Farmacodinamia II

Dr. González I-2011

Curvas de concentración-respuesta

• Entraremos a estudiar las llamadas curvas concentración-respuesta o dosis-respuesta, según se use la concentración o la dosis

• Estas curvas son ni más ni menos que una apreciación cuantitativa de las interacciones ligando-receptor que ya hemos estudiado.

• Para entender mejor este tipo de interacciones las podemos graficar y analizar

• Para poder realizar un gráfico x-y, yo lo que necesito son dos variables distintas. En el caso que nos ocupa yo tengo el ligando en una concentración y al reaccionar con el receptor y activar una señal de transducción obtengo una respuesta que debe ser necesariamente cuantificable por cualquier método.

• De esta manera yo puedo tener diferentes concentraciones de un mismo ligando y para cada concentración (en el caso de un agonista, claro), yo obtengo una respuesta .

• Estas dos variables que se corresponde yo las puedo representar en una gráfica x-y

• La curva muestra una forma hiperbólica. La relación entre concentración y efecto no es una línea recta interesantemente.

• Porqué no es una línea recta? Note que a cero concentración del ligando la respuesta es cero y conforme voy aumentando la concentración del agonista, hay más moléculas y se unen a más receptores y por tanto el efecto se aumenta proporcionalmente a la concentración.

• A la vez es sumamente importante que note que yo aumento la concentración constantemente, pero el efecto en el tejido me llega a un límite y después no me aumenta más.

• Esto es muy importante, pues nos dice que los medicamentos tienen un efecto máximo, es decir, tienen un techo terapéutico. Esto tiene grandes implicaciones en la terapéutica.

• La dosis a la cual yo logro la mitad de la respuesta máxima, para este agonista, se le conoce con el nombre de concentración eficaz cincuenta y se abrevia como CE50.

• Cuando se realizan estudios in vivo y se utilizan dosis, se le llama dosis eficaz cincuenta = DE50.

Curvas dosis-respuestaejemplo del acetaminofén

Fluoxetina antidepresivo

Venlafaxina

• La curva semilogarítmica es más estilizada y se ha convertido en todo un símbolo de la farmacología y se puede observar en diferentes escudos y símbolos farmacológicos.

• Puede ver que ya no hablamos de CE50 sino de pCE50, es decir, del logaritmo negativo base 10 de la mitad del efecto máximo de este agonista. 10-9 es ahora –Log 9, correspondiente al logaritmo negativo de la concentración del agonista.

• Lo que es igual a la formulación conocida en química general como pH o el logaritmo negativo de la concentración de iones hidronio.

• La pCE50 también se cita como p[A]50 y se ha usado mucho el término pD2, en la literatura más antigua.

• El efecto máximo del agonista varía según el agonista de que se trate.

• El objetivo es descubrir agonistas con efectos máximos cada vez más grandes y menos efectos adversos.

• El efecto máximo varía según el tejido experimental que se use, el grado de expresión de los receptores, el tipo de respuesta medida (concentración de Ca o IP3 o secreción o ihibición de secreción de sustancias) y de la señal de transducción, por lo que no es una constante .

• No se vale comparar diferentes agonistas medidos en diferentes condiciones experimentales con respecto al efecto máximo, pues en ese caso los efectos máximos no se pueden comparar.

• En algunas ocasiones se observa que se hace esto cuando se requiere resaltar un fármaco en particular, aunque no es farmacológicamente correcto.

• Uno de los primeros en utilizar las curvas dosis respuesta de tipo semilogarítmico fue Alfred J. Clark allá por el año de 1926.

• Clark estaba interesado en describir cuantitativamente y en probar si los efectos de los medicamentos se ajustaban a ecuaciones matemáticas.

La Afinidad

Antes de continuar con las curvas dosis concentración estudiaremos un par de términos importantes. El primero de ellos:

LA AFINIDAD:Se refiere a la capacidad de una

ligando a unirse a un receptor.

La unión de un fármaco (D) a un receptor (R) sigue la ley de acción de masas y estos reaccionan formando un complejo fármaco-receptor (DR). la porción en la que se combinan está dada por la constante K1.

D + R K1 DR

La unión del medicamento con el receptor es reversible y la constante de disociación es K2.

D + R K2 DR

Si se establece un equilibrio las reacciones de asociación y disociación son iguales.

K1 D R = K2 DR

Arreglando la ecuación, pasando DR y K1 a dividir. Si la mitad de los receptores están ocupados entonces R y DR son iguales y se pueden eliminar.

D R = K2DR K1

La dosis a la cual la mitad de los receptores están ocupados (esto es la razón de K2 sobre K1) se llama Kd, que es la famosa constante de disociación en equilibrio.

D = K2 = KdK1

• La Kd se utiliza como una medida de la afinidad de un fármaco por su receptor.

• Por lo general tiene valores que oscilan entre 0,1 y 1000nM.

• En realidad la afinidad es el inverso de la Kd, es decir, 1/Kd o la K1 sobre la K2. Por esta razón a valores pequeños de Kd mayor afinidad.

Kd = CE50

• Según las ideas de Clark y Ariëns para obtener el efecto máximo yo debo estimular todos los receptores.

• Cuando la mitad de los receptores reaccionan con el ligando la otra mitad estará libre, pero las concentraciones de ambos serán iguales, por lo que la … (no hay foto)

La EficaciaRobert Stephenson: farmacólogo inglés (1925-2004) del Departamento de Farmacología de Edimburgo.

– Acuñó los conceptos de afinidad y de eficacia.– Estableció que una constante de asociación puede describir a un

antagonista pero no a un agonista. Este último necesita ser descrito tanto por la afinidad como la eficacia.

– Dijo que la respuesta de un fármaco no refleja directamente la magnitud de la ocupación de los receptores, por lo que agonistas de alta eficacia inducen respuestas máximas a menores ocupaciones de receptores.

– A mediados de 1950, él y Ariëns, independientemente, describieron la existencia de los agonistas parciales. Él hizo que los agonistas parciales fueran tomados en cuenta.

La eficacia intrínseca

• El término de eficacia intrínseca () fue propuesto por Robert Furchgott (1966) para referirse a la eficacia hipotética que le corresponde a un único receptor

e = [R]t

• Donde [R]t es la concentración total de receptores.

• La eficacia intrínseca se usa para referirse a la eficacia del agonista, más que al efecto que podría tener el tejido en la eficacia.

• De esta forma se utiliza en modelos matemáticos que tratan de explicar la interacción fármaco receptor.

Robert F. Furchgott (1916-): químico y farmacólogo norteamericano, nació en Charleston.

– Demostró que los efectos vasodilatadores de la acetilcolina eran dependientes del endotelio

– Probó que la hipótesis de Stephenson, que los agonistas totales no necesitan estimular todos los receptores para obtener la máxima respuesta, era correcta.

– Apoyó el concepto de Stephenson sobre receptores de reserva.

– Años más tarde (1978) identificó el factor relajante derivado el endotelio (óxido nítrico). Por sus trabajos con NO fue reconocido en 1998 con el premio nobel de medicina.

Receptores de reserva• A diferencia de Clark y Ariëns, Stephenson y Furchgott

postularon que no era necesario estimular todos los receptores de un tejido para obtener una máxima respuesta.

• Ellos encontraron tejidos en donde las ideas de Clark se desviaban de las observaciones experimentales. Para explicar este fenómeno Stephenson postuló la existencia de los receptores de reserva, en donde el tejido tiene más receptores que los necesarios para producir un efecto máximo.

• Se dice que el corazón contiene una gran reserva de adrenoreceptores , porque aún bloqueando el 90% de ellos de manera irreversible, las catecolaminas pueden desplegar su efecto máximo.

Receptores de reservamúsculo liso humano de bronquios

La Potencia

Curva de un antagonista

Antagonismo funcional

Adenosina • Relaja la aorta sobre

receptores de Adenosina A2 mientras la fenilefrina produce vasoconstricción a través de receptores adrenérgicos 1

Fenilefrina • El efecto vasoconstrictor es

antagonizado por los bloqueadores de canales de calcio amlodipina y nifedipina

Antagonismo irreversible

• Fenoxibenzamina • - adrenoceptores• Sarin y tabun• Colinesterasa• Ácido acetilsalicílico• COX-plaquetaria

Antagonismo químico

• Dimercaprol: (British antilewisite, BAL) acopla mercurio, plomo arsénico.

• Penicilamina: quela: cobre, hierro, plomo y mercurio.

• Desferroxiamina: quela hierro.

Selectividad alostérica

Índice terapéutico

It = DL50 / DE50

Fármacos con bajo índice terapéutico:–Warfarina–Digoxina–Quinidina–Litio–Teofilina–Metotrexate

ADICIÓN, POTENCIACIÓN Y SINERGISMO

Efecto aditivo Efecto de sumación

Efecto de sinergismo

Please, don't wake me, no, don't shake meleave me where I am, I'm only sleeping