factor de crecimiento epitelial (egf)

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GARCÍA G.A., COBOS C., REY C.A., Y COLS., BIOLOGÍA, PATOBIOLOGÍA, BIOCLÍNICA Y...

Resumen

El factor de crecimiento epidérmico esun mediador de comunicación celularcon una función esencial en biología

***** Docente, director, Unidad de Educación, Fun-dación Universitaria UNISÁNITAS; docente,Facultad de Medicina, Universidad Nacional deColombia, Bogotá, D.C., Colombia.

****** Docente, Facultad de Medicina, UniversidadNacional de Colombia; Facultad de Medicina yFacultad de Rehabilitación, Terapia y Desarro-llo Humano, Instituto de Ciencias Básicas, Uni-versidad del Rosario, Bogotá, D.C., Colombia.

******* Docente, Facultad de Medicina y Facultad deRehabilitación, Terapia y Desarrollo Humano,Instituto de Ciencias Básicas, Universidad delRosario, Bogotá, D.C., Colombia.

******** Unidad Bioclínica, Facultad de Medicina, Es-cuela Colombiana de Medicina, Universidad ElBosque; Facultad de Medicina y Facultad de Re-habilitación, Terapia y Desarrollo Humano, Ins-tituto de Ciencias Básicas, Universidad delRosario. Bogotá, D.C., Colombia.

********* Docente, Unidad Bioclínica, Facultad de Medi-cina, Escuela Colombiana de Medicina, Univer-sidad El Bosque; Facultad de Medicina,Universidad Militar Nueva Granada, Bogotá,D.C., Colombia.

********** Docente, Unidad Bioclínica, Facultad de Medi-cina, Escuela Colombiana de Medicina, Univer-sidad El Bosque, Bogotá, D.C., Colombia.

Biología, patobiología, bioclínica yfarmacoterapéutica del factor de crecimiento

epitelial (EGF) y el estrés celular enla especie humana

Grégory Alfonso García*Claudia Cobos**

Carlos Andrés Rey***Jorge Tovar****

Ciro Alfonso Casadiego*****Dianney Clavijo******Ananías García*******

Omar Ramón Mejía********Sergio Hernández*********

Segundo Anunciación Báez**********

* Docente, Facultad de Medicina, Fundación Uni-versitaria UNISÁNITAS; Unidad Bioclínica,Facultad de Medicina, Escuela Colombiana deMedicina. Universidad El Bosque; especializa-ción en Laboratorio de Inmunología Clínica,Facultad de Ciencias, Pontificia UniversidadJaveriana, Bogotá, D.C., Colombia.

** Estudiante, XI semestre, Facultad de Medicina,Instituto de Ciencias Básicas, Universidad delRosario; interna junior rotatoria, FundaciónSantafé de Bogotá, Bogotá, D.C., Colombia.

*** Estudiante, VIII semestre, Facultad de Dietéticay Nutrición, Universidad Nacional de Colom-bia, Bogotá, D.C., Colombia.

**** Estudiante, X semestre, Facultad de Medicina,Instituto de Ciencias Básicas, Universidad delRosario Bogotá, D.C., Colombia.

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UNIVERSITAS MÉDICA 2006 VOL. 47 Nº 3

celular y tisular, en especial, epidérmi-co. Ejecuta actividades fisiológicas enespecificación y compromiso celular,división y proliferación celular, mi-gración e invasión normal celular,diferenciación y maduración celular,mantenimiento y trofismo tisular y ce-lular, y regeneración y remodeladotisular y celular. La principal produc-ción de factor de crecimiento epidér-mico es en la glándula submandibulary hay evidencia para incluir a la glán-dula submandibular en las redesneuroinmunológicas y neuroendocrinasde la homeostasis. La revisión explorael conocimiento colectivo del factor decrecimiento epidérmico en biología,patobiología, bioclínica y farma-coterapia humana del estrés epidér-mico.

Palabras clave: endocrino, exocrino,factor de crecimiento, factor de cre-cimiento epidérmico, glándula sub-mandibular, neuroendocrinología,neuroinmunología, regeneracióntisular.

Abstract

The epidermal growth factor (EGF) isa cellular communication mediatormolecule with an essential function incell and tissue biology and pathobio-logy, especially in epidermal cell. Itshows physiologic activities in cellspecification and commitment,cel l d iv is ion and prol i ferat ion,cell migration and normal invasion,cell differentiation and maduration,tissue and cell maintenance andtrophism, and t issue and cell

regeneration and remodelament.Because of this, it is fundamental itsmisfunction in cancer genesis. Theprin cipal production of EGF is insubmandibular salivary gland andthere is the evidence for theintegration of submandibular salivarygland into neuroimmunology andneuroendocrinology network of thehomeostasis. The review explores thecollective knowledge of EGF inhuman biology, pathobiology,bioclinic and pharmacotherapeutics ofepidermal stress.

Key words: epidermal growth factor,endocrine, exocrine, growth factor,neuroendocrinology, neuroimmunology,submandibular gland, tissueregeneration.

Introducción

Los mediadores de comunicación ce-lular son moléculas de variada natu-raleza que, como su nombre lo dice,comunican las células entre sí paraorquestar aspectos de la biología ce-lular, tisular y sistémica, modulandodiversos eventos como la especifica-ción y el compromiso, la proliferacióny la división celular, la migración einvasión celular normal, la diferencia-ción y la maduración celular, el man-tenimiento y el trofismo celular ytisular, y el remodelado y la regenera-ción celular y tisular en el contexto or-gánico.

Existe una amplia gama de estosmediadores de comunicación celular,

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y su conocimiento constituye un cam-po extenso de investigación de punta,puesto que explican el funcionamien-to de la vida multicelular, y trascien-den en la mecánica del cáncer y ladismorfogénesis[1]. En este contextoes clave mencionar que el factor decrecimiento epidérmico participa deejes autocrinos y paracrinos y, lo quees más llamativo, de ejes endocrinos.

Estos ejes endocrinos del factor decrecimiento epidérmico son muy simi-lares a los que clásicamente se handescrito y se suma, en orden de com-plejidad, una regulación inmune yneural a este eje, razón por la cual sehabla de ejes neuroinmunes y ejesneuroendocrinos del factor de creci-miento epidérmico. Sin importar lospormenores de cada tipo de interaccióndel factor de crecimiento epidérmico,es primordial establecer que todoestá orquestado para el proceso dehomeostasis de un organismo bioló-gico como estructura y sistema[2].

En esta revisión se presenta unavisión actual del conocimientointegrador de la biología, la patobio-logía y la bioclínica humana del fac-tor de crecimiento epidérmico comohormona del estrés secundario al dañoorgánico, y las nuevas oportunidadesen prevención, promoción y farmaco-terapia de esta molécula.

El daño tisular orgánico es una delas cúspides de muchas entidadesnosológicas primarias y cuadros sin-

dromáticos, en los cuales se destruyenlas células parenquimatosas de órga-nos, especialmente epidérmicas, derevestimiento (mucosas y piel) y glan-dulares (hígado, riñón, glándulasexocrinas, glándulas endocrinas, etc.).El descubrimiento de alternativas defarmacoterapias, mejores y específi-cas, es un campo de acción novedosopara hacer prevención, promoción ytratamiento de lesiones tisulares entrastornos disfuncionales secundariosal daño estructural morfológico[3].

Metodología

Se consultó y revisó la literatura cien-tífica médica humana por medio deuna búsqueda electrónica en la basede datos de PubMedline (NationalLibrary of Medicine)[4], y para ex-tractar la información en genética,genómica y proteómica se consulta-ron los principales bancos de genéticahumana: el de los National Institutesof Health de los Estados Unidos[5], elde la Universidad de Alberta en Cana-dá[6], el Banco Enciclopedia de Genesy Genomas de Kioto, Japón[7], y elbanco Online Mendelian Inheritancein Man (OMIM)[8]. Utilizamos las no-menclaturas aceptadas por el HumanGenome Organization[9] y la codifi-cación asignada por OMIM paragenes, proteínas y enfermedades,puesto que se utiliza ampliamente enla actualidad en biología, patobiologíay bioclínica humana; el OMIM es, talvez, el mayor banco de información

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existente, se actualiza diariamente, yes de obligatorio conocimiento yconsulta en estas áreas. Para docu-mentar la función de las proteínas co-dif icadas consultamos los bancosGeneatlas[10], UniProtKB/Swiss-Prot[11] y Genecard[12], este últimoformado por la asociación de dos gran-des institutos en genética, el InstitutoWeizzman y el Instuto Xennex.

Para los aspectos bioquímicos, enespecial en lo relacionado conenzimas, se consultó la InternationalUnion of Biochemistry and MolecularBiology (IUBMB)[13]. Los aspectosfarmacológicos y toxicológicos se do-cumentaron con base en la farmologíay terapéutica de Goodman y Gilman,editada por J. G. Hardman, L. E.Limbird et al.[14].

Como fuente adicional se consul-tó la Enciclopedia de las enferme-dades metabólicas humanas, editadapor Scriver[15], considerada la en-ciclopedia de las enfermedades delmetabolismo humano, y en ella sefundamentaron los aspectos bioclí-nicos; además de todas las fuentesanteriormente mencionadas, se con-sultó el Human Gene MutationDatabase del Instituto de Genéti-ca Médica de la Universidad deCardiff[16]. Finalmente, para el sus-tento adecuado en hematoinmu-nología, se consultaron los textoseditados por Richard Stiehm[17], W.Paul[18] y Stamtoyannopoulos etal.[19].

Familia del factor de crecimientoepidérmico

La discusión sobre la naturaleza mis-ma de los mediadores de la comuni-cación celular no es el objetivo de estarevisión, pero es de trascendental im-portancia mencionar que sucesos físi-cos, como el estrés mecánico o elosmótico per se, son y actúan comomediadores de la comunicación celu-lar. Los factores de crecimiento son ungrupo formidablemente complejo y encrecimiento cuantitativo constante.Entre ellos, sobresale la familia delfactor de crecimiento epidérmico,nombre que se le dio inicialmente por-que el primer miembro en ser identifi-cado fue el factor de crecimientoepidérmico.

Esta familia está formada por va-rios miembros, los cuales —segúnsean sus homologías estructurales— sehan subdividido en subfamilias y,también, se define la existencia demiembros aislados. En la especie hu-mana, esta familia la constituyen,hasta la fecha, 16 miembros: el fac-tor de crecimiento epidérmico (tam-bién denominado, inicialmente, comourogastrona), el factor alfa transfor-mador del crecimiento, el factor decrecimiento epidérmico unidor de glu-cosa-amino-glicanos tipo heparina yheparán-sulfato, la betacelulina, laanfirregulina/factor de crecimiento de-rivado de las células de Schwann(AREG/SDGF), la epirregulina, la

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subfamilia de las neurregulinas (NRG1a NRG6), la subfamilia CFC formadapor criptic y CRGF/cripto, y lasubfamilia de las tomorregulinas(TMEFF1 y TMEFF2). Dos miembrosadicionales —identificados y amplia-mente estudiados— son el epigén delos ratones y el factor de crecimientocodificado por el virus de la vaccinia.Cada uno de ellos posee funciones al-tamente especializadas; no obstante, elfactor de crecimiento epidérmico es deradical importancia para nuestra revi-sión[20].

Los diversos miembros son partede una familia porque compartenuna región de 30 a 40 residuos deaminoácidos que contiene seis cis-teínas espaciadas entre sí, y formantres puentes disulfuro. Estas regionesde aminoácidos son, como tal, do-minios proteicos, es decir, regionesproteicas altamente conservadas es-tructural y funcionalmente, que defi-nen familias proteicas. Los dominiosdel factor de crecimiento epidérmicose derivan evolutivamente a partir deun predominio que poseía cuatropuentes disulfuro, y se han diver-sificado por pequeños cambios ori-ginados en variaciones del códigogenético; así se han generado los do-minios actuales que aún poseen cua-tro puentes disulfuro (dominio delfactor de crecimiento epidérmico-laminina/integrina) que están presen-tes en las lamininas y en las cadenabeta de las integrinas, y dos grandes

clases de dominios del factor de cre-cimiento epidérmico: el hEGF (humanEGF-like) y el cEGF (complement C1r-like). También, se ha dilucidado la pre-sencia de dos tipos de cEGF: loscEGF1 y los cEGF2[21].

La evolución modular de las pro-teínas ha permitido que se mezclendominios, como los del factor de cre-cimiento epidérmico, con otros do-minios, como el dominio de lainmunoglobulina, por ejemplo. Sinembargo, existen proteínas que sola-mente poseen dominios del tipo hEGF,por ejemplo, selectinas, activadortisular del plasminógeno, etc.; condominios cEGF solamente, por ejem-plo, nidógenas, receptor de LDL,trombomodulina, fracciones del com-plemento C1r y C1s, etc.; proteínas dedominio mixto hEGF/cEGF, por ejem-plo, fibrilinas, proteínas C y S, y losfactores VII, IX y X de la coagulación,y otros dominios del factor de creci-miento epidérmico aún no definidos,por ejemplo, lamininas, cadenas betade las integrinas, etc. Los dominiosdel tipo hEGF están presentes enpreproteínas que son escindidas a par-tir de la superficie celular, y se encuen-tra en muchas proteínas de la matrizextracelular formando proteínas tipomosaico (o también denominadasmultidominio) que también contienendominios factor de crecimiento epi-dérmico-laminina/integrina. Carac-terísticamente los dominios hEGFsufren la hidroxilación de sus residuos

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de aspartato, el cual puede estarfucosilado (glicosilado con fucosa).Por otro lado, los dominios del tipocEGF sufren hidroxilación de sus re-siduos de asparragina y la fucosilaciónantes mencionada sólo se evidencia enlos dominios del subtipo cEGF1.

Los miembros de la familia del fac-tor de crecimiento epidérmico poseenexclusivamente dominios hEGF, ex-cepto el factor de crecimiento epidér-mico que es de tipo mixto hEGF/cEGF[22-24]. Algunos dominios delfactor de crecimiento epidérmico, tantodel tipo hEGF como del cEGF, pue-den ligar calcio y, por lo tanto, se de-nominan cbEGF (factor de crecimientoepidérmico unidor de calcio); graciasa esta modificación puede interactuarcon otras proteínas a manera de recep-tor-contrarreceptor. Este dominio mo-dificado se encuentra en los receptoresde membrana, en las moléculas deadhesión celular y en las proteínasde la matriz extracelular. Los domi-nios cbEGF necesitan ser acondicio-nados para tal acción, y la enzimaque se encarga de tal proceso es laaspartato beta-hidroxilasa/aspartil-asparaginil-beta-hidroxilasa (ASPH),también denominada junctine ojunctate/humbug. Por cuestiones denomenclatura dada por el programaHuman Genetics Organization, se pre-fiere la nominación ASPH, y el gencodificador posee tres productos: laenzima ASPH como tal y las proteínasjunctine y junctate, también denomi-

nada humbug. El producto original esla enzima ASPH; es el único productoproteico que contiene un dominiocatalítico carboxi-terminal. Las proteí-nas junctine y junctate/hambug seproducen por modificaciones posterio-res a su traducción tipo escisiónproteolítica que ocurre en el retículoendoplásmico rugoso[25].

Evolución del factor decrecimiento epidérmico

El factor de crecimiento epidérmicofue el primer miembro en ser identifi-cado de una familia de factores de cre-cimiento e, inicialmente, se denominóasí por el papel que desempeñabasobre la capa epidérmica cutánea,aunque con el advenimiento del des-cubrimiento de otras funciones sobrela mayoría de las células epidérmicas,se ha preferido y difundido su nomi-nación como factor de crecimientoepidérmico[26]. Los expertos dedica-dos al campo de la evolución proteicahan formulado la hipótesis de quemuchas de las proteínas con domi-nios del factor de crecimiento epi-dérmico eran inicialmente proteínasde la membrana plasmática confuncionalidad de moléculas de ad-hesión celular y, posteriormente, du-rante la evolución de los organismosmulticelulares metazoarios, muchasde ellas se convirtieron en proteínassecretorias que constituirían lo quehoy es, evidentemente, la matrizextracelular del espacio extracelular

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de toda célula animal en el contextotisular.

El siguiente paso fue que comomuchas de estas proteínas con domi-nios del factor de crecimiento epidér-mico, al ser moléculas de adhesióncelular reconocían otras moléculas deadhesión celular en las membranascelulares de sus vecinas o moléculasde la matriz extracelular. Todo estohace pensar que, muy probablemen-te, se hayan originado factores solu-bles al ser escindidas moléculas deadhesión celular dominios del factorde crecimiento epidérmico a partir delas membranas celulares, es decir, losfactores de crecimiento, y éstos —dadasu naturaleza original— puedenmantener la capacidad de ser reco-nocidos por las proteínas de mem-brana que eran originalmentecontrarreceptores para las moléculasde adhesión celular y, así, se generóel comienzo de la aparición de los re-ceptores para los factores de creci-miento epidérmico que se fueronvolviendo altamente específicos, exis-tiendo una evolución simultánea en-tre los ligandos de los factores decrecimiento y los receptores[27, 28].

Biosíntesis y procesamiento delprofactor de crecimientoepidérmico

El factor de crecimiento epidérmico seproduce como un precursor (profactorde crecimiento epidérmico) de 1.168

aminoácidos que madura porproteólisis a una proteína de 53 resi-duos de aminoácidos, con una masamolecular de 6 kd, aproximadamen-te. Se ha descrito la existencia, tam-bién, de una molécula relacionadadenominada la γ urogastrona, la cualposee sólo 52 aminoácidos, puesto quepierde la arginina del extremo carboxi-terminal. El precursor inicial contieneocho segmentos adicionales conhomología estructural al dominio delfactor de crecimiento epidérmico,una región transmembrana y una cortaregión intracelular carboxi-termi-nal[29-31]. Todos los miembros de lafamilia del factor de crecimiento epi-dérmico, con la excepción de cripto,se sintetizan como ligandos pre-cursores anclados a la membranaplasmática, es decir, con una regióntransmembrana y una región en elcitosol. La activación celular por di-versos estímulos y en diversas rutasconvergen en la fosforilación serina/treonina dirigida del tallo del citosoldel precursor por kinasas del tipo PKCs(enzimas serina/treonina-fosforilantesactivadas por calcio), lo que permiteque se desencadenen cambios es-tructurales que exponen regionescrípticas de la región extracelular (oectodominio); tras lo cual hay conse-cuente reconocimiento y posteriorproteólisis efectuada por proteinasas(también denominadas proteasas)miembros de la familia disintegrina ymetaloproteasa (a disintegrin andmetalloprotease, ADAM). Tanto las

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MMPs como las ADAMs pueden serproteínas tanto secretadas solublescomo proteínas integrales transmem-brana. También pueden ser blanco dela familia de metaloproteinasas dematriz (matrix metalloproteinase,MMP), que son proteasas, muchas deellas secretadas. Los precursores ma-duran a proteínas pequeñas, activas,de 49 a 85 aminoácidos[32-37].

Hoy es claro que el precursor decualquier miembro de la familia y,obviamente, los profactores de cre-cimiento epidérmico, pueden actuardirectamente sin necesidad de serescindidos, lo que describe claramen-te el efecto paracrino, tipo yuxtacrino.Es lógico que el precursor funciona-ría como una molécula de adhesióncelular y que, por lo tanto, liberaríacascadas de transducción de señalesen la célula que lo expresa y, luego,desencadenaría una cascada similar enla célula que posea el receptor. Lascascadas de segundos mensajeros yla regulación ionotrópica, metabo-lotrópica y genotrópica se explicaríanpor interacciones citosólica de losprecursores con proteínas, como seha evidenciado con el profactor alfatransformador de crecimiento (pro-TGFA) y su interacción con lasproteínas GRASP55/GORASP2(golgi reassembly stacking protein,55-kd/golgi reassembly stackingprotein 2), MAGI3 (membraneassociated guanate kinase inverted3) y las proteínas TACIP (pro-TGF-

alpha cytoplasmic domain-interactingprotein) TACIP1 (también denomi-nada sintrofina-alfa1) y TACIP18(también denominada sintenina oMDA9); los proneurregulinas con lasLIM-cinasas (LIMK); y el profactor(Pro-HBEGF) con las proteínas BAG(del inglés —BCL2-associatedathanogene—). Sin embargo, toda laevidencia permite deducir que hay unantagonismo funcional entre el efectobiológico producido por el miembromaduro soluble que se ha escindido yel efecto que produce el precursor demembrana[38, 39].

Para acabar de complicar el pano-rama, se ha encontrado que no sólo lafracción extracelular soluble que co-rresponde al factor de crecimiento esla que tiene actividad biológica; hayevidencia que la región transmem-brana y la del citosol pueden parti-cipar en las vías de señalamientointracelular posteriores a la escisión,denominadas intracrinas. Ejemplos deello son, entre otras, la localizaciónintranuclear del tallo del citosol de laproneurregulina que ejerce efectosantiapoptóticos en neuronas, y ladel pro-HBEGF que se asocia conel factor de transcripción PLZF(promyelocytic leukemia zinc finger)y promueve en las células la entradaen la fase S del ciclo celular. También,directamente, se produce por corte yempalme alternativo la isoforma beta3de la NRG1, que se ha encontrado enregiones del nucléolo, y regiones de

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corte y empalme alternativo delARNm en el núcleo de la célula[40].

Receptores para el factor decrecimiento epidérmico

Todos los miembros del factor de cre-cimiento epidérmico se unen con afi-nidad y avidez variable al receptortirosina-cinasa receptor para el factorde crecimiento epidérmico (epidermalgrowth factor receptor, EGF-R), tam-bién denominado ERBB1 ó HER1, quepertenece a la familia de los recepto-res ErbB (avian erithroblastic leukemiaviral oncogene). Los receptores deeste tipo fueron descubiertos por sercodificados por genes asociados direc-tamente con el efecto transformadorde agentes patógenos de infeccionesde aves causantes de leucemias. Des-pués se encontraron genes similares enel genoma humano que eran comoesos protooncogenes.

Esta familia está formada por cua-tro receptores: ERBB1; ERBB2, tam-bién, denominado HER2 o neu, quees un receptor que no une ligandos yque se utiliza como amplificador deseñal al ser reclutado en la hetero-dimerización u oligomerización porlos otros receptores; ERBB3 y ERBB4que son receptores que reconocen es-pecialmente a las neurregulinas. Sehan identificado muchos homo yheterodímeros y oligómeros que selocalizan y son reclutados en los en-claves de la membrana plasmática, de-

nominados “balsas” de lípidos (lipidrafts)[33, 41, 42]. Dado que los miem-bros del factor de crecimiento epidér-mico y sus receptores son sistemas deregulación biológica muy finos, hanevolucionado sistemas de regulaciónnegativa para la expresión y para laactividad de los ERBB a manera deretrocontrol negativo, tales como lasproteínas Cbl que son ligasas deubicuitina del tipo E3 que pro-mocionan la degradación de los re-ceptores en el proteosoma, y otrastantas, como kekkon, argos, SPRY(Sproutys), RALT/Mig6, LRIG1 y Sef;la explicación de cómo actúa cada unava más allá del objetivo de esta revi-sión[43].

En los últimos años, el papel de lasbalsas de lípidos es bastante confuso,dado que hay información de que sir-ven también como enclaves de seña-lamiento negativo, es decir, todo locontrario a lo que se ha dicho ante-riormente. Tal característica negativaprovendría de múltiples mecanismos;de los más llamativos es la presenciade proteínas tipo caveolinas, lo cualdefine las balsas esfingolipídicas decavidades, y establecen el rasgo inhi-bitorio en las células[44, 45].

Acciones biológicas del factor decrecimiento epidérmico

El promotor epidérmico maestro fuedescrito en 1962 por Cohen y, poste-riormente, en 1982, Smith et al. en-

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contraron que era homólogo a la βurogastrona; este polipéptido hor-monal se expresa predominantemen-te en el duodeno y en las glándulassalivares; tiene una potente capacidadinhibitoria para la secreción del ácidoclorhídrico gástrico y promueve la pro-liferación celular epidérmica. La hor-mona del crecimiento está involucradaen el mecanismo supresor dependien-te del factor de crecimiento epidérmi-co de la secreción del ácido clorhídricogástrico[46, 47].

La tasa de biosíntesis y de libera-ción en muchos tejidos depende delinhibigogo universal denominadosomatostatina (hormona inhibidora dela liberación del factor de crecimien-to), lo cual hace que sea un potencialagente terapéutico en cánceres en losque hay expresión exagerada del sis-tema del factor de crecimiento epidér-mico[48]. La hormona del factor decrecimiento, también, regula positiva-mente la mecánica de los ERBB y, porconsiguiente, es agonista funcionalpara el factor de crecimiento epidér-mico[49]. Muchos de sus papeles enla proliferación normal y neoplásicadepende de las prostanglandinas; elfactor de crecimiento epidérmico lainduce génicamente y, además, activala ciclooxigenasa 2 (COX2)[50].Los fenómenos de proliferación enepitel ios glandulares alveolares,como los de próstata y mama, de-penden de la regulación diferencialde la enzima 25-hidroxi-vitamina D1-

alfa-hidroxilasa, ya que en las célulasnormales es un eje autocrino yparacrino, regulado positivamentepor el factor de crecimiento epidér-mico, mientras que en las célulasneoplásicas, la regulación es negati-va[51].

El factor de crecimiento epidérmi-co es clave en la modulación de ladecisión de la vida celular, ya que esun proceso activo de antagonismo aligandos de la muerte epidérmica; ensíntesis, hay una pugna entre el factorde crecimiento epidérmico y el ligan-do promotor de muerte. Su capacidadantiapoptótica está relacionada a ni-vel epidérmico con la fosforilacióndisfuncional de las proteínas bcl2proapoptóticas Bim (BimEL y BimL);éstas son sensores del citoesqueletomicrotubular que, luego del daño ce-lular, tienen la capacidad de actuar enlas mitocondrias y activar la víaapoptótica dependiente del porode transición de la permeabilidad(permeability transition pore), quepermite la apertura de estos conduc-tos y la salida masiva de calcio y decitocromo c, entre otros factores pro-teico. Este último activa la víaapoptótica de las caspasas. El factorde crecimiento epidérmico incrementala expresión de la proteína bcl2antiapoptótica Mcl1[52].

Su actividad biológica se relacio-na, en particular, con las células epi-dérmicas aunque posee efectos en laslíneas neuronales, neuroendocrinas y

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neuroepidérmicas, osteoblásticas,musculares lisas y linaje monocito/macrófago; parece poseer un papelfundamental en la erupción de la den-tadura incisiva[53].

En cuanto a las células epidérmi-cas, se ha encontrado que todas e, in-clusive, formas superespecializadasde éstas, como las de los túbulosseminíferos testiculares, son blanco desu acción; un factor promotor de laproliferación celular a altas concen-traciones y a niveles constitutivosbasales es un inductor de madurez yantiapoptótico[54].

Los primeros informes mostrabanque el factor de crecimiento epidér-mico estimulaba la secreción epidér-mico endocrina adenohipofisiaria dela hormona adrenocorticotropa(adrenocorticotropic hormone, ACTH)y de la hormona del crecimiento(growth hormone, GH), e inhibía laproducción y liberación de hormonastiroideas[55]. Su biología epidérmicoepidérmica se enmarca en la existen-cia de dos grandes ejes coexistentesde regulación en condiciones norma-les y en patología, el uno es el factorde crecimiento epidérmico/ERBB y elotro el de la ceramida, con roles opues-tos en la proliferación, migración y di-ferenciación terminal. Entre lossucesos que regula el factor de cre-cimiento epidérmico en la epidermisestá la inducción del inhibidor deproteasas secretorias de los leucocitos

(secretory leukocyte protease inhibitor,SLPI)[56].

También, juega un papel en la pla-centación, que es como tal biologíaepidérmico superespecializada, dadoque el factor de crecimiento epidérmi-co, junto con el factor de crecimientovascular endotelial tipo A/factor de per-meabilidad vascular (VEGFA/VPF), elfactor de crecimiento fibroblásticotipo 4 (FGF4) y el factor de creci-miento fibroblástico tipo 10 (FGF10)estimulan el sistema activador delplasminógeno y la MMP9 en eltrofoblasto[38]. El efecto del factorde crecimiento epidérmico en laplacentación depende de la regu-lación positiva de la expresión de laadrenomedulina en el trofoblasto[57];también, participa en un fenómeno epi-dérmico superespecializado, como loes la angiogénesis[37].

Coprotagonismo del factor decrecimiento epidérmico con elfactor inhibidor de la leucemia,el factor de crecimiento hepático,el factor de crecimientofibroblástico 7 y el factor alfatransformador del crecimiento

El factor de crecimiento epidérmicointeractúa con el factor de creci-miento del hepatocito (hepatocytegrowth factor, HGF), con el factoralfa transformador del crecimiento(transforming growth factor alpha,TGFA) y con el factor 7 del crecimien-

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to del fibroblasto (fibroblast growthfactor 7, FGF7), también denomi-nado factor de crecimiento de losqueratinocitos (keratinocyte growthfactor, KGF). Muchos de los efectosdel HGF en las líneas epidérmicas sedeben a la inducción génica por el fac-tor inhibidor de la leucemia (leukemiainhibitory factor, LIF), al igual que suacción con LIF, de tal forma que elHGF y el LIF forman parte de un pro-grama génico unificado, y el factor decrecimiento epidérmico entra en estared trófica del epitelio[58, 59].

La capacidad de proliferación deeste grupo concertado de factores decrecimiento y otros promitóticos epi-dérmicos es desencadenada por laregulación negativa de la expresión delas cadherinas epidérmicas, un proce-so que va de la mano de la regulaciónpositiva del gen epidérmico maestro,codificador del factor de transcripciónESX (del inglés —ETS domaintranscription factor, serine box—), elcual también se ha denominado comoELF3/ESE1 (del inglés —E74-like fac-tor 3/epithelium-specific ETS factor1—) y, por otro lado de la inducciónde los factores de transcripciónrepresores Snail (Snail1, Snail2 ySnail3). Las proteínas Snail regulannegativamente la transcripción génicade los genes de las cadherinas epidér-micas. El receptor del factor de creci-miento hepático (HGF-R) y las ERBBse asocian y fosforilan las β y γcateninas, de forma tal que las diso-

cian a partir del complejo de uniónintercelular epidérmico dependiente decadherinas, y favorecer la capacidadmotriz de las células. La β catenina li-bre funciona como un factor de trans-cripción que puede entrar al núcleo alformar complejos con los factores detranscripción TCF1A/LEF1 y TCF4/TCF7L2, y así disparar accesoriamen-te la proliferación y la migración me-diante la regulación de la expresióngénica.

En las mucosas, el HGF es indu-cido por la actividad de las prostan-glandinas que se derivan de labiosíntesis llevada a cabo por la COX2.Como punto adicional asociado a estetema, aparece una proteína denomina-da FXYD5 (del inglés —FXYDdomain-containing ion transportregulator 5—), también denomina-do Disadherina, cuya expresión esregulada inversamente con la de lascadherinas epidérmicas y se expresaen células de fenotipo de proliferacióny migración[60-63].

El eje neuroendocrino de laglándula submandibular

En ratones y en mamíferos en gene-ral, la glándula submandibular es laprincipal fuente de factor de creci-miento epidérmico y, por tanto, lasialoadenectomía disminuye ostensi-blemente los niveles circulantes san-guíneos de este factor de crecimiento,sin afectar los niveles de testosterona

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o de hormona foliculoestimulante(follicle stimulating hormone, FSH),aunque sí se aminora el número deespermátides en los testículos y el nú-mero de espermatozoides maduros enel epidídimo, cambios todos corregi-bles con la administración de factor decrecimiento epidérmico.

La producción de factor de creci-miento epidérmico de la glándulasubmandibular forma parte de un ejeactivado por el estrés celular epi-dérmico, dado que se aumenta suproducción para liberación exocrinacuando hay lesión celular epidérmicodel tracto mucoso gastrointestinal, ypara producción endocrina en caso delesiones de otros órganos epidérmicos.En la especie humana, la secreciónexocrina salival depende en mayorproporción de la glándula parótida. Laregulación neurovegetativa autóno-ma de la glándula submandibular estáa cargo del ganglio cervical superior,el cual está inervado aferentementedesde el cordón medular espinal, porintegración efectora neural, prove-niente del circuito hipotalámico. Laglándula submandibular secreta, espe-cialmente, el factor de crecimientoneural y el factor de crecimiento epi-dérmico, aunque una veintena de me-diadores de comunicación celular conactividad exocrina y endocrina pue-den entrar en la lista, tales como elTGFA, el factor de crecimiento si-milar a insulina tipo 1 (IGFI), losfactores beta transformadores del cre-

cimiento (TGFB1, TGFB2) y el factorde crecimiento fibroblástico tipo 2(FGF2) e incluso, las kalicreínas.

Una vía dependiente de transporteaxonal retrógrado del factor de creci-miento neural al ganglio cervical su-perior está involucrada en la regulaciónque hace este ganglio de blancos comola glándula pineal. La secreciónexocrina de las células de los túbuloscontorneados granulares y la secreciónendocrina son reguladas positivamentepor los andrógenos, las hormonastiroideas, los glucocorticoides, laprolactina y la hormona del crecimien-to; la actividad secretoria está regula-da por la inervación simpática alfay beta adrenérgica para las hormonasy los factores de crecimiento, yparasimpática muscarínica para lasecreción hidroelectrolítica. Se haevidenciado, también, regulaciónpeptidérgica (sustancia P y péptidovasoactivo intestinal). La secreciónproteica es, también, blanco de hor-monas esteroides y citocinas como lasinterleucinas 1 (IL1A e IL1B), facto-res de necrosis tumoral y interferón γ.En ratones hay una regulación impor-tante por parte de los estrógenos. Que-da, pues, el interrogante del posibledimorfismo sexual inmune mediadopor hormonas sexuales en la regu-lación de la glándula submandibu-lar[2, 65].

El factor de crecimiento epidérmi-co liberado exocrinamente actúa en el

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epitelio mucoso, en el tejido linfáticoasociado a las mucosas, y en las ter-minaciones nerviosas libres. En con-clusión, el factor de crecimientoepidérmico es un orquestador neuro-inmunoendocrino.

Cuando un animal se acicala y, enparticular, lame sus lesiones cutáneas,debemos pensar en el efecto benéficoque se deriva de ello. A partir de loanterior se genera la posibilidad quela aplicación de saliva artificial rica enfactor de crecimiento epidérmico seauna opción para el manejo de pacien-tes humanos con trauma hipertérmicodirecto. El uso del factor de crecimien-to epidérmico, la hormona del creci-miento y el FGF2 son medidaspotenciales de prevención en el tra-tamiento de sepsis en pacientes conquemaduras graves. Se ha encontra-do que el proceso regenerativo enqueratinocitos está relacionado con lainducción de la sintetasa neuronal delóxido nítrico (nNOS) por parte de es-tas células, las cuales expresan, tam-bién, las isoenzimas endotelial que sepueden inducir[66, 67].

El factor de crecimiento epidérmi-co también se ha encontrado ser vitaljunto a la colecistocinina y la leptina,en el programa de resistencia y pro-tección del páncreas[68]. El tabaco yel cigarrillo se correlacionan con ladisminición de factor de crecimientoepidérmico a partir de la saliva, y estoexplica ampliamente la mecánica de

la génesis de la úlcera gastro-duodenal[69]. Se ha postulado suuso terapéutico en la enfermedadinflamatoria intestinal, junto conFGF7/KGF, al poseer roles tróficos e,inclusive, en el manejo de la ente-rocolitis necrosante neonatal[70, 71].

El factor de crecimientoepidérmico y la leche materna

El factor de crecimiento epidérmico esproducido por la glándula mamariacon su consecuente liberación en ella,jugando un papel fundamental en eldesarrollo del nuevo ser humano,dado que se absorbe por trancitosisenterocítica y se puede, también, libe-rar a la sangre a través del endoteliofenestrado del lecho microvascular in-testinal. Tal rasgo parece ser general atodos los mamíferos. Complementa loanterior el hecho de que regula la pro-liferación de las células del tractogastrointestinal del nuevo ser[72-76].

Conclusión

El factor de crecimiento epidérmico esun mediador de la comunicación ce-lular con un papel definitivo en la bio-logía epidérmico del cual aún hay undesconocimiento considerable porparte de los profesionales de la saludde su producción por el eje de estrésorgánico de la glándula submandibulary de la glándula mamaria, siendo unelemento esencial en la leche maternay, por extensión, en la lactación.

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Todo lo anterior implica la realiza-ción de investigaciones extensas, yabre una brecha esperanzadora en lafarmacoterapia humana, en especialcuando haya daño parenquimatosoepidérmico de diversa etiología y, dela misma forma, sería una oportuni-dad importante en el manejo de sos-tén en la quimioterapia y radioterapia

oncológica. Además, es importante elconocimiento del uso de anticuerposmonoclonales contra los ERBBcomo nueva herramienta terapéuticaantineoplásica que pudiera tener efec-tos colaterales al evitar el control tróficodel factor de crecimiento epidérmicosobre los diversos tejidos epidérmi-cos[77-83].

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