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Farmacología de los antidepresivos
Dr. Chavarria
Se verá mucho la parte de mecanismo de acción.
La tabla muestra las líneas de tratamiento que hay para la depresión. No hay que saberse la lista,
lo importante de saber es que hay tres mecanismos comunes que lo que buscan es más
neurotransmisores en la hendidura sináptica; en grandes rasgos, esto es lo que hacen los
antidepresivos. Esto porque la teoría dopaminérgica dice que la depresión es una deficiencia de
monoaminas principalmente serotonina y noradrenalina.
Manejo de neurotransmisores a nivel de SNC
Noradrenalina. Se libera noradrenalina de las vesículas ayudado por la entrada de calcio. La
noradrenalina, así como las otras monoaminas puede ser metabolizada por 2 enzimas: la
monoamino oxidasa (MAO) y la catecol O-metil transferasa (COMT). Además la noradrenalina una
vez que está en la brecha sináptica es reabsorbida por un transportador de recaptura de
noradrenalina y cuando se reintegra a la neurona presináptica ahí es donde se degrada en otras
monoaminas.
Serotonina. Tiene un manejo muy similar al anterior. La acción de la serotonina es muy
heterogénea pero nos vamos a enfocar en diferentes receptores.
Acetilcolina. Se ve en esta clase no tanto por la acción de los antidepresivos en sí, si no por sus
efectos adversos. Se libera en la hendidura sináptica, se une a los receptores de ACh y
posteriormente la acetilcolinesterasa que está en la hendidura la degrada a acetato y colina. Esta
última se reabsorbe y por la acción de la colinacetiltransferasa puede reformarse la acetilcolina.
Papel de las monoaminas en la depresión
Cuando hablamos de antidepresivos lo que
buscamos es el humor balanceado. Esto es
importante porque nosotros en algún
momento vamos a escuchar de gente que usa
antidepresivos, entonces es bueno saber qué
es lo que buscamos en cada tipo de efecto de
acción. Los antidepresivos que van dirigidos
más a la parte de la estimulación de la
atención y el funcionamiento son los que se
van a enfocar más en aumentar norepinefrina;
aquí la parte de concentración es vital. Los
antidepresivos más dirigidos en aumentar
serotonina van a mejorar la parte de apetito y
el rendimiento pero sobre todo la parte de
satisfacción. Antes a la serotonina se le decía
el neurotransmisor de las tres “s”: el buen sueño, el buen sexo y las buenas sensaciones. Ahora se
ha visto que es un poco más complejo pero sirve como para darnos una idea básica de lo que nos
da el mecanismo de la serotonina. Por último, los fármacos que aumentan la dopamina mejorarán
el estado de alerta y el procesamiento cognitivo.
Cando se da un antidepresivo más
noradrenérgico se busca incrementar la
concentración, de energía y alerta; esto para
aliviar los síntomas de ansiedad, impulsividad
e irritabilidad. Cuando se da uno más
serotoninérgico se buscar ir más por la parte
de las sensaciones y las ideas obsesivas y
compulsivas. Por ultimo cuando se da uno
dopaminérgico, va más enfocado a mejorar lo
que la motivación y el deseo. Las drogas
pesadas actúan sobre los receptores de
dopamina, por eso hay tanta comorbilidad
entre depresión y abuso de sustancias,
especialmente cocaína.
I. Antidepresivos tricíclicos
Son los más viejos y son el gold standard
de los antidepresivos. Se llaman así por
su estructura química. Por eficacia, el
mejor antidepresivo que existe es la
imipramina. ¿Cómo funciona?
Básicamente lo que hace la imipramina y
los tricíclicos en general es que son
inhibidores de la recaptura de
serotonina y noradrenalina. La finalidad
de esto es que haya más
neurotransmisores en la hendidura
sináptica y así se promueva más la
sinapsis.
La otra cosa que hace la imipramina es
que a nivel de histamina y a nivel
muscarínico de acetilcolina hace un
bloqueo parcial. A nivel adrenérgico
también da un bloqueo que puede ser
ansiolítico sin embargo es un bloqueo
secundario.
¿Por qué interesa el bloquea de histamina y de acetilcolina? Por efectos adversos:
Efectos antihistamínicos: básicamente se tendrán efectos sedantes y por esto la
imipramina sirve también cuando el paciente además de la depresión tiene problemas de
sueño. Debe darse en la noche.
Efectos anticolinérgicos: constipación, bradicardia, boca seca, hipotensión postural por
bloqueo alfa, problemas visuales y problemas de memoria. Además empeora un poco la
parte de la higiene dental.
¿Quién se puede morir con todos estos efectos? Los viejitos. Si se duermen se caen y se fracturan,
si se constipan se mueren de íleo, si les da problemas visuales a los que tienen glaucomas se les va
a agravar. Otra cosa importante que tienen estos medicamentos es que hacen menos sensible al
paciente al efecto de los hipoglicemiantes. Por todos estos efectos debe tenerse mucho cuidado a
la hora de prescribir tricíclicos.
En resumen estos medicamentos van a evitar que se recapture y que se degrade a nivel
presináptico la noradrenalina y la serotonina y de esta forma hay más de estos dos
neurotransmisores en la hendidura sináptica lo que conlleva a una mejor transmisión en la parte
post sináptica. Esto mejora el funcionamiento sináptico de la noradrenalina y la serotonina, el
problema es que mejora a expensas de todos los efectos adversos que mencionamos
anteriormente.
Estos son los
antidepresivos tricíclicos
que generalmente se
usan. La imipramina en
niños también se usa
como tratamiento para la
enuresis pues el efecto
anticolinérgico sobre los
esfínteres es de
retención; les sirve para
que se duerman y
además para que se
orinen menos. Esta
historia es curiosa porque
no todos los
medicamentos funcionan igual. El perfil que tienen en la mejoría de la parte serotoninérgica o
noradrenérgica es variable entre cada medicamento, como se puede observar en la figura. La
amitriptilina es un poquito menos noradrenérgico y un poco menos sedante. Antes se conseguía
en dosis de 25mg, ahora solo en dosis de 10mg.
Algo importante con los antidepresivos es que acá solo se tienen dosis de 10 y 25mg. Esto es
relevante porque cuando uno revisa los libros, estos dicen que las dosis deberían ser de 75 a
200mg. El problema con esto es que si uno de verdad quiero usarlos como antidepresivos tiene
que dar bastante y es donde se pueden ver más los efectos secundarios. Y por esto es que aun
siendo el gold standard para depresión NO son los medicamentos de primera línea por ser tan
poco tolerables.
II. Inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS)
El medicamento milagro en este grupo fue la Prozac. Fue un boom cuando salió, todo el mundo se
iba a curar de la depresión, sin embargo se vio que no fue tan así después.
Mecanismo de acción de los ISRS: En el ciclo de recaptura y secreción de serotonina, la Prozac
bloquea la recaptura. Los ISRS tienen un montón de propiedades importantes y el mecanismo de
acción es mucho más complejo que solo eso. Hay que recordar que la serotonina es una familia de
heteroreceptores y hay más 12 receptores diferentes y cada uno cumple funciones específicas; sin
embargo no es el objetivo de la clase profundizar en esto. El doctor menciona que con que
sepamos el mecanismo básico está bien.
Estos son los ISRS
que existen. Son una
familia muy
heterogénea de
medicamentos, sería
muy simple decir que
todos son iguales, en
realidad funcionan
de una manera muy
diferente. Y ¿cuál es
el problema de
bloquear la recaptura
de serotonina? Todo
el mundo decía que
el buen sexo era por
serotonina, sin
embargo no es tan
así. El Dr. dice que nos aprendamos la siguiente ecuación: Serotonina= 1/dopamina. Esto significa
que en muchas ocasiones cuando estimulemos serotonina vamos a disminuir dopamina y cuando
estimulemos dopamina vamos a disminuir a serotonina. El mecanismo es más complejo pero esto
es una forma de aprendérselo. Un ISRS empeora la parte de la función sexual desde la parte del
deseo porque secundariamente disminuye la acción de la dopamina en ciertos receptores. El
mayor problema de esto es que no se pregunta. Además una de las preguntas de la escala de
Hamilton es sobre el deseo sexual y si le damos un medicamento que lo empeora pues va a seguir
sin deseo. Esta parte es muy importante hablarla con el paciente porque hay unos que van a
preferir andar ahuevado pero que se les pare, a no andar ahuevado y que no se les pare. La viagra
no funciona muy bien aquí porque la causa es la falta de deseo sexual por déficit de dopamina,
nada se logra dando un medicamento a una persona que lo va a dilatar y lo va a “templar” si el
deseo no está ahí, básicamente seria como andar un zombi parado. Puede funcionar pero no va a
ser lo mejor ni lo más fisiológico.
Otro de los efectos que se ve en la figura es que puede dar ansiedad; no tendría lógica dar un
medicamento contra la ansiedad si lo que hace es promoverla. La respuesta a esto es que este
efecto se ve solo durante los primeros días de tratamiento y ya después de 15 días la persona
normaliza.
III. Inhibidores selectivos de la recaptura de noradrenalina (NARI)
A grandes rasgos hacen lo mismo que los anteriores pero son selectivos para noradrenalina. La
reboxetina pertenece a este grupo sin embargo se ha visto que no es muy efectivo y los estudios
no le han dado mucho apoyo.
IV. Inhibidores selectivos de noradrenalina y serotonina (NASSA)
Estos ya son un poco más
complejo. La neurona es muy
grande y tiene autoreceptores
que lo que hacen es sensar si
la neurona debería seguir
liberando neurotransmisores
o debería detenerse. Al
bloquear estos receptores α2
con el medicamento lo que se
va a hacer es bloquear la señal
donde la neurona dice: “ya
liberé suficiente” por lo que va
seguir secretando
neurotransmisores. El efecto al
final va a ser el mismo: aumentar los neurotransmisores en la hendidura, la diferencia radica en
que aquí esto se logra mediante el bloqueo de autoreceptores. También tienen un bloqueo parcial
del 5-HT2 y 5-HT3 postsináptico a expensas de que se promueva el 5-HT1.
La reboxetina casi
no se ve en CR
pues no está a la
venta pero la
mirtazapina si se
ve bastante. En
cuanto a efectos
adversos de esta
última se tiene
que es sedante
(por antagonismo
histamínico),
aumenta el
apetito, hay
ganancia de peso y boca seca. Y aunque estos efectos pueden sonar hostiles para los adultos
mayores, la mirtazapina funciona muy bien en este grupo porque ganan de peso y duermen más.
V. Inhibidores de la recaptura de noradrenalina y serotonina (SSNRI, también llamados
duales)
Aunque los ISRS recapturan noradrenalina también, estos son más fuertes para hacerlo. Es decir
los ISRS son más selectivos que los duales, que recapturan los dos neurotransmisores por igual. El
medicamento que pertenece a este grupo es la venlafaxina que se utiliza para depresión
recurrente. Se da en pastillas de 75mg y la dosis máxima es de 225 a 300mg; si se da de 75 a
150mg de venlafaxina solo se recaptura serotonina mientras que cuando se dan dosis >225mg ya
hay recaptura de los dos.
VI. Inhibidores de recaptura de noradrenalina y dopamina (IRND)
Son muy eficaces para los que tienen problemas en la parte del deseo y disfunción eréctil.
También como se dijo anteriormente, la dopamina está involucrada en todo lo que es adicción a
drogas pesadas como la cocaína, éxtasis, ácidos etc, y recordemos que a nivel mesolímico un
estímulo dopaminérgico activa el circuito del placer o de la recompensa; estas drogas agonizan
esto pero como a la décima potencia por lo que a la gente que ocupa esta satisfacción
dopaminérgica, estos medicamentos le funcionan bien. Aunque no es universal pero por consenso
el bupropión es el antidepresivo de elección para varias condiciones entre ellas pacientes con
patología de consumo de sustancias como la cocaína y para pacientes que quieran dejar de fumar
ya que también en cierta forma inhibe los receptores ACh de manera secundaria, no tan fuerte
como lo hace el tricíclico, pero sí lo suficiente como para inhibir ese efecto nicotínico que le da la
nicotina al paciente Estos medicamentos, al igual que todos los antidepresivos, NO causan
dependencia. Su efecto dopaminérgico se debe a que actúa en el transportador de la dopamina
que lo que hace es recapturar la dopamina para después metabolizarla, degradarla y almacenarla
en las vesículas sinápticas.
VII. Inhibidores de la monoamino oxidasa
Hasta los años 80 eran de los medicamentos de elección. Su función es inhibir la monoamino
oxidasa cuya función es degradar los neurotransmisores tanto en la hendidura sináptica (IMAO-A)
como dentro de la neurona (IMAO-B). El problema de este tipo de medicamentos es que son
mucho peores que cualquier otro antidepresivo en cuanto a efectos secundarios. Y no solo daban
problema a nivel de la hendidura sino también a nivel de receptores. Ahora son muy anecdóticos y
es muy difícil encontrar estos medicamentos en la calle. Otro problema es que las personas que
ingerían alimentos que contienen tiramina cuando tomaban estos medicamentos tenían
problemas a nivel de la presión arterial y de la frecuencia cardiaca que inclusive podían llevarlos a
infarto. Por todo esto es que se fueron dejando de lado.
Combinaciones de medicamentos
Es polémico, no está totalmente contraindicado combinarlos. Inclusive hay psiquiatras que usan
los inhibidores de recaptura de serotonina con los tricíclicos sin embargo no es lo más
recomendable porque a nivel de citocromos van a tener interacciones y van a dar efectos
indeseables desde la parte de farmacocinética. Además se suman los efectos adversos. El Dr.
recomienda que primero se debería lleva el antidepresivo de elección a la máxima potencia, si no
sirvió al máximo terapéutico se prueba con otro y si no sirvió el otro se intenta la combinación. Eso
sí, se intentan las combinaciones recomendadas que son aquellas en las que los fármacos elegidos
no tienen efectos tan similares por lo que los medicamentos a elección para combinaciones serían
los NASSA y los IRND, es decir mirtazapina y bupropión. De hecho las guías canadienses y
norteamericanas hablan de que solo se deberían combinar estos dos con los demás
medicamentos.
Generalmente, ¿qué se hace con el paciente que no responde? Ej: uno le da un ISRS al paciente
con el objetivo de mejorarle la parte de la concentración y de ideas obsesivas que no
necesariamente solo se ven en pacientes TOC, sino también en los depresivos que tienen ideas
obsesivas de muerte, culpa, minusvalía y suicidio. Si uno ve que el paciente no funciona se pueden
hacer dos cosas: buscar otro ISRS o buscar uno dual; generalmente se recomienda irse cambiarse
al dual. Ya si esto no funciona entonces sí se buscan las combinaciones.
Elección del antidepresivo
Siempre para la elección del antidepresivo es muy importante la individualización del paciente
tomando en cuenta el perfil de afectos adversos. Por ejemplo a una mujer en edad reproductiva
hay que pensar en los medicamentos que son buenos y que son menos hostiles para el embarazo
que serían los inhibidores de la recaptura de serotonina. Si más bien el paciente tiene problemas
en la parte de la sexualidad no se van a buscar tanto los inhibidores de recaptura de serotonina
pues tienen ese efecto secundario. Si es adulto mayor, no se van a elegir los tricíclicos. Si es una
mujer en edad reproductiva tampoco se va a pensar en medicamentos que aumenten de peso. Si
hay comorbilidades también hay que tenerlo en mente, porque por ejemplo un paciente con un
trastorno afectivo bipolar el problema del antidepresivo es que les puede despertar la manía por
lo que hay que saber que el antidepresivo que menos vira a la manía es el bupropión, la razón
aún no se conoce con exactitud.
Por eficacia, los más eficaces son el citalopram, la venlafaxina, el bupropión y la sertralina
Por tolerabilidad, hay que ver cuáles son los efectos secundarios que puede presentar el
paciente o qué efectos secundarios presenta. ¿Cuál es la zona de cuerpo que tiene más
receptores serotoninérgicos? El tracto gastrointestinal. Por lo que el problema de dar
agonistas serotoninérgicos va a ser los efectos adversos en la parte digestiva. Producen
nauseas, vómitos, epigastralgia al principio cuando están empezando. Hay que recordar
que particularmente la serotonina puede ser muy irritante en la parte gastrointestinal
entonces si yo sé que mi paciente tiene tendencia a la somatización y a los síntomas
somáticos de la parte gastrointestinal no sería apropiado irse por el inhibidor de la
recaptura de serotonina.
Es muy bonito ver los mecanismos pero a la hora de escoger ya el medicamento la cosa se
puede complicar. La pérdida de memoria es otro de las aspectos muy importantes a
considerar porque uno de los mecanismos por el cual se deteriora el adulto mayor hasta llegar
a la demencia es por problemas justamente a nivel colinérgico, por un deterioro colinérgico
global y si agravamos ese deterioro colinérgico con medicamentos que tengan perfil
anticolinérgico vamos a acelerar el proceso degenerativo. Entonces cuando uno tiene
depresión asociada a síntomas cognitivos no se deberían dar los antidepresivos tricíclicos.
Como vemos escoger un antidepresivo se las trae, porque también hay que ver la comorbilidad
más frecuente de la depresión que es la ansiedad. Los antidepresivos que funcionan más para la
ansiedad son los ISRS especialmente la sertralina.
Es curioso que los ISRS sean los más efectivos para la parte de ideas obsesivas a pesar de que la
norepinefrina sea la más eficiente para la obsesión. El por qué uno da ISRS en lugar de agentes
noradrenérgicos puros no se sabe, pero sí son más eficientes los ISRS para la parte de ideas
obsesivas. Al doctor le interesa más que sepamos el mecanismo de acción de los antidepresivos
que la elección del fármaco pues para eso están ellos.
También se dijo que los IRSR
provocaban ansiedad en los primeros
días de uso, pero como se muestra en la
figura, hay una regulación a la baja de
receptores con el tiempo y esto es lo
que provoca un efecto ansiolítico
adiciona y los que hace que los ansiosos
mejoren. Lo que se puede hacer para
que no se pongan tan mal en los
primeros días es darle una
benzodiacepina mientras se adapta al
ISRS y luego suspenderla. Esta es una
estrategia que vamos a tener que usar
como médicos generales. El principio de
la terapia ansiolítica es muy similar al de
la terapia antidepresiva
Esquema para manejo de episodios depresivos
Este es un protocolo español que podemos usar a la hora de abordar un episodio depresivo. Si la
depresión se asocia a psicosis nosotros NO la vamos a manejar, se debe referir al HNP porque a
veces hay que darles antipsicóticos o a veces TEC. Depresiones leves y moderadas es lo que vamos
a manejar como médicos generales y por eso es importante saber esto. Entonces siempre, como
dice el esquema, se debe valorar la sintomatología del paciente, la tolerabilidad del medicamento
y los factores del pacientes; de ahí nos agarramos hacia uno o hacia el otro.
¿Cuál NO va a ser la primera línea de tx para adultos mayores? Los tricíclicos.
¿Cuál va a ser el medicamento de elección para pacientes con consumo de sustancias
agregado a la depresión? El bupropión.
¿Cuál sería mejor para pacientes con pérdida de peso, hiporexia y demás? Mirtazapina
Suicidio asociado a uso de inhibidores de recaptura de serotonina
Por ahí del año 98 hubo un problema enorme y fue que cuando hicieron las escalas sobre
depresión en adolescentes encontraron que el adolescente que está pensando en matarse
pensaba mucho más en matarse cuando tomaba este tipo de medicamentos. Por lo tanto la FDA le
pone el black box a los tricíclicos y prohíbe dárselos a adolescentes porque los estaba matando. Lo
curioso de esto es que no es lo mismo tener ideas suicidas o ideas de muerte que tener una
ideación suicida como tal. Al final lo que se logró demostrar con estudios retrospectivos y
metaanálisis es que en adolescentes si bien es cierto en los primeros meses puede aumentar el
asunto de pensar sobre la muerte y el suicidio a la larga cuando se toman las poblaciones que
toman los ISRS y las que no toman los ISRS las cifras de suicidios consumados son muy diferentes.
Entonces si un familiar nos pregunta que si el medicamento le puede provocar al adolescente
ideas de hacerse daño se debe responder que podría provocárselas pero lo importante es que a la
larga se va a matar menos; es difícil que la familia entienda esto pero sí se logra.
Antidepresivos disponibles a nivel nacional
Los morados son los que se encuentras en el esquema de la CCSS; la venlafaxina aunque está
disponible, nosotros como médicos generales no la podemos usar. En la medida de lo posible el
doctor recomienda que no demos amitriptilina o imipramina a los adultos mayores.
Repaso de la primera clase:
Tiempo para ver una respuesta después de dar tratamiento: 4-8 semanas.
Y para ver una respuesta inicial: 2 semanas. Ejemplo:
La dosis de Fluoxetina es de 20-80mg.
Se inicia tratamiento con 20mg. A las 2 semanas el paciente refiere que se siente “masomenos”.
¿Qué se hace? Se aumenta la dosis a 40mg.
Hay que evaluar la mejoría del paciente y recordar que “hay respuestas parciales”. Por ejemplo,
si la mejoría en la escala del paciente es del 25% en las primeras semanas, no se puede decir que
anda tan mal. No hay que pasarse de agresivos porque los efectos secundarios son muchos. Si en
lugar de una pastilla doy dos, hay el doble de posibilidad que se presente disfunción sexual,
gastritis etc. Hay que cuidar al paciente y recordar que hay tolerabilidad de por medio.
¿Qué hay que saber? Presentaciones de medicamentos:
¿Cuál es el problema con los efectos secundarios de los antidepresivos? Qué van a hacer sentir
peor a la persona. Es decir, a la larga funcionan, pero el paciente se va a sentir peor al principio.
Preguntas:
¿Por qué los ISRS producen síndrome de abstinencia a pesar de no ser adictivos?
Porque la persona piensa que sin el medicamento se va a sentir mal. Pero principalmente
porque el cuerpo se acostumbra y hace cambios desde el punto de vista de receptores. El de peor
perfil es la paroxetina (que es un serotoninérgico fuertísimo, por eso es tan bueno en la ansiedad),
y si se suspende bruscamente, la ansiedad regresa terrible. Entonces lo que se hace es ir
suspendiéndolo gradualmente, porque al haber desensibilización de receptores (menos
receptores post-sináptico), y si además estoy dejando de dar el medicamento, la transmisión cae.
Y el efecto de éste desequilibro serotoninérgico es terrible. Con todos se disminuye poco a poco la
dosis, pero hay que tener especial cuidado con la paroxetina.
Fluoxetina 20mg
Imipramina 10mg y 25mg
Amitriptilina 10mg
Venlafaxina 75mg
¡Importante!: Fluoxetina provoca hiponatremia en los adultos mayores.
Además, se da en la mañana (mejoran la calidad del sueño si se da en la
mañana, porque si se da en la noche más bien producen insomnio)
¿Antidepresivos en el embarazo?
Jamás darle paroxetina, porque hay mayor probabilidad de hipertensión pulmonar, de defectos
del ducto arterioso y de síndrome de retirada del recién nacido. Se recomienda ISRS como
fluoxetina y sertralina.
Entonces, ¿Se puede dar fluoxetina y sertralina a la embarazada?
Sí, pero suspender a la semana 34, porque también le estaría dando cargas de serotonina al
recién nacido y post-parto esos niveles de serotonina caen y se puede producir un síndrome de
abstinencia. Entonces, con los ISRS o con cualquier antidepresivo, hay que hacer una retirada
parcial en caso de embarazo.
¿Hay que dar anti-depresivos en el embarazo y lactancia?
Durante la depresión hay alteraciones en el apetito, en el sueño, ideas suicidas etc que pueden
afectar el embarazo. Y post-parto las hormonas caen y puede haber depresión post-parto que es
factor de riesgo de suicidio, infanticidio, y psicosis post-parto.
Ejemplo: Llega la paciente embarazada, se siente sola y triste, la familia le dice que sería “mala
madre si se toma el medicamento”. Pasa el embarazo y se siente peor, y el Dr. inexperimentado
decide no darle el antidepresivo. Nace el niño y la familia le dice que debería de estar contenta
con el chiquito, pero la mujer no se siente así. Ahora, ¿se pueden dar medicamentos en la
lactancia? Sí. Pero la familia le dice que no porque va a envenenar al niño. La madre se pone peor
y llega la psicosis post-parto y las ideas de asesinar al niño. Y todo esto por no dar antidepresivos
al principio, suspenderlos en el periodo antes del parto y reiniciarlos durante la lactancia. Se
recomienda esperar un par de horas después de tomar el antidepresivo antes de iniciar con la
lactancia, porque tienen vidas medias muy largas (insiste, fluoxetina o sertralina, no le van a dar
imipramina ni ningún tricíclico por ejemplo).