european medicines agency · 2o ch 2cho ch 3 ch 2ch 2o h n/2 n/2 m ... control 0.02%p85 1%p85 c p m...
TRANSCRIPT
-
���������������
�������
���������
�����������������������
-
����
����
����
�����
� ����������
���������������
� ��������� !"#$%��������&'��()�)
��������������������������������������������
$* ��+����,-�,�*. ���/ ��+�������������∼ ,��
���������������
������������
-
������
����������� ������� !"����#�����$����%��$����&�����
�������������������������������
�������������������
'�����"�
(�"�0
�������
)���"���0
�������
������
'* "����
�+
,����-.���/ -��$��.�����/ ����
,����0�1��2�!���3������ ��$��1
!"����#����������� ������� 4��������5�64
-
��������������������
������� �#�����1�23�* �����&4(4)�� ��5 ���6 ���* � ��� ������&'�(�'��
7���896 "$:
Cl-P
artic
les
Non
Cl-P
artic
les
Free
SO
D1GPC
2. $�� ����;��$< �����896 "5 � ������;��6 2� < 6 ��� ��$����
�,���*=�>?,��
� ������;� 100 %
� �#�;���3�� �. ��* �������@%����A',�,&�)()��
Control MPTP Nanozyme
2� -6 �������� ����;��2� ��. ��+;* ���. ����������������6 =B=6 ��� ��=�
. �� ;�3���6 ���*
"�#��
��
-
P ≤≤≤≤ nagr precipitation
��� !�!�������������������������
++++
- --
--
-+
+
+
+
+
++
--
-
--
+
-
+
++++++
------
-
-
-
-
-+
+
++
+
-
+
nagr ~ 100
'7*
'7*
≈ 5��
≈ 5��
≈ 5��
� ���������������������� �
������������ !��! �
)��(7�
����"
'7* 8�8'�)9:��'�;�
��4�����5�
;����������������� ����� �������4��4��45����>64�
Single tail ?�������
�+
;�����
��=��+��
���
�+
>�����������=?�C)-�C'
2; �����=D�
B�����������=E�
Double tail
Triple tail
• +�3��• ��.���1��• ����1�• �����.������• +�!���3�����• .08+�������
#��� ��$
2���������������� ��� 4��6��4���4>�>
-
Ca2+
=� ;�����* � �F* ��� �
=� ;���-* �� ��* � �F����
�����- �����
���� �3;����3� ��� ������ ;* ��
2����- �����������������
�� ;���
=����������3�
2����- �����/ � �����������
#�����3��� ���� * �23�* �$���',,�&�'�@')A(�')4
��
��
��
��������������"�!�������#�����
��������$���������%&'��()#�
$3� �3������
6 ��� ���F�������� ;* ������3
B"6���'G,�'��* @. H4�A
%≅ 4�'�* "I�� �����* �/ � ������������� H���4�± ,�4��* ��/ H���,± )�)�*
� !6 ���� � !6 ���� �����
B�#�����3
-
�� ����!��*� ������ �����������
'����
������)��!����������
G. Sahay, et al. Biomaterials, 2009, 31:923-33
MDCK cl-micelles
MDCK TJ MDCK cl-micelles
TJ disrupted
MCF7/ADR cl-micelles
���� ���� %
��" �
�&��'��!����� (������ �)���)����
*��'��������
�����" �� �� +�����)��+" ����,-�.
� -#/� #*0,1-2
MCF7/ADR
1 hr
MCF7/ADR
5 hr
Cross-linked swollen
ionic core
Protective shell
��-< ���*J �$3;
-
NH2SS
NH2
�����!��#�������������
�+'������,
#�����3��� ���� * �23�* �$���',,�&�'�@')A(�')4
#�!� !������$" ����
@
'��������$���
'�)������+
?0�?0�
'�:
:A
��+.����
?0�?0�
'�A
#�����.���
��!" ���)� ���'����� ���" ����1�03�
100 nm
vc
2� �� �+����/ ��3 ;����* ��
0
20
40
60
80
100
0 36 72 108 144
Time (hours)
% o
f rel
ease
�,* 6 J $�
/ ��3���J $�
0
20
40
60
80
100
120
0.001 0.01 0.1 1 10 100 1000[CDDP], ug/ml
Sur
viva
l (%
)
��+'������
���8$�1��$����
���
�8��+'�
$�1��$����
���
�8��+'�
B�#�����3&�-< ���* ��� �< �����&',,�
� �< ����� ��-< ���*B�#�����3
-
Sahay et al. Bioconjug. Chemistry, 2008, 19(10):1987-94
���������!��!�����
���������������������
HO CH2CH2O CH2CHO
CH3
CH2CH2O Hn/2 n/2
m
��������������������
0
40
80
120
160
0 20 40 60 80 100 120Time, min
Mic
rovi
scos
ity, %
of c
ontr
ol
L44
F88
L121
P85L81
Batrakova et al. JPET, 2001, 299, 483
�����������-���������!���$���%
==<
="< ="<
�*� ���
J �$3;
-
�������������������!��!���� ��.����
����������� ����������
0
20
40
60
80
100
0.001 0.1 10
[Daunorubicin], mg/ml
Inhi
bitio
n, %
������
�����!"�����!"#��������#�������
�$���%������
Alakhova et al, J. Contr, Release2010, online
��&�����&���
��������������������'()�*(�
&(�
��������!"�����#�+�����,�����
-��������������� �����
."���
Alakhov et al, Bioconjug. Chem. 1995, 7:209-216
-
���������!���
���*������!����������
���!����
//�* �*��
0
4
8
12
16
20
Control 0.02%P85 1%P85
CP
M/m
g tis
sue
**
**16 times
5 times
C57BL/6J mice s.c. Lewis lung carcinoma 3LL-27M
*������������
P388/ADR solid tumors
Localized 31P Spectroscopy ISIS Image guided volume Selective In-vivo Spectroscopy
Batrakova et al, J. Contr, Release2010, online
-
��012/�-
������������������������������
The BiotransportThe BiotransportThe BiotransportTMTMTM Technology Company Technology Company Technology Company
%-4�K �,L ��=< =&�,L ��=< "&6 * D'&,,,��
!�'�K ),L ��=< =&�,L ��=< "&6 * D�'&,,,��
HO CH2CH2O CH2CHO
CH3
CH2CH2O Hn/2 n/2
m
2 Pluronic block copolymers��F��������
Alakhov et al, Coll. Surf. B: Biointerfaces1999, 16:113-134
B�* ��M� �* �
%���6 �������
%%2)%%
-
���3��!���� ��3�������!� ��.��
#�������������4�3�
2���������������������������������3%�������44�86
=�����-�
N
�������� ������������� � �� � �
������� �������� �������
� �����������
�!�����
" ������ # $% ��& �����������'( )*+
,���������� &� ��������
-
The BiotransportThe BiotransportThe BiotransportTMTMTM Technology Company Technology Company Technology Company
��012/�������*��������
����������!�-5 67
�3����!���4����!���!�
5 �*�&81��9�:
5 �#*&���!������
!/1��9�:
5 �����;� �����<�����������!����<
!������
������!�������� ��=1�����
5 *����!���� ���������!�����������
5 �!�3�!������3���������������!�!���-
������������
Danson et al. Br. J. Cancer, 2004 90: 2085
-
The BiotransportThe BiotransportThe BiotransportTMTMTM Technology Company Technology Company Technology Company
��012/��616�>;� ���������<������"����"
5 ?���!����!�����<
���������� !����������
5 60�!���!�$0/�3�����%
5 8=��9�6 � ��012/��@3@�3���A"������!�7����
5 ��012/�
�����
!�3�������!�����$..28B%
5 ��������3�3�/@/7���!��
5 *����!���� ���-���������!�����!������
�����
5 ?��!�����3��!��!���-
5 ������!���"�!���!����
��=?>
�0�!����!�����
5 )�������9�����(������. �/ ������',�,!��'��
-
����9(�������3���������3�@
�������(������
-� �����.'&��������&��
����&�����+
'# ���+�- ��������.'�����������������
���������/+
�����& � ������
���&������
����� �����&�
� ����������������� ������������������ ����
0����&�����&����������������������&���
% # $ �������&������� ��������������������������
��� ������������������������&���������
��������� ������������!����������������&�����
��������& ����������������!�0����&������������/
-
?������-'��<'����<'�?<���<�����!�����!�� ����������.�����)�������'��������!��� '���������