estudios de estabilidad en el contexto global

7/24/2019 Estudios de Estabilidad en El Contexto Global

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ESTUDIOS DE ESTABILIDADCONTEXTO GLOBAL

ESTUDIOS DE ESTABILIDADCONTEXTO GLOBAL

Luis Jos Len Q.F.U.N.

Director Tcnico - QUASFAR

Febrero 6, 2015

Luis Jos Len Q.F.U.N.

Director Tcnico - QUASFAR

Febrero 6, 2015


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Revisar las diferentes condiciones para llevara cabo estudios de estabilidad en el contexto

mundial, teniendo en cuenta lasrecomendaciones de las principales agenciasregulatorias

OBJETIVO


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ESTABILIDAD DE

MEDICAMENTOS

Propiedad que tiene un medicamento de mantenersus especificaciones durante el tiempo dealmacenamiento y uso.

Tecnologa

APIExcipientes


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METODOLOGIA

ANALITICAESTABILIDAD API

EXCIPIENTESInteracciones

AMBIENTE YFACTORES DE LAFORMULACION

MECANISMOS DEDEGRADACIN

ENVASE

ENSAYOS DEDEGRADACION

FORZADA

ESTABILIDAD


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TIPOS DE ESTABILIDAD

TIPO DE ESTABILIDAD PROPIEDADES

FISICA Aparienciaorganolptica,palatabilidad,uniformidad,

disolucin,suspendibilidad

QUIMICA Elingredienteactivomantienesuintegridadqumicay

valoracindentro

de

especificaciones

MICROBIOLOGICA Laesterilidadocaractersticasmicrobiolgicasdelproducto

semantienendeacuerdoaloslmitesestablecidos

TOXICOLOGICA Noseevidenciaincrementoentoxicidad

Compuestosdedegradacinbajolmites

TERAPEUTICA Elefectoteraputicosemantiene


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TIPOS DE ESTUDIOS DE

ESTABILIDAD

ACELERADA

LARGO PLAZO

EN USO (Diluida/reconstituida)

SEGUIMIENTO ANUAL (on-going)


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ESTABILIDAD ACELERADA

Condiciones 40C+/ 2 / 75%HR+/5%

Tiempos

de

Muestreo

01236meses

036meses


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ESTUDIOS DE ESTABILIDAD

ACELERADA

TR

E

T

a

AeTkk

)(


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FACTOR DE PREDICCION

F= e-Ea/RT / e-Ea/RT

Ea= 19860 cal/mlR= 1,987 cal/K mol

T1= 25C (298,15 K)

T2=40C (313,15 K)

F = 5Vida til estimada a 30C = 6m x 5 = 30 meses


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F= e-Ea/RT / e-Ea/RT

Ea= 19860 cal/mlR= 1,987 cal/K mol

T1= 30C (303,15 K)

T2= 40C (313,15 K)

F = 3Vida til estimada a 30C = 6m x 3 = 18 meses


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ESTUDIOS DE ESTABILIDAD NATURAL


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ZONA CLIMATICA I

CLIMA TEMPLADOMKT 20C 42% HR

ICH


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ZONA CLIMATICA II

SUBTROPICAL/MEDITERRANEOTMK 22c 56%

ICH


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ZONA CLIMATICA III

CALIDO/SECO27.9C 35% HR


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ZONA CLIMATICA IVa IVb

CALIENTE HUMEDO/ MUY HUMEDOMTK 27.4C 76% WHO-ASEAN


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La ICH (International Conference on Harmonisation of

Technical Requirements for the Registration ofPharmaceuticals for Human Use) se estableci formalmente en1990 como un proyecto conjunto de los organismosreguladores y la industria

ICH

Su objetivo es mejorar, a travs de la armonizacin de susreglamentos, el proceso de desarrollo y registro de nuevosmedicamentos en Europa, Japn y Estados Unidos

Define las condiciones para las zonas climticas I y II


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ICH

Los seis componentes de la ICH corresponden a los organismos

reguladores de los medicamentos en EU, Japn y USA y a lasprincipales asociaciones de industrias farmacuticas de estasmismas zonas:

1.European Commission -

European Union (EU)2.European Federation of Pharmaceutical Industries andAssociations (EFPIA)

3. Ministry of Health, Labor and Welfare, Japan (MHLW)

4.

Japan Pharmaceutical Manufacturers Association (JPMA)5. US Food and Drug Administration (FDA)

6.Pharmaceutical Research and Manufacturers of America(PhRMA)


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ICH Serie Calidad (Q)

Q1 = Estabilidad

EU: Adopted by CPMP, March 2003, issued as CPMP/ICH/2736/99

MHLW: Adopted 3 June 2003, PFSB/ELD Notification No. 0603001

FDA: Published in the Federal Register, 21 November 2003, Vol. 68,No. 225, p. 65717-18

Q1A-R(2)Stability Testing of New Drug Substances and Products

Step 5 (2003)


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Q1 = Estabilidad

EU:Adopted by CPMP, December 1996, issued as CPMP/ICH/279/95

MHLW:Adopted May 1997, PAB/PCD Notification No. 422

FDA:Published in the Federal Register, 16 May 1997, Vol. 62, No. 95,p. 27115-27122

Q1BPhotostability Testing of New Drug Substances andProducts

Step 5


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Q1 = Estabilidad

EU:Adopted by CPMP, December 1996, issued asCPMP/ICH/280/95

MHLW:Adopted May 1997, PAB/PCD Notification No. 425

FDA:Published in the Federal Register, 9 May 1997, Vol. 62,No. 90, p. 25634-5

Q1CStability Testing of New Dosage Forms

Step 5


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Q1 = Estabilidad

EU:Adopted by CPMP, February 2002, issued as CPMP/ICH/4104/00

MHLW:Adopted 31 July 2002 as PFSB/ELD Notification No. 0731004

FDA:Published in the Federal Register, Vol. 68, No. 11, p. 2339-2340,16 January 2003

Q1DBracketing and Matrixing Designs

Step 5


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ICH Serie Calidad (Q)Q1 = Estabilidad

EU:Adopted by CPMP, March 2003, issued as CPMP/ICH/420/02

MHLW:Adopted 3 June 2003, PFSB/ELD Notification No. 0603004

FDA:Published in the Federal Register, 8 June 2004, Vol. 69, No.110, p. 32010-11

Q1EEvaluation of Stability Data

Step 5


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Withdrawal


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CONDICIONES ICH

25C+/ 2/HR60%+/5%

30C+/

2/HR

65%

+/

5%

Refrigeracin 5,0C+/3

Congelacin 20C+/5

25C+/2C/40%HR+/5%

30C+/ 2/ 35%HR+/5%

ENVASES

SEMIPERMEABLES

General

General

NmerodeLotes TresLotes

TiemposdeMuestreo 036912meses


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ICH

NmerodeLotes TresLotes

Tiempos

de

Muestreo

036912

meses


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WHO

World Health Organization WHO Technical Report Series,No. 953, 2009 Annex 2 Stability testing of active

pharmaceutical ingredients and finished pharmaceuticalproducts

193 Estados Miembros


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WHO

ZONA CONDICIONES PAISES

ZonaclimaticaIII 30C/35%HR Iraq,Jordania

Zona

Climatica

IVa

30C

/

65%

HR

Costa

Rica,

Guatemala

ZonaClimaticaIVb 30C/75%HR Colombia,Per


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ASEAN

Indonesia (8 de agosto de 1967) Malasia (8 de agosto de 1967) a

Filipinas (8 de agosto de 1967)

Singapur (8 de agosto de 1967)

Tailandia (8 de agosto de 1967) Bruni (8 de enero de 1984)

Vietnam (28 de julio de 1995)

Laos (23 de julio de 1997)

Myanmar (23 de julio de 1997)

Camboya (30 de abril de 1999)

Asociacin de Naciones del Sudeste Asitico

http://www.asean.org/

ASEAN Guideline on Stability Study of Drug ProductVERSION 6 2013


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ASEAN

General 30C+/2 /75%HR+/5%

EnvasesImpermeables 30C+/2

EnvasesSemipermeables 30C+/2/35%HR+/5%


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COFEPRIS (Mxico)

NORMA Oficial Mexicana NOM-073-SSA1-2005Estabilidad de frmacos y medicamentos

(modifica a la NOM-073-SSA1-1993, Estabilidad demedicamentos, publ icada el 3 de agosto de 1996)

www.cofepris.gob.mx


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COFEPRIS

*Es decisin del fabricante llevar a cabo los estudios de estabilidad a largo plazo a 25C 2C / 60% 5% HR o a 30C 2C / 65% 5% HR

TIPO

DE

ESTUDIO CONDICIONES PERIODO

MNIMO FRECUENCIA

DE

ANLISIS

Estabilidad

acelerada 40C2C/75%5%HR 6meses 0,3y6meses

Estabilidad

a

condicin

intermedia

30C2C/65%5%HR 6meses 0,3y6meses

Estabilidada

largo

plazo*

25C2C/60%5%HR

30C

2C

/

65%

5%

HR

12meses 0,3,6,9y12meses


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COFEPRIS

TIPODE

ESTUDIO CONDICIONES

PERIODO

MNIMO

FRECUENCIADE

ANLISIS

Estabilidad

acelerada 40C2C/nomsde25%HR 6meses 0,3y6meses

Estabilidada

condicin

intermedia

30C2C/65%5%HR 6meses 0,3y6meses

Estabilidada

largoplazo*

25C2C/40%5%HR

30C2C/35%5%HR12meses 0,3,6,9y12meses

Parenterales,Solucionesoftlmicas,ticas,NasalesenEnvases

Plsticos:


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COFEPRIS

TIPODE

ESTUDIO CONDICIONES

PERIODO

MNIMO

FRECUENCIADE

ANLISIS

Estabilidad

acelerada

40C2C/humedadambiente

75%5%HR6meses 0,3y6meses

Estabilidada

condicin

intermedia


65%5%HR6meses 0,3y6meses

Estabilidada

largoplazo*


60%5%HR


65%5%HR

12meses 0,3,6,9y12meses

Lquidos

en

Frasco

de

Vidrio,

Ampollas


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ANVISA

Resolucin - RE n 1, de 29 de Julio de 2005

http://portal.anvisa.gov.br/wps/portal/anvisa/home


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ANVISA

SENF TIPO ENVASEESTABILIDAD

ACELERADA

ESTABILIDAD

NATURAL

Slidos

Semipermeable

40C+/

2

75%HR

+/

5

30C+/2

75%HR

+/

5

Slidos Impermeable 40C+/2 30C+/2C

Semislidos Semipermeable 40C+/2 75%HR+/ 5 30C+/2 75%HR+/5

Semislidos

Impermeable

40C+/

2

30C+/

2C

Lquidos Semipermeable 40C+/2 75%HR+/ 5 30C+/2 75%HR+/5

Lquidos Impermeable 40C+/2 30C+/2C

Gases

Impermeable

40C+/

2

30C+/

2C

PRODUCTOS

QUE

REQUIEREN

REFRIGERACINESTUDIOSACELERADOS:25C+/2 60%HR+/5

LARGOPLAZO5C+/3


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REGLAMENTO TECNICO

CENTROAMERICANO

Guatemala

El Salvador

Honduras

Costa Rica

Nicaragua

Zona Climtica IV

REGLAMENTO TCNICO CENTROAMERICANO

RTCA 11.01.04:09Primera Actualizacin

PRODUCTOS FARMACEUTICOSEstudios de Estabil idad de Medicamentos para Uso Humano


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MERCOSUR

MERCOSUR/GMC/RES N 53/96 Estabilidad de productos farmacuticos

Argentina

Paraguay Uruguay

Zona IVEstudios de Estabilidad Acelerados:50 C - 90% HR - 3 meses


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ISP (Chile)

INSTITUTO DE SALUD PBLICAResolucin 1773-2003

Gua para la realizacin y presentacin de estudios de estabil idad deproductos farmacuticos en Chile

25C+/-2 - 60%HR +/-5% (ICH)


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DIGEMID (Per)

General 30C+/

2

65%

HR+/

5%

EnvasesImpermeables 30C+/2 65%HR+/5%

30C+/2/HRambiente

EnvasesSemipermeables 30C+/2 35%HR+/5%

DIGEMID

Resolucin ministerial 805-2009Directiva Sanitaria31 Min salud/DIGEMID


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ARCSA (Ecuador)

Agencia Nacional de Regulacin, Control y Vigilancia Sanitaria(ARCSA)Feb 2013

REGLAMENTO SUSTITUTIVO DE REGISTRO SANITARIOPARA MEDICAMENTOS EN GENERAL

Zona Climtica IV


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REPUBLICA DE PANAMA

DECRETO EJECUTIVO No.197Por el cual se reglamentan las normas para los estudios de

estabilidad, sealados en la Ley 1 de 10 de enero de 2001, sedictan y derogan otras disposiciones

Zona Climtica IVb


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PROTOCOLO GLOBAL

TIPODE

ESTUDIO CONDICION ZONA

CLIMATICA TIEMPOSMUESTREO

LargoPlazo 25C 60%HR I II 036912182436m

Intermedio

30C

65%

HR

I

II

0

3

6

9

12

18

24

36

m

LargoPlazo 30C 65%HR III IVa 036912182436m

LargoPlazo 30C 75%HR IVb 036912182436m

Acelerado 40C 75%HR TODAS 01236m/036m


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TEMPERATURA CINETICAMEDIA

TCMEs un parmetro internacionalmente aceptado para definir las

condiciones de temperatura en los estudios de estabilidad alargo plazo y las condiciones a las cuales se deben almacenarlos medicamentos


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La temperatura derivada, que si se mantiene en un perodode tiempo definido, produce los mismos cambios trmicos enun principio activo o producto farmacutico, que los queexperimentara al someterlo a un rango de temperaturas altasy bajas, por un perodo de tiempo equivalente

(ICH)


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TCM Colombia: 33C

k = Ae-Ea/RT

dk/k= H(dt/T)/RT

dk/k = 0,32

Error en la determinacin de la vida til: 28%


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MODELOS REDUCIDOS

Diseo por Extremos (Bracketing):

FDA 1998


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MODELOS REDUCIDOS

Diseo por Matriz (Matrixing):FDA 1998


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ANALISIS ESTADISTICO

Donde:

yijk = valoracin de lote iesimo a temperatura jesima y tiempo

de muestreo kesimo

= media del proceso a tiempo 0 (intercepto)

i = efecto aleatorio debido al lote iesimo en tiempo 0

Bj = velocidad de degradacin promedio

Tijk = tiempo de muestreo para el lote i a temperatura jesima

ijk = error residual

ijkijkjiijk TBy

MODELOS


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MODELOS

(FDA- ICH Q1E)

MODELO

I

Pendientese

InterceptosigualesVida

til

unica

MODELOII Pendientesiguales

InterceptosdiferentesVidatilmenor

MODELO

III

Pendientesdiferentes

InterceptosigualesVida

til

menor

MODELOIV Pendientesdiferentes

InterceptosdiferentesVidatilmenor


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BACK UPS


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EXCIPIENTES -GRUPOS FUNCIONALES- IMPUREZAS

GRUPOFUNCIONAL REACCIONDEDEGRADACIN

ALCOHOL Oxidacin Esterificacin

ACIDOCARBOXILICO Descarboxilacin Esterificacin

ESTER

HidrlisisTrans

esterificacin

DOBLEENLACE Oxidacin

CENTROQUIRAL Racemizacin

PRAVASTATINA


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6 EPIPRAVASTATINA

PRAVASTATINA LACTONA

IMPUREZA F (BP)

IMPUREZA DE OXIDACIONREGRESAR

PRUEBAS POR SENF


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PRUEBAS POR SENFPRODUCTOSSOLIDOS

ENSAYO TABLETAS

GRAGEAS CAPSULAS

POLVOS

RECONSTITUIR

ORAL

POLVOS

RECONSTITUIR

PARENTERAL

POLVOS

TOPICOS

POLVO

INHALACION

Aspecto X X X X X X

Olor X X X X X X

Color X X X X X X

pH N.A N.A X X X X

Dureza X N.A N.A N.A N.A N.A

Disolucin X X X X N.A N.A

Humedad X X X X X X

Valoracin X X X X X X

Impurezas X X X X X X

Resuspendibilidad N.A N.A X X N.A N.A

Tiempo

Reconstitucin N.A N.A X X N.A N.A

Preservantes N.A N.A X X N.A N.A

Lmite

Microbiologico X X X N.A X X

Esterilidad N.A N.A N.A X N.A N.A

PRUEBAS POR SENF


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PRUEBAS POR SENF

PRODUCTOSSEMISOLIDOS

ENSAYO Supositorios

Ovulos

Gel

Crema

Ungento

topico

Gel

Crema

Ungento

Oftalmico

Aspecto/

Consistencia X X X

Olor X X X

Color X X X

pH N.A X X

Valoracin X X X

Impurezas X X X

Material

partculado N.A N.A X

Perdida

de

peso X X X

Viscosidad N.A X X

LmiteMicrobiologico X X N.A

Esterilidad N.A N.A X

PRUEBAS POR SENF


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PRUEBAS POR SENFPRODUCTOSLIQUIDOS

ENSAYO SOLUCIONORAL,

TOPICA,NASAL

SOLUCION

OFTALMICA,

OTICAY

PARENTERAL

EMULSIONORALY

TOPICA

EMULSION

PARENTERAL

SUSPENSION

ORAL,TOPICA,

NASAL

SUSPENSION

OFTALMICAY

PARENTERAL

Aspecto X X X X X X

Olor X X X X X X

Color X X X X X X

Calridaddelasln X X N.A N.A N.A N.A

pH X X X X X X



Preservantes X X X X X X

LmiteMicrobiologico X N.A X N.A X N.A

Esterilidad N.A X N.A X N.A X

Perdidadepeso X X X X X X

Resuspendibilidad N.A N.A N.A N.A X X

Volumendesedimentacin N.A N.A N.A N.A X X

PRUEBAS POR SENF


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PRUEBAS POR SENF

OTRASFORMASFARMACEUTICAS

ENSAYO AEROSOL

INHALACION

SPRAYNASALSLN

OSUSPENSION AEROSOLTOPICO TRANSDERMICOS IMPLANTES DISPOSITIVOS

Aspecto X X X X X X

pH N.A X N.A N.A N.A N.A



Humedad X N.A X N.A N.A N.A

Preservantes X X X N.A N.A N.A

Adhesividad N.A N.A N.A X N.A N.A

Velocidaddeliberacin N.A N.A N.A X X X

Cosolventes N.A N.A X N.A N.A N.A

Perdidadepeso X X X X N.A N.A

Tamaodepartcula X X X N.A N.A N.A

Lmitemicrobiano X X X X X X

Esterilidad N.A N.A N.A N.A N.A X

estudios de estabilidad en el contexto global

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