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ESTUDIOS DE DISOLUCIÓN

Dra. Inés Fuentes Noriega

Facultad de Química , UNAM

Contenido

� Protocolo de un método de disolucioón

� Características y componentes de un perfil de disolución

� Disolución intrínseca

� Cálculos que se aplican en el perfil de disolución según la NOM 177, 1998

� Sistema de clasificación biofarmacéutica

� Especificaciones para una nueva entidad química y genéricos

Protocolo de un método de disolución

� 1) Tipo de método: compendial o no compendial

� 2) Hidrodinamia requerida para un estudio efectivo y adecuado

� 3) Tipo y velocidad de agitación

� 4) Consideraciones del medio:� Volumen

� Carácter iónico

� Gases disueltos

� Surfactantes, enzimas, etc.


� ´5) Método analítico y procedimientos

� 6) Muestreo� Filtración, o no

� Tipo de filtro y procedimiento de filtrado

� Instrumento de muestreo: interno o externo, rígido/flexible, vidrio/Tygon, etc

� Automático o manual

� Almacenamiento de muestras o análisis en línea

� Diferentes hidrodinámicas/retos


� 7) Intervalos de muestreo/puntos� Simple vs múltiple� Nivel de desarrollo del producto� QC

� 8) Retos � Forma de dosificación flotante� Excipientes polimeros/gomas� Formas de dosificación dispersables� Duración de disolución prolongada� Formas de dosificación con gran volumen � Solubilidades difíciles� Formas de dosificación masticables� Consideraciones de pool

Perfiles de disolución

� Características� Muestreo frecuente y adecuado� Sensitivo/discriminatorio� Reproducible� Componentes críticos

� Productos de LI� Fase temprana es crítica � Fase terminal menos crítica

� Productos de LM� Fase temprana es crítica� Fase media es menos crítica� Fase terminal es crítica

Componentes de un perfil de disolución

LI LM

Inicial Q: 20-80/85% Q: 5-15/20%

Media - Q: 20-75/80%

Terminal Q:>85% Q: 75/80-90%

Tiempos para la prueba

� Al menos 3 tiempos de prueba se necesitan en el perfil

� En la etapa temprana 1 a 2 h� Muestra potencial de la descarga de la dosis

� Puntos intermedios� Define el perfil de liberación in vitro

� Puntos finales� Muestra esencialmente la liberación completa del fármaco

Muestreo durante la Prueba de disolución

� Frecuente y adecuado

� Debe capturar las regiones críticas del perfil

� Provee discriminación y un análisis sensitivo

� Usar amigablemente

Tipos de perfiles

Tableta no

desintegrante

Tableta

desintegrante

Tipos de perfiles

Tableta

desintegrante

Resultados

� Cantidad acumulativa del fármaco liberado como función de tiempo

� Dosis liberada (%) como función de tiempo

� Cantidad remanente para ser liberada como función de tiempo

Consideraciones

� Tamaño de la dosis (grande o pequeña)

� Porciento de dosis contra cantidad de fármaco liberado

� Cantidad acumulada contra velocidad de fármaco liberado

Disolución intrínseca


� Estudios de disolución del fármaco en estado puro, se estudia la velocidad de disolución de un fármaco contenido en un comprimido que no contiene excipientes y se calcula la constante. El comprimido se obtiene con el disco de Wood.� Ecuación: k = D/l cm*s-1


� Según la ecuación de Noyes-Whitney, modificada por Underwood y Cadwallader (1978)� dM/dt = -kA (Cs-C)

� M, masa de la sustancia que permanece sin disolver

� A, área superficial del fármaco expuesto al medio de disolución

� Cs, concentración de saturación (solubilidad)

� C, conc. Del fármaco en el medio al tiempo t

� K, constante de velocidad de disolución intrínseca


� Condiciones sink, cuando el volumen de disolución del medio es de 5 a 10 veces mas grande que el volumen requerido de saturación (C<<Cs, ó C< 0.15Cs):

� dM/dt = -kA (Cs –C) dM/dt = -kACs


� dM/dt = -kACs

� La velocidad de disolución aumenta si:� La constante de velocidad aumenta

� El área superficial aumenta

� Cs aumenta

Manteniendo A y Cs constantes, la velocidad de disolución se puede determinar como una constante.


� La constante de velocidad de disolución intrínseca varía de fármaco a fármaco

� Es una función del coeficiente de difusión D (cm2/s) del fármaco y la película de líquido (l, cm):� K = D/l cm*s-1Si la agitación se aumenta la película disminuye

progresivamente y k es una función de la prueba.


� Como una constante del fármaco se implica que si :

� K>1, absorción alta sin problemas in vivo

� K<0.1, problemas de absorción del fámaco

� 0.1 < k < 1, absorción intermedia


Cs

C

Conc.

Distancia de la

superficie, x

La pendiente

determina la

velocidad de

disolución, el

paso del fármaco

a través de la

capa exterior.l

Cálculos que se aplican en los perfiles de disolución

según la norma 177

Cálculo del por ciento disuelto

Yi = Absorbancia del principio activo en la preparación de la muestra al i-ésimo tiempo de muestreo

A = Ordenada al origen

B = Pendiente

B

AYiXi

−=

Cálculos� Curva de

calibración: Análisis de regresión lineal

� Cálculo del por ciento disuelto1) Sin reposición del medio de disolución

Ei = mg disueltos en el volumen de muestra tomada al i-ésimo tiempo de muestreo

Xi = concentración al i-ésimo tiempo de muestreo

Fd = Factor de dilución de la muestra

v = volumen de muestra tomada

( )( )( )vFdXiEi =

Cálculo mg1) Sin reposición del medio de disolución

Num. de

extracción

Xi

(mg/ml)

Fd = 5 1 0.00350 0.0875

v = 5 2 0.00571 0.1428

Vd = 900 3 0.00811 0.2028

Dosis = 50 4 0.00935 0.23375

5 0.01028 -

E1 = (0.00350)(5)(5) = 0.0875

( )( )( )vFdXiEi =


Di = mg disueltos al i-ésimo tiempo de muestreo

Vi = Volumen del medio de disolución al i-ésimo tiempo de muestreo

Vo = Volumen inicial del medio de disolución

N = Número de extracciones al i-ésimo tiempo de muestreo

( )( )( )

( )[ ]v1NVoVi

EiViFdXiDi1N

0i

−−=

+= ∑=

=


%Di = Por ciento del principio activo disuelto al i-ésimo tiempo de muestreo

Di = mg disueltos al i-ésimo tiempo de muestreo

Dosis = mg de principio activo indicados en la etiqueta

( )100Dosis

DiDi% =

Cálculo por ciento disuelto1) Sin reposición del medio de disolución

V1= 900 D1= 15.75 %D1= 31.50

V2= 895 D2= 25.64 %D2= 51.28

V3= 890 D3= 36.32 %D3= 72.64

V4= 885 D4= 41.81 %D4= 83.62

V5= 880 D5= 45.89 %D5= 91.79

( )( )( ) ∑=

=

+=1N

0i

EiViFdXiDi ( )100Dosis

DiDi% =( )[ ]v1NVoVi −−=

( )[ ]514900V4 −−= ( )10050

81.41D% 4 =

( )( )( )2028.01428.00875.0

885500935.0D 4

++

+=


2) Con reposición del medio de disolución

Vi = Vo

Criterios y requisitos para la evaluación de perfiles de disolución en formas farmacéuticas orales de liberación inmediata

30

� Factor de similitud: entre 50 y 100

n = número de tiempos de muestreoRt = % disuelto promedio en el tiempo t del

medicamento de referenciaPt = % disuelto promedio en el tiempo t del

medicamento de prueba

( ) 100PRn

11Log50f

5.0

n

1t

2

tt2 ×

−

+=

−

=∑

Factor f131

� Factor de diferenciasn n

� F1 = { ∑[Rt –Tt] / ∑Rt}* 100t=1 t=1

EJEMPLO: TABLETAS DE METRONIDAZOL.32

� Metodología: MGA 0291, Aparato 1 a 100 rpm

� Medio: 900 mL solución de HCl 0.1 N 37°C ±0.5°C

� Tiempos de muestreo: 6, 9, 12, 45 y 60 min

� Análisis: Método espectrofotométrico ultravioleta a 274 nm, de acuerdo con la prueba de disolución de la monografía correspondiente a Metronidazol. Tabletas.

� Q no menor que el 80 por ciento en 60 minutos.

Cálculo del factor de similitud33

Tiempo Pt Rt Rt - Pt (Rt - Pt)2

6 53.61 92.04 38.43 1476.86

9 74.26 99.49 25.23 636.55

12 89.49 99.50 10.01 100.20

20 94.46 99.74 5.28 27.88

45 94.55 100.1 5.55 30.80

60 94.65 100.3 5.65 31.92 Σ 2304.21

( )36.35

21.23046/11

100Log502 =

+×=f

Tesis lic. 1996

Sistema de clasificación biofarmacéutica (SCB)

34

� Amidon 1995.Caso 1 Alta solubilidad Alta

permeabilidad

Caso 2 Baja solubilidad Alta permeabilidad

Caso 3 Alta solubilidad Baja permeabilidad

Caso 4 Baja solubilidad Baja permeabilidad

SBC35

� La SCB sugiere que los casos 1 y 3 la disolución del 85% en HCl 0.1N en 15 minutos puede asegurar que la biodisponibilidad del fármaco no está limitada por la disolución. En estos casos el paso limitante de la absorción del fármaco es el vaciamiento gástrico.

� Si la disolución es mas lenta que el vaciamiento gástrico, se recomienda un perfil de disolución con puntos múltiples en multimedios.

SCB36

� Caso 2.� La disolución del fármaco puede ser el paso limitante, se

recomienda correlación IVIV y un perfil de disolución con múltiples puntos.

Caso 3.En este caso el paso limitante es la permeabilidad y una correlación IVIV puede ser posible dependiendo de las velocidades relativas de disolución y tránsito intestinal.

Caso 4.Presenta grandes problemas la liberación del fármaco por vía oral.

Especificaciones37

� En la disolución in vitro, se establecen para asegurar consistencia lote a lote y como señal de problemas potenciales con la biodisponibilidad in vivo.� Para NDA, se basan en lotes fundamentales (aceptables

clinicamente, con biodisponibilidad y/o bioequivalencia). Se basan en la experiencia obtenida en el proceso de desarrollo del fármaco y el desarrollo in vitro de lotes de pruba apropiados.

� ANDA, las especificaciones de disolución se basan en lotes de bioequivalencia aceptables del producto.

� Genéricos, son generalmente las mismas de la lista de referencia de fármacos (RLD)

Especificaciones38

� Tres categorías� 1) De un solo punto. Rutina de control de calidad (productos con alta

solubilidad que se disuelven rápidamente)� 2) Dos puntos.

� Para caracterizar la calidad de un producto� Como rutina de control de calidad para ciertos productos (se disuelven muy

poco en agua, ej. Carbamacepina)

3) Comparación de perfiles de disolución.Por cambios, para aceptar la bioequivalenciaPara requerimientos de exención de bioequivalencia debido a fuerzas abatidas en el productoPara fundamentar exenciones de otros requerimientos de bioequivalencia

Especificaciones para nueva entidad química

39

� El patrocinador somete a la sección de biofarmacia la metodología de disolución y las especificaciones desarrolladas:� Características de disolución basadas en perfil de

pH/solubilidad, pKa y coeficiente de partición octanol/agua de lotes utilizados en estudios clínicos iniciales y/o estudios de biodisponibilidad confirmatoria.

Especificaciones para nueva entidad química� Las pruebas de disolución

se realizan con pruebas sencillas:� Método de canastilla a

50/100 rpm o paleta a 50/75 rpm con intervalos de 15 min. Para generar un perfil.

� Para productos con disolución rápida seránecesario intervalos de 5 o 10 min.

� Clase 1 y 3 es suficiente especificaciones de prueba de un solo punto (Q= 80%) en 60 min o menos como rutina de control de calidad para uniformidad de lote a lote.

� Clase 2 (se disuelve poco o es muy poco soluble en agua) especificaciones de dos puntos, uno a los 15 min que incluye el intervalo de disolución (ventana) y el otro más tarde (30, 45 0 60 min) para asegurar el 85% de disolución que garantiza la calidad del producto.

40

Especificaciones para productos genéricos� Son tres categorías,

dependiendo si existe un método compendial y en la naturaleza de la prueba de disolución empleada.

� Todos los nuevos productos deben cumplir los requerimientos de disolución, si existen.

� 1) Prueba de disolución disponible� La disolución como control de

calidad es la prueba descrita en la USP (La división de bioequivalencia recomienda datos adicionales : Un perfil de disolución a intervalos de 15 min usando el método USP para los productos de prueba y de referencia (12 unidades cada uno)

41

Especificaciones para productos genéricos

� 2) Prueba de disolución no disponible pero disponible en la lista de referencia de productos � Perfil de disolución a

intervalos de 15 min del producto de prueba y el de referencia (12 unidades), usando el método aprobado en la lista de referencia (disponible)

� 3) Prueba de disolución no disponible y tampoco en la lista de referencia.� Pruebas de perfiles de

disolución comparativa del producto de prueba y el de referencia bajo varias condiciones que pueden incluir medios de disolución de pH 1 a 6.8, adición de surfactantes y uso de los aparatos 1 y 2 en condiciones diferentes de agitación. Las especificaciones se establecerán junto con la bioequivalencia disponible.

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Referencias

� 1) Shah VP, 1989. In vitro dissolution profile of water insoluble drug dosage forms in the pressence of surfactants. Pharmaceutical Research 6:612-618.

� 2) FDA, Guidance for industry. Dissolution testing for IR solid oral dosage forms. August 1997.

� 3) FDA, Guidance for industry. Scale-up and postapproval changes. Novembre 1995.

� 3) FDA, Guideline on general principles of process validation. Rockville. MD. Mayo 1987.

� 4) Bergum JS. Constructing acceptance limits for multiuple stagetests. Drug Develop. Industrial Pharmacy 16: 2153-2166, 1990.

� FEUM, 7a. Edición. 2000. México

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