTc (sotalol, frmacos antiarrtmicos del grupo IA, antidepresivos tricclicos, fenotiazinas, tiazidas, terfenadina, astemizol, ketoconazol y probucol), ya que ello aumenta el riesgo de aparicin de torsades de pointes. Dosis: Por va oral se administra a la dosis de 200-800 mg/da

FRMACOS ANTIARRTMICOS EL GRUPO IV: BLOQUEANTES DE LOS CANALES DE CALCIO

Estos frmacos bloquean la ICa, que a nivel cardaco es

responsable del acoplamiento excitacin-contraccin, de la despolarizacin de los nodos SA y AV, del mantenimiento de la fase 2 del potencial de accin y del tono vascular coronario. El verapamilo y el diltiazem presentan una alta afinidad por los estados activo y/o inactivo, y prolongan la reactivacin del canal de Ca2+, por lo que el bloqueo de la ICa aumenta con la frecuencia de estimulacin. Por lo que apenas modifican la conduccin AV en ritmo sinusal, pero la deprimen si existen taquicardias supraventriculares o por reentrada intranodal.

Verpamilo clase IV

El verapamilo es frmaco de eleccin en eltratamiento de taquicardias supraventriculares por reentrada que involucran el nodo AV y para controlar la frecuencia ventricular en pacientes con flter o fibrilacin auriculares.

Adenosina

Este nuclesido prico endgeno cuando estimula sus

receptores A1 cardacos activa una corriente de salida de K+ e inhibe la entrada de Ca2+ estimulada por el AMPc. Hiperpolariza el potencial de membrana de los nodos SA y AV e inhibe su actividad automtica En las clulas auriculares acorta la duracin del potencial de accin La inhibicin de la entrada de Ca2+ deprime la frecuencia de las clulas del nodo SA y la velocidad de conduccin a travs del nodo AV, a la vez que prolonga el perodo refractario de ste. Administrada por va IV produce una rpida elevacin de la presin arterial

Adenosina La adenosina debe administrarse enmedio hospitalario. Est contraindicada en pacientes con asma, enfermedad del nodo del seno y bloqueo AV avanzado y se administrar con precaucin en pacientes con fibrilacin auricular y una va accesoria, ya que puede acelerar la conduccin por esta va.