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Farmacoterapia actual de la amibiasis,avances en nuevas drogas y diseode una vacuna.

Leonor Chacn-Bonilla.

Instituto de Investigaciones Clnicas Dr. Amrico Negrette yPostgrado de Inmunologa, Facultad de Medicina, Universidad del Zulia.Maracaibo, Venezuela.

Palabras clave: Amibiasis, Entamoeba histolytica, tratamiento, vacuna, amebici-das.

Resumen. Aunque existe una gran cantidad de frmacos amebicidas queactan en la luz intestinal, las drogas de accin tisular usadas para tratar laamibiasis invasiva son an relativamente limitadas. El advenimiento del me-tronidazol (MTZ), que es el frmaco de eleccin para la amibiasis invasiva, yotros nitroimidazoles en el tratamiento de la amibiasis, ha simplificado enor-memente la quimioterapia de la infeccin. No obstante, la erradicacin desta despus de la administracin del MTZ requiere terapia adicional con unamebicida de accin luminal como la paramomicina. Despus de dcadas des-de la introduccin de estas drogas en la terapia de la infeccin, se han hechopocas innovaciones. Mientras tanto, esta parasitosis contina siendo una cau-sa importante de morbilidad y mortalidad en el mundo contemporneo. Debi-do a los efectos txicos y los recientes fracasos en el tratamiento de algunosprotozoos intestinales con el MTZ, es necesaria la bsqueda de nuevos com-puestos amebicidas. Un avance reciente es la nitazoxanida que tiene una acti-vidad de amplio espectro contra diversos agentes infecciosos y se ha demos-trado recientemente su accin contra E. histolytica. Este frmaco podra serclave como amebicida por su efectividad contra el parsito en la luz intestinaly en los tejidos. Sin embargo, el diseo de una vacuna protectora contra la in-feccin sigue siendo deseable. Los estudios experimentales recientes en ani-males modelo son alentadores. El objetivo de esta revisin es examinar y dis-cutir los aspectos ms importantes de la farmacoterapia actual de la amibia-sis, as como de los prospectos para el desarrollo de nuevas drogas y una vacu-na protectora contra la infeccin.

Invest Clin 53(3): 301 - 314, 2012

Autor de correspondencia: Leonor Chacn-Bonilla. Instituto de Investigaciones Clnicas Dr. Amrico Negret-te, Facultad de Medicina, Universidad del Zulia. Maracaibo, Venezuela. Correo electrnico:[email protected]

Current pharmacotherapy of amebiasis, advances in new drugs,and design of a vaccine.Invest Clin 2012; 53(3): 301 - 314

Key words: amebiasis, Entamoeba histolytica, treatment, vaccine, amebicides.

Abstract. Although many drugs destroy Entamoeba histolytica within thecolonic lumen, the number of tissue amebicides used to treat invasiveamebiasis is still relatively limited. Metronidazole (MTZ), which is the drug ofchoice for invasive amebiasis, and other nitroimidazoles have greatly simpli-fied the chemotherapy of this disease. However, eradication of E. histolyticainfection after completion of MTZ therapy requires additional treatment withluminal amebicides, such as paramomycin. After decades of the introductionof MTZ and other nitroimidazoles in the therapy of amebiasis, there have beenfew innovations in treating amebic infections. Meanwhile, amebiasis remainsamong the leading causes of morbidity and mortality in the contemporaryworld. The toxic effects of MTZ and recent failures in the treatment of severalintestinal protozoan parasites, has led to a search for other amebicidal drugs.A recent advance is the demonstration of the effect of nitazoxanide, which hasbroad spectrum of antiparasitic activity, against E. histolytica. This compoundcould be the key in the therapy of amebiasis by its action against both luminaland invasive parasite forms. However, the design of an effective vaccineagainst the infection is still being desirable. Work is underway to develop avaccine and recent experimental studies are promising. The aim of this reviewis to examine and discuss the most important aspects of current antiamebicpharmacotherapy and the prospects for development of new drugs and a vac-cine.

Recibido: 23-03-2012. Aceptado: 12-07-2012

INTRODUCCIN

En la mayora de las infecciones porEntamoeba histolytica, el parsito actacomo un comensal y no ocasiona sntomas.Sin embargo, en algunos casos puede inva-dir la pared intestinal y producir ulceraciny, en ocasiones, puede ocurrir la disemina-cin secundaria al hgado u otros rganos(1, 2). Aun cuando la amibiasis produce en-fermedad en una minora de los casos, esuna causa importante de morbilidad y mor-talidad, especialmente en el tercer mundo(3). Entre las afecciones parasitarias es latercera causa de muerte, despus de la ma-

laria y la esquistosomiosis (4). Alrededor de50 millones de individuos al ao adquierenla infeccin, pero solo 5 millones padecenla enfermedad ocurriendo 100.000 decesosanuales (4, 5). En estudios seroepidemiol-gicos realizados en Mxico (6), Venezuela(7-10), Brasil (11), Bangladesh (12) y fri-ca (13), se observaron tasas de seropositivi-dad de 4,4% a 70% lo que demuestra que laamibiasis invasiva es un problema de saludpblica en estas reas. Debido a la morbili-dad ocasionada por esta parasitosis, es desuma importancia su diagnstico y trata-miento correctos.

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A lo largo del tiempo, una gran canti-dad de frmacos amebicidas han estado dis-ponibles. Sin embargo, algunos de ellos ac-tan solo en la luz intestinal, otros en lostejidos y otros se concentran en ciertos r-ganos, siendo activos solo en estos sitios.Por estas razones, la amibiasis invasiva setrataba con una combinacin de drogas.Adems, haba el problema de los efectostxicos de las drogas (14).

Un gran avance en la terapia de la ami-biasis fue el descubrimiento de la efectivi-dad del metronidazol (MTZ) sobre E. his-tolytica por el Dr. Powell y cols. (15), de laUnidad de Amibiasis asociada a los Departa-mentos de Medicina y Pediatra de la Uni-versidad de Natal, Durban, Sudfrica, quie-nes publicaron una gran cantidad de traba-jos en relacin a la terapia y manejo clnicode la amibiasis invasiva, dejando as un granlegado a la humanidad. El MTZ y otros 5-ni-troimidazoles simplificaron enormementeel tratamiento de la enfermedad amibiana.No obstante, luego aparecieron algunos re-portes que no siempre facilitaron la terapia,tales como algunos fracasos en el trata-miento del absceso heptico amibiano(AHA), el poco efecto del MTZ sobre el pa-rsito en la luz intestinal a menos que seadministre a altas dosis (14), y el efecto on-cognico y mutagnico de la droga (16-18).En el mundo contemporneo, despus devarias dcadas del descubrimiento de laefectividad del MTZ contra la infeccin, elfrmaco contina siendo el de eleccin parala amibiasis invasiva. Sin embargo, es nece-saria la bsqueda de otras drogas amebici-das por la toxicidad y los fracasos recientesdel frmaco en el tratamiento de algunosprotozoos intestinales (19, 20).

La persistencia de la infeccin y lamorbilidad y mortalidad ocasionadas refle-jan la ineficiencia de las estrategias usadaspara controlar la amibiasis. En consecuen-cia, es deseable la bsqueda de una vacunapara proteger contra la infeccin. El objeti-

vo de esta revisin es examinar y discutirlos aspectos ms importantes de la farma-coterapia actual de la amibiasis, as comode los prospectos para el desarrollo de nue-vas drogas y de una vacuna.

DROGAS USADAS ACTUALMENTE

Los frmacos amebicidas se puedenagrupar de acuerdo al sitio donde actan.Los de accin tisular, que atacan a los tro-fozotos que han invadido a los tejidos, y losde accin luminal que destruyen los trofo-zotos no invasivos que estn en el lumenintestinal. Algunas drogas, como los nitroi-midazoles, actan contra las amibas en laluz intestinal y en los tejidos pero su accincontra los primeros es muy baja por lo queen casos de amibiasis invasiva estos frma-cos deben ser seguidos con la administra-cin de drogas de accin luminal para evi-tar recidivas (21).

Amebicidas de accin tisularSon los derivados del 5-nitroimidazol,

los cuales son efectivos casi exclusivamenteen los tejidos ya que se absorben rpidamen-te en el intestino delgado. Se prescriben enlos casos de amibiasis intestinal sintomticaen la cual las amibas han invadido la paredintestinal. Existen diversos 5-nitroimidazli-cos pero los mas usados son el MTZ, tini-dazol, ornidazol y secnidazol, de los cualesel primero ha dado los mejores resultadosclnicos en la mayora de los casos. Sin em-bargo, el tinidazol tambin ha sido muyefectivo en la amibiasis invasiva. Tienengran poder de difusin en los tejidos. Es ne-cesario evitar ingerir alcohol durante la te-rapia por la accin inhibidora de las enzi-mas que lo metabolizan, lo cual potenciali-za los efectos del licor. Estos frmacos pro-ducen efectos colaterales, pero en generalno son graves. Deben evitarse en pacientescon antecedentes de discracias sanguneasy trastornos neurolgicos (14, 21).

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El MTZ es la droga de eleccin y la mscomnmente usada (22, 23). Los efectossecundarios pueden ser moderados o seve-ros e incluyen sabor metlico, dolor abdo-minal, nuseas, vmitos, cefalea, anorexia,vrtigo, confusin, parestesia, ataxia y rara-mente convulsiones y encefalopatas; tam-bin puede haber leucopenia (22-24). Se hademostrado que el MTZ a altas dosis duran-te tiempo prolongado es mutagnico en bac-terias y carcinognico en animales y en cul-tivos de sangre perifrica de humanos, es de-cir, es genotxico y citotxico; tambin oca-siona dao a los espermatozoides (16-18). Apesar de estos hallazgos, no existen eviden-cias de un mayor riesgo de cncer u otras le-siones serias en los humanos que toman ladroga a dosis teraputicas (21).

Los otros tres derivados del 5-nitroimi-dazol se pueden utilizar como alternativaen casos donde el MTZ haya fracasado. El ti-nidazol es mejor tolerado que el MTZ, perose han reportado sabor amargo, nuseas yerupcin cutnea (21). Se ha demostradoque es mutagnico en bacterias y genotxi-co y citotxico en cultivos de sangre perif-rica de humanos (17). En ratones y ratasembarazadas, al parecer no produce malfor-maciones ni es un riesgo para el desarrollode las cras (19). Con el ornidazol los efec-tos colaterales no son frecuentes. No obs-tante, se han reportado tres casos de hepa-titis con colangitis que mejoraron despusde la suspensin de la droga (19) y un estu-dio in vitro del frmaco demostr un efectogenotxico y citotxico en cultivos de san-gre humana (17). El secnidazol tiene unalarga vida tisular lo que permite su adminis-tracin a dosis nica y es bien tolerado,aunque se han reportado sabor amargo,nuseas, vmitos y dolor abdominal (21).

Amebicidas de accin luminalSon dicloroacetamidas o amidas que se

absorben poco del intestino y actan porcontacto directo contra las formas trficas

del parsito en la luz intestinal evitandouna potencial infeccin tisular y la transmi-sin de la infeccin (21, 23). En animales,la toxicidad es muy baja y en humanos nose presentan efectos txicos. Estas drogasson bien toleradas, slo se presenta flatu-lencia como efecto secundario frecuente(21). Estos frmacos se utilizan en el trata-miento de la amibiasis intestinal asintom-tica como drogas nicas y como comple-mento de los amebicidas de accin tisularen los casos de amibiasis intestinal sinto-mtica, ya que en el 40% a 60% de ellos per-sisten las amibas en la luz intestinal des-pus del tratamiento con los 5-nitroimida-zlicos (22). Existen varios amebicidas deaccin luminal, pero los ms usados son laparamomicina, el furoato de diloxanida y elteclozan (dicloroacetamida). De stos, elms ampliamente usado es el primero se-guido por la diloxanida que es el agente desegunda lnea en el tratamiento de la ami-biasis no invasiva (22). La paramomicina esun antibitico aminoglicsido de amplio es-pectro y alcanza una alta concentracin enel intestino porque se absorbe muy poco.Los efectos secundarios no son frecuentes yconsisten en nuseas, dolor abdominal ydiarrea (14). En pacientes con trastornosrenales la droga se puede acumular y acen-tuar la toxicidad renal (14, 19, 21). El fu-roato de diloxanida es un derivado de la di-cloroacetanilida. Se absorbe muy poco delintestino y los efectos colaterales son mni-mos, siendo la flatulencia el ms comn(25). El teclozan es un derivado de la benzi-lamina con buenos resultados clnicos (21).

PAUTAS DE TRATAMIENTO

La Organizacin Mundial de la Salud yla Organizacin Panamericana de la Saludrecomiendan tratar todos los casos de in-feccin por E. histolytica, incluyendo a losportadores de quistes. Cuando no es posiblediferenciar esta amiba de otras morfolgi-


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camente iguales, se recomienda no tratar alos casos asintomticos, para evitar trata-mientos innecesarios (26).

La seleccin de la droga y su va de ad-ministracin se basan en la localizacin delos trofozotos en la luz o pared intestinal oen tejidos extraintestinales y en otros facto-res como la edad, severidad del cuadro cl-nico, presencia de otros parsitos intestina-les o condiciones mrbidas, disponibilidadde los frmacos, eficacia clnica y parasito-lgica de las drogas, efectos colaterales destas y la existencia de embarazo (21).

Amibiasis intestinal asintomticaSe trata con amebicidas luminales. La

paramomicina es la ms usada y la dosisusual para adultos y nios es de 30 mg/kgpor da, divididos en tres dosis, durante 10das (23). Sin embargo, cursos de terapiams cortos e incluso dosis nica pueden lo-grar hasta 92% de curacin (14). El furoatode diloxanida se prescribe a dosis de 500mg t.i.d. durante 10 das y el teclozan seadministra, durante 5 das, a dosis de 500mg b.i.d., para un total de 1.500 mg en unda, para adultos y nios mayores de 8 aos;de 50 mg t.i.d. para nios de 3 a 8 aos yde 25 mg t.i.d. para nios de 1 a 3 aos(21, 25).

Amibiasis intestinal invasivaLos 5-nitroimidazoles, particularmente

el MTZ, son la piedra angular para el trata-miento de la infeccin tisular; alrededor del90% de los pacientes con disentera leve omoderada responde a estos frmacos (22).El MTZ es la droga mas comnmente usada,a dosis de 750 mg t.i.d. durante 5 a 10 das,dependiendo de la severidad de la sintoma-tologa (23). Este tratamiento debe ser se-guido con la administracin de un agente deaccin en la luz intestinal. En los casos decolitis fulminante, se puede administrar ladroga por va parenteral y se recomienda darantibiticos de amplio espectro para atacar

las bacterias intestinales que pueden invadirel peritoneo. Estos pacientes pueden nece-sitar ciruga por abdomen agudo, hemorra-gia intestinal o megacolon txico (22).

Amibiasis extraintestinalEn el AHA, el MTZ es la droga de elec-

cin, a dosis de 750 mg t.i.d. durante 5 a10 das seguida de la administracin de unamebicida luminal (23). El drenaje percut-neo o quirrgico del absceso no se reco-mienda, por el peligro potencial de infec-cin bacteriana o ruptura. Sin embargo, laaspiracin teraputica a veces es necesariacomo terapia adyuvante al tratamiento es-pecfico como en los casos de falta de res-puesta a la droga antiparasitaria a los 4 5das, ruptura inminente e infeccin bacte-riana. Actualmente, el tratamiento percut-neo es el procedimiento de eleccin para lareduccin teraputica del tamao del abs-ceso (22). La ultrasonografa puede ser usa-da para monitorear la regresin del abscesodespus del tratamiento, la cual ocurre en-tre 3 y 12 meses (24).

En relacin a la terapia de la amibiasisen otros rganos, no existen pautas defini-das ya que estos casos son muy raros. Laamibiasis cutnea y genital responden bienal MTZ probablemente porque estas lesio-nes a menudo tienen infeccin secundariacon bacterias anaerbicas; el absceso pul-monar amibiano sin implicacin del hgadoes muy raro y la terapia es similar al delAHA; el absceso cerebral amibiano es casisiempre fatal y en estos casos de tal grave-dad se han usado el MTZ y la emetina, quecruzan la barrera hemato-enceflica, combi-nados (revisado en 14).

TRATAMIENTO EN GRUPOSESPECIALES

Mujeres embarazadasLa terapia de la amibiasis durante el

embarazo es un asunto particularmente di-

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fcil. Ninguno de los 5-nitroimidazoles hademostrado ser inocuo para usarlo en estacondicin. La pauta a seguir en todo trata-miento en estas pacientes debe basarse enla presencia o no de sintomatologa y eltiempo de gestacin.

En caso de amibiasis intestinal, si esasintomtica o los sntomas son leves en elprimer trimestre del embarazo, es prudenteposponer la terapia. Si los sntomas sonms acentuados y se considera que la pa-ciente amerita tratamiento se deben tomaren cuenta algunas consideraciones. El usode los derivados del 5-nitroimidazol no esrecomendable por el efecto mutagnico enbacterias y carcinognico en animales cuan-do se administran a altas dosis y por pero-dos prolongados (16-19), pero a dosis tera-puticas en humanos no se ha demostradoeste efecto. En un estudio prospectivo re-ciente en Israel, 228 mujeres embarazadas,de las cuales el 86% estaba en el primer tri-mestre, fueron tratadas con MTZ y no se ob-servaron diferencias en el porcentaje demalformaciones fetales entre ellas y loscontroles que no recibieron el frmaco(27). El uso de esta droga durante el emba-razo contina siendo controversial. Sin em-bargo, aunque al parecer no es teratogni-ca, es recomendable no usarla en el primertrimestre por su fcil difusin a travs de laplacenta.

En caso de que sea una necesidad ad-ministrar tratamiento en el primer trimes-tre, se pudiera utilizar la paramomicina queacta contra el parsito en el lumen y paredintestinal (28). Quizs una buena alternati-va sea la nitazoxanida que es bien tolerada yno se han demostrado efectos mutagnicoso en la fertilidad in vitro o en animales(19). Durante la lactancia, la madre puedeser tratada si lo requiere. No obstante,como el MTZ se excreta en la leche (19), laalimentacin materna debe ser suspendidatemporalmente.

Individuos infectados con el VIHDe acuerdo a algunos estudios, los pa-

cientes con VIH son un grupo de riesgopara la amibiasis (3) y en algunas reas delmundo como Japn y Taiwn, tanto la in-feccin como la enfermedad se han repor-tado con relativa frecuencia en estos pa-cientes (29). No obstante, no se han obser-vado sntomas atribuibles al parsito en pa-cientes VIH positivos con amibiasis enotros lugares como Mxico (30). Estos pa-cientes generalmente responden bien a lasdosis estndar de las drogas antiamibianas(19). En casos de fracasos teraputicos, sepueden usar tratamientos ms prolonga-dos, cambiar la droga o usar una combina-cin de frmacos como se ha reportadocon otros protozoos (19). Lo mismo esaplicable a pacientes con otras causas deinmunosupresin.

Individuos en institutos de rehabilitacinEstas personas constituyen un grupo

de riesgo para la amibiasis. En pacientescon discapacidad intelectual, la infeccintiende a ser recurrente debido al hbito dela coprofagia y pueden ocurrir epidemias(31). En Japn, la mayora de los casos deamibiasis son causados por transmisin se-xual entre hombres homosexuales y por epi-demias en estas instituciones donde se harecomendado el tratamiento con MTZ a al-tas dosis y por perodos prolongados por lafrecuencia de las reinfecciones (20).

La Tabla I presenta un esquema deltratamiento de los tipos de amibiasis masfrecuentes en diferentes grupos de pacien-tes.

CRITERIOS DE CURACIN

La curacin de un paciente con ami-biasis est dada por la desaparicin de lossntomas y la erradicacin del parsito. Enel caso de disentera, por ejemplo, el crite-rio de curacin debe incluir la desaparicin


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de los trofozotos hematfagos, normaliza-cin de la apariencia endoscpica y cura-cin parasitolgica, evidenciada por la au-sencia de quistes en repetidos exmenes deconcentrados de heces (14). Se deben reali-zar exmenes coprolgicos a los 7-10 das yal mes despus de finalizado el tratamientopara confirmar la desaparicin del parsito.Las tcnicas usadas para el diagnstico de-ben ser confiables. Si no hay la posibilidadde realizar PCR o ELISA para la deteccinde antgenos de E. histolytica, se deben es-tudiar por lo menos tres especmenes deheces en cada examen de control mediantefrotis hmedos directos y concentrados yfrotis coloreados con hematoxilina frrica,que es el mtodo de diagnstico microsc-pico ms confiable para la identificacin deEh/Ed (31, 32). En el caso del AHA, la ul-trasonografa se puede usar para monito-rear la regresin de la lesin despus deltratamiento (24).

FRMACOS EN EVALUACIN

Los 5-nitroimidazoles continan sien-do instrumentos importantes en la terapiade la amibiasis y el MTZ, que es altamenteefectivo, sigue siendo la droga de eleccin.Sin embargo, este frmaco tiene efectos t-xicos y se han reportado fracasos en el tra-tamiento de otros protozoos intestinales(19, 20), los cuales pueden deberse al desa-rrollo de resistencia a la droga por estosagentes. Por otro lado, es deseable teneruna droga que sea efectiva a la vez contralas amibas en la luz intestinal y en los teji-dos. Por estas razones, se hace necesaria labsqueda de nuevos frmacos amebicidas.

La nitazoxanida (NTZ) (Fig. 1) es unanueva droga que tiene una actividad de am-plio espectro incluyendo algunas bacterias ydiversos protozoos y helmintos. El frmacoes un derivado de la nitrotiazoil-salicilamiday se ha postulado que acta a travs de lainhibicin de la oxidorreductasa de la piru-

vato-ferredoxina que es la enzima clave enel metabolismo energtico de los anaerbi-cos (33). La droga es muy prometedorapara el tratamiento de la infeccin. Se hademostrado su actividad contra E. histolyti-ca in vitro, siendo ms txica contra el pa-rsito que el MTZ (34, 35). La NTZ producecambios ultraestructurales en el protozooque consisten en la distorsin de la forma,edema, redistribucin de las vacuolas, daoen la membrana plasmtica y aparicin deextensas reas vacas en el citoplasma (35).Estudios clnicos han demostrado la activi-dad de la NTZ en pacientes con la infecciny sintomatologa. Dos estudios conducidosen Mxico (36) y Egipto (37), demostraroncura clnica y parasitolgica en 81% de lospacientes con amibiasis. De 89 adultos yadolescentes con diarrea e infectados conEh/Ed o Giardia intestinalis, en 38 (81%)de 47 pacientes que recibieron NTZ desapa-reci la diarrea en comparacin a 17 (40%)de 42 que recibieron un placebo(p=0.0002) (38). En un estudio prospecti-vo y doble ciego se evalu la droga en el tra-tamiento de la amibiasis intestinal y hepti-ca en Egipto. En 34 pacientes con la infec-cin intestinal, la NTZ se administr duran-te 5 das a dosis de 500 mg b.i.d. en pacien-tes 12 aos, 200 mg en nios 4-11 aos y100 mg en nios 1-3 aos de edad. En 17pacientes hospitalizados con AHA, se utili-zaron 500 mg de la droga b.i.d. durante 10


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Fig. 1. Estructura qumica de la nitazoxanida.

das. Despus de la terapia, en 32 (94%) de34 pacientes con la enfermedad intestinaldesaparecieron los sntomas en compara-cin a 15 (50%) de 30 pacientes que reci-bieron placebo (p0.001). Todos los pacien-tes con AHA respondieron al tratamiento(39). De acuerdo a estos hallazgos, la NTZes efectiva contra la amibiasis invasiva peroes necesario realizar ms estudios. Este fr-maco podra ser clave como amebicida porsu efectividad contra los parsitos en los te-jidos y en la luz intestinal (23). La NTZ esusualmente bien tolerada; los efectos adver-sos son poco significativos y primariamentegastrointestinales como vmitos, dolor ab-dominal, diarrea, cefalea y orina amarillen-ta (40). No se han demostrado efectos mu-tagnicos o en la fertilidad en estudios invitro o en animales (revisado en 19). Se re-comienda un curso de tratamiento durantetres das a dosis de 500 mg b.i.d. en adultosy adolescentes, 200 mg b.i.d. en nios de4-11 aos y 100 mg b.i.d. en nios de 1-3aos (33).

FRMACOS EN EXPERIMENTACIN

Se ha estudiado la actividad antiami-biana de diferentes compuestos heteroccli-cos tales como tiozemicarbasonas, pirazoli-nas y dioxazoles, con resultados prometedo-res (41).

En un estudio se sintetiz una serie dederivados del 1,2,3-tiadiazol y del 1,2,3 sele-nadiazol mediante la ciclizacin de las 2-quinolin-8-yloxy-acetohidrazonas (Fig. 2).Estudios in vitro demostraron que todas las2-(quinolin-8-yloxy) acetohidrazonas fueronms activas que sus productos cclicos yque los compuestos que tenan el anillo qui-nolina y la unin hidrazona con los gruposlibres N-H eran responsables por la mayoractividad antiamibiana. Estos compuestosresultaron no ser txicos a la concentracinde 1,50-50 uM sobre la lnea celular MCF-7del cncer de mama en humanos (42).

En un anlisis detallado del sistema c-clico (obtenido despus de la eliminacinreiterada de las cadenas laterales de unamolcula) de compuestos antiamibianoscontenidos en una base de datos pblica seobserv que el sistema cclico benzimidazoltuvo una mayor actividad antiamibiana.Tambin se not que nuevos compuestosderivados del benzimidazol, indazol y ben-zotriazol tienen actividad contra E. histolyti-ca, la cual es mayor que la del MTZ (43).Estos hallazgos son prometedores para eltratamiento de la amibiasis.

En un estudio reciente de Mxico seaplic una estrategia alternativa no conven-cional contra el parsito: la biorresonancia.Se demostr que el agua que contiene la in-formacin vibracional del MTZ, transmitidaelectrnicamente por un amplificador elec-trnico, inhibe significativamente el creci-miento de E. histolytica y Trichomonas va-ginalis en cultivos axnicos en comparacinal agua que no contiene la informacinelectrnica de la droga (44). Aunque estosprocedimientos de resonancia son denigra-dos por algunos autores, investigacionesrealizadas en Alemania, Rusia y EuropaOriental indican que las ondas electromag-nticas, en realidad, afectan la biologa enmodelos unicelulares, incluyendo a los mi-

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Fig. 2. Estructura qumica de las 2-quino-lin-8-yloxy-acetohidrazonas.

croorganismos. De confirmarse la efectivi-dad de esta tcnica, tendra la ventaja deeliminar los efectos adversos del MTZ yotras drogas antiamibianas.

Recientemente se sintetiz un deriva-do de la NTZ que mostr una amplia activi-dad contra varios protozoos, incluyendo E.histolytica (45).

VACUNACIN

Aun cuando un programa de controladecuado pudiera eventualmente erradicarla amibiasis, su implementacin es difcilporque implicara mejorar las condicionesde vida de un gran segmento de la pobla-cin del mundo en desarrollo, lo que parecepoco factible en un futuro cercano. Por lotanto, el diseo de una vacuna efectiva parala prevencin de la infeccin es deseable, apesar de la existencia de drogas amebicidaseficaces.

Diversos componentes de E. histolyticason inmunognicos y pueden servir de blan-co para una potencial vacuna, incluyendo lagalactosa (Gal), la N-acetil-D-galactosamina(GalNAc), la protena rica en serina, lasproteinasas de la cistena, los lipofosfoglica-nos, los amebaporos y la protena 29-kDa(46). El logro de un modelo animal ideal deamibiasis intestinal ha sido difcil; pero enlos ltimos aos, el hallazgo de nuevos mo-delos animales y la utilizacin de tecnologarecombinante en el diseo de vacunas, hafacilitado el progreso en el desarrollo deuna vacuna contra la infeccin (47).

Se han hecho diversos estudios y pro-puestas para el logro de una vacuna (46,47) pero los estudios experimentales se hanenfocado en una lectina del parsito quemedia la unin con la Gal y la GalNAc y de-sempea un papel importante en la adhe-sin a la mucosa intestinal y la virulenciadel parsito (48, 49).

Recientemente se han logrado vacunasque proveen altos porcentajes de protec-

cin contra la enfermedad en animales deexperimentacin. Se ha demostrado que va-cunas derivadas de la Gal/GalNAc lectinade la amiba o de una subunidad de sta ab-sorbida en alumbre (LecA) proveen un 68%de proteccin contra la colitis amibiana enratones, a travs de un mecanismo depen-diente de las clulas T (50). Posteriormentese hizo evidente que la proteccin contra lainfeccin suministrada por estas vacunas sedeba a la transferencia de clulas T CD4 yCD8 y que el IFN- y la IL-17 eran esencia-les para la proteccin; ambos tipos de clu-las fueron capaces de producir IFN- e IL-17pero las CD8 produjeron un nivel ms altode IL-17 que las CD4 mientras que stasprodujeron principalmente IFN- (51).Estos hallazgos sugieren que los regmenesde proteccin que estimulan las clulasCD4 o las clulas CD8 productoras de IL-17podran ser el blanco en el diseo de unavacuna contra la amibiasis.

En otro estudio en ratones, se investi-g el efecto de la administracin oral deun antgeno de 29-kDa de E. histolytica,que es reconocido por la IgA salival de pa-cientes, unido a la subunidad B de la toxi-na del clera. Se observaron niveles altosde anticuerpos IgA intestinales e IgG sri-co anti-29-kDa que inhibieron la adheren-cia de los trofozotos a la pared intestinal.Despus de la inoculacin intracecal detrofozotos virulentos del parsito, el 80%de los ratones inmunizados no mostr evi-dencias de infeccin en los cortes tisulares(52).

La mayora de los adyuvantes usadosen los estudios de inmunizacin como la to-xina del clera y bacterias o levaduras ate-nuadas no son aceptables para su uso enhumanos (53). De tal manera que la bs-queda de adyuvantes y antgeno ptimo queinduzcan respuestas inmunes locales pro-tectoras y efectivas contra la infeccin esde suma importancia. Recientemente seus el insecto Autographa californica como


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vector de un recombinante de baculovirusllevando la expresin del fragmento LC3 dela Gal-lectina para conferir proteccin con-tra el AHA en conejillos de Indias inmuniza-dos por la va oral o nasal. Se logr protec-cin completa o parcial en 78,9% de los ani-males usando la primera va y apenas 21%con la segunda (54). Esta estrategia de va-cunacin es interesante por la baja toxici-dad y la inhabilidad del virus para replicarseen clulas de mamferos (55). Estos hallaz-gos garantizan la continuacin de estas in-vestigaciones y eventualmente el logro deuna vacuna efectiva contra la amibiasis.

CONCLUSIONES

Todos los casos de amibiasis deben sertratados. Pero si el diagnstico se basa enexamen microscpico, se tratan solo los ca-sos sintomticos. La droga de eleccin paratratar la amibiasis invasiva es el MTZ. Sinembargo, es indispensable la bsqueda deotras drogas amebicidas debido a la toxici-dad del MTZ y la resistencia de algunos pro-tozoos intestinales a este frmaco. La NTZpodra ser clave como amebicida por suefectividad contra el parsito tanto en laluz intestinal como en los tejidos y serusualmente bien tolerada. No obstante, esnecesario realizar ms estudios clnicospara validar el uso de este frmaco en laamibiasis. En paralelo, es deseable el logrode una vacuna protectora contra la infec-cin. Se ha logrado avanzar en esta reapero se desconoce la efectividad de las res-puestas inmunes para prevenir la enferme-dad en el hombre.

REFERENCIAS

1. Ali IKM, Clark CG, Petri WA Jr. Molecu-lar epidemiology of amebiasis. InfectGenet Evol 2008; 8: 698-707.

2. Chacn-Bonilla L. Amibiasis: Implicacio-nes del reconocimiento de Entamoeba dis-par e identificacin de Entamoeba mosh-

kovskii en humanos. Inv Clin 2010; 51:239-256.

3. Tanyuksel M, Petri WA Jr. Laboratory di-agnosis of amebiasis. Clin Microbiol Rev2003; 16: 713-729.

4. Walsh JA. Problems in recognition and di-agnosis of amebiasis: estimation of theglobal magnitude of morbidity and mortal-ity. Rev Infect Dis 1986; 8: 228-238.

5. Jackson TF. Entamoeba histolytica andEntamoeba dispar are distinct species;clinical, epidemiological, and serologicalevidence. Int J Parasitol 1998; 28:181-186.

6. Caballero-Salcedo A, Viveros-Rogel M,Salvatierra B, Tapia-Conyer R, Seplve-da-Amor J, Gutirrez G. Seroepidemio-logy of amebiasis in Mxico. Am J TropMed Hyg 1994; 50: 412-419.

7. Chacn-Bonilla L, Bonpart D. Aseroepidemiological study of amebiasis inadults in Venezuela. Am J Trop Med Hyg1981; 30: 1201-1205.

8. Chacn-Bonilla L, Chacn-Martinez E,Espinoza E, Crdenas B. Aseroepidemiological study of amebiasis inchildren of low socioeconomic level inMaracaibo, Venezuela. Am J Trop Med Hyg1982; 31: 1103-1106.

9. Chacn-Bonilla L, Mathews HM, HealyGR, Dikdan Y, Rodrguez-Zambrano N.Serologic and parasitological studies ofamebiasis in two suburban communities ofMaracaibo, Venezuela. Invest Clin 1984;25: 69- 80

10. Chacn-Bonilla L, Mathews HM, DikdanY, Guanipa N. Estudio seroepidemiolgicode la amibiasis en una comunidad del esta-do Zulia, Venezuela. Rev Inst Med TropSao Paulo 1990; 32: 467-473.

11. Braga LL, Lima AM, Sears CL, NewmanRD, Wuhib T, Paiva CA, Guerrant RL,Mann BJ. Seroepidemiology of Entamoebahistolytica in a slum in northeastern Brazil.Am J Trop Med Hyg 1996; 55: 693-697.

12. Petri WA Jr, Mondal D, Peterson KM,Duggal P, Haque R. Association of malnu-trition with amebiasis. Nutr Rev 2009;67(Suppl.2): S207-S215.

13. Stauffer W, Abd-Alla M, Ravdin JI. Preva-lence and incidence of Entamoeba

Vol. 53(3): 301 - 314, 2012


histolytica infection in South Africa andEgypt. Arch Med Res 2006; 37: 266-269.

14. Knight R. The chemotherapy ofamoebiasis. J Antimicrobial Chemotherapy1980; 6: 577-593.

15. Powel SJ, MacLeod IN, Wilmot AJ,Elsdon-Dew R. Metronidazole in amoebicdysentery and amoebic liver abscess. Lan-cet 1966; ii: 1329-1331.

16. Purohit V, Basu AK. Mutagenicity ofnitroaromatic compounds. Chem ResToxicol 2000; 13: 673-692.

17. Lpez Nigro MM, Palermo AM, MudryMD, Carballo MA. Cytogenetic evaluationof two nitroimidazole derivatives. ToxicolIn Vitro 2003; 17: 35-40.

18. El-Nahas FA, El-Ashmawy MI. Reproduc-tive and cytogenetic toxicity ofmetronidazole in male mice. Basic ClinPharmacol Toxicol 2004; 94: 226-231.

19. Escobedo AA, Cimerman S. Giardiasis: apharmacotherapy review. Expert OpinPharmacother 2007; 8: 1885-1902.

20. Fujishima T, Nishise S, Ichihara M,Kobayashi S, Takeuchi T. Difficulties inthe treatment of intestinal amoebiasis inmentally disabled individuals at a rehabili-tation institution for the intellectually im-paired in Japan. Chemotherapy 2010; 56:348-352.

21. Botero DA, Restrepo M. Parasitosis huma-na. 2nd Ed. Bogot (Colombia): EditorialPresencia Ltda; 1992; p 25-54.

22. Petri WA Jr. Therapy of intestinal proto-zoa. Trends Parasitol 2003; 19: 523-526.

23. Bobbi S, Pritt MD, Clark G. Amebiasis.Mayo Clin Proc 2008; 83: 1154-1160.

24. Salles JM, Moraes LA, Salles MC. Hepaticamebiasis. Braz J Infect Dis 2003; 7:96-110.

25. Blessmann J, Tannich E. Treatment ofasymptomatic intestinal Entamoebahistolytica infection. N Engl J Med 2002;347: 1384.

26. WHO/PAHO/UNESCO. A consultationwith experts on amoebiasis. Epidemiol Bull1997; 18: 13-14.

27. Diav-Citrin O, Shechtman S, Gotteiner T,Arnon J, Ornoy A. Pregnancy outcome af-ter gestational exposure to metronidazole:

a prospective controlled cohort study.Teratology 2001; 63: 186-192.

28. Holtan NR. Giardiasis. A crimp in thelife-style of campers, travelers, and others.Postgrad Med 1988; 83: 54-61.

29. Haghihgi A, Kobayashi S, Takeuchi T;Thammapalerd N; Nozaki T. Geographicdiversity among genotypes of Entamoebahistolytica field isolates. J Clin Microbiol2003; 4: 3748-3756.

30. Morn P, Gmez A, Valadez A, Garca G,Ramos F, Gonzlez E, Limn A, RiebelingC, Valenzuela O, Rojas L, Melendro EI,Ximnez C. Periodicity and patterns ofEntamoeba histolytica and Entamoebadispar infection in HIV+/AIDS patients inMexico. Ann Trop Med Parasitol 2009;103: 307-315.

31. Beaver PC, Jung RC, Cupp EW.Parasitologa Clnica. 2nd Ed. Barcelona(Espaa): Editores Salvat; 1986, p114-139.

32. Chacn-Bonilla L. Diagnstico microscpi-co de amibiasis: Mtodo obsoleto pero ne-cesario en el mundo en desarrollo. InvestClin 2011; 52: 291-294.

33. Gilles HM, Hoffman PS. Treatment of in-testinal parasitic infections: a review ofnitazoxanide. Trends Parasitol 2002; 18:95-97.

34. Adagu IS, Nolder D, Warhurst DC,Rossignol JF. In vitro activity ofnitazoxanide and related compoundsagainst isolates of Giardia intestinalis,Entamoeba histolytica and Trichomonasvaginalis. J Antimicrob Chemother 2002;49: 103-111.

35. Cedillo-Rivera R, Chvez B,Gonzlez-Robles A, Tapia A, Yepez-MuliaL. In vitro effect of nitazoxanide againstEntamoeba histolytica, Giardia intestinalis

and Trichomonas vaginalis trophozoites. JEukaryot Microbiol 2002; 49: 201-208.

36. Romero Cabello R, Robert Guerrero L,Muoz Garca M del R, Geyne Cruz A.Nitazoxanide for the treatment of intesti-nal protozoan and helminthic infections inMxico. Trans R Soc Trop Med Hyg 1997;91: 701-703.


312 Chacn-Bonilla

37. Abaza H, El-Zayadi AR, Kabil SM, Rizk H.Nitazoxanide in the treatment of patientswith intestinal protozoan and helminthicinfections: a report on 546 patients inEgypt. Curr Ther Res 1998; 59: 116-121.

38. Rossignol JF, Ayoub A, Ayers MS. Treat-ment of diarrhea caused by Giardiaintestinalis and Entamoeba histolytica orEntamoeba dispar: a randomized, dou-ble-blind, placebo-controlled study ofnitazoxanide. J Infect Dis 2001; 184:381-384.

39. Rossignol JF, Kabil SM, El Gohary Y,Younis AM. Nitazoxanide in the treatmentof amoebiasis. Trans R Soc Trop Med Hyg2007; 101: 1025-1031.

40. Stockis A, Allemon AM, De Bruyn S,Gengler C. Nitazoxanide pharmacokineticsand tolerability in man after single ascend-ing doses. Int J Clin Pharmacol Ther 2002;40: 213-220.

41. Irfan I, Sawangjaroen N, Bhat AR, AzamA. New dioxazole derivatives: Synthesis andeffects on the growth of Entamoebahistolytica and Giardia intestinalis. Eur JMed Chem 2010; 45: 1648-1653.

42. Hayat F, Salahuddin A, Zargan J, Azam A.Synthesis, characterization, antiamoebicactivity and cytotoxicity of novel2-(quinolin-8-yloxy) acetohydrazones andtheir cyclized products (1,2,3- thiadiazoleand 1,2,3-selenadiazole derivatives). Eur JMed Chem 2010; 45: 6127-6134.

43. Lpez-Vallejo F, Castillo R, Ypez-MuliaL, Medina-Franco JL. Benzotriazoles andindazoles are scaffolds with biological ac-tivity against Entamoeba histolytica. JBiomol Screen 2011; 16: 862-868.

44. Heredia-Rojas JA, Torres-Flores AC, Ro-drguez-De la Fuente AO, Mata-CrdenasBD, Rodrguez-Flores LE, Barrn-Gonz-lez MP, Torres-Pantoja AC, Alcocer-Gon-zlez JM. Entamoeba histolytica andTrichomonas vaginalis: Trophozoitegrowth inhibition by metronidazole elec-tro-transferred water. Exp Parasitol 2011;127: 80-83.

45. Navarrete-Vzquez G, Chvez-Silva F,Argotte-Ramos R, Rodrguez-Gutirrez Mdel C, Chan-Bacab MJ, Cedillo-Rivera R,

Moo-Puc R, Hernndez-Nuez E. Synthe-sis of benzologues of nitazoxanide: a com-parative study of their in vitro broad-spec-trum antiprotozoal activity. Bioorg MedChem Lett 2011; 21: 3168-3171.

46. Chaudhry OA, Petri WA Jr. Vaccine pros-pects for amebiasis. Expert Rev Vaccines2005; 4: 657-668.

47. Stanley SL Jr. Vaccines for amoebiasis:barriers and opportunities. Parasitology2006; 133 (Suppl.): S 81-86.

48. Ralston KS, Petri WA Jr. Tissue destruc-tion and invasion by Entamoeba histolytica.Trends Parasitol 2011; 27: 253-262.

49. Bethony JM, Cole RN, Guo X, KamhawiS, Lightowlers MW, Loukas A, Petri W,Reed S, Valenzuela JG, Hotez PJ. Vac-cines to combat the neglected tropical dis-eases. Immunol Rev 2010; 239: 237-270.

50. Guo X, Barroso L, Becker SM, Lyerly DM,Vedvick TS, Reed SG, Petri WA Jr, HouptER. Protection against intestinalamebiasis by a recombinant vaccine istransferable by T cells and mediated bygamma interferon. Infect Immun 2009;77: 3909-3918.

51. Guo X, Barroso L, Lyerly DM, Petri WAJr, Houpt ER. CD4+ and CD8+ T cell-and IL-17-mediated protection againstEntamoeba histolytica induced by a recom-binant vaccine. Vaccine 2011; 29:772-777.

52. Carrero JC, Contreras Rojas A, Snchez-Hernndez B, Petrosyan P, Bobes RJ,Ortiz-Ortiz L, Laclette JP. Protectionagainst murine intestinal amoebiasis in-duced by oral immunization with the29kDa antigen of Entamoeba histolyticaand cholera toxin. Exp Parasitol 2010;126: 359-365.

53. Lotter H, Russmann H, Heesemann J,Tannich E. Attenuated recombinantYersinia as live oral vaccine carrier to pro-tect against amoebiasis. Int J MedMicrobiol 2008; 298: 79-86.

54. Meneses-Ruiz DM, Laclette JP,Aguilar-Daz H, Hernndez-Ruiz J,Luz-Madrigal A, Sampieri A, Vaca L,Carrero JC. Mucosal delivery of ACNPVbaculovirus driving expression of the

Vol. 53(3): 301 - 314, 2012


gal-lectin LC3 fragment confers protectionagainst amoebic liver abscess in hamster.Int J Biol Sci 2011; 7: 1345-1356.

55. Shoji I, Aizaki H, Tani H, Ishii K, ChibaT, Saito I, Miyamura T, Matsuura Y. Effi-

cient gene transfer into various mamma-lian cells, including non-hepatic cells, bybac-ulovirus vectors. J Gen Virol 1997; 78:2657-2664.


314 Chacn-Bonilla

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