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Dr IvancevichFebrero 2006

www.alergomurcia.com

FARMACOGENÉTICA

Juan Carlos IvancevichSección Inmunología y AlergiaHospital Nacional A. Posadas

Buenos Aires (Argentina)

Curso Curso InmunofarmacologInmunofarmacologííaa de la de la InflamaciInflamacióón en Alergia, Asma e n en Alergia, Asma e

InmunologInmunologííaa

“...si no fuera por la gran variabilidad entre los pacientes la medicina podría ser considerada como una ciencia y no un arte”

““The Principles and Practice of MedicineThe Principles and Practice of Medicine””William William OslerOsler, 1892, 1892

Variabilidad

2

““La excesiva complejidad de los procesos fisiolLa excesiva complejidad de los procesos fisiolóógicos y de los organismosgicos y de los organismosen los que son observados impone respeto por el dicho de que no en los que son observados impone respeto por el dicho de que no hay doshay dos

pacientes igualespacientes iguales””

EFICACIAEFICACIA TOXICIDADTOXICIDADCONCENTRACICONCENTRACIÓÓNN

C. C. BernardBernard 18951895

Variabilidad en la respuestaVariabilidad en la respuesta

Farmacogenética

Estudia los diferentes efectos de una droga in vivo, en diferentes pacientes, que dependen de la presencia de variantes genéticas hereditariasDeterminada por estudios genéticos (polimorfismos de nucleótidos únicos (SNPs), pero también como expresión de perfiles y mediciones bioquímicas)Intenta proporcionar una atención más específica de

cada pacienteUna droga, muchos genomas (= pacientes)Foco: variabilidad de los pacientes

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Farmacogenómica

Estudia los diferentes efectos de las drogas — in vivo o in vitro — sobre la expresión genética, entre todos los genes expresadosDeterminada por el perfil de expresiónUna herramienta para la selección de tratamientos/descubrimiento de drogasMuchas drogas, un genoma (esto es, el genoma “normal”del sistema experimental utilizado)Foco: variabilidad de las drogas

Factores que afectan la respuesta terapéutica

Dependientes de la EnfermedadSeveridadSubtipo específico

Dependientes del IndividuoGenéticosExposición ambientalEnfermedades intercurrentesAsociaciones medicamentosasEdad y cumplimiento

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FarmacogenéticaConceptos

La variabilidad individual en la respuesta terapéutica a los medicamentos es un problema clínico de importancia sustancialParte de esta variabilidad es hereditaria La farmacogenética se ocupa del estudio de la respuesta a los medicamentos determinada genéticamenteLas investigaciones farmacogenéticas podrían mejorar la eficacia y seguridad en la prescripción de los medicamentos

FarmacogenéticaObjetivos

1. Identificar genes específicos, y sus productos que se encuentren asociados con la enfermedad, que puedan ser un nuevo blanco para el desarrollo de futuras drogas

2. Identificar genes y sus variantes alélicas que afecten la respuesta a las drogas actualmente disponibles

3. Identificar variantes genómicas asociadas con reacciones adversas

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El impacto de la farmacogenética y farmacogenómica en el descubrimiento

de drogas

Riesgo de desarrollar enfermedad atópica en la infancia (OR) según antecedentes

paternos de atopía

RIESGO RIESGO Antecedentes FamiliaresAntecedentes FamiliaresRARA ABAB DADA

Rinitis AlRinitis Aléérgicargica 3,63,6 2,52,5 1,71,7

Dermatitis AtDermatitis Atóópicapica 1,41,4 1,51,5 3,43,4

Herencia en alergia

6

PoblaciPoblacióón: n= 920 pacientes con Asma y/o Rinitisn: n= 920 pacientes con Asma y/o Rinitis

19,8%7,2%

25,0%

13,5%34,5%

Ambos padres

Antecedentes negativosUn padre y

familiares de la otra rama

Familiares de ambas ramas

Familiares de una rama

Ardusso LRF, Crisci CD, Trojavchich MC, Ocampos M et al, 1999

Herencia en alergia:Relación entre Historia Familiar Alérgica y

Manifestaciones Clínicas

Análisis genético de una enfermedad

ESTUDIOS ESTUDIOS ASOCIACIASOCIACIÓÓNN

MAPEO MAPEO DEL DEL

GENOMAGENOMA

GENES GENES CANDIDATOSCANDIDATOS

GENGENÓÓMICA MICA FUNCIONALFUNCIONAL

•• LocalizaciLocalizacióón de los genesn de los genes•• Polimorfismos asociadosPolimorfismos asociados•• Consecuencias de la Consecuencias de la variacivariacióón genn genééticatica•• InteracciInteraccióón con el ambienten con el ambiente

ESTUDIOS DE SEGREGACIESTUDIOS DE SEGREGACIÓÓNNEvidencia de genes y modo de Evidencia de genes y modo de transmisitransmisióónn

ESTUDIOS EN GEMELOSESTUDIOS EN GEMELOS Peso relativo de factores genPeso relativo de factores genééticoticoy ambientalesy ambientales

AGREGACIAGREGACIÓÓN FAMILIARN FAMILIAR Evidencia epidemiolEvidencia epidemiolóógica de gica de agrupamiento familiaragrupamiento familiar

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Modelo genético del asma alérgico

Herencia PoligénicaSe requieren múltiples genes que se trasmiten de manera independiente para alcanzar la expresión fenotípica

Heterogeneidad genéticaDiferentes combinaciones de variantes genéticas contribuyen al fenotipo final en distintas familiasModelos de transmisión múltiples

Modelo genético del asmaHipótesis actual

Enfermedad multifactorial frecuente que resulta de un desorden genético complejo que no se ajusta a los modelos de la herencia Mendeliana simpleLa contribución genética en asma, rinitis y eccema es mayor que las influencias ambientalesExiste cierta concordancia familiar para distintas manifestaciones alérgicas

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La compleja realidad del asma

El asma NO es una enfermedad únicaEspectro de fenotipos que involucran diferentes tipos de células , mediadores y mecanismos pro inflamatorios:

• Niños vs. adultos• Obstrucción por alergenos vs. obstrucción viral e• Atópicos vs. no atópicos• Asma ocupacional / Asma por aspirina ,etc.• Asma severa neutrofílica vs. asma eosinofílica• Esteroide sensible vs. esteroide resistente

2/3 de la heterogeneidad clínica se debe a factores genéticos

Base racional del tratamiento del asma

Múltiples opciones de drogas anti-asmáticas disponiblesEfectivas en un alto porcentaje de pacientesEmplear un tratamiento racional requiere:

1. Identificar claramente el fenotipo del asma2. Comprender los distintos mecanismos patogénicos

subyacentes a cada fenotipo3. Conocer el grado y tipo de inflamación 4. Comprender la heterogeneidad de las respuestas

terapéuticas5. Identificar la base genética para estas diferencias

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GENETICAAlergenos, polución ,virus,

endotoxinas, drogas

INFLAMACIONINFLAMACION

CARACTERISTICA FENOTIPICA DEL ASMACARACTERISTICA FENOTIPICA DEL ASMA

TERAPEUTICATERAPEUTICA

•Basada en guías y consensos.

•Considerar respuestas previas.

•Orientada por las características fenotípicas y el tipo de inflamación .

•¿Dirigida por la fármaco genética ?

MEDIO AMBIENTE

Terapéutica del asma

GENETICAAlergenos, polución, virus,

endotoxinas, drogas

INFLAMACIONINFLAMACION

CARACTERISTICA FENOTIPICA DEL ASMACARACTERISTICA FENOTIPICA DEL ASMA

TERAPEUTICATERAPEUTICA

ESPECTRO DE RESPUESTAS :

OPTIMA SUBOPTIMA NEGATIVANEGATIVACONTROL REQUIERE >DOSIS CAMBIAR DROGA

TERAPIA COMBINADA Hasta 20–30 % Pacientes !!

MEDIO AMBIENTE

Terapéutica del asma

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Parámetros utilizados para evaluar eficacia de las tratamientos

Reducción de las dosisde esteroides inhaladosy/o sistémicosDías libres de síntomasMejoría de parámetrosde función pulmonarTolerancia al ejercicioParámetros de seguridad/ eventosadversos

Disminución de lasexacerbacionesDisminución del empleode recursos médicosDisminución del consumo de β2 de rescateVariación de scores de síntomasCuestionarios de calidadde vida

No respondedor

El tratamiento fracasó en mejorar un “end point” clinicamente significativo Pero no siempre el efecto del tratamiento es igual sobre diferentes “end points” .El efecto (o la falta de efecto) sobre un parámetro puede ser permanente o transitorio El tiempo de observación y los parámetros de eficacia evaluados pueden alterar significativamente las conclusiones alcanzadas

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Porcentajede

Pacientes

MONTELUKAST (n=350)MONTELUKAST (n=350)MONTELUKAST (n=350)BECLOMETASONA (n=232)BECLOMETASONA (n=232)30

25

20

15

10

5

0<-30 -30 a -20 a -10 a 0 a <10 10 a 20 a 30a o 40 a > 50

<-20 <-10 <0 <20 <30 <40 <50

VEF1 Cambio porcentual desde la línea de base

Estudio comparativo con Montelukast y Beclometasona: Distribución de la respuesta en VEF1

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Days of asthma control

Efectos de montelukast y beclometasona sobrela función de la vía aérea y el control del asma(J Allergy Clin Immunol 2002;110:847-54.)

No responden oResponden poco

Respuesta a Salbutamol

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Variaciones interindividuales en la protección al asma inducido por ejercicio con Beta 2 agonistas de acción larga

Variabilidad de la respuesta y respuesta diferencial a fluticasona y montelukast

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Respondedores y no respondedores

34% de los pacientes no aumentan VEF1 con tratamiento con antileucotrienos22% no responden a 400 µg/d de beclometasona34% de pacientes con asma aguda severa no responden a 7.5 mg de salbutamol en las unidades de emergencia20% de las crisis admitidas no responden a esteroides sistémicos por varios días.38% de los asmáticos no respondieron a 2000 µg/d de FluticasonaConclusión: la heterogeneidad de la respuesta individual a los fármacos es característica del asma y de las medicaciones que se emplean en su tratamiento.

Respondedores y no respondedores

Una significativa fracción de pacientes asmáticos no responden a una o varias de las terapias farmacológicas.Una gran proporción de esta variabilidad esta determinada genéticamente. La tendencia individual a desarrollar reacciones adversas también estaría determinada genéticamente.

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Explicaciones: severidad de la enfermedad , factores ambientales,cumplimiento con la medicación, interacciones con otras medicaciones, enfermedades intercurrentes.Análisis de respuestas al tratamiento : muestra que la repetibilidad es del 60-al 80%, Indica que una fracción mayor de la variación de la respuesta seria de naturaleza genética.

Drazen JM, Silverman EK, Lee TH. Br Med Bull 2000; 56:1054±1070.

Heterogeneidad de las respuestas terapéuticas en asma

Variabilidad interindividual : la variación en la respuesta de un individuo a otro a una intervención farmacológica.Variabilidad intraindividual : las diferencias en la respuesta a una intervención farmacológica en repetidas ocasiones en el mismo individuoEn general la variabilidad interindividual excede la intraindividual Existen múltiples explicaciones potenciales para justificar tanto la variabilidad interindividual como la repetibilidad en respuesta a una terapéutica.

Drazen JM, Silverman EK, Lee TH. Br Med Bull 2000; 56:1054±1070.

Heterogeneidad de las respuestas terapéuticas en asma

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Polimorfismos Genéticos : ¿Cómo producen variaciones en las respuestas individuales?

Variantes genéticas farmacocinéticas asocian a :- distribución alterada - metabolismo- absorción de una medicación.

Pueden ocasionar aumento o disminución del clearence o incluso inactivación de la droga..

Variaciones genéticas pueden ocasionar una acción no deseada de la droga alejada de su indicación terapéutica.(idiosincrasia)

Ej.: aumento de tromboembolismo en mujeres que reciben reemplazo hormonal y tienen alelos polimórficos particulares en la región 3- no traducida del gen de la protrombina.

Polimorfismos Genéticos : ¿Cómo producen variaciones en las

respuestas individuales?Variación genética en el blanco de la droga.

Puede llevar a alteración de la eficacia y/o a diferencias en la expresión de un fenotipo fisiológico. (Farmacodinámica)

Conclusión:La variabilidad genética puede resultar en

diferentes efectos sobre la expresión de una enfermedad particular o en diferencias en la

respuesta a la terapéutica

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Mecanismos farmacogenéticos con implicancias para el tratamiento del asma

La severidad del asma y la falla en responder a la terapéutica se vinculan con:

La predisposición a desarrollar inflamación persistente La falla de controlar la enfermedad con dosis estándar de medicación.

El análisis genético puede dirigirse a polimorfismos directamente relacionados con la respuesta selectiva a distintas medicaciones para el tratamiento del asma como anti-leucotrienos, corticosteroides inhalados, o agonistas ß2-adrenérgicos.

La respuesta a la medicación puede deberse a : Polimorfismos genéticos que alteren el sitio de acción (p.ej.: el receptor de la droga)La disponibilidad de la droga en el sitio de acción (Ej.: diferentes polimorfismos en las vías del citocromo P450).

Genes relacionados con características particulares del asma ( Ej.: remodelamiento ) pueden afectar la respuesta a medicaciones.

Mecanismos farmacogenéticos con implicancias para el tratamiento del asma

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Determinar las variaciones genéticas que afectan la eficacia de drogas actualmente disponibles

Polimorfismos en genes que codifican receptores para drogas, trasportadores de drogas, y vías de señalización intracelular que puedan determinar la respuesta clínica

Identificación de variantes genómicas asociadas a la respuesta

terapéutica

Polimorfismos genéticos que puede contribuir a la variabilidad en la respuesta

al tratamiento del asma

Montelukast, salmeterol, budesonida, Teofilina

VariosCYP450Teofilina5q12PDE4D (PDE4D)Theofilina19p13.2PDE4A (PDE4A)

Glucocorticoides (ej. prednisolona, Beclometasona)

5q.31GR (GRL)

Antagonistas muscarínicos (ej. Bromuro de ipratropio)

1q43.44Receptor M3(CHRM3)

Antagonistas muscarínicos (ej. Bromuro de ipratropio)

7q35.36Receptor M2(CHRM2)

Inhibidores de la 5-LOX (ej. zileuton), antagonistas de los CysLT1 (ej. zafirlukast)

10q11.125-LOX (ALOX5)

β2-agonistas (ej. salbutamol, salmeterol)5q31.32β2-adrenoceptor (ADBR2)

Afectación potencial dela respuesta al tratamiento

Localización cromosómica

Gen

5-LOX, 5-lipoxigenasa

CYP450, citocromo P450

GR, receptor glucocorticoide

PDE, fosfodiesterasa

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Mecanismos farmacogenéticosen asma

Variaciones genéticas en la región codificadora del Receptor Beta Adrenérgico

Respuesta a la estimulación beta-agonista Taquifilaxia asociada a beta-agonistas de LDSeveridad del asma y asma nocturno

Variaciones genéticas en la región promotora del gen de la 5 Lipoxigenasa

Polimorfismos asociados con menor actividad del promotor in vitroFalla en la respuesta terapéutica con inhibidores de la síntesis de leucotrienos

Receptor ß2-adrenérgico

El receptor ß2-adrenérgico es el producto de un gen de 1242 bases nitrogenadas, localizado en el brazo largo del cromosoma 5q31.32 Por lo menos 9 polimorfismos han sido identificados en la región de codificación del gen.Los 2 polimorfismos que ocurren con alta frecuencia alélica en la población en general son sustituciones de ácidos nucleicos individuales en las posiciones 46 (A-G) y 79 (C-G), correspondientes a las sustituciones de glicina por arginina en la posición aminoácido 16 y glutamato por glutamina en la posición aminoácido 27.

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ILIL--44 ILIL--55 IRFIIRFI GMGM--CSFCSF EGFIEGFI CD14CD14ILIL--1313 FGFFGF GRLGRL CSFCSF

IRIRILIL--99 ILIL--1212 B2ARB2AR

5q325q325q31.15q31.1 5q33.15q33.1

Factor Factor regulador del regulador del

InterferInterferóónn

Factor Factor estimulante de estimulante de

colonias de colonias de GranulocitosGranulocitos y y

MonocitosMonocitos

Factor de Factor de crecimiento crecimiento tempranotemprano

Factor de Factor de crecimiento crecimiento FibroblastosFibroblastos

Receptor de Receptor de GlucocorticoidesGlucocorticoides

Receptor Receptor Beta 2 Beta 2

AdrenAdrenéérgicorgico

Receptor I Receptor I del Factor del Factor

estimulante estimulante de coloniasde colonias

Polimorfismo Polimorfismo de la ILde la IL--1313

Mapa simplificado de la región 5q31-33

Representación esquemática del Receptor ß2 adrenérgico

Frecuencias alélicas

Arg 16 40

Gly 16 60

Gln 27 53

Glu 27 47

Thr 164 95

Ile 164 5

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Frecuencia de alelos en sujetos sanos

La frecuencia en general del alelo Gly16 en sujetos sin asma fue 54.8% (95% CI, 50.9% a 58.7%) y esto fue ligeramente más frecuente en descendientes caucásicos que en poblaciones de descendencia asiática (60.7% vs46%).El alelo Glu27 tuvo menos de la mitad de frecuencia que el alelo Gly16 (24.7%; 95% CI, 17.9% a 32.9%), y fue casi 3 veces más frecuente en poblaciones de descendientes caucásicos que en asiáticos (36.1% vs. 13.6%).

Variabilidad genética en el receptor humano Β2

Los sitios de mayor variabilidad son :Posición 16, donde puede encontrarse

una arginina o glicina. Posición 27, donde puede hallarse una

glutamina o acido glutámico.Posición 164, treonina o isoleucina

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Disminución de la expresión endógena del receptor Β2

Homocigotos para Arg 16 con uso regular debeta agonistas, disminuyeron sus picos flujos matinales durante el estudio . Individuos homocigotos para Gli en la posición 16 no presentaron esta respuesta taquifilácticaIndividuos homocigotos para Arg en la posición 16 no presentaron esta respuesta taquifilácticasi empleaban a demanda los beta-agonistas

Comparación del uso continuo vs a demanda de los Β2 agonistas

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Impacto en las exacerbaciones

Individuos homocigotas para Arg, que usan salbutamol en forma regular tienen un mayor número de exacerbaciones anuales que los pacientes en placebo. Individuos homocigotas para gli-gli posicion 16, no sufren este marcado incremento de exacerbacionesDurante el uso regular las exacerbaciones de asma tantomenores como mayores fueron de 5-6 veces masfrecuentes en los pacientes con Arg 16.El loci polimorfico Arg 16 del receptor Beta-2 es un predictor de declinación del PEFR y de exhacerbaciones de asma durante el uso regular de salbutamol

Influencia de los polimorfismos del receptor Β2 -adrenérgicoen las exacerbaciones de asma

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Meta-análisis de la asociación de polimorfismos del receptor ß2-

adrenérgico con fenotipos de asma

El alelo Gli16 no es un factor de riesgo para susceptibilidad deasma o de hiperreactividad bronquial; pero es probable que duplique el riesgo para asma nocturna y moderados incrementos en la severidad del asma.El riesgo es mayor para homocigotos de Gli 16

El alelo para Glu27 no se consideró asociado a ningún fenotipo. No se detectó asociación entre ningún alelo e hiperreactividadbronquial, y esto pudo ser debido a la variación de la evaluación en los estudios. El meta-análisis sugiere que el gen de los receptores ß2-adrenérgicos es un determinante importante de los fenotipos específicos de asma.

Contopoulos-Ioannidis y cols. JACI Mayo 2005;115:963-72

ACIDO ARAQUIDACIDO ARAQUIDÓÓNICONICO

55--LipooxigenasaLipooxigenasa

LTA LTA SintetasaSintetasa55--HPETEHPETE

Receptores Receptores CysLT1CysLT1

LTA 4LTA 4LTC LTC SintetasaSintetasa

LTA LTA HidrolasaHidrolasa

Receptor Receptor LTBLTB

LTB 4LTB 4

LTC 4LTC 4 LTD 4LTD 4 LTE 4LTE 4

Síntesis de leucotrienos

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LOCALIZACILOCALIZACIÓÓN: N: Cromosoma: 10q11.2Cromosoma: 10q11.2

VARIANTES POLIMVARIANTES POLIMÓÓRFICAS: RFICAS: ADN:DelecionesADN:Deleciones y mutaciones en la regiy mutaciones en la regióón de unin de unióón a los factores n a los factores de de transcripcitranscripcióónn en el promotor de ALOX5en el promotor de ALOX5

CONSECUENCIAS:CONSECUENCIAS:Menor expresiMenor expresióón de la enzima responsable de la sn de la enzima responsable de la sííntesis de los ntesis de los LeucotrienosLeucotrienos ((downregulationdownregulation))En estos asmEn estos asmááticos portadores la obstrucciticos portadores la obstruccióón bronquial no se n bronquial no se deberdeberíía a la accia a la accióón de n de LTsLTs y respondery responderíían poco a tratamientos an poco a tratamientos basados en inhibidores de la sbasados en inhibidores de la sííntesis o bloqueo de los receptores ntesis o bloqueo de los receptores para para LTsLTs

POLIMORFISMOS DEL GEN ALOX5

El genotipo 5LOX predice la respuesta a antileucotrienos

ABT-761

Inhibidor de

ALOX5 similar al zileuton

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Los eosinófilos de estos pacientes producen 3 veces mas leucotrienos que individuos con otras variantes.Las variantes genéticas de la LTC4 sintetasa al aumentar la síntesis de leucotrienos implican que en algunos pacientes contribuyan excesivamente a la fisiopatología del asma Estos pacientes son un grupo preferencial de buenos respondedores a los antileucotrienos.

LTC4 sintetasa: polimorfismos

Cambios en la función pulmonar de asmáticos severoscon las variantes (C/C and C/A) y A/Ade genotipos de la LTC4 sintetasa luego de tratamiento con zafirlukast

27

AspirineAspirine toleranttolerant AspirineAspirine SensitiveSensitive

Sobreexpresión de receptorespara Cys LTR1

Variabilidad de la respuesta del FEV1 con BDP-MDI y FP-MDI

28

Aproximadamente 1/3 de los pacientes no lograron un aumento significativo del VEF1 pese a recibir altas dosis de esteroides inhalados1/3 no pudieron mejorar la Hiperreactividad bronquial con altas dosis de esteroides.La mejora en el VEF1 no se correlacionaba con la mejora en la HRB .

Variabilidad en la respuesta a losesteroides inhalatorios en asma

(J Allergy Clin Immunol 2002;109:410-8.)

La máxima mejora en el VEF1 y la hiperreactividada metacolina ocurrió con dosis bajas a medianas de esteroidesAumentos de dosis por encima de las necesarias para este efecto máximo sólo aumentaron los efectos sistémicosExiste una marcada variabilidad individual en la magnitud de la respuesta a los 2 parámetros de eficacia para los esteroides.

Variabilidad en la respuesta a losesteroides inhalatorios en asma

(J Allergy Clin Immunol 2002;109:410-8.)

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Podemos predecir la respuesta a esteroides?Para el VEF1s una buena respuesta se asocia a :

elevados niveles de oxido nítrico exhaladomayor reversibilidad por broncodilatadorrelación VEF/CVF baja al inicio del tratamiento

Sobre la reactividad bronquial una respuesta positiva al tratamiento con esteroides se asocia a :

Menor PC20,Mayor numero de eosinofilos en esputo,Menor tiempo de evolución del asma,Mayores niveles de oxido nítrico exhalado (tendencia).

Esteroides

Un mecanismo postulado para esteroide resistencia seria la falla de translocación del receptor al núcleo y su capacidad para promover acetilación de histonas que es necesaria para reprimir la transcripción de genes proinflamatorios

30

Hum Mol Genet • 2004 Jul;13(13):1353-9

Farmacogenética de los corticoesteroides

Existe una asociación entre el cambio longitudinal de función pulmonar y polimorfismos únicos (SNPs)del gen del receptor (CRHR1) Se asocia consistentemente a una mayor respuesta a esteroides inhalados en tres poblaciones estudiadas.Los Individuos homocigotas para las variantes de interés mejoraban su función pulmonar de 2 a 4 veces mas que quienes no las presentaban ( p <0.006 a 0.025 )

Asociación de variantes en la secuencia del receptor 1 de Hormona liberadora de corticotropina (CRHR1) con mejoras de

función pulmonar de asmáticos tratados con esteroides inhalados

Farmacogenética de los esteroidesAsociación de variantes en la secuencia del receptor 1 de

Hormona liberadora de corticotropina (CRHR1)

CRHR1 juega un rol central en la biología de los esteroides .Las variantes genéticas en el CRHR1 tienen efectos farmacogeneticos que influencian la respuesta clínica a los esteroides. Provee una base racional para predecir respuestas terapéuticas en asma. Estas variantes genéticas podrían promover el desarrollo de nuevos blancos y drogas para la terapia del asma.

31

Reacciones adversas:Identificación de variantes genómicas

Variaciones en los genes involucrados en el metabolismo y eliminación de drogas

Polimorfismos funcionales en algunos de estos genes pueden dar lugar a falta de efecto terapéutico o mayor respuesta clínica

Se han identificado polimorfismos en más de 20 enzimas metabólicas con consecuencias fenotípicas importantes

FunciónMás de 500 enzimas que actúan como oxidasasterminales en el metabolismo de un amplio rango de xenobióticos, la mayoría de las drogas y compuestos endógenos como esteroides, hormonas, ácidos biliares y ácidos grasos

ComposiciónConsta de 14 familias divididas en 29 subfamiliasEl metabolismo de la mayoría de las drogas es catalizado por las familias CYP1, CYP2 y CYP3

Sistema citocromo P450

32

01/02/2006

ExpresiónAmplia distribución tisular: hígado, intestino, pulmón, riñón, piel, para la detoxificación de los compuestos exógenos absorbidos o inhaladosCYP 3A4, 3A5, 3A7, principales metabolizadoras de los medicamentos, no se expresan en el corazónLa CYP 2D6 se expresa en el miocardio, participa en el metabolismo de drogas cardiológicas, pero estáausente en 10% de individuos

InducciónDrogas, etanol, humo de tabaco, polutantes

Sistema citocromo P450

GenéticaFamilia multigénica y polimórfica de enzimasLa variabilidad genética en su nivel de expresión o función tiene profundos efectos sobre la acción farmacológica de las drogasMetabolizadores pobres (MP):Algunas variantes genéticas generan falta de actividad enzimática, dificultad para metabolizar ciertas drogas y mayor riesgo de efectos adversosMetabolizadores ultra rápidos (MUR):Poseen varias copias del mismo gen, produciendo una metabolización tan veloz del fármaco que no permite efectos terapéuticos a dosis habituales

Sistema citocromo P450

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Mayor efecto farmacológico Reacciones adversas medicamentosasToxicidadFalta de activación de las pro-drogasRequerimiento de mayores dosisMetabolización por vías alternativas deletéreasExacerbación de interacciones medicamentosas

CONSECUENCIAS POTENCIALES DEL CONSECUENCIAS POTENCIALES DEL POLIMORFISMO METABPOLIMORFISMO METABÓÓLICOLICO

Sistema citocromo P450

DROGASDROGAS SISTEMA SISTEMA ENZIMENZIMÁÁTICOTICO

BIODISPONIBIODISPONIBILIDADBILIDAD

AstemizolCetirizinaEbastinaEpinastinaFexofenadinaLoratadinaTerfenadinaMizolastina

CYP34ANoCYP34ACYP34A, 2D6,DB6NoCYP34A, 2D6CYP34ACYP34A, 2A6

2 %97 %Muy baja95 %70 %14 %1,6%65 %

Metabolismo de los anti-H1 de segunda generación

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FarmacogenéticaDesarrollos previstos

Guías para la prescripción de drogas sujetas a variaciones polimórficas en su metabolismo

Relacionar dosificación con genotipoSubrayar posibilidad de interacción medicamentosa

Perfil farmacogenético personal que permita establecer y registrar el genotipo individual

El test farmacogenético reducirá reacciones adversas, hospitalizaciones y costos

Estratificación de drogasDesarrollo de nuevos medicamentos para pacientes con genotipos determinados

““La dosis correcta deLa dosis correcta dela droga correcta parala droga correcta parala indicacila indicacióón correcta paran correcta parael paciente correcto enel paciente correcto enel momento correctoel momento correcto””

Medicina Personalizada