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Farmacocinética en el paciente crítico
Luis Enríquez, MD. Residente AnestesiologíaTutores: Dr. O. Medina y Dr. O. Cañas
Diciembre, 2011
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Introducción
El paciente crítico tiene un espectro de disfunción orgánica
Se requiere tratamiento con una variedad de medicamentos
Para individualizar cada paciente es necesario conocer algunos principios generales de los procesos que se afectan en los pacientes críticos
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Manejo del paciente crítico
Soporte general de los órganos en falla
Tratamiento especifico del proceso de base
Prevención de complicaciones
Lograr una concentración
efectiva y segura de medicamentos
depende de factores del medicamento y
de factores del paciente
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Definiciones
Farmacocinética
Estudio de los procesos que determinan la
concentración de un medicamento en su sitio
de acción
Que le hace el cuerpo al
medicamento
Farmacodinamia
Estudio de los procesos bioquímicos y fisiológicos
de los medicamentos, mecanismos de acción y
relación entre concentración y efecto
Que le hace el medicamento al
cuerpo
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Mecanísmos farmacocinéticos básicos
Absorción del medicamento
Transporte en sangre
Metabolísmo
Excreción del medicament
o
Excreción de metabolítos
Distribución en los tejidos
Boucher, B. et al. Pharmacokinetic Changes in Critical Illness, Crit Care Clin 22 (2006) 255– 271
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Conceptos básicos
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Absorción en el paciente crítico
Farmaco: Tamaño, solubilidad, lipofilicidad, pKa, estabilidad
Entorno: pH, flujo sanguíneo, área de superficie, motilidad GI
Absorción
Vía de elección: I.Vpara la mayoría de los medicamentos
Inicio – Predictibilidad - Titulabilidad
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Enoxaparina
Crit Care Med 2003 Vol. 31, No. 5 1405
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Absorción enteral
Para medicamentos que se absorben entre el estomago y el cólon puede existir metabolísmo de primer paso
Flora enzimas intestinales, hepáticas, pancreáticas pueden inactivar medicamentos (morfina, propranolol) ó activarlos (Enalapril, Enalaprilat)
Para conversión de ciclosporina oral a IV: dosis por 1/3 Varía si se administran otros medicamentos
como Itraconazol
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Reducida absorción intestinal
Atrofia intestinal
Vellosidades disminuidas
Función celular comprometida
Función enzimática comprobada disminuida
Posible alteración en absorción
Hipomotilidad
Por ileo, falta de estímulo, medicamentos
Especialmente opioides
Puede comprometer vaciamiento gástrico
Posible alteración en absorción
Absorción
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Alteraciones en función de barrera
Paciente con sepsis
Efecto de citoquinas y efecto citopático de endotoxina
Causa un área menor de absorción
Incremento relativo de poros grandes
Posibles alteraciones secundarias en absorción
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Incompatibilidad física
Alteraciones en pH intestinal y su influencia en el estado de ionización de los medicamentos Ejemplo: Requerimento de pH ácido para absorción de
Itraconazol vs Profilaxis enfermedad ácido péptica
Otro problema es la administración concurrente con nutrición enteral La warfarina se une a la formula
Evidencia in vitro. El PT se prolonga cuando se suspende la vía enteral
Fenitoina, minociclina y tetraciclina: Evidencia clínica Datos inconcluyentes para fluconazol y ciprofloxacina
Absorción
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Distribución
La distribución depende de varios factores, incluyendo: Gasto cardiaco, unión a proteinas,
permeabilidad de los tejidos, liposolubilidad, pH del ambiente, pKa del medicamento.
Modelos complejos para incorporar estas variables, sin embargo el modelo bicompatimental funciona bien para la mayoría de los medicamentos
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Aplicación clínica del VD
Dosis de carga
Distribución
C=D/Vd C x Vd=D
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Concentración objetivo
Regimen empíricoGuiado por
antibiograma El antibiograma reporta la
MIC
Se pueden medir concentraciones pico y valle
Tanto subdosificación como sobredosificación
Previene falta de efecto y toxicidad
Distribución
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Farmacocinética de acuerdo a parametros farmacodinámicos
Concentración pico blanco para aminoglucosidos: 8 a 10 veces la MIC
Area sobre la MIC: 100mgxh/L en 24 horas
Regimenes de ¨dosis de intervalos extendidos¨ Menos nefrotoxicidad igual ototoxicidad Efecto postantibiotico
Pagkalis, S. et al. Pharmacological Considerations for the Proper Clinical Use of Aminoglycosides. DRUGS. 2011 - Volume 71 - Issue 17 - pp 2277-2294
Distribución
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Aplicación: Problema con los Macrólidos
Adulto joven, sepsis por Pseudomona, 1.65cm estatura, peso 80kg al ingreso y 100kg luego de reanimación.
IBW: 60kg VD trobamicina: 0.25 L/kg Concentración blanco: 8mg/L
DOSIS DE CARGA: 60kg (0.25L/kg)(8mg/L)= 120mg
DOSIS por peso= 1.5 a 2 mg/kg IBW= 90 a 120 mg
vs
Distribución
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Definitivamente, 20L en reanimación cambian
la farmacocinética….
Rea RS, Capitano B. Optimizing use of aminoglycosides in the critically ill.Semin Respir Crit Care Med. 2007 Dec;28(6):596-603. Review.Mann HJ, et al. Altered aminoglycoside pharmacokinetics in critically ill patients with sepsis.Clin Pharm. 1987 Feb;6(2):148-53.Pagkalis, S. et al. Pharmacological Considerations for the Proper Clinical Use of Aminoglycosides. DRUGS. 2011 - Volume 71 - Issue 17 - pp 2277-2294
Distribución
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Efecto del aumento del VD
Macrolidos: Hidrofílicos VD influenciado por componente hidrofílico en tejido adiposo + “Tercer espacio”
El VD se puede considerar:VD usando el IBW
+
Componente hídrico del tejido adiposo: 10% del exceso en Kg
+
Exceso en peso por tercer espacio en Kg
= (0.25 L/kg x 60 Kg) + (0.10 x 20kg) + (100 kg – 80 kg) = 37L
Distribución
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Dosis de carga ajustada al nuevo VD
VD x C = D
37 L x 8 mg/L = 296 mg
DOSIS DE CARGA con VD no ajustado: 60kg (0.25L/kg)(8mg/L)= 120mg
DOSIS por peso= 1.5 a 2 mg/kg IBW= 90 a 120 mg
Distribución
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Obtención de datos sobre medicamentos
Micromedex™ Cerner Multum™ Wolters Kluwer™
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Ejemplos de VD
Medicamento VD Comentario
Warfarina 8L Alta unión a proteinas plasmáticas
Teofilina, Etanol 30L Distribución en el agua corporal total
Cloroquina 15000L Alta liposolubilidad, secuestro en tejido adiposo
NXY 058 8L Molecula hidrofílica altamente cargada
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Dosis de mantenimiento
Consideraciones:
t1/2 del medicamento
Indice terapéutico
Carácterísticas del paciente
Efecto deseado
Factores logísticos
Ke, cinética de eliminación
Paciente crítico tiene cambios en el Cl y en el VD
MD = CL x Cp
Infusión contínua vs Bolos
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Dosis-intervalo de administración para ampicilina
6.6 mg/kg cada 12 horas
11 mg/kg cada 6 horas
15 mg/kg cada 8horas
22mg/kg cada 12 horas
Siempre considerar la farmacodiná
mia
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Unión a proteinas plasmáticas
La fracción no unida a proteinas tiene cambios significativos en el paciente criticamente enfermo
La fracción no unida se distribuye libremente a varios tejidos tisulares aumentando el VD
Otras consideraciones en metabolísmo
Por este tipo de alteraciones es necesario monitorizar niveles en el paciente criticamente enfermo
Distribución
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Ratio > 1 preferencia en distribución
Ratio < 1 distribución restringida
Ratio 1 No preferencia
Efecto de la temperatura*Estudio en perros
Distribución
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Metabolísmo
Flujo sanguíne
o hepático
Actividad Enzimáti
ca
Unión a proteinas
CLH=Q x E
E = fu x CLint/[Q + fu x CLint]
Razón de extracción: Alto: >0.7 Intermedio: 0.3 – 0.7 Bajo: <0.3
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Relación fracción de extracción y flujo hepático
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Ejemplos de medicamentos
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Flujo sanguíneo hepático
Variaciones aumentan o disminuyen la Cl hepática
Se afetan más los que tengan alta fracción de extracción: Ejemplo midazolam, bbloqueadores, lidocaina..
Los de alta extracción son flujo dependientes
Sepsis: estado hiperdinámico vs hipodinámico
Estados de falla: Shock, IAM, falla cardiaca bajan Cl hepático
Ventilación mecánica, vasoconstrictores, vasodilatadores
Metabolísmo
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Depuración intrínsica hepáticaMetabolísmo
Metabolísmo de fase I más importancia clínica que fase II
Pacientes con SIRS: las catecolaminas inhiben CYPs
Pacientes de TEC: Aumento de metabolísmo y disminución de efecto de anticonvulsivantes
Se recomienda suplemento proteico agresivo
McKindley DS, et al. Hepatic drug metabolism in critical illness. Pharmacotherapy 1998;18(4):759–78.
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Interacciones en CYPs
![Page 35: Farmacocinética en el paciente crítico Luis Enríquez, MD. Residente Anestesiología Tutores: Dr. O. Medina y Dr. O. Cañas Diciembre, 2011](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062617/54bdf12a497959686a8b5c28/html5/thumbnails/35.jpg)
Hinderling, T. et al. Ther Drug Monit 2005;27:71–85
![Page 36: Farmacocinética en el paciente crítico Luis Enríquez, MD. Residente Anestesiología Tutores: Dr. O. Medina y Dr. O. Cañas Diciembre, 2011](https://reader036.vdocuments.co/reader036/viewer/2022062617/54bdf12a497959686a8b5c28/html5/thumbnails/36.jpg)
Revisión de mediciones de influencia del pH en unión a proteinas
Hinderling, P. et al. Ther Drug Monit 2005;27:71–85
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The 25 drugs in a list of 456 drugs14,15 for which protein binding may influence clinical drug exposure after nonoral administration, with use of cutoffs of >70% for protein binding (fu < 0.3) and 0.28 Qorgan for clearance
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Unión a proteínas
Stress disminuye Albúmina y aumenta AAG En quemados aumento de 2 a
3veces AAG y disminución de 2 veces la Albúmina
Medicamentos acídicos (diazepem) que se unen a la albúmina aumentan fracción libre
Medicamentos básicos que se únen más a AAG (meperidina, propranolol, lidocaina) disminuye su fracción libre
Metabolísmo
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Recomendaciones en enfermedad hepática
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Excreción
Depuración de medicamentos o metabolitos dependiente de función renal: Compromiso multifactorial en pacientes críticos
Pacientes críticos con falla renal vs pacientes sin falla renal
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Pacientes críticos sin falla renal:
Potencial de niveles subterapeuticos vs tóxicos
Excreción
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Relación vida media vs Cl-Creatinina
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Efecto de la terapia de remplazo renal
Cuando ajustar dosis
Cuando dar dosis extra
Medicamentos dializables
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Pacientes con TRRExcreción
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Monitoreo de niveles terapéuticos
Alta variabilidad
Niveles pico y valle
Anticonvulsivantes, inmunosupresores, antibioticos, digoxina
Metabolismo tipo Hoffman preferidos
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Conclusiones
Factores que aumentan
Disfunción renal
Disfunción hepática
Disfunción cardiaca
Factores que disminuyen
GC aumentado
Aumento en el Vd
Absorción disminuida
Aproximación multidisciplinaria, valorar riesgo beneficioAlgunos medicamentos requieren corrección de dosisAlgunas alteraciones pueden no tener impacto clínico..
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Gracias.
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Power, B. et al. Pharmacokinetics of Drugs Used in Critically Ill Adults, Clin Pharmacokinet 1998 Jan; 34 (1): 25-56