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ESTUDIOS DE DISOLUCION
Dra Inés Fuentes Noriega
Lab 112, Edif E.
Facultad de Química UNAM
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Contenido
� Introducción
� Definición
� Historia
�Modelos, selección y ecuaciones
�Modelo independiente
� Ejemplos
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SISTEMA LADME
FARMACOS EN FORMA LIBERACIīN DEL FēRMACO FēRMACO DISOLUCIīN DE DOSIFICACIīN EXPUESTO A FLUIDOS EN DE FēRMACO
SīLIDA FORMA DE DOSIFICACIīN EL TRACTO G.I.(P.EJ. DESINTEGRACIīN DETABLETAS)
ABSORCIīN
FēRMACO DISUELTO FēRMACO DISUELTOEN EL FLUJO SANGUźNEO EN FLUźDOS G.I.
ELIMINACIīN DEL FēRMACOY/O SUS METABOLITOS
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Contenido
� Introducción
� Definición
� Historia
�Modelos, selección y ecuaciones
�Modelo independiente
� Ejemplos
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DISOLUCION DE FARMACOS
�Para que un fármaco pueda ser absorbido es necesario que se encuentre en solución, por lo que la forma farmacéutica ejerce influencia en la liberación del fármaco y por ende en los niveles plasmáticos obtenidos
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Disolución
� Proceso por el cual una sustancia sólida entra al disolvente para obtener una solución
� Proceso por el cual una sustancia sólida se disuelve
SOLUBILIZACIÓN VS DISOLUCIÓN
Solubilización, proceso por el cual una sustancia purase disuelve
Disolución, proceso por el cual una sustancia impurase disuelve
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Contenido
� Introducción
� Definición
� Historia
�Modelos, selección y ecuaciones
�Modelo independiente
� Ejemplos
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Historia
• 1897� Noyes y Whitney, primera referencia sobre disolución. Artículo: “The rate of solution ofsolid substances in their own solution”
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Descripción esquemática de la disolución del fármaco
Partícula sólida del fármaco
Medio de disolución
Molécula del fármaco
Capa de difusión
�La velocidad de disolución se controla por una capa fina de solución
�saturada que se forma instantáneamente alrededor de la partícula sólida.
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DISOLUCIÓN. ECUACIÓN DE NOYES WHITNEY
� dM/dt = -kA (Cs - C)� dM/dt = velocidad de disolución� A = area superficial del fármaco expuesto al medio de disolución
� Cs = Concentración de saturación (solubilidad)� C = Concentración del fármaco en el medio a tiempo t
� k = constante de disolución
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Disolución
� 1904� Nernst y Brunner modifican la ecuación de Noyes-Whitney y aplican la “Ley de difusión de Fick”.
� Establecen la relación entre la constante de velocidad de disolución y el coeficiente de difusión.
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Historia
� 1931� Hixon y Crowell desarrollan la ley de difusión con raíz cúbica.
� Esta en función del área superficial y de la concentración. La agitación es la misma en toda la superficie de la partícula y la forma es esférica a todo lo largo del proceso de disolución.
� (Wo)1/3 - (W) 1/3 = k 1/3 t
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Historia
1934
� Farmacopea Helvetica de Suiza es la primera agencia regulatoria que introduce la prueba de desintegración para tabletas
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Nuevo medicamento
� Actualmente: Los NDA, FDA lo autoriza cuando se tienen datos de biodisponibilidad y disolución in vitro, junto con la química, manufactura y datos control (CMC) que caracterizan la calidad y funcionamiento del producto.
�Datos de disolución, lotes fundamentales en estudios de biodisponibilidad clínica y estudios en humanos conducidos durante el desarrollo del producto.
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Nuevo medicamento
� ANDA, datos de bioequivalencia, disolución y CMC.
� Productos genéricos, Las especificaciones in vitro se basan en perfiles de disolución de lotes con biodisponibilidady/o bioequivalencia aceptables.
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Nuevo medicamento
� Una vez que se establecen las especificaciones para nuevos fármacos para asegurar la calidad de lote a lote (GMPs) se publican en USP como estándares compendiales y son especificaciones oficiales para todos los productos subsecuentes de liberación inmediata, con el mismo ingrediente activo.
� Normalmente los estándares de disolución son pruebas de un solo punto, no perfiles (Q).
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Contenido
� Introducción
� Definición
� Historia
�Modelos, selección y ecuaciones
�Modelo independiente
� Ejemplos
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Modelos de Disolución
•El efecto de la porosidad en la liberación de fármacos a partir de una matriz insoluble se estudió por Higuchi y expresó la ley de la raíz cuadrada–El espesor de la capa de difusión k es proporcional a la raíz cuadrada del díametro del volumen del medio de disolución:
–(Wo)1/2 – (W) 1/2 = k 1/2 t
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Disolución
•Modelo de los dos tercios
–Higuchi y Hiestand desarrollaron las expresiones para partículas esféricas donde la velocidad de difusión se controla bajo la teoría de Nernst, considerando que la constante de proporcionalidad era de 2:
»(Wo)2/3 – (W) 2/3 = k 2/3 t
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Disolución
•Cinética de orden cero–Se puede obervar en los casos donde se disuelve una pequeña cantidad de producto sólido en un gran volumen de disolvente, aquíla velocidad es constante con el tiempo e independiente de la concentración del soluto
A = Ao - kot
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Disolución
•Cinética de primer orden–A medida que el fármaco en estado sólido va disminuyendo, la solución se va enriqueciendo con el soluto. Al ir aumentando la concentración en la solución, la velocidad está en función de la concentración del fármaco disuelto.
–A = Ao * e-kt
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Modelos matemáticos
Modelos dependientes: Raíz cúbica, cero orden, 1er orden, Higuchi, Weibull
Comparación de perfiles, modelo independiente.
f1 (factor de diferencias), f2 (factor de similitud)
Selección del modelo– r2, AIC, SSR, Prueba F
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Selección del modelo en la actualidad
� Mejor estimación� Criterio de Akike: AIC = n*ln(WSSR) + 2p� Prueba de FFcalc = SSR1 – SSR2 *
SSR2 (df2 /df1 – df2)
Si Fcalc > Ftab el modelo mas complejo es mejor
� Criterios� Evaluar la bondad del ajuste
� Escoger el modelo mas simple al que se ajusten los datos
� Estimar el error de los parámetros
� Analisis residual
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Ecuaciones modelos
Modelo Ecuación de disolución Ecuación de velocidad
Raiz cúbica M=Mo-[√Mo-Kd*(t-to)]3 dM/dt = 3kd[3√Mo –kd(t –to)]2
Orden cero M = Mo + kd*(t-to) dM/dt = kd
Higuchi M = kd * √(t –to) dM/dt = kd/2 (t –to)½
Primer orden
M = Mo * (1- e-kd(t-to)) dM/dt = Mokd e-kd(t-to)
Weibull M = Mo * (1- e -(t-to)^b/a)) dM/dt = Mob(t-to)(b-t)
a
* e -(t-to)^b/a)
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Ecuaciones
•Cero orden: Se puede utilizar para formas de dosificación que no desintegren y bajo la hipótesis que la superficie permanece constante durante la liberación del fármaco
•Primer orden: La liberación del fármaco es proporcional a la cantidad de fármaco que permanece en la forma de dosificación. La velocidad de liberación disminuye con el tiempo.
•Weibull: a, nos define el tiempo del proceso, y representa el tiempo necesario para disolverse el 63.2% del fármaco en la forma de dosificación.
–b, es un parámetro de forma
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� Introducción
� Definición
� Historia
�Modelos, selección y ecuaciones
�Modelo independiente
� Ejemplos
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Parámetros de modelo independiente•Eficiencia de la disolución DE –%DE = ABCto/ Q100 *T
–ABCto, area trapezoidal de la curva de disolución de 0 a t
–Q100 *T, area del rectángulo Q∞ - T
Momentos estadísticos TMD = ∑(t* ∆Adis)/Adis∞
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TMD
Tiempo %dis ∆Adis t*∆Adis
2 10 10 20
5 20 10 50
10 40 20 200
15 50 10 150
20 60 10 200
40 80 20 800
60 100 20 1200
90 100 0 0
∑ 2620
2620/100 26.20
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� Introducción
� Definición
� Historia
�Modelos, selección y ecuaciones
�Modelo independiente
� Ejemplos
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Modelos de disolución
Lote Orden cero Primer orden
Raizcuadrada
Raíz cúbica Dos tercios
r2 m r2 m r2 m r2 m r2 m
I 0.898 -3.66 0.991 -0.24 0.896 0.24 0.955 0.123 0.845 0.463
A 0.930 -8.03 0.994 -0.72 0.983 1.03 0.919 0.308 0.989 1.98
Modelos de disolución para lotes de tabletas de metronidazol, Utilizando ajuste de regresión lineal
Tesis lic. 1996
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32
Modelos de disolución
Lote Orden cero Primer orden
Raizcuadrada
Raíz cúbica Dos tercios
r2 m r2 m r2 m r2 m r2 m
I 0.852 -0.404 0.992 -0.154 0.953 0.05 0.984 1.36 0.907 0.091
A 0.84 -8.03 0.994 -0.176 0.914 0.185 0.955 0.091 0.868 0.35
Modelos de disolución para lotes de tabletas de carbamazepina, Utilizando ajuste de regresión lineal
Tesis lic. 1996
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Modelos de disolución
Lote Orden cero Primer orden
Raizcuadrada
Raíz cúbica Dos tercios
r2 m r2 m r2 m r2 m r2 m
I 0.86 -0.73 0.997 -0.2 0.986 0.273 0.993 0.133 0.977 0.503
A 0.946 -1.98 0.99 -0.17 0.923 0.584 0.978 0.126 0.962 0.571
B 0.996 -5.31 0.982 -0.2 0.998 0.523 0.978 0.259 0.996 1.04
C 0.962 -3.96 0.992 -0.21 0.991 0.391 0.882 0.132 0.971 0.779
Modelos de disolución para lotes de tabletas de ibuprofeno, Utilizando ajuste de regresión lineal
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