farmacodinamia_ii_y_iii
TRANSCRIPT
Farmacodinamia
Receptor
Enzimas solubles
Esteroides
Canales iónicos
Moléculas transportadoras
Tirosina-kinasas
Acoplados a proteína G
Proteínas de citoesqueleto
Ionóforos
Citosólico-nucleares
CitosólicosDe membrana
Macromolécula celular que interactúa con un ligando generando una
respuesta
Ligando
Receptor
P
G
X
Y
Sistemas de Recepción
Citosólico-nuclear
Tirosina-kinasa
Ionóforo Acoplado a
proteína G
Receptores ionóforos
Ionóforos
Dominios transmembrana
Sitio de reconocimiento del ligando
Nicotínico de Ach
GABAA
NMDA
5-HT3
d
gcanal delimitado por las 5 subunidades (Ach)
Receptores a glutamato de tipo NMDA
Receptor NMDAReceptor Ionotrópico a AAE
El bloqueo de la actividad excitatoria mediada por los AA GLU y ASP podría ser uno blancos para el desarrollo de otros fármacos.
Receptor NMDA: Ionóforo mediador de la Excitotoxicidad
Ca2+
PDZNOS
OXIDO NITRICO
PEROXINITRITOS
RECEPTOR NMDA
Glutamato
PSD-95
PDZ
PDZ
PDZ
GUK
Mecanismo De Acción De Receptores Ionóforos
Acetilcolina
Na+
Despolarización local
Canal activado
por voltaje
Despolarización
generalizada
Dominio de acoplamiento de proteína G
Receptores Acoplados a Proteína G
Sitio de reconocimiento del ligando
Muscarínico de Ach
ß-adrenérgico
Mecanismo de acción de receptores ß-adrenérgicos acoplados a proteína G
Ligando
GTP
Adenilil ciclasa
ATP
AMPc
receptorGDP
GTP
fosfodiesterasaAMP
Señalización A Través De Proteína G Hacia Proteínas
Kinasas
Ca2+
NA Receptor ß Proteína Gs Adenilil ciclasa
AMPc PKA
Ach Receptor M Proteína Gp fosfolipasa C
DAG + IP3 PKC
cAMP
PKA
Gs AC Gi
ATP
5-HT4
5-HT6
5-HT7
5-HT1A
5-HT1B5-HT1D5-HT1E5-HT1F
GQ/11 PLC
PIP2
IP3
Ca2+
DAG
PKC
G
PLA2
AA
5-HT2A
5-HT2B
5-HT2C
Sitio de reconocimiento del ligando
Receptores Tirosina-Kinasa
Dominio catalítico (fosforilación en
tirosina)Proteina que se une
a la fosfotirosina
(con sitio SH2)
Insulina
Factores de crecimiento
Activación por dimerización De Receptores trk
trkA inactivo Factor trófico
Autofosforilación
P
P
Dominio de unión al ADN
Receptores Citosólico-nucleares
Sitio de reconocimiento del ligando
Mecanismo De Transducción En Receptores a Esteroides
Glucocorticoide
Receptor citosólico
Núcleo
Citoplasma
ADN
Región HRE
Inducción de la transcripción
Canales Iónicos Dependientes De
VoltajeNo
CerradoInactivo
Ion
Si
AbiertoActivo
Cerrado En
reposo
Proteínas de citoesqueleto
TubulinaLos antineoplásicos se unen e inhiben la
división celular
Comparación De Los Principales Mecanismos De Transducción
Canal iónico
Hiper o despolarizac
ión
Receptor acoplado
a Proteína G
Segundos mensajeros, liberación de Ca2+, cambio
de excitabilidad
Receptor
Tirosina-kinasa
Fosforilación de
proteínas
Receptor ligado a ADN
Síntesis de
ARNm
milisegundos
horassegundos minutos
Segundos mensajeros
Calcio
IP3
DAG
AMPc
NO
Calcio
Rutas de
entrada
Canales activados por voltaje
Canales activados por ligando
Desde depositos intracelulares
Rutas de
salida
Bombas
Proteinas de union
Deposito en vesiculas y mitocondrias
Si estos mecanismos regulatorios no son
suficientes
Union a calmodulina
Activacion de
PLA2
Activacion de proteasas
Activacion de endonucleasas
Degradación del DNA
Muerte celular
Activación de NOS
con producción
de NO
Liberación de acido
araquidónico y
producción de ROS
Ruptura del citoesquele
to
Proteinas-kinasas
PKA: síntesis de catecolaminas, morfología celular
PKC: endocitosis, canales iónicos
CAMK: morfología celular, canales de calcio, receptores a glutamato
Cascadas De Amplificación
Ligando
FLC
Receptor
G
IP3 DAG
Ca2+
Calmodulina
Ca2+-Calmodulina activa distintas
proteínas
PKC
GAC
ATPAMPc
PKA
Fosfoproteínas
(terceros mensajeros)
Segundos mensajeros
LigandoRecepto
r
PkA
Cada Molécula De PKA Activa Muchas
Copias De La Enzima X
Proteina G
Adenilil Ciclasa
ATP AMPc
Cada Copia De La Enzima X
Produce Muchas Moléculas De
Producto
........
........
........
.
........
........
........
.
........
........
........
.
Cascadas De Amplificación (cont.)
Segundos Mensajeros
Calcio
IP3
DAG
AMPc
NO
Terceros Mensajeros
Son proteínas que atraviesan la membrana nuclear e interactúan con una secuencia específica de ADN, estas proteínas son llamadas factores de transcripción
SeñalizaciónNeuronal
ADN5´ 3´
5´3´
Secuencia regulatoria Secuencia estructural
Gen0 +-
Concepto y estructura de un Gen
Intensificadores
-240 -170 -150 -80 -40
ADN5´
3´
5´3´
GRE (HRE) CRE TRE
Secuencias concenso
Elementos de respuesta: RE
0 +-
Promotor
I I IE E E ECAT TATA
Gen Transcripcionalmente Activo
ADN5´ 3´
5´3´
ARNTranscript
o Primario
Proteína
Transcripción
Traducción
ARNmensajero
Splicing
I I IE E E
Núcleo
Citoplasma
Proteína Regulatoria
Proteína Estructural
P
P
Diferentes señales extracelulares dirigen la expresión de un mismo
gen
NA BDNF
MembranaPlasmática
Núcleo
Citoplasma
GRMRHsp-90 Hsp-90
Glucocorticoides
MR GR
MR
HRE
GR
HRE
AR
AC2AC1/8
GS
PKA CaMKIV PKC
Gen de c-fosCREB
CRE
SRFSRE
Jun FosGR
AP-1
AP-1
RTK
MAPK 1,2
Tyr Kin
P91
P91
SIE
INTERACCION DE LAS VIAS DE SEÑALIZACION EN LA REGION POSTSINAPTICA DE UNA NEURONA
Elementos de respuestas (RE) a diferentes estímulos. Región regulatoria del gen que se estimula ante la unión de proteínas específicas
cAMPPDE
mGluR
Glu
GQ
PLC
IP3DAG
Ca2+
NMDAR
Glu Glu
AMPAR
Ca2+
CaM CaMKII
GRB2
GEF/SoS
Ras
Raf
MEK 1,2
MAPK 1,2
Comparación de mecanismos de transducción
Canal iónico
Hiper o despolarización
Receptor acoplado
a Proteína G
Segundos mensajeros, liberación de Ca2+,
cambio de excitabilidad
Receptor
Tirosina-kinasa
Fosforilación de proteínas
Receptor ligado a
ADN
Síntesis de ARNm
milisegundos segundos minutos horas
REDUCCION UNIVALENTE DEL OXIGENO
e- + 2 H+ e-e-
QUE ES UN RADICAL LIBRE ?
e-O2
OXIGENOO2
.-ANION
SUPEROXIDO
H2O2
PEROXIDO DEHIDROGENO
HO.RADICAL
HIDROXILO
HO-ANION
OXHIDRILO
ES CUALQUIER ATOMO O MOLECULA QUE TIENE UNO O MAS ELECTRONES DESAPAREADOS
FUENTES ENZIMATICAS DE RADICALES LIBRES
ALDEHIDO-OXIDASA:
XANTINA-OXIDASA:
MONOAMINO-OXIDASA:
OXIDO NITRICO SINTASA:
CICLOOXIGENASA:
RCHO + H2O + O2 RCOO- + 2 O2.- +
3H+
Xantina + H2O + O2 Urato + O2.- + H+
RCH2NH2 + H2O + O2 RCHO + H2O2 + NH3
L-arginina L-citrulina + N O.
Acido Araquidónico Prostaglandinas + O2
.-
Regulación De Receptores
Supersensibilidad: se responde a la droga más de lo usual
Taquifilaxia: rápida disminución de la sensibilidad por exposición a dosis sucesivas separadas por
intervalos cortosTolerancia: disminución gradual de la respuesta
cuando una droga se administra en períodos prolongados
EXPOSICION EXCESIVA AL
AGONISTA
SUBEXPOSICION AL AGONISTA
DOWNREGULATION UPREGULATION
NIVEL BASAL