european medicines agency · 2o ch 2cho ch 3 ch 2ch 2o h n/2 n/2 m ... control 0.02%p85 1%p85 c p m...

17

Upload: others

Post on 31-Jan-2021

4 views

Category:

Documents


0 download

TRANSCRIPT

  • ���������������

    �������

    ���������

    �����������������������

  • ����

    ����

    ����

    �����

    � ����������

    ���������������

    � ��������� !"#$%��������&'��()�)

    ��������������������������������������������

    $* ��+����,-�,�*. ���/ ��+�������������∼ ,��

    ���������������

    ������������

  • ������

    ����������� ������� !"����#�����$����%��$����&�����

    �������������������������������

    �������������������

    '�����"�

    (�"�0

    �������

    )���"���0

    �������

    ������

    '* "����

    �+

    ,����-.���/ -��$��.�����/ ����

    ,����0�1��2�!���3������ ��$��1

    !"����#����������� ������� 4��������5�64

  • ��������������������

    ������� �#�����1�23�* �����&4(4)�� ��5 ���6 ���* � ��� ������&'�(�'��

    7���896 "$:

    Cl-P

    artic

    les

    Non

    Cl-P

    artic

    les

    Free

    SO

    D1GPC

    2. $�� ����;��$< �����896 "5 � ������;��6 2� < 6 ��� ��$����

    �,���*=�>?,��

    � ������;� 100 %

    � �#�;���3�� �. ��* �������@%����A',�,&�)()��

    Control MPTP Nanozyme

    2� -6 �������� ����;��2� ��. ��+;* ���. ����������������6 =B=6 ��� ��=�

    . �� ;�3���6 ���*

    "�#��

    ��

  • P ≤≤≤≤ nagr precipitation

    ��� !�!�������������������������

    ++++

    - --

    --

    -+

    +

    +

    +

    +

    ++

    --

    -

    --

    +

    -

    +

    ++++++

    ------

    -

    -

    -

    -

    -+

    +

    ++

    +

    -

    +

    nagr ~ 100

    '7*

    '7*

    ≈ 5��

    ≈ 5��

    ≈ 5��

    � ���������������������� �

    ������������ !��! �

    )��(7�

    ����"

    '7* 8�8'�)9:��'�;�

    ��4�����5�

    ;����������������� ����� �������4��4��45����>64�

    Single tail ?�������

    �+

    ;�����

    ��=��+��

    ���

    �+

    >�����������=?�C)-�C'

    2; �����=D�

    B�����������=E�

    Double tail

    Triple tail

    • +�3��• ��.���1��• ����1�• �����.������• +�!���3�����• .08+�������

    #��� ��$

    2���������������� ��� 4��6��4���4>�>

  • Ca2+

    =� ;�����* � �F* ��� �

    =� ;���-* �� ��* � �F����

    �����- �����

    ���� �3;����3� ��� ������ ;* ��

    2����- �����������������

    �� ;���

    =����������3�

    2����- �����/ � �����������

    #�����3��� ���� * �23�* �$���',,�&�'�@')A(�')4

    ��

    ��

    ��

    ��������������"�!�������#�����

    ��������$���������%&'��()#�

    $3� �3������

    6 ��� ���F�������� ;* ������3

    B"6���'G,�'��* @. H4�A

    %≅ 4�'�* "I�� �����* �/ � ������������� H���4�± ,�4��* ��/ H���,± )�)�*

    � !6 ���� � !6 ���� �����

    B�#�����3

  • �� ����!��*� ������ �����������

    '����

    ������)��!����������

    G. Sahay, et al. Biomaterials, 2009, 31:923-33

    MDCK cl-micelles

    MDCK TJ MDCK cl-micelles

    TJ disrupted

    MCF7/ADR cl-micelles

    ���� ���� %

    ��" �

    �&��'��!����� (������ �)���)����

    *��'��������

    �����" �� �� +�����)��+" ����,-�.

    � -#/� #*0,1-2

    MCF7/ADR

    1 hr

    MCF7/ADR

    5 hr

    Cross-linked swollen

    ionic core

    Protective shell

    ��-< ���*J �$3;

  • NH2SS

    NH2

    �����!��#�������������

    �+'������,

    #�����3��� ���� * �23�* �$���',,�&�'�@')A(�')4

    #�!� !������$" ����

    @

    '��������$���

    '�)������+

    ?0�?0�

    '�:

    :A

    ��+.����

    ?0�?0�

    '�A

    #�����.���

    ��!" ���)� ���'����� ���" ����1�03�

    100 nm

    vc

    2� �� �+����/ ��3 ;����* ��

    0

    20

    40

    60

    80

    100

    0 36 72 108 144

    Time (hours)

    % o

    f rel

    ease

    �,* 6 J $�

    / ��3���J $�

    0

    20

    40

    60

    80

    100

    120

    0.001 0.01 0.1 1 10 100 1000[CDDP], ug/ml

    Sur

    viva

    l (%

    )

    ��+'������

    ���8$�1��$����

    ���

    �8��+'�

    $�1��$����

    ���

    �8��+'�

    B�#�����3&�-< ���* ��� �< �����&',,�

    � �< ����� ��-< ���*B�#�����3

  • Sahay et al. Bioconjug. Chemistry, 2008, 19(10):1987-94

    ���������!��!�����

    ���������������������

    HO CH2CH2O CH2CHO

    CH3

    CH2CH2O Hn/2 n/2

    m

    ��������������������

    0

    40

    80

    120

    160

    0 20 40 60 80 100 120Time, min

    Mic

    rovi

    scos

    ity, %

    of c

    ontr

    ol

    L44

    F88

    L121

    P85L81

    Batrakova et al. JPET, 2001, 299, 483

    �����������-���������!���$���%

    ==<

    ="< ="<

    �*� ���

    J �$3;

  • �������������������!��!���� ��.����

    ����������� ����������

    0

    20

    40

    60

    80

    100

    0.001 0.1 10

    [Daunorubicin], mg/ml

    Inhi

    bitio

    n, %

    ������

    �����!"�����!"#��������#�������

    �$���%������

    Alakhova et al, J. Contr, Release2010, online

    ��&�����&���

    ��������������������'()�*(�

    &(�

    ��������!"�����#�+�����,�����

    -��������������� �����

    ."���

    Alakhov et al, Bioconjug. Chem. 1995, 7:209-216

  • ���������!���

    ���*������!����������

    ���!����

    //�* �*��

    0

    4

    8

    12

    16

    20

    Control 0.02%P85 1%P85

    CP

    M/m

    g tis

    sue

    **

    **16 times

    5 times

    C57BL/6J mice s.c. Lewis lung carcinoma 3LL-27M

    *������������

    P388/ADR solid tumors

    Localized 31P Spectroscopy ISIS Image guided volume Selective In-vivo Spectroscopy

    Batrakova et al, J. Contr, Release2010, online

  • ��012/�-

    ������������������������������

    The BiotransportThe BiotransportThe BiotransportTMTMTM Technology Company Technology Company Technology Company

    %-4�K �,L ��=< =&�,L ��=< "&6 * D'&,,,��

    !�'�K ),L ��=< =&�,L ��=< "&6 * D�'&,,,��

    HO CH2CH2O CH2CHO

    CH3

    CH2CH2O Hn/2 n/2

    m

    2 Pluronic block copolymers��F��������

    Alakhov et al, Coll. Surf. B: Biointerfaces1999, 16:113-134

    B�* ��M� �* �

    %���6 �������

    %%2)%%

  • ���3��!���� ��3�������!� ��.��

    #�������������4�3�

    2���������������������������������3%�������44�86

    =�����-�

    N

    �������� ������������� � �� � �

    ������� �������� �������

    � �����������

    �!�����

    " ������ # $% ��& �����������'( )*+

    ,���������� &� ��������

  • The BiotransportThe BiotransportThe BiotransportTMTMTM Technology Company Technology Company Technology Company

    ��012/�������*��������

    ����������!�-5 67

    �3����!���4����!���!�

    5 �*�&81��9�:

    5 �#*&���!������

    !/1��9�:

    5 �����;� �����<�����������!����<

    !������

    ������!�������� ��=1�����

    5 *����!���� ���������!�����������

    5 �!�3�!������3���������������!�!���-

    ������������

    Danson et al. Br. J. Cancer, 2004 90: 2085

  • The BiotransportThe BiotransportThe BiotransportTMTMTM Technology Company Technology Company Technology Company

    ��012/��616�>;� ���������<������"����"

    5 ?���!����!�����<

    ���������� !����������

    5 60�!���!�$0/�3�����%

    5 8=��9�6 � ��012/��@3@�3���A"������!�7����

    5 ��012/�

    �����

    !�3�������!�����$..28B%

    5 ��������3�3�/@/7���!��

    5 *����!���� ���-���������!�����!������

    �����

    5 ?��!�����3��!��!���-

    5 ������!���"�!���!����

    ��=?>

    �0�!����!�����

    5 )�������9�����(������. �/ ������',�,!��'��

  • ����9(�������3���������3�@

    �������(������

    -� �����.'&��������&��

    ����&�����+

    '# ���+�- ��������.'�����������������

    ���������/+

    �����& � ������

    ���&������

    ����� �����&�

    � ����������������� ������������������ ����

    0����&�����&����������������������&���

    % # $ �������&������� ��������������������������

    ��� ������������������������&���������

    ��������� ������������!����������������&�����

    ��������& ����������������!�0����&������������/

  • ?������-'��<'����<'�?<���<�����!�����!�� ����������.�����)�������'��������!��� '���������