Tiempo (horas)

0 5 10 15 20 25 30

C. p

lasm

átic

a no

rmal

izad

a po

r la

dosi

s (m

g/L)

0

2

4

6

8

10

12

Tiempo (horas)

0 5 10 15 20 25 30

C. p

lasm

átic

a no

rmal

izad

a po

r la

dosi

s (m

g/L)

0

2

4

6

8

10

ANTECEDENTES

Bibliografía:

Imatinib, al igual que otros fármacos inhibidores de la tirosina-kinasa (Tkis) presentaelevada variabilidad farmacocinética, la cual hace que dosis fijas den lugar atratamientos subóptimos o a toxicidad excesiva. A través de la MonitorizaciónTerapéutica de Fármacos (TDM), que busca mayor efectividad terapéutica con lamínima toxicidad, se mejora la atención al paciente mediante la personalización de laterapia, reduciendo la variación en su efecto anticancerígeno y/o toxicidad [1].

►Muestras plasmáticas y bioanálisis

►Características de la muestra de estudio

VII Congreso de Oncología Médica, Hematología y Farmacia Oncohematológica. Toledo, 2019

La TDM de imatinib permite detectar infradosificaciones y alteracionesen la exposición evitando cambios anticipados a otras líneas detratamiento.

Las correcciones de dosis guiadas por TDM permiten que se alcance eltarget terapéutico en todos los pacientes monitorizados.

Es necesario realizar controles a lo largo del tiempo ya que la TDMpermite detectar infradosificaciones a largo plazo.

Estudio observacional, analítico, longitudinal y retrospectivo, llevado a cabo en elHospital Quironsalud Torrevieja. Los pacientes incluidos presentaron diagnóstico detumor gastrointestinal (GIST), sarcoma, carcinoma de parótidas o carcinoma decérvix. Recibieron tratamiento con imatinib a dosis diarias entre 200 mg y 800 mg, enprimera o segunda línea de tratamiento, como agente único o en combinación conotras terapias según diagnóstico y estadio de la enfermedad.

Los objetivos del presente estudio han sido:

[1] Analizar la relación entre la exposición a imatinib y la eficacia del tratamiento(supervivencia global (SG) y supervivencia libre de progresión (SLP)).

[2] Analizar la relación entre la exposición a imatinib y las toxicidades desarrolladas.

[3] Describir el grado de aceptación clínica a la recomendación de ajuste posológico.

Domínguez-Leñero V. ‡, Catalán-Latorre A.‡, Sureda-González M. ‡, Mancheño-Maciá E. *, Brugarolas A. ‡, Escudero-Ortiz V. *

‡ Plataforma de Oncología, Hospital Quironsalud Torrevieja, * Grupo de Investigación en Farmacia y Nutrición Clínica, Universidad CEU Cardenal Herrera

METODOLOGÍA

CONCLUSIONES

RESULTADOS

►Diseño del estudio y pacientes

►Análisis farmacocinéticoEl análisis farmacocinético (PK) se ha realizado con el programa informáticoNONMEM VII, V. 2.0, y la opción POSTHOC. Se ha empleado un modelo PKmonocompartimental con absorción de orden cero y eliminación de primer orden.

►Modificación de dosis y recomendación farmacoterapéutica

►Prevalencia de pacientes con exposición en ámbito terapéutico

En el siguiente diagrama, se muestra el porcentaje de eventos monitorizados conconcentraciones de fármaco dentro del intervalo de predicción poblacional del 50% osuperiores. Además, se especifica el aumento medio de dosis realizado tras la TDM deimatinib.

9 pacientes incluidos en estudio

33 % Varones / 67 % MujeresEdad 50.8 (16.4) años

Como se muestra en la Figura 1, únicamente el 60 % de los pacientes tratados conimatinib a dosis estándar (A) presentan valores de Cmin superiores al ámbitoterapéutico (Cmin ≥ 1000 ng/mL [4]), este valor alcanza el 100% en el último eventomonitorizado tras los ajustes posológicos realizados mediante TDM.

Figura 1. Perfiles de concentración plasmática frente al tiempo. La línea verde representa el ámbito terapéutico de concentración, descrito en la literatura para imatinib (Cmin ≥ 1 mg/L)

1 - Bo Gao et al. Journal of Clinical Oncology. 2012.32:4017-252- FDA. Guidance for Industry: Bioanalytical Method Validation. May 2001 3- EMA. Guideline on Validation of Analytical procedures:

Definition and Terminology. 1998.4- Teng JF et al. Ther Drug Monit. 2012.34(1):85-7.

Pacientes en tratamiento durante al menos 21 días

Estado estacionario

Extracción muestras sanguíneas:- Basal (antes toma comprimido)- 1, 2, 4 y 6 horas tras la toma

Registro tiempos de muestreo reales

Bioanálisis por HPLC-UV

Linealidad técnica analítica*: - Imatinib (100-7000 ng/mL)

* Validada según estándares de FDA y EMA[2,3]

Columna

►Evaluación exposición-eficacia y exposición-toxicidadLa relación entre la exposición (en términos de concentración mínima (Cmin))-eficacia yexposición (Cmin)-toxicidad, se ha estimado mediante el coeficiente de correlación linealde Pearson (r), para variables continuas, y mediante t-student para variablescategóricas. Además, se ha analizado la relación entre la Cmin y las variables detoxicidad definidas para el fármaco en Ficha Técnica.

EVIDENCIA SOBRE LA MONITORIZACIÓN FARMACOTERAPÉUTICADE IMATINIB EN LA PRÁCTICA CLÍNICA ASISTENCIAL

OBJETIVOS

22 eventos de dosificación con TDM

114 muestras plasmáticas

(A) Primer evento con TDM (B) Último evento con TDM

Ajuste posológicoguiado por TDM

22 eventos de dosificación con TDM

32% = 7 eventos

68% = 15 eventos

C.P. dentro del IP50%Tiempo (h)

Con

cent

raci

ón (u

g/L)

192 194 196 198 200 202 204

01

23

4

Tiempo (h)

Con

cent

raci

ón (u

g/L)

360 365 370 375 380 385

01

23

4

C.P. inferiores al IP50%

Aumento medio de dosis de un 77 % para alcanzar el target terapéutico (último vs primer evento con TDM)

Mantenimiento de la dosis

(último vs primer evento con TDM)

C.P.: Concentraciones plasmáticas, IP50%: Intervalo de predicción poblacional del 50%

Exposición-eficacia: Los pacientes han presentado una SLP de 28 meses y una SGde 90 meses, sin relación estadísticamente significativa con la Cmin (p>0,553).

Exposición-toxicidad: Asociación lineal significativa, moderada e inversamenteproporcional con Cmin en el caso de Hemoglobina (r=-0,7; p=0,010) y Hematocrito (r=-0,7; p=0,008). Además, se ha evidenciado una diferencia de Cmin significativa enpacientes que presentan dolor abdominal frente a los que no (d=-1,4; p=0,014).

►Relación exposición-eficacia y exposición-toxicidad

►Caso clínico – Detección de infradosificación a largo plazoVarón, 40 años. Diagnóstico de sarcoma sinovial de glúteoInicia tratamiento con imatinib 300 mg/día

1ª TDM

Cmin = 220 ng/mLDosis = 300 mg/día

Descripción del caso

2ª TDM 3ª TDM

Cmin = 1430 ng/mLDosis = 300 mg/12 h

Cmin = 900 ng/mLDosis = 300 mg/12 h1 mes 1 año

Tiempo (h)

Con

cent

raci

ón (u

g/L)

192 194 196 198 200 202 204

01

23

4

Tiempo (h)

Con

cent

raci

ón (m

g/L)

0 2 4 6 8 10 12

0.7

0.9

2.0

3.0

4.0

Con

cent

raci

ón p

lasm

átic

a (m

g/L)

Con

cent

raci

ón p

lasm

átic

a (m

g/L)

Tiempo (horas)Tiempo (horas)

Cmin con la dosisestándar de 300mg/día es un 78 %inferior al target(Cmin ≥ 1000 ng/mL).

Aumento de dosisguiado por TDM a300 mg/12 horas

Conclusiones del caso

Los puntos rojos representan las concentraciones, la línea verde representa el bayesianoindividual y el área azul el intervalo de predicción 50% estimado con el modelo poblacional. Lalínea naranja representa el target terapéutico.

2ª TDM 3ª TDM

Ajustado farmacocinético individual con modelo poblacional en 2º y 3º TDM.

La TDM ha permitido detectar infradosificación con dosis estándar Tras un año con la misma posología se ha reducido la exposición

al fármaco en un 37% (2ª TDM frente a 3ª TDM).