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ESTUDIOS CIENTIFICOS

DE REFERENCIA

“NO ES UN REMEDIO, PERO ATACA LA RAIZ DEPROBLEMA”


China combate el CORONAVIRUS | COVID-

19 con Hidrógeno Molecular el mejor

antioxidante del mundo. •13 abr. 2020

China combate el CORONAVIRUS | COVID-19 usando hidrógeno molecular inhalado un gas

médico con potencial terapéutico. En la última década se han realizado múltiples Estudios sobre

los beneficios que aporta el hidrógeno molecular y el consumo de agua hidrogenada para la salud

ya que es uno de los más potentes antioxidantes que existen. las investigaciones sobres los

beneficios que aporta el hidrógeno molecular para la salud cada vez son más reales y notables

uno de ellos ha sido el último que ha realizado la comisión nacional de salud de china frente a la

más reciente epidemia que está azotando al mundo el Covid-19 | coronavirus de la mano del Dr

Dr. Zhong Nanshan, el epidemiólogo que descubrió el coronavirus del SARS en 2003.

https://www.youtube.com/watch?v=mEClY44sS2I

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Terapias medicas con hidrogeno: ¿Un novedoso

tratamiento eficaz y prometedor para el Síndrome

de Disfunción Orgánica Múltiple causado por la gripe

y otras infecciones virales similares?

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Acción antinflamatoria y antitumoral del hidrogeno por su efecto sobre las especies

reactivas del oxígeno.

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El hidrogeno (H2) tiene ventajas que lo llevan a ser utilizado como un antioxidante novedoso en aplicaciones preventivas y terapéuticas. El H2 puede penetrar en biomembranas, citosol, mitocondrias y núcleos y puede disolverse en agua o solución salina para producir agua hidrogenada o solución salina rica en H2. El H2 reduce selectivamente los oxidantes de las especies de oxigeno reactivas perjudiciales, incluidos los radicales Hidroxilos (. OH) y peroxinitrito (ONOO- ), que cumplen una función causal en la proliferación, invasión, metástasis de las células tumorales, pero no perturba las reacciones de oxidación -reducción en la señalización celular. En comparación con los antioxidantes tradicionales el H2 es una molécula pequeña que puede disiparse fácilmente en todo el cuerpo y las células; por lo tanto, puede ser un antioxidante seguro y efectivo para enfermedades inflamatorias y cáncer, ya que los radicales libres de oxigeno son los que generalmente inician la progresión tumoral. El tratamiento con hidrogeno puede implicar la corrección del desequilibrio oxidativo-antioxidante y la supresión de mediadores inflamatorios, Por lo tanto, la presente revisión discutirá la acción antinflamatoria y antitumoral del H2 por su efecto sobre los radicales libres de oxígeno.

Publicación científica . junio 2018

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SOJ Microbiología y Enfermedades Infecciosas

Terapia de medicina de hidrógeno: ¿un novedoso tratamiento eficaz y prometedor para el síndrome de disfunción orgánica múltiple (MODS) inducido por la influenza y otras enfermedades de infecciones virales?

Ming Yang 1,3 # , Zheng Zhang 2 # , Bo Gao 4 # , Lihua Liu 4 * , Taohong Hu 2 *

1 Departamento de Medicina Clínica, Facultad de Ciencias Médicas Básicas de la Universidad Médica de Taishan,

Taian, Shandong, China 2 Departamento de Cardiología, Hospital General de la Rocket PLA Fuerza, Pekín, China 3 Shanghai Jiao Tong Universidad Afiliado Sexto Hospital Popular, Shanghai, China 4 Institution of Hospital Management, Chinese PLA General Hospital, Beijing, China # Contribuir igualmente a este trabajo

* Autor para correspondencia: Taohong Hu, Departamento de Cardiología, Hospital General de la Fuerza de Cohetes

del EPL, Beijing, China, Tel: +862154740000; Email: @ @;

Lihua Liu, Institución de Gestión Hospitalaria, Hospital General Chino PLA, Beijing, China, @ @

Recibido: 24 de marzo de 2017; Aceptado: 20 de abril de 2017; Publicado: 05 mayo, 2017

Cita: Taohong Hu, Ming Yang, Zheng Zhang. (2017) Hydrogen Medicine Therapy: un tratamiento novedoso eficaz y

prometedor para el síndrome de disfunción orgánica múltiple (MODS) inducido por la influenza y otras

enfermedades de infecciones virales? SOJ Microbiol Infect Dis 5 (2): 1-6. DOI: 10.15226 / sojmid / 5/2/00170

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Resumen

El hidrógeno, una molécula no citotóxica, es uno de los elementos más simples de la naturaleza

[1,2]. Estudios recientes revelaron que la inyección intraperitoneal de solución salina rica en hidrógeno

tiene sorprendentes efectos antiinflamatorios, antioxidantes, antiapoptosis y un organismo protegido

contra la lesión por sepsis polimicrobiana, lesión por peritonitis aguda, tanto al reducir el estrés oxidativo

como al disminuir las respuestas proinflamatorias masivas. También es bien sabido que la mayoría del

daño e incomodidad de los tejidos inducidos por virus son causados principalmente por una tormenta de

citoquinas inflamatorias y estrés oxidativo en lugar de por el virus en sí [3-5]. Los estudios han demostrado

que suprimir la tormenta de citoquinas y reducir el estrés oxidativo puede aliviar significativamente los

síntomas de la gripe y otras enfermedades graves por infecciones virales [3 - 7]. Sin embargo, Ninguno de

los estudios se ha centrado en la solución como una terapia de infección antivirus todavía. Por lo tanto,

planteamos la hipótesis de que la terapia con solución rica en hidrógeno puede ser un tratamiento seguro,

confiable y efectivo para el Síndrome de disfunción orgánica múltiple (MODS) inducido por la influenza y

otras enfermedades infecciosas virales.

Palabras clave: Medicina de hidrógeno; Antioxidante; Anti inflamatorio; Tormenta de citoquinas

inflamatorias; Hidrógeno Molecular; Síndrome de disfunción orgánica múltiple (MODS)

Introducción

El hidrógeno es uno de los elementos más simples de la naturaleza. Como gas (H 2), es una molécula

diatómica incolora, insípida, inodoro e altamente inflamable que se ha utilizado para el procesamiento de

combustibles fósiles y la producción de amoníaco. En la última década, el hidrógeno molecular se

consideró un agente sorprendente, que puede reducir significativamente el estrés oxidativo al reducir

selectivamente el radical hidroxilo (• OH) y el peroxinitrito (ONOO-) [1,8-10]. Recientemente se ha

revelado que el hidrógeno puede regular a la baja la expresión de genes relacionados con la oxidación y

los genes de citocinas proinflamatorias directa e indirectamente [2-5,11,12]. Se ha confirmado que el

estrés oxidativo y el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica desempeñan papeles críticos en los

daños a los tejidos y órganos después de la lesión por sepsis polimicrobiana, la lesión por peritonitis aguda

y la peritonitis, que pueden convertirse en sepsis letal con un tratamiento inadecuado [13,14]. A pesar de

algunas terapias antibióticas disponibles para algunas etapas de la sepsis, el Síndrome de disfunción

orgánica múltiple (MODS) inducido por sepsis sigue siendo la principal causa de muerte en la Unidad de

Cuidados Intensivos (UCI) [15,16]. Estudios recientes revelan los posibles efectos protectores del

hidrógeno contra la sepsis y la peritonitis aguda al disminuir las respuestas proinflamatorias, el estrés

oxidativo y la apoptosis, lo que indica que la medicina del hidrógeno es una nueva terapia no tóxica para

las infecciones bacterianas [13,14]. Otros investigadores también han demostrado que la hepatitis B

crónica, la pancreatitis aguda y la sepsis también pueden aliviarse mediante el tratamiento con

medicamentos de hidrógeno [10,14,17].

Sin embargo, Influenza y otras infecciones virales graves


Los virus que causan influenza, ébola, síndrome respiratorio agudo severo (SARS) y síndrome respiratorio

de Medio Oriente (MERS) están emergiendo como patógenos infecciosos en este siglo que son

extremadamente difíciles de controlar de manera efectiva, desencadenando MODS [18-21]. Las

tendencias, la propagación, el alcance y la velocidad de desarrollo de estas enfermedades infecciosas

emergentes no se pueden estimar, ya que sus rutas de transmisión y patrones de propagación son

extensas y diferentes. Las enfermedades inducidas por estos virus también difieren entre sí. Para ser

específicos, el virus de la gripe puede causar gripe, por lo que el paciente tiene congestión nasal, tos,

dolor de garganta, secreción nasal, dolor de cabeza, dolor muscular y síntomas de incomodidad [22]. El

SARS induce daño alveolar difuso, lesión pulmonar aguda, lo que lleva al Síndrome de dificultad

respiratoria aguda (SDRA), hipoxemia y alta tasa de mortalidad [20,23-25].

El cuerpo estará en un estado de estrés causado por la excitación del sistema simpático después de la

invasión de estos patógenos [26,27]. Por lo tanto, el estrés oxidativo aumenta la liberación de

catecolaminas [28]. A medida que se produce la autooxidación de la catecolamina, se puede producir una

gran cantidad de radicales libres, lo que acelera la formación de estrés oxidativo [1]. Mientras tanto, el

estrés oxidativo activa el sistema del complemento, produciendo una variedad de sustancias

quimiotácticas, como fragmentos C3, leucotrienos, etc., que finalmente atraen y activan los neutrófilos

[29]. Por lo tanto, los infiltrados inflamatorios se desarrollan en muchos órganos

correspondientes. Además, todos estos patógenos también estimulan el sistema inmune continuamente

para lanzar una respuesta inflamatoria que se descontrola [30]. Las citocinas proinflamatorias se secretan

en todo el cuerpo; Estas citocinas también inician la activación de células inflamatorias como neutrófilos,

eosinófilos, basófilos, linfocitos y monocitos para producir más citocinas proinflamatorias [5,30]. Esas

citoquinas y las células de inflamación son causales recíprocas, que se convierten en una tormenta de

citoquinas (síndrome de respuesta inflamatoria sistémica) [30,31]. El término tormenta de citoquinas se

usa para acomodar la observación de que múltiples causas inflamatorias excesivas pueden inducir la

liberación excesiva de factores de inflamación como interleucina-1, interleucina-6, interleucina-12, factor

de necrosis tumoral-α, interferón-α, interferón-β, interferón -γ, proteína quimioatrayente de monocitos-

1 e interleucina-8, lo que conduce a una enfermedad que parece similar a la sepsis [30,31]. Es importante

destacar que las reacciones de inflamación excesiva también pueden inducir estrés oxidativo agudo

[2]. Juntos,

Hasta ahora, numerosos estudios han indicado que la tormenta de citoquinas y el estrés oxidativo están

altamente asociados con el proceso patológico cuando se infectan con estos virus [32-34]. Aunque la

tormenta de citoquinas y el estrés oxidativo probablemente intentan eliminar estos agentes patógenos,

parecen generar daño multiorgánico que resulta en síntomas clínicos letales como edema pulmonar

extenso, hemorragia alveolar y de otros tejidos, y síndrome de dificultad respiratoria aguda, etc. [6,7,

33] Además, cuando la inflamación y el estrés oxidativo dañan los tejidos y los órganos, la curación se

produce con fibrosis, lo que agrava la disfunción persistente de múltiples órganos [30]. Por lo tanto, la

eliminación oportuna de estas masas de citocinas y el estrés oxidativo protegerían presumiblemente los

órganos normales de los efectos dañinos de la infección por patógenos.

En la actualidad, existen algunas terapias que incluyen vacunas y medicamentos como Oseltamivir,


Amantadina, Curcumina y Ribavirina, así como S1P1R para la gripe y otras enfermedades de infecciones

virales [35-39]. Sin embargo, debido a la naturaleza altamente variable de estos patógenos, ninguna

terapia ideal se ajusta de manera integral a los criterios de terapia eficaz, selectiva, no tóxica e inductora

de tolerancia a la influenza y otras terapias virales. Además, los estudios han demostrado que el

oseltamivir puede aliviar los síntomas de las enfermedades clínicas y reducir la morbilidad y la

mortalidad [40,41]. Sin embargo, aún existen controversias sobre la prevención, el tratamiento y los

efectos de tolerancia del oseltamivir sobre el virus de la influenza [22]. En tono

rimbombante, Investigaciones recientes mostraron que las interacciones epistáticas entre las mutaciones

de neuraminidasa promueven el número de poblaciones de virus de la influenza resistentes al

oseltamivir [42]. Además, la aplicación clínica reveló que el oseltamivir tenía muchos efectos adversos,

como náuseas, vómitos y un mayor riesgo de dolores de cabeza, así como síndromes renales y

psiquiátricos [22]. Por lo tanto, se debe prestar más atención a la compensación entre los beneficios y los

inconvenientes al decidir elegir oseltamivir para una terapia.

Aunque las terapias contra la influenza y otras virales se han estudiado ampliamente en las últimas

décadas, ninguna terapia puede alcanzar los estándares deseados. Los investigadores médicos se han

esforzado por identificar compuestos efectivos, novedosos, no tóxicos y convenientes para proteger a los

pacientes contra la influenza y otras infecciones virales.

Hipótesis

Nuestra hipótesis es que la terapia de solución rica en hidrógeno puede ser un tratamiento seguro,

confiable, efectivo y específico para los MODS inducidos por la gripe y otras enfermedades infecciosas

virales. Dada la teoría de que el hidrógeno molecular puede regular significativamente las expresiones de

genes relacionados con la inflamación y reducir selectivamente el radical hidroxilo y el peroxinitrito,

tenemos razones para considerar que la tormenta de citocinas y el estrés oxidativo pueden suprimirse al

infectarse con la gripe aviar y otros virus graves [ 1,11,12,43-45]. Nuestra teoría es única porque no solo

presenta un nuevo tipo de terapia antiviral no tóxica, sino que también hace que la medicina a base de

hidrógeno pueda curar enfermedades en todo el cuerpo.

Las citocinas proinflamatorias que incluyen interleucina-1β, interleucina-6, interferón-γ, molécula de

adhesión celular intercelular-1, óxido nítrico sintasa inducible, proteína quimiotáctica de monocitos 1,

ligando de quimiocina 2 y factor de necrosis tumoral -a, así como el antígeno nuclear de células

proliferantes son el principales contribuyentes a la tormenta de citoquinas [30,46-48]. Numerosos

estudios han demostrado consistentemente que los contribuyentes estaban significativamente regulados

después de aplicar la terapia de medicina de hidrógeno [10,14,26,27,41]. Además, con el desarrollo del

mecanismo biológico más profundo de la investigación del hidrógeno, los científicos descubrieron

gradualmente que la terapia con hidrógeno puede suprimir significativamente muchos canales de

transducción de señales patológicas como NF-κβ, MAPK, Lyn-P y MEK-1, así como las vías ERK1 / 2 y

finalmente lograr el objetivo de recuperación de muchas enfermedades [44,45,49-53].2 es lo


suficientemente moderado, puede reaccionar selectivamente con solo radicales hidroxilo (• OH) y

peroxinitrito (ONOO-), los principales contribuyentes del estrés oxidativo in vitro e in vivo sin perturbar

las reacciones metabólicas redox [1]. Por último, pero no menos importante, como H 2 es una sustancia

endógena, se puede lograr el objetivo de una mejor compatibilidad con los tejidos que otros fármacos

anti-virales [54-56].

Dado que el daño tisular persistente, los MODS y la alta tasa de mortalidad están altamente asociados

con el estrés oxidativo y la tormenta de citocinas inducidas por la influenza y otras infecciones virales

graves, el hidrógeno puede reducir significativamente

el estrés oxidativo y restringir la producción excesiva de citocinas [9,57-60]. Presumimos que el

hidrógeno puede ser potencialmente efectivo para los MODS inducidos por la gripe y otras enfermedades

infecciosas virales. Es decir, el hidrógeno puede ser un novedoso protector prometedor contra la

influenza y otras infecciones virales graves. Creemos que el trabajo sobre la medicina basada en

hidrógeno para la terapia antiviral in vitro e in vivo debería comenzar lo antes posible. En vista del brote,

la transmisión y la naturaleza generalizada de estos virus, y los problemas globales causados por las

nuevas amenazas de pandemias de variación,

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Figura 1: H 2 como terapia potencial para MODS inducida por influenza y otras enfermedades infecciosas virales

Propuesta de entrega de hidrógeno

Es interesante observar que H 2 terapia se puede administrar por inhalación, la ingesta de agua rica en

hidrógeno, la inyección de solución salina rica en hidrógeno, la difusión directa de hidrógeno: baño, gotas

para los ojos y la inmersión, así como aumento de hidrógeno en el intestino [11 61-69]. Aunque cada vía

de administración tiene sus propias características y ventajas, la inyección de solución salina rica en

hidrógeno permite que una cantidad

suficiente de hidrógeno tenga su propio efecto antioxidante, antiinflamatorio y antiapoptosis en el menor

tiempo [11,70]. Además, es urgente curar a los pacientes con gripe y otras enfermedades infecciosas virales

graves. Por lo tanto, sería más adecuado elegir el método de inyección de solución salina rica en hidrógeno

como la terapia primaria de hidrógeno para la influenza y otras enfermedades infecciosas virales graves.

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Reconocimiento

Este trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (No. 81400274), el

Programa Nacional de Capacitación para la Innovación y el Emprendimiento de la Plataforma Nacional de

Estudiantes (Número de programa: 201510439107).

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(Biblioteca Nacional de Medicina- Centro Nacional de Formación

Biotecnológica)

Hidrógeno molecular: un gas médico preventivo y terapéutico para diversas enfermedades

Oncotarget

. 21 de septiembre de 2017; 8 (60): 102653-102673.

doi: 10.18632 / oncotarget.21130. eCollection 2017 24 de noviembre.

Li Ge 1, Yang Ming 2, Na-Na Yang 3, Xin-Xin Yin 2, Wen-Gang Song 4 4

• PMID: 29254278

• PMCID: PMC5731988

• DOI: 10.18632 / oncotarget.21130

Resumen

Desde el descubrimiento en 2007 de que el hidrógeno molecular (H 2 ) tiene propiedades antioxidantes selectivas, múltiples estudios han demostrado que el H 2 tiene efectos beneficiosos en diversos modelos animales y enfermedades humanas. Esta revisión describe H 2 efectos biológicos y los posibles mecanismos de acción en varias enfermedades, incluyendo el síndrome metabólico, la lesión de órganos y cáncer; describe enfoques efectivos de entrega de H2 ; y resume el progreso reciente hacia las aplicaciones de H 2 en medicina humana. También discutimos las preguntas restantes en la terapia de H 2 , y concluimos con una apelación para un mayor papel de H 2en la prevención y el tratamiento de dolencias humanas que actualmente son las principales cargas mundiales para la salud. Esta revisión es un argumento para apoyar la medicina del hidrógeno en la prevención y terapia de enfermedades humanas.

Oncotarget . 24 de noviembre de 2017; 8 (60): 102653–102673. Publicado en línea el 21 de septiembre de 2017 doi: 10.18632 / oncotarget.21130

PMCID: PMC5731988 PMID: 29254278

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H 2 efectos biológicos y los posibles mecanismos de acción

( A ) H 2 tiene selectiva anti-oxidante, propiedades anti-inflamatorias y anti-apoptóticas. El daño exógeno debido a factores como la radiación induce un exceso de producción celular de ROS. H 2 penetra biomembranas y efectivamente llega a los núcleos celulares. H 2 elimina selectivamente · OH y ONOO- y por lo tanto evita el daño del ADN. H 2 también regula a la baja la expresión de citocinas pro inflamatorias e inflamatorias, como IL-1β, IL-6, TNF-α, ICAM-1 y HMGB-1, y de factores proapoptóticos, como caspasa-3, caspase-12, caspase-8 y Bax. H 2 regula al alza la expresión de factores antiapoptóticos, como Bcl-2 y Bcl-xL. ( B ) H 2modula la transducción de señales dentro y entre muchas vías. ? ¶ Objetivos exactas y los mecanismos moleculares de H 2 son desconocidos. ?: ¿Se produce una conversación cruzada entre varias vías de señalización? Si es así, ¿cómo se desencadena? Los estudios adicionales deben explorar otras vías de señalización que pueden tomar parte en H 2 mitigación enfermedad -related.

Oncotarget. 24 de noviembre de 2017; 8 (60): 102653–102673.

Publicado en línea el 21 de septiembre de 2017 doi: 10.18632 / oncotarget.21130





Oncotarget . 24 de noviembre de 2017; 8 (60): 102653–102673.

Publicado en línea el 21 de septiembre de 2017 doi: 10.18632 / oncotarget.21130

PMCID: PMC5731988

PMID: 29254278

Hidrógeno molecular: un gas médico preventivo y terapéutico para diversas enfermedades.

Li Ge , 1 Ming Yang , 2 Na-Na Yang , 3 Xin-Xin Yin , 2 y Wen-Gang Song 4

Datos asociados

Materiales complementarios

Resumen

INTRODUCCIÓN

El estrés oxidativo en la célula resulta del robusto potencial oxidante del exceso de especies reactivas de oxígeno (ROS) [ 1 ]. El estrés oxidativo agudo puede ser el resultado de varias afecciones, como ejercicio vigoroso, inflamación, isquemia y lesión por reperfusión (I / R), sangrado quirúrgico y trasplante de tejido [ 2 - 4 ]. El estrés oxidativo crónico / persistente está estrechamente relacionado con la patogénesis de muchas enfermedades relacionadas con el estilo de vida, el envejecimiento y el cáncer [ 5 - 8 ]. Sin embargo, muchos antioxidantes clínicamente probados exhiben altos niveles de toxicidad que limitan su uso a un rango estrecho de dosis terapéuticas, y resultan en una prevención ineficaz de enfermedades relacionadas con el estrés oxidativo [ 9] Por lo tanto, identificar antioxidantes efectivos con poco o ningún efecto secundario es muy importante para el tratamiento de múltiples enfermedades.

H 2 es un inflamable, incoloro, gas inodoro que puede actuar como un agente reductor bajo ciertas circunstancias. Anteriormente se consideraba fisiológicamente inerte en células de mamíferos, y no se pensaba que reaccionara con sustratos activos en sistemas biológicos. Recientemente, H 2 ha surgido como un gas médico novela con aplicaciones potencialmente amplias. Dole y col . primero informó los efectos terapéuticos de H 2 en 1975 en una piel escamosa modelo de carcinoma de ratón [ 10 ]. A partir de entonces, la inhalación de alta presión H 2 se demostró como un tratamiento para parásito hígado inducida por infección de la hepatitis [ 11 ]. En 2007, Ohsawa y sus colegas descubrieron que H 2tiene




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propiedades antioxidantes que protegen el cerebro contra lesiones I / R y derrames cerebrales neutralizando selectivamente los radicales hidroxilo (· OH) y peroxinitrito (ONOO - ) [ 1 ].

Hasta la fecha, se han observado efectos preventivos y terapéuticos de H 2 en varios órganos, incluidos el cerebro, el corazón, el páncreas, los pulmones y el hígado. H 2 medie estrés oxidativo y pueden exhibir efectos anti-inflamatorios y anti-apoptóticos [ 12 - 14 ]. H 2 no sólo proporciona un mecanismo de tratamiento de la enfermedad segura y eficaz, pero también los mensajes de los investigadores a volver a visitar la importancia y las ventajas de gases medicinales en el cuerpo humano. Esta revisión resume el progreso reciente hacia potenciales aplicaciones preventivas y terapéuticas de H 2 y direcciones posibles subyacentes mecanismos moleculares.

:POTENCIALES MECANISMOS DE H 2 COMO AGENTE TERAPÉUTICO

Los mecanismos exactos moleculares de los efectos de la baja dosis H 2 siguen sin estar claros. H 2 puede modular la transducción de señales a través de múltiples vías, pero no se han determinado sus objetivos moleculares primarios. Examinar las moléculas de señalización superpuestas críticas ayudaría a la diafonía entre las rutas críticas. Para explicar completamente las funciones biológicas de H 2 , deben aclararse sus mecanismos moleculares de acción. Los mecanismos potenciales se proponen y resumen en la Figura Figura 11.

Figura 1

H 2 efectos biológicos y los posibles mecanismos de acción





https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5731988/figure/F1/






( A ) H 2 tiene selectiva anti-oxidante, propiedades anti-inflamatorias y anti-apoptóticas. El daño exógeno debido a factores como la radiación induce un exceso de producción celular de ROS. H 2 penetra biomembranas y efectivamente llega a los núcleos celulares. H 2 elimina selectivamente · OH y ONOO- y por lo tanto evita el daño del ADN. H 2 también regula a la baja la expresión de citocinas proinflamatorias e inflamatorias, como IL-1β, IL-6, TNF-α, ICAM-1 y HMGB-1, y de factores proapoptóticos, como caspasa-3, caspase-12, caspase-8 y Bax. H 2 regula al alza la expresión de factores antiapoptóticos, como Bcl-2 y Bcl-xL. ( B ) H 2modula la transducción de señales dentro y entre muchas vías. ? ¶ objetivos exactas y los mecanismos moleculares de H 2 son desconocidos. ?: ¿Se produce una conversación cruzada entre varias vías de señalización? Si es así, ¿cómo se desencadena? Los estudios adicionales deben explorar otras vías de señalización que pueden tomar parte en H 2 mitigación enfermedad -related.

Anti oxidación selectiva

El papel de H 2 como antioxidante ha recibido la mayor atención entre muchas actividades biológicas propuestas. H 2 es un eliminador específico de · OH y ONOO-, que son oxidantes muy fuertes que reaccionan indiscriminadamente con ácidos nucleicos, lípidos y proteínas, lo que resulta en fragmentación del ADN, peroxidación de lípidos e inactivación de proteínas. Afortunadamente, H 2 no parece reaccionar con otros ROS que tienen funciones fisiológicas normales in vivo [ 1 ].

H 2 administración disminuye la expresión de diversos marcadores de estrés oxidativo, tales como la mieloperoxidasa, malondialdehído, 8-hidroxi-desoxyguanosine8-OHdG, 8-iso-prostaglandina F2a, y sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico en todas las enfermedades humanas y modelos de roedores [ 15 - 19 ]. Informes recientes también revelaron que H 2 mitiga anti-oxidación selectivos ciertos procesos patológicos en plantas y conserva la frescura en frutas [ 20 - 23 ]. En 2016, los investigadores propusieron que H 2 podría disminuir el contenido de ROS en Ganoderma lucidum dependiendo de la presencia de glutatión endógeno peroxidasa [ 24 ].

Anti inflamatorio

Un estudio de 2001 encontró que la respiración de alta presión H 2 podría curar la inflamación del hígado inducida por parásitos, y fue la primera demostración de las propiedades anti-inflamatorias de H 2 [ 11 ]. H 2 ha exhibido actividades antiinflamatorias en varios modelos de lesiones. Típicamente, H 2 inhibe oxidativo lesión tisular inflamatoria inducida por el estrés a través de regulación a la baja de citocinas pro-inflamatorias e inflamatorias, tales como la interleuquina -1β (IL), IL-6, factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) [ 25 , 26 ] , molécula de adhesión celular intercelular-1 [ 27 ], grupo de alta movilidad cuadro 1 (HMGB-1) [ 27 ], factor nuclear kappa B (NF-κB) [ 28], y prostaglandina E 2 [ 29 ]. H 2 mejoró la tasa de supervivencia y redujo el daño a los órganos de los ratones insecticidas al regular a la baja las citocinas proinflamatorias tempranas y tardías en suero y tejidos, lo que sugiere el uso potencial de H 2 como agente terapéutico para afecciones asociadas con la sepsis relacionada con la inflamación / síndrome de disfunción orgánica múltiple [ 30 ] Además, H 2 liberado de las bacterias intestinales se ha sugerido para suprimir la inflamación [ 31 ].

Anti-apoptosis

H 2 ejerce efectos anti-apoptóticos por arriba o downregulating factores relacionados con la apoptosis. Por ejemplo, H 2 inhibe la expresión de los factores pro-apoptóticos, B-célula de linfoma de 2 asociado-X-proteína [ 32 ], la caspasa-3 [ 33 ], caspasa-8 [ 32 ], y la caspasa-12 [ 34 ] , y regula al alza los factores antiapoptóticos, linfoma de células B-2 y linfoma de células B-extra grande [ 32 , 35 ]. H 2 adicionales inhibe la apoptosis mediante la regulación de la transducción de señales en y entre las vías específicas. Hong y col. primero confirmado en 2014 que el H 2efecto neuroprotector desencadenado se asocia al menos parcialmente con la vía de la proteína quinasa B antiapoptótica (también conocida como la ruta Akt / glucógeno sintasa quinasa 3β (GSK3β)) en las neuronas [ 35 ].
























Alteraciones de la expresión génica

H 2 induce la administración la expresión de diversos genes, incluyendo NF-kappa B [ 36 ], c-Jun N-terminal quinasa (JNK) [ 37 , 38 ], la proliferación celular antígeno nuclear [ 39 ], factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) [ 40 ], proteína ácida fibrilar glial (GFAP) [ 41 , 42 ] y creatina quinasa [ 43 ]. Algunas de estas moléculas pueden estar reguladas secundariamente por H 2 , y algunas pueden ser objetivos directos de H 2 . En el hígado de rata normal, H 2se encontró que tenía poco efecto sobre la expresión de genes individuales, pero el análisis de ontología génica demostró la regulación positiva de los genes relacionados con la reducción de oxidoreducción [ 44 ]. Las propiedades anti-inflamatorias y anti-apoptóticos de H 2 podrían realizarse mediante la modulación de la expresión de citocinas pro-inflamatorias e inflamatorias, y los factores relacionados con la apoptosis.

H 2 como modulador de señal gaseosa

El estrés oxidativo afecta a múltiples vías de señalización, incluidas las vías extracelulares de la proteína quinasa regulada por señal (ERK) 1/2, NF-κB, JNK y las vías del factor 2-factor 2 (Nrf2) relacionado con el factor nuclear eritroide 2p45. Junto con barrido selectivamente · OH, H 2 puede aliviar la lesión inducida por el estrés oxidativo mediante la orientación de estas vías [ 45 - 47 ]. Estudios adicionales confirmaron que H 2 podría ejercer efectos antiinflamatorios mediante la regulación de Toll-like receptor 4 (TLR4) de señalización [ 48 efectos], y anti-apoptóticas a través de Ras-ERK1 / 2-MEK1 / 2 y Akt vía de inactivación [ 49 ]. H 2también puede proteger contra reacciones alérgicas modulando directamente la señalización relacionada con FcεRI, en lugar de mediante la actividad de eliminación de radicales [ 50 ].

Desde H 2 puede influir en múltiples vías de señalización para ejercer efectos generales, la diafonía entre estas vías probablemente influye en H 2 resultados terapéuticos. Los efectos de H 2 como modulador de señal gaseosa en un entorno terapéutico pueden involucrar una red de moléculas de señalización, y se necesita investigación futura utilizando varios modelos animales y celulares para confirmar los beneficios de H 2 en tales entornos.

MECANISMOS DE ENTREGA H 2

Inhalación

Los investigadores han explorado varios sistemas de entrega conveniente y eficaz para H 2 administración in vivo (Tabla(Tabla 1).1) Un método simple de administrar H 2 terapéuticamente es por inhalación usando un circuito del ventilador, máscara facial, o cánula nasal. Los pacientes típicamente inhale H 2 a través de una mascarilla, mientras que en modelos animales, H 2 se administra comúnmente a través de un ventilador que proporciona H 2 electroliza de agua. Inhalada H 2 actúa rápidamente y puede ser utilizado para tratar el estrés oxidativo aguda [ 51 ]. Un experimento en ratas mostraron que la inhalación de H 2 mezclado con óxido nitroso, O 2 y N 2 niveles aumentado de forma dependiente de la dosis de H 2disuelto en la sangre arterial a concentraciones más altas que en la sangre venosa, lo que demuestra que administra H 2 fue incorporado en los tejidos [ 1 ]. H 2 inhalación no causó efectos adversos observables y no tuvo efectos sobre la presión arterial [ 1 ] o otros parámetros de la sangre, tal temperatura, pH, y pO 2 [ 52 ]. H 2 inhalación fue segura y eficaz en pacientes con infarto cerebral agudo [ 53 ]. Los resultados recientes sugieren que H 2 tratamiento es neuroprotector en pacientes con lesión I / R cerebral [ 54 ]. H 2 también mitiga el deterioro cognitivo inducido por la cirugía [55 ], disminuye la lesión del injerto pulmonar [ 56 ] y la lesión cutánea inducida por radiación en ratas [ 57 ], y atenúa la lesión pulmonar aguda inducida por lipopolisacárido en ratones [ 14 ].















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tabla 1

In vivo H 2 sistemas de entrega

Administración Preparación / método de

entrega Caracteristicas

Inhalación Mezcla de gas que contiene H

Inhale 2 (<4%) [ 1 , 52 - 53 ]

1. Acción rápida, entrega directa, pero insegura. 2. No

influye en los parámetros fisiológicos de la sangre

(temperatura, presión arterial, pH, pO 2 ). 3. Adecuado

para la defensa contra el estrés oxidativo agudo. 4. No

práctico para dosificar continuamente.

Ingesta oral de agua

rica en hidrógeno

(HW)

La disolución de H 2 en agua

hasta 0,8 mm por debajo de la

presión atmosférica a temperatura

ambiente. Beber HW [ 58 , 63 ]

1. Conveniente, fácil de administrar, seguro, eficiente. 2.

Se evapora fácilmente y se pierde en el estómago o el

intestino. 3. Difícil de controlar H 2 concentración

administrada.

Inyección de solución

salina rica en

hidrógeno (HS)

Inyección intravenosa [ 122 ] Entrega de más precisos H 2 concentraciones.

Inyección intraperitoneal [ 25 ]

Inyección intratecal [ 68 ]

Inyección intravítrea [ 201 ]

Incorporación directa Baño [ 69 ] 1. Bajo costo. 2. Conveniente y seguro.












Administración Preparación / método de

entrega Caracteristicas

Almacenamiento en frío de

órganos trasplantados [ 71 ]

Gotas para los ojos [ 72 ]

Pulverizar sobre plantas o

sumergir plantas [ 22 ]

Aumento de

hidrógeno intestinal

Oral drugs (e.g. acarbose,

lactulose)[88]

1. Bajo costo. 2. Conveniente.

Dietética (p. Ej., Cúrcuma) [ 86 ]

Abrir en una ventana separada

Ingesta oral de agua rica en hidrógeno.

Mientras que la inhalación de H 2 produce efectos rápidos, este método de entrega puede no ser práctico para la terapia preventiva diaria. Debido a las preocupaciones de seguridad, H 2 concentraciones y las dosis deben ser estrictamente controladas. A diferencia de H gaseoso 2 , solubilizado H 2 [H 2 agua -dissolved o hidrógeno rico en agua (HW)] es portátil, seguro y de fácil administración [ 58 ]. H 2 se puede disolver en agua hasta 0,8 mM (1,6 mg / L) a presión atmosférica a temperatura ambiente sin necesidad de cambiar el pH, y mM HW 0,8 mejoró eficazmente la obesidad en el modelo de ratones [ 59 ]. Además, H 2acumulación en el hígado después de la administración oral de HW se puede medir con un electrodo de hidrógeno de tipo aguja para determinar si el consumo de pequeñas cantidades de H 2 durante un período de tiempo corto puede mejorar eficientemente en diversos modelos de enfermedad. In vitro experimentos demostraron que los polímeros de carbohidratos, incluyendo glucógeno y almidón, tienen una afinidad por H 2 [ 60 ], y algunos estudios han encontrado que el consumo de HW produce efectos beneficiosos en modelos de enfermedad, tales como la enfermedad de Parkinson [ 61 ], herida palatal vía oral [ 62 ], lesiones oxidativas inducidas por la radiación [ 63 ], envejecimiento del tejido periodontal [ 64 ] y comportamiento depresivo [ 65]]

Inyección de solución salina rica en hidrógeno.






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Aunque la administración de HW oral es seguro y conveniente, el control de la concentración de H 2 administrado puede ser difícil, ya que se evapora en el agua con el tiempo y se puede perder antes de la absorción en el tracto gastrointestinal. Por lo tanto, solución salina rica en hidrógeno (HS) inyecciones pueden entregar H más precisa 2 dosis [ 66 ]. La evidencia experimental sugiere que HS podría administrarse con éxito por inyección peritoneal o intravenosa. Por ejemplo, la inyección de HS tuvo efectos neuroprotectores en un modelo de rata con lesión de la médula espinal [ 41 ]. El tratamiento con HS también podría usarse como un agente radioprotector eficaz a través de la eliminación de radicales libres [ 67 ], y una mejor supervivencia y resultado neurológico después de la hemorragia subaracnoidea (SAH) [25 ] Además, la inyección intratecal de HS produjo efectos analgésicos en ratas neuropáticas al reducir la activación de los astrocitos espinales y la microglia [ 68 ].

Difusión directa de hidrógeno: baños, colirios e inmersión.

Debido a que el H 2 puede penetrar fácilmente en la piel y distribuirse a través del flujo sanguíneo en todo el cuerpo, un baño tibio de HW puede usarse terapéuticamente en la vida diaria. Los baños tibios de HW pueden minimizar el daño cutáneo inducido por los rayos UVA [ 69 ]. Un dispositivo de almacenamiento en frío equipado con un baño HW puede ser citoprotector en diversas enfermedades y en el trasplante de órganos. En 2011, Buchholz, et al. demostrado que el almacenamiento de los injertos intestinales en una solución de conservación que contiene altos niveles de H 2 daños injerto impedido después de la reperfusión [ 70 ]. En 2013, Noda, et al . descubrió que H 2el suministro a injertos cardíacos durante la preservación del frío mejoró de manera eficiente las lesiones miocárdicas debidas al frío I / R. Este nuevo método para saturar los órganos con H 2 durante el almacenamiento en frío debe desarrollarse más para el potencial uso terapéutico y preventivo durante el trasplante [ 71 ].

H 2 disuelto en solución salina también se ha utilizado para tratar directamente la superficie ocular [ 72 , 73 ]. La aplicación directa de gotas para los ojos que contienen H 2 mejoró la lesión I / R de la retina en un modelo de rata [ 72 ]. La terapia antioxidante a través de un H 2 solución de irrigación enriquecida se ha sugerido como un nuevo tratamiento de la córnea potente para prevenir la ceguera causada por quemadura alcalina [ 73 ].

La inmersión de HW también ha atraído una atención generalizada reciente en fisiología vegetal. H 2 fue sugerido preliminarmente para actuar como un nuevo biorregulador involucrado en la señalización de fitohormonas [ 74 ], desarrollo de la raíz [ 22 , 75 ], retraso de la senescencia de la fruta [ 23 ] y respuestas de la planta a varios factores estresantes, incluido el paraquat [ 76 ], la radiación ultravioleta [ 77 , 78 ], sequía [ 79 ], salinidad [ 80 ] y cadmio [ 81 ], aluminio (Al) [ 21 ] y exposición al mercurio [ 20 , 21 ].

Aumento de hidrógeno intestinal

H 2 se produce espontáneamente en el cuerpo a través de la fermentación de hidratos de carbono no digeridos por la flora enterobacteriana residentes [ 82 ]. Escherichia coli pueden producir una cantidad considerable de H 2 a través de la enzima hidrogenasa. Sin embargo, pocos grupos han estudiado las funciones fisiológicas y terapéuticas de H 2 derivados desde el tracto gastrointestinal. H 2 producido por la fermentación bacteriana en el intestino acorta tránsito colónico, y este efecto fue más prominente en el proximal que el colon distal [ 83 ]. Kawai y col. demostró que H 2liberado de bacterias colonizadas intestinalmente podría aliviar la hepatitis de ratón inducida por concanavalina A [ 31 ]. Endógeno H 2 también medió la supresión de la inflamación de colon inducida por dextrano sulfato de sodio [ 84 ].

Trabajos recientes sugieren que algunos medicamentos orales y alimentos estimulan intestinal H 2 producción, y estos hallazgos puede ampliar el papel de H 2 en el tratamiento de la enfermedad. La acarbosa, un inhibidor de α-glucosidasa, aumentó H 2 producción y el estrés oxidativo neutralizado en el tracto gastrointestinal. Por lo tanto, Suzuki, et al. propone que el H 2 producido por las bacterias intestinales actúa como un antioxidante único y evita eventos cardiovasculares [ 85 ]. Cúrcuma dietética
































también indujo H 2 producción por las bacterias intestinales [ 86 ], y lactulosa se demostró que era un antioxidante indirecto mejorar la enfermedad inflamatoria intestinal [ 87 , 88] Estos ejemplos ilustran que endógeno H 2 de producción tiene consecuencias importantes en el cuerpo humano.

APLICACIONES PREVENTIVAS Y TERAPÉUTICAS DE H 2

La seguridad es una preocupación primaria con respecto a H 2 transporte, el almacenamiento y la administración. H 2 es inflamable sólo a temperaturas superiores a 527 ° C, y estalla al paso de reacción rápida de la cadena con el oxígeno del H 2 intervalo de concentración de 4-75% (vol / vol) [ 89 , 90 ]. Como el H 2 no es citotóxico incluso a altas concentraciones, el H 2 a alta presión se ha utilizado de forma segura en mezclas de gases de inmersión profunda para prevenir la enfermedad por descompresión y los trombos de gases arteriales [ 91 - 93 ]. Debido a la inhalación de 1-4% H 2 ha demostrado una gran eficacia en aplicaciones médicas, el uso de H 2a concentraciones tan bajas se ha considerado factible y seguro [ 1 , 94 ].

H 2 tiene ventajas únicas en aplicaciones clínicas. Penetra eficazmente en las biomembranas para alcanzar los núcleos celulares y las mitocondrias [ 90 ], y puede penetrar fácilmente la barrera hematoencefálica por difusión gaseosa, mientras que la mayoría de los compuestos antioxidantes no pueden. El monitoreo en tiempo real de la difusión de H 2 se puede lograr midiendo las concentraciones de H 2 dentro de varios tejidos usando electrodos [ 72 , 94 ]. En marzo de 2017, el número de publicaciones sobre los efectos biológica o médicamente beneficiosos de H 2 había superado 450 (Figura(Figura 2).2) H 2 administración ha demostrado efectos preventivos y terapéuticos en una amplia gama de modelos de enfermedad y las enfermedades humanas ( cuadro complementario 1 ). Por lo tanto, esta revisión se resumen los resultados de la reciente experimental y los exámenes clínicos de H reales 2 aplicaciones.

Figura 2

Número de publicaciones en H 2 efectos biológicos en diversas enfermedades del sistema de órganos desde 2007

Efectos del hidrógeno sobre las enfermedades del sistema nervioso central.

Debido H 2 puede penetrar en la barrera hematoencefálica por difusión gaseosa [ 1 , 95 ], los efectos terapéuticos de H 2 sobre las enfermedades del sistema nervioso central se han estudiado















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ampliamente. Ohsawa y sus colegas informaron en 2007 que inhala H 2 redujo el tamaño del infarto en un I / R modelo de rata lesión cerebral focal [ 1 ]. Los investigadores de la enfermedad de Parkinson descubrieron que el HW oral, incluso a concentraciones tan bajas como 5%, aliviaba los síntomas en los modelos murinos al reducir el estrés oxidativo [ 61 , 96 ]. Un estudio adicional indicó que beber HW y la exposición intermitente a H 2 fueron más efectivas que la exposición continua a H 2 [97 ] Yoritaka y col. Recientemente demostró que beber HW reduce el estrés oxidativo y mejora los síntomas del paciente en un ensayo clínico de la enfermedad de Parkinson [ 98 ]. Por otra parte, H endógena 2 tal vez estrechamente relacionada con la patogénesis de la enfermedad de Parkinson. Brenner y col. encontraron que las toxinas ambientales deterioraron melanina intrínseco, y que la melanina podría dividir la molécula de agua en hidrógeno y oxígeno, lo que sugiere que la falta de H endógena 2 podría acelerar los procesos de enfermedad de Parkinson [ 99 ]. H 2 también ha sido estudiado como un tratamiento potencial para la enfermedad de Alzheimer, otra enfermedad neurodegenerativa. Li y col.informó que la inyección de HS mejoró las funciones cognitivas y de memoria en un modelo de rata similar a la enfermedad de Alzheimer al prevenir la neuroinflamación y el estrés oxidativo [ 100 ], probablemente debido en parte a la supresión mediada por H2 de la activación anormal de IL-1β, JNK y NF-κB [ 47 ]

Además de las enfermedades neurodegenerativas, H 2 administración también parece aliviar otras enfermedades cerebrales y lesiones, tales como la hipoxia-isquemia (HI) lesión cerebral [ 101 ], el estrés o el deterioro cognitivo relacionado con la edad [ 95 , 102 ], lesión cerebral traumática [ 103 ], lesión cerebral I / R [ 104 - 106 ] y lesión cerebral temprana inducida por SAH [ 25 , 107 ] en modelos de roedores. Sin embargo, observaciones contradictorias se han hecho con respecto a los efectos de H 2 sobre el daño de cerebro de rata. Algunos investigadores reportaron efectos beneficiosos de H 2 terapia en el modelo de rata HI neonatal [ 66], mientras que otros consideraron H 2 ineficaz [ 108 ]. Estos hallazgos opuestos pueden ser debido a las diferentes condiciones experimentales, tales como diferentes grados de insulto HI, la edad de las crías, H 2 la concentración, y la longitud de H 2 exposición. Un estudio reciente demostró que H 2 administración sin cirugía no ejerció efectos neuroprotectores o mejorar los resultados funcionales en ratas después de la hemorragia intracerebral [ 109 ]. Para lesión de la médula espinal, H 2 tratamiento mejoró la recuperación comportamiento locomotor en ratas [ 110 ] y la recuperación neurológica en ratones con encefalomielitis autoinmune inducida experimentalmente [ 111 ].

Efectos del hidrógeno sobre las enfermedades del sistema cardiovascular.

La evidencia sugiere que H 2 tratamiento protege contra la lesión miocárdica y el desarrollo de la aterosclerosis y otras enfermedades vasculares. H 2 inhalación limitada medida infarto de miocardio sin alterar los parámetros hemodinámicos en un modelo de rata de lesión miocárdica I / R [ 94 ], en consonancia con otros informes que la inyección del SA presentó cardioprotección contra lesión I / R [ 112 - 115 ]. La lesión de I / R por frío miocárdico después del trasplante cardíaco es un determinante importante de la disfunción primaria del injerto y el rechazo crónico [ 116 ], y puede promover el desarrollo posterior de la enfermedad de la arteria coronaria del injerto [ 117 ]. Los investigadores encontraron que H 2la inhalación mejoró la lesión I / R del resfriado cardíaco en ratas [ 118 ], y beber HW diariamente puede proteger a los receptores de aloinjertos cardíacos y aórticos del deterioro asociado con la inflamación [ 119 ]. Noda y col. Recientemente se estableció un método novedoso para preservar los injertos cardíacos utilizando un baño HW [ 71 ]. H Soluble 2 entregado a injertos cardíacos extirpados durante la conservación en frío mejorado lesión I / R en frío en los injertos de donantes mayores singénicos y en aloinjertos sometidos a almacenamiento en frío prolongado [ 71 ].
































Además de tratar la lesión de I / R miocárdica, el tratamiento con HS previno la hipertrofia ventricular izquierda en ratas hipertensas espontáneamente [ 120 ], infarto de miocardio en rata inducido por isoproterenol [ 113 ] y lesión en el miocardio en rata inducida por doxorrubicina [ 121 ], y mejoró la supervivencia y la neurología. resultados después de un paro cardíaco / reanimación en ratas [ 122 ]. Beber HW alivió la lesión miocárdica inducida por la radiación en ratones [ 123 ]. H 2 inhalación también mejoró la supervivencia y los resultados funcionales en un modelo de síndrome de detención rata post-cardíaco [ 124 ]. En 2008, Ohsawa, et al.encontraron que el HW oral previno el desarrollo de aterosclerosis en el modelo de ratón inactivado con anapolipoproteína E [ 125 ]. Se ha demostrado que la administración de HS previene la formación de neoíntima después de la lesión del globo carotídeo al suprimir ROS y la vía TNF-α / NF-κB [ 126 ], así como la aparición de vasoespasmo cerebral después de SAH al limitar la inflamación vascular y el estrés oxidativo en ratas [ 127 ] .

Efectos del hidrógeno sobre las enfermedades del sistema digestivo.

En 2001, Gharib, et al. descubrió que la respiración de alta presión H 2 era protectora contra la lesión hepática inducida por parásitos [ 11 ]. Estudios posteriores demostraron efectos terapéuticos de HW en hepatitis de ratón inducida por concanavalina A [ 31 ] y hepatitis B crónica en pacientes [ 128 ]. La fibrosis hepática es una consecuencia universal de las enfermedades hepáticas crónicas, y la lesión sostenida de los hepatocitos inicia una respuesta inflamatoria. H 2 supresión mediada de la fibrogénesis hepática en ratones puede ser mediada principalmente por · barrido de OH, que protege a los hepatocitos de lesiones [ 58 ]. En un modelo de rata cirrótica, HS combinado con N-acetilcisteína alivia el estrés oxidativo y la angiogénesis [40 ] H 2 inhalación informes, también protege contra la lesión I / R hepática [ 129 ]. Liu y col. demostró que la inyección intraperitoneal de HS podría ser un método ampliamente aplicable para atenuar la lesión hepática I / R en un modelo de rata [ 130 ]. Efectos protectores Además, muchos estudios han demostrado de H 2 en otras enfermedades del hígado, tales como el daño inducido por la radiación en pacientes con tumor de hígado [ 131 ], inducida por acetaminofeno hepatotoxicidad [ 132 ], obstructiva ictericia inducida por daño en el hígado [ 45 , 133 ], esteatohepatitis no alcohólica y hepatocarcinogénesis [ 134], insuficiencia hepática postoperatoria después de una hepatectomía mayor [ 135 ], regeneración hepática después de una hepatectomía parcial [ 39 ] y daño hepático agudo en la pancreatitis necrotizante aguda [ 136 ] en modelos murinos. Un trabajo reciente confirmó que la HS mejoró la enfermedad del hígado graso no alcohólico aliviando el estrés oxidativo y activando la expresión del receptor α (PPARα) proliferadoractivado con peroxisoma y la expresión de PPARγ en hepatocitos de rata [ 137 ].

La lesión I / R intestinal ocurre en una variedad de entornos clínicos, como el tratamiento quirúrgico para el aneurisma aórtico abdominal, el trasplante de intestino delgado y la oclusión de la arteria mesentérica. La inflamación y el estrés oxidativo inducidos por la lesión intestinal I / R son las causas principales del tratamiento quirúrgico [ 138 , 139 ]. La inyección de solución rica en HS / hidrógeno redujo la inflamación y el estrés oxidativo en un modelo de rata con lesión I / R, y fue protector contra la disfunción y el daño contráctil intestinal [ 140 - 142 ]. La mala conservación y la lesión I / R durante el trasplante de intestino delgado siguen siendo las principales causas de morbilidad y mortalidad del receptor. Buchholz y col. demostró en 2008 que H 2el tratamiento mejoró las lesiones intestinales inducidas por el trasplante, incluida la erosión de la mucosa y la ruptura de la barrera mucosa, en un modelo de trasplante de intestino delgado de rata [ 27 ]. Tres años más tarde, el mismo grupo demostró que los injertos intestinales precargados con H 2 exhibían una morfología y función superiores en los trasplantes intestinales de roedores, facilitando en última instancia la supervivencia del receptor [ 70 ]. El tratamiento con HS también alivió el daño de la mucosa del colon [ 143 ] y el íleo postoperatorio [ 144 ] en modelos murinos.

H 2 administración también se ha demostrado que efectivamente tratar el daño por estrés asociada mucosa gástrica [ 145 ] y las lesiones gástricas inducidas por aspirina [ 146 ]. Xue y col. descubrieron que beber agua electrolizada rica en hidrógeno suprimía el efecto dosis-respuesta de la lesión gástrica





































inducida por aspirina en un modelo de rata [ 147 ]. La inyección de HS también redujo la gravedad de la pancreatitis aguda [ 13 , 28 ] y la lesión I / R después del trasplante pancreático en ratas [ 148 ].

Efectos del hidrógeno sobre el síndrome metabólico.

El síndrome metabólico se refiere a un trastorno común caracterizado por una combinación de obesidad, dislipidemia, hipertensión y resistencia a la insulina [ 149 ]. El estrés oxidativo se ha implicado en el síndrome metabólico [ ]. Además, la administración de HS disminuyó los niveles plasmáticos de colesterol de lipoproteína de baja densidad (LDL-C) y mejoró la función de lipoproteína de alta densidad (HDL) en hámsters alimentados con una dieta alta en grasas [ 154 ]. Para los pacientes con síndrome metabólico potencial, el consumo de HW disminuyó los indicadores de estrés oxidativo y aumentó los niveles de superóxido dismutasa (SOD), aumentando así la defensa antioxidante endógena contra el O2– [ 19 ]. El consumo de HW también disminuyó los niveles de LDL-C en suero del paciente y mejoró la función de HDL [ 152 ].150], and many studies have demonstrated protective effects of H2 in metabolic disorders [19, 151–153]. In some specific metabolic syndrome rat models, colonic H2 generated from fructan appeared to mitigate inflammation-induced oxidative stress [151]. HW also prevented glomerulosclerosis and ameliorated creatinine clearance [153

H 2 tratamiento ha demostrado efectos positivos sobre el metabolismo de la energía. Kamimura y col. descubrieron que el consumo de HW a largo plazo disminuyó la grasa corporal y el peso, junto con los niveles de glucosa, insulina y triglicéridos en plasma, al estimular el metabolismo energético [ 59 ]. Este trabajo encontró que el tratamiento con H 2 aumentó la expresión de la hormona hepática, el factor de crecimiento de fibroblastos 21, que aumenta el gasto de ácidos grasos y glucosa [ 59 ].

H 2 tratamiento también de tipo 2 mitiga desarrollo de la diabetes al reducir el estrés oxidativo y mejorar el metabolismo de la glucosa [ 155 ]. Basado en la observación de que induce acarbosa endógeno H 2 producción, Suzuki, et al. descubrió que la acarbosa tratamiento aumentó H exhalado 2 concentraciones, lo que reduce el riesgo de enfermedad cardiovascular en pacientes con intolerancia a la glucosa o la diabetes tipo 2. Estos beneficios pueden atribuirse, al menos en parte, a la capacidad de la acarbosa para neutralizar el estrés oxidativo mediante el aumento de H 2 producción en el tracto gastrointestinal [ 85 ]. Amitani y col. demostró que H 2podría ejercer efectos metabólicos similares a los de la insulina y también puede ser una alternativa terapéutica novedosa a la insulina en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 1 [ 156 ].

Efectos del hidrógeno sobre las enfermedades del sistema respiratorio.

H 2 tratamiento es beneficioso en el tratamiento de diversas enfermedades del sistema respiratorio. La inyección de HS es protectora contra la lesión pulmonar aguda I / R en modelos de rata [ 157 ] y conejo [ 158 ] mediante mecanismos antioxidantes, antiinflamatorios y antiapoptóticos. H 2 inhalación inducida por trasplante de pulmón también mejorado lesión I / R [ 32 , 159 ]. Meng y sus colegas demostraron recientemente que la inflación con CO o H 2 protegida contra I / R lesión en un modelo de trasplante de pulmón de rata, y este efecto fue realzada por combinada CO y H 2 tratamiento. H 2podría ejercer efectos protectores a través de la regulación del CO, lo que podría explicar por qué el tratamiento combinado exhibió mayores efectos protectores. Sin embargo, este estudio no midió las concentraciones de CO y H 2 en la sangre receptora, y las concentraciones óptimas de CO y H 2 deben explorarse más a fondo [ 160 ].

Estudios recientes se han centrado en H 2 protección contra la lesión pulmonar relacionada con la sepsis. El tratamiento con HS inhibió la lesión pulmonar aguda inducida por sepsis en ratas, posiblemente como resultado de las actividades antioxidantes y antiinflamatorias del HS [ 161 ]. H 2 inhalación también protegido contra la lesión pulmonar relacionada con la sepsis mediante la reducción de los niveles de citoquinas inflamatorias HMGB1 en ratones séptico, y esto fue parcialmente mediada por la activación de hemeoxygenase 1 (HO-1) y su regulador de aguas arriba, Nrf2 [ 162 ]. En 2016, Tao, et al.demostró que la




























administración de HS conservaba los niveles de aquaporina 1 (AQP1) y AQP5, que eliminan el agua pulmonar extravascular, para aliviar la lesión pulmonar relacionada con la sepsis al inhibir la proteína quinasa activada por mitógeno p38 y la activación de JNK [ 37 ]. Estas observaciones proporcionan nuevos objetivos terapéuticos potenciales para la lesión pulmonar relacionada con la sepsis.

Los estudios también han demostrado que H 2 mejora las lesiones pulmonares inducidas por muchos otros factores, tales como la hiperoxia [ 163 , 164 ], lipopolisacáridos [ 14 , 17 ], inhalación de humo [ 165 ], paraquat [ 166 ], monocrotalina [ 167 ], y extensa quemaduras [ 168 ]. Un estudio de 2013 mostró que el pretratamiento con HS mejoró la producción de moco en las vías respiratorias inducida por el tabaquismo y el daño del epitelio de las vías aéreas en ratas [ 169 ]. Xiao y col. encontraron que HS redujo la inflamación y remodelación de las vías respiratorias en ratones asmáticos mediante la inactivación de NF-κB [ 46 ].

Efectos del hidrógeno sobre las enfermedades del sistema urinario

La lesión renal I / R, una causa importante de lesión renal aguda, es inevitable durante diversas situaciones clínicas, como el trasplante renal, la nefrectomía parcial y el tratamiento de aneurismas aórticos suprarrenales [ 170 - 172 ]. Los mecanismos responsables del daño renal siguen siendo en gran medida desconocidos, aunque es probable que haya ROS, respuestas inflamatorias y apoptosis [ 173 , 174 ]. Los resultados recientes sugieren que H 2 protege contra la lesión I / R renal, debido principalmente a H 2 anti-inflamación y los efectos anti-apoptosis y la reducción selectiva de ROS citotóxicos [ 175 , 176 ].

Abe y sus colegas asociaron la lesión renal aguda inducida por I / R con la disminución de la supervivencia del aloinjerto en pacientes con riñones trasplantados [ 177 ]. La preservación previa del aloinjerto en una solución rica en hidrógeno de la Universidad de Wisconsin (HRUW) atenuó la lesión de I / R por el frío renal causada por el trasplante renal y suprimió la generación de ROS citotóxica, la lesión tubular renal y la fibrosis intersticial, lo que condujo a resultados superiores del injerto renal a largo plazo [ 177 ] La preservación previa no tuvo efecto sobre la expresión de interferón-γ, IL-6 y TNF-α. Un estudio de 2010 demostró que la administración oral de HW atenúa la producción local de estos marcadores inflamatorios en un entorno de alotrasplante renal [ 178 ]. Atribuimos diferencias en estos hallazgos a diversos H 2sistemas de entrega y duraciones, y sugerimos que la administración oral a largo plazo de HW parece tener mejores efectos terapéuticos que la preconservación transitoria en HRUW. Un trabajo reciente indica que la HS protege contra la lesión renal aguda después del trasplante de hígado, en parte al reducir la apoptosis, que posiblemente estuvo involucrada en la modulación de la autofagia mediada por p53 [ 33 ].

Varios modelos animales se han establecido para estudiar los efectos terapéuticos de H 2 sobre la lesión renal. Nakashima-Kamimura, et al. informaron en 2009 que ambos H 2 inhalación y HW orales aliviados inducida por cisplatino nefrotoxicidad sin comprometer la actividad anti-tumor [ 60 ]. La evidencia más reciente indicó que el H 2 alivia la lesión renal inducida por muchos factores, como la nefrotoxicidad inducida por nitrilotriacetato férrico [ 179 ], glucosa y estrés oxidativo inducido por el compuesto α-β-dicarbonilo [ 180 ], obstrucción ureteral unilateral [ 181 ], espontánea hipertensión [ 36 ], glicerol [ 43], shock séptico [ 182 ], pancreatitis aguda [ 184 ].183 ], y quemaduras [

En la actualidad, algunos grupos tienen estudios publicados sobre los efectos de H 2 en la vejiga. Matsumot y col. no encontró una eficacia obvia de HW en pacientes con cistitis intersticial / síndrome de vejiga dolorosa, aunque la suplementación con HW alivió efectivamente el dolor de vejiga en algunos casos [ 185] ]. Se requerirán estudios clínicos prospectivos, a gran escala y adecuadamente diseñados para confirmar estos hallazgos.

































Efectos del hidrógeno sobre las enfermedades del sistema reproductivo.

H 2 también se ha aplicado en enfermedades del sistema reproductivo, principalmente lesiones testiculares. El testículo es altamente sensible al daño durante la irradiación terapéutica [ 186 ], y la radioterapia puede inducir azoospermia o infertilidad [ 187 ]. En 2012, Chuai y sus colegas demostraron que HS atenuó la pérdida de células germinales masculinas y protegió la espermatogénesis sin efectos secundarios adversos en un modelo de ratón inducido por radiación [ 188 , 189 ]. Esto representó la primera evidencia in vivo para sugerir H 2 radioprotección través de la neutralización · OH en tejido irradiado. SA también ha demostrado desempeñar un papel de radio-protectora en un modelo de daño testicular de rata inducida por los rayos gamma [ 190 ]. Por lo tanto, H 2La terapia puede preservar efectivamente la fertilidad en los hombres expuestos a la irradiación. Además, HS protege contra lesiones testiculares inducidas por hemisección de I / R y médula espinal en modelos de ratas [ 191 , 192 193 ] y fue protector contra la disfunción eréctil en un modelo de rata diabética inducida por estreptozotocina [ 194]] El tratamiento a largo plazo con HS alivió el estrés oxidativo testicular inducido por nicotina en un modelo de ratón [ ].

Hasta la fecha, sólo dos artículos han informado de los efectos terapéuticos de H 2 en enfermedades reproductivas femeninas. En 2011, Yang, et al. sugirió que HS actúa de manera protectora en un modelo de rata preeclampsia a través de la antioxidación efectiva [ 195 ]. HS también atenuó la lesión ovárica inducida por la quimioterapia en un modelo de rata hembra al suprimir el estrés oxidativo inmoderado, que puede regular la vía de señalización del elemento de respuesta antioxidante / Nrf2 [ 196 ]. Aunque estas investigaciones proporcionan alguna base cuantitativa para el posible uso de H 2 como una radio / quimioterapia-protector, son necesarios para determinar los mecanismos exactos de acción más estudios.

Efectos del hidrógeno sobre el sistema sensorial y las enfermedades de la piel.

La lesión retiniana I / R existe en varias enfermedades oculares, incluido el glaucoma y otros trastornos vasculares oculares [ 197 ]. En 2010, Oharazawa, et al. encontrado que la administración de H 2 ojo RESORTE gotas protegida la retina contra aguda I / R lesión por barrido · OH, que es una estrategia neuroprotectora y anti-oxidante muy eficaz [ 72 ]. La inyección intraperitoneal de SA y de alta dosis inhalada H 2 fueron ambos encontrado que la neuroprotección confieren contra la lesión I / R de la retina a través de anti-oxidante, anti-inflamatorio, y las vías de anti-apoptóticas en modelos de rata [ 198 ,200 ]. Se necesitan experimentos adicionales para explorar los mecanismos patológicos y bioquímicos subyacentes a estos efectos. 199 ]. Inesperadamente, la terapia con HS no inhibió la neovascularización retiniana en el modelo de ratón con retinopatía inducida por anoxígeno [

H 2 mitigado enfermedades de la retina inducidas por otros factores, tales como la lesión excitotóxica inducida por glutamato [ 201 ], el daño inducido por la luz [ 16 ], aplastamiento del nervio óptico [ 202 ], y N-metil-N-nitrosourea (MNU) retinitis inducida pigmentosa [ 203 ] en modelos de roedores. H 2 también puede ser un nuevo tratamiento potente para la lesión de la córnea causada por quemadura alcalina [ 73 ], y ha demostrado efectos protectores en enfermedades del oído. H 2 facilitó la recuperación de la función de las células ciliadas y atenúa la pérdida temporal de la audición inducida por ruido por barrido de ROS perjudiciales formadas en el oído interno en modelos de cerdo de ratón y de indias [ 204 - 208] Otro estudio reciente sugirió que la HS atenúa la activación de eosinófilos en un modelo de rinitis alérgica en cobayas al reducir el estrés oxidativo [ 209 ].

La piel es una barrera de defensa biológica para el cuerpo, y las lesiones cutáneas causadas directamente por la energía de radiación o indirectamente por radicales libres producen radiodermatitis en casi el 95% de los pacientes que reciben radioterapia. H 2 administración protegida contra γ o dermatitis inducida por la radiación de rayos X [ 57 , 210 ] y ultravioleta (UV) lesión de la piel inducida por [ 211 ] en modelos murinos. En 2013, Shin, et al. También se observó que la aplicación de hidrógeno atómico rodeado de moléculas de agua (H (H 2 O) m) puede prevenir las lesiones cutáneas humanas





























administración protegida contra γ o dermatitis inducida por la radiación de rayos X [ 57 , 210 ] y ultravioleta (UV) lesión de la piel inducida por [ 211 ] en modelos murinos. En 2013, Shin, et al. También se observó que la aplicación de hidrógeno atómico rodeado de moléculas de agua (H (H 2 O) m) puede prevenir las lesiones cutáneas humanas inducidas por los rayos UV [ 212 ]. H 2 administración también ha mostrado potenciales efectos terapéuticos en enfermedades de la piel eritematosas aguda [ 213 ], lesión de colgajo de piel I / R en ratas [ 214 , 215 ] y lesiones cutáneas psoriáticas [ 216 217 ].] Un estudio reciente descubrió que la autofagia desempeñaba un papel importante en la neuralgia posherpética atenuada por HS (NPH) en ratas. Por lo tanto, HS puede atenuar la hiperalgesia e inhibir la liberación de citocinas TNF-α, IL-1β, IL-6 en ratas con PHN activando la autofagia [

Efectos del hidrógeno sobre las disfunciones tisulares

En 2011, Hanaoka, et al. demostró que H 2 protegida condrocitos cultivados contra el estrés oxidativo mediante la reducción selectiva ONOO- [ 218 ], lo que sugiere que H 2 podría utilizarse para prevenir o enfermedades de las articulaciones de tratar. H 2 redujo la actividad de la enfermedad en pacientes con artritis reumatoide [ 219 ], aliviado pérdida microgravedad inducida hueso [ 220 ], suprimido periodontitis progresión disminuyendo gingival estrés oxidativo [ 209 , 221 - 223 ], y ha impedido osteonecrosis inducida por esteroides en conejos [ 224 , 225 ].

H 2 también puede ejercer efectos terapéuticos en enfermedades del sistema hematológico. El trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas es una terapia potencialmente curativa para muchas enfermedades hematológicas malignas y no malignas. Sin embargo, la enfermedad aguda de injerto contra huésped (aGVHD) es una complicación letal del trasplante de células madre hematopoyéticas, lo que limita su aplicación. La administración de HS protegida contra aGVHD letal en un modelo importante de trasplante de médula ósea de ratón incompatible con el complejo de histocompatibilidad [ y el tratamiento de hiperoxia o HS proporciona una mayor eficacia terapéutica a través de mecanismos antioxidantes y antiinflamatorios, y podría ser un enfoque clínicamente factible para tratar la sepsis [ 228 - 231 ]. Otros estudios indicaron que H 2 226 ] y aumentó las tasas de supervivencia en un modelo de ratón inducido por irradiación letal [ 227 ]. La sepsis es la causa más común de muerte en las unidades de cuidados intensivos. Terapia combinada con H 2 administración de recuperación acelerada en ratones con anemia aplásica [ 232 ], aumento de la alcalinidad de la sangre en actividad física hombres [ 233 , 234 ], inhibió la agregación plaquetaria inducida por colágeno en humanos y ratas sanos [ 235 ], y elevada suero anti- función oxidativa en caballos de pura sangre [ 236 ].

Además, beber HW mejoró las miopatías mitocondriales e inflamatorias en humanos [ 237 ], mejoró la distrofia muscular de Duchenne en ratones [ 238 ], redujo la rabdomiólisis inducida por glicerol en ratas [ 43] ] y alivió la fatiga muscular causada por el ejercicio agudo en atletas [ 239] ]. En 2013, Chen, et al. demostró que HS atenuó la proliferación de células del músculo liso vascular inducido por suero fetal bovino y la hiperplasia neointimal al inhibir la producción de ROS e inactivar la señalización de Ras-ERK1 / 2-MEK1 / 2 y Akt. Por lo tanto, HS puede prevenir la restenosis humana [ 49 ]. La administración de HS también demostró que mejora el músculo esquelético [ 241 ].112 , 240 ] y la lesión de I / R miocárdica en ratas [

Efectos del hidrógeno sobre el cáncer.

Un número creciente de estudios ha encontrado que las células tumorales humanas pueden producir más ROS que las líneas celulares no transformadas, promoviendo la proliferación de células cancerosas, la síntesis de ADN, la angiogénesis, la invasión y la metástasis distal [ 242 - 244 ]. A la luz de la potente capacidad de H 2 para eliminar los radicales libres, H 2 administración está siendo estudiado cada vez más como parte de terapias contra el cáncer en seres humanos y otros animales. Dole y col. señaló en 1975 que hiperbárica H 2 terapia provocó la regresión de tumores de piel en ratones sin pelo albino con carcinoma de células escamosas [ 10] Recientemente, se informó que el HW suplementado con nanocoloides de platino ejerce actividades antioxidantes más rápidas e inhibe preferentemente el







































crecimiento celular de carcinoma de lengua humana en comparación con las células normales [ 245 ]. La radiación ionizante puede provocar carcinogénesis, y en 2011, Zhao y sus colegas informaron por primera vez que la inyección de HS protegía a los ratones BALB / c contra el linfoma tímico inducido por la radiación [ 246 ]. Otros estudios demostraron que beber HW previno la progresión de la esteatohepatitis no alcohólica y la hepatocarcinogénesis acompañante en ratones al reducir el estrés oxidativo hepático, la inflamación y la apoptosis [ 134 ], y protegió contra la nefrotoxicidad inducida por nitrilotriacetato férrico y los eventos de promoción tumoral temprana en ratas [ 179] ].

H 2 también puede aliviar los efectos adversos inducidos por radioterapia del cáncer o anti-tumorales drogas. Kang y col . sugirió que el consumo diario de HW podría mitigar el estrés oxidativo inducido por la radioterapia y mejorar la calidad de vida después de la exposición a la radiación sin comprometer los efectos antitumorales en pacientes con tumores hepáticos [ 131 ]. De manera similar, H 2 administración protegida contra inducida por cisplatino nefrotoxicidad [ 60 , 247 ], y lesión cardíaca y hepática inducida por la doxorrubicina [ 121 ]. Estos hallazgos sugieren que H 2 tiene potencial como un agente terapéutico contra el cáncer, y podría ser utilizado para reducir los efectos secundarios de radio / quimioterapéuticos en pacientes.

Hidrógeno en la asistencia sanitaria clínica actual

H 2 es difícil de disolver en agua, y esto limita inicialmente sus aplicaciones terapéuticas. En 2009, Japón resolvió este problema técnico y produjo HW. En 2012, las ventas de HW en Japón solo en línea alcanzaron los 20 mil millones de yenes. En el mismo año, investigadores de 12 países desarrollados, incluidos los Estados Unidos y Alemania, comenzaron a desarrollar H 2 como un producto de atención médica, y el mercado mundial de HW alcanzó los $ 22 mil millones. Las industrias H 2 continúan creciendo, y ahora incluyen H 2productos periféricos ricos en hidrógeno basados en hidrógeno, tales como cápsulas saludables de hidrógeno, cosméticos de hidrógeno, agentes de baño ricos en hidrógeno y equipos de ventilación de hidrógeno. La primera marca HW estatal china, “Hydrovita,” se estableció en Beijing en 2013. El Estado de China, la Administración de Drogas posteriormente definida H 2 2 mercado probablemente será muy grande, ya que hay casi 300 millones de pacientes con enfermedades crónicas en este país. En consecuencia, H 2 productos tienen un futuro prometedor como seguro, simple, productos convenientes para el mantenimiento de la salud, con amplias aplicaciones potenciales [ 248 ]. inhalación como comportamiento médico en 2015.

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DIRECCIONES FUTURAS: PROBLEMAS A RESOLVER

Aunque H 2 ha prometiendo aplicaciones preventivas y terapéuticas en diversas enfermedades, muchos problemas siguen sin resolverse. Aproximadamente se piensa 40 g de hidratos de carbono para entrar en el colon humano normal cada día, tan enorme (12.000 ml / día) las cantidades de H 2 debe ser liberado en la luz del colon [ 249 - 251 ]. La cantidad de H intestinal 2 producido es mucho mayor que la de H 2 absorbida de agua o gas, pero sólo los efectos de administrado exógenamente H 2 han atraído la atención del campo de la medicina en la actualidad. Sin embargo, H intestinal 2También se ha demostrado que tiene efectos beneficiosos en la remisión de la enfermedad. En un modelo de ratón, la restitución de una cepa de E. coli con hidrogenasa positiva mejoró la hepatitis inducida por concanavalina A [ 31 ], aunque beber HW fue más eficaz que la restitución de bacterias con hidrogenasa positiva en este estudio. El hecho de que algunos fármacos orales exógenos o alimentos estimulan intestinales H 2 soportes de producción el desarrollo de terapias de combinación en modelos animales y ensayos clínicos. Proponemos que H intestinal 2 terapias podrían ampliar el papel de H 2 en el tratamiento de la enfermedad.















No H 2 efectos de dosis-respuesta se han observado hasta el momento. Beber HW redujo la pérdida de neuronas dopaminérgicas en un modelo de ratón de la enfermedad de Parkinson. Notablemente, H 2 concentraciones tan bajas como 0,08 ppm mostraron casi los mismos efectos que HW saturado (1,5 ppmH 2 ) [ 96 ]. Después de que se consume HW, la mayor parte de H 2 en la sangre es indetectable en 30 minutos [ 178 ], probablemente debido a la espiración de los pulmones. Por lo tanto, se desconoce cómo puede ser eficaz una baja cantidad de HW durante un período de exposición corto. Sin embargo, Kamimura y colegas encontraron que H 2 podría acumularse en el hígado con glucógeno, lo que puede explicar en parte este fenómeno [ 59] En otro ejemplo, como gas de 2%, la cantidad de H 2 expuesto a una persona de 60 kg durante 24 h sería 104 o más veces mayor que la administrada por beber saturado HW. Sin embargo, HW es tan efectivo y, a veces, más efectivo que H 2 [ 252 ]. Por lo tanto, la cantidad de H administrado 2 parece ser independiente de la magnitud de los efectos en muchos casos.

Además, los mecanismos moleculares y dianas moleculares primarias de administrado exógenamente dosis baja de H 2 aún no están claros. Aunque H 2 regula la expresión de varios genes y estados de activación de proteínas, queda por determinar si tales modulaciones son la causa o el resultado de los efectos fisiológicos de H 2 . Otra pregunta importante es cómo el H 2 utiliza y afecta la diafonía entre las vías antioxidantes, antiinflamatorias, antiapoptóticas y otras vías bioquímicas [ 89 ]. Lejos menos ensayos clínicos que examinan H 2 se han realizado aplicaciones en comparación con los muchos experimentos modelo animal. Sin embargo, las aplicaciones prometedoras para H 2Se espera que surja el tratamiento para muchas enfermedades humanas, y los tratamientos personalizados para los pacientes son un objetivo terapéutico. Por lo tanto, adecuadamente diseñados, a gran escala, estudios clínicos prospectivos están garantizados para optimizar H 2 dosis, el momento y métodos de entrega.

CONCLUSIONES

H 2 administración es una opción terapéutica prometedora para el tratamiento de una variedad de enfermedades. En este artículo se examinó el progreso actual investigación médica con respecto a H 2 , incluyendo sus propiedades únicas, los posibles mecanismos de acción, métodos de entrega, las aplicaciones en modelos animales y ensayos clínicos, y las aplicaciones futuras en el campo. Aunque las preguntas importantes siguen sin respuesta, H 2 terapias basadas tienen gran potencial como herramientas nuevas e innovadoras para prevenir y tratar las enfermedades humanas que se encuentran actualmente pesa sobre salud importante a nivel mundial. Una mejor comprensión de la farmacocinética de H 2 y los mecanismos biológicos de acción sin duda avanzarán esta importante molécula en aplicaciones clínicas.

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MATERIALES SUPLEMENTARIOS FIGURAS Y TABLAS Haga clic aquí para ver. (1.0M, pdf)

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Expresiones de gratitud

Los autores agradecen al profesor Hanming Jiang (Universidad de Medicina de Taishan) por el diseño y la modificación de las figuras del manuscrito, y a los científicos nativos de habla inglesa de Oncotarget English Edit OT ( moc.tegratocno@hsilgne ) por su revisión y edición de sintaxis y gramática.







https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5731988/bin/oncotarget-08-102653-s001.pdf

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Notas al pie

CONFLICTOS DE INTERÉS

Los autores declaran que no tienen conflictos de intereses.

APOYO A LA SUBVENCIÓN

Este trabajo fue apoyado por subvenciones de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China

[número de subvención 81401246, 81600360, 81771711], el Proyecto Científico Universitario de la

Provincia de Shandong [número de subvención J16LK02], los Grandes Proyectos Nacionales de Ciencia y

Tecnología [número de subvención 2014ZX09508003], y el Proyecto de desarrollo de ciencia y tecnología

de la provincia de Shandong [número de concesión 2014GSF118044].

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Clinical Studies and Research on

Electrolyzed-Reduced Water Fluid replacement promotes optimal physical performance: Adequate fluid replacement helps maintain hydration and, promotes the health, safety, and optimal physical performance of individuals participating in regular physical activity. Med Sci Sports Exercise 1996 Jan;28(1):i-vii. American College of Sports Medicine position stand. Exercise and fluid replacement.

Convertino VA, Armstrong LE, Coyle EF, Mack GW, Sawka MN, Senay LC Jr, Sherman WM.

It is the position of the American College of Sports Medicine that adequate fluid replacement helps maintain hydration and, therefore, promotes the health, safety, and optimal physical performance of individuals participating in regular physical activity. This position statement is based on a comprehensive review and interpretation of scientific literature concerning the influence of fluid replacement on exercise performance and the risk of thermal injury associated with dehydration and hyperthermia. Based on available evidence, the American College of Sports Medicine makes the following general recommendations on the amount and composition of fluid that should be ingested in preparation for, during, and after exercise or athletic competition: 1) It is recommended that individuals consume a nutritionally balanced diet and drink adequate fluids during the 24-hr period before an event, especially during the period that includes the meal prior to exercise, to promote proper hydration before exercise or competition. 2) It is recommended that individuals drink about 500 ml (about 17 ounces) of fluid about 2 h before exercise to promote adequate hydration and allow time for excretion of excess ingested water. 3) During exercise, athletes should start drinking early and at regular intervals in an attempt to consume fluids at a rate sufficient to replace all the water lost through sweating (i.e., body weight loss), or consume the maximal amount that can be tolerated. 4) It is recommended that ingested fluids be cooler than ambient temperature [between 15 degrees and 22 degrees C (59 degrees and 72 degrees F])] and flavored to enhance palatability and promote fluid replacement. Fluids should be readily available and served in containers that allow adequate volumes to be ingested with ease and with minimal interruption of exercise. 5) Addition of proper amounts of carbohydrates and/or electrolytes to a fluid replacement solution is recommended for exercise events of duration greater than 1 h since it does not significantly impair water delivery to the body and may enhance performance. During exercise lasting less than 1 h, there is little evidence of physiological or physical performance differences between consuming a carbohydrate-electrolyte drink and plain water. 6) During intense exercise lasting longer than 1 h, it is recommended that carbohydrates be ingested at a rate of 30- 60 g.h(-1) to maintain oxidation of carbohydrates and delay fatigue. This rate of carbohydrate intake can be achieved without compromising fluid delivery by drinking 600-1200 ml.h(-1) of solutions containing 4%-8% carbohydrates (g.100 ml(-1)). The carbohydrates can be sugars (glucose or sucrose) or starch (e.g., maltodextrin).

7) Inclusion of sodium (0.5-0.7 g.1(-1) of water) in the rehydration solution ingested during exercise lasting longer than 1 h is recommended since it may be advantageous in enhancing palatability, promoting fluid retention, and possibly preventing hyponatremia in certain individuals who drink excessive quantities of fluid. There is little physiological basis for the presence of sodium in n oral rehydration solution for enhancing intestinal water absorption as long as sodium is sufficiently available from the previous meal


Electrolyzed-reduced water scavenges active

oxygen species and protects DNA from oxidative damage.

Biochem Biophys Res Commun. 1997 May 8 234(1):269-74. Shirahata S, Kabayama S, Nakano M, Miura T, Kusumoto K, Gotoh M, Hayashi H, Otsubo K, Morisawa S, Katakura Y. Institute of Cellular Regulation Technology, Graduate School of Genetic Resources Technology, Kyushu University, Fukuoka, Japan. [email protected] Active oxygen species or free radicals are considered to cause extensive oxidative damage to biological macromolecules, which brings about a variety of diseases as well as aging. The ideal scavenger for active oxygen should be 'active hydrogen'. 'Active hydrogen' can be produced in reduced water near the cathode during electrolysis of water. Reduced water exhibits high pH, low dissolved oxygen (DO), extremely high dissolved molecular hydrogen (DH), and extremely negative redox potential (RP) values. Strongly electrolyzed-reduced water, as well as ascorbic acid, (+)-catechin and tannic acid, completely scavenged O.-2 produced by the hypoxanthine-xanthine oxidase (HXXOD) system in sodium phosphate buffer (pH 7.0). The superoxide dismutase (SOD)-like activity of reduced water is stable at 4 degrees C for over a month and was not lost even after neutralization, repeated freezing and melting, deflation with sonication, vigorous mixing, boiling, repeated filtration, or closed autoclaving, but was lost by opened

autoclaving or by closed autoclaving in the presence of tungsten trioxide which efficiently adsorbs active atomic hydrogen. Water bubbled with hydrogen gas exhibited low DO, extremely high DH and extremely low RP values, as does reduced water, but it has no SOD-like activity. These results suggest that the SOD-like activity of reduced water is not due to the dissolved molecular hydrogen but due to the dissolved atomic hydrogen (active hydrogen). Although SOD accumulated H2O2 when added to the HX-XOD system, reduced water decreased the amount of H2O2 produced by XOD. Reduced water, as well as catalase and ascorbic acid, could directly scavenge H2O2. Reduced water suppresses single-strand breakage of DNA b active oxygen species produced by the Cu(II)-catalyzed oxidation of ascorbic acid in a dose-dependent manner, suggesting that reduced water can scavenge not only O2.- and H2O2, but also 1O2 and .OH.

PMID: 9169001 [PubMed - indexed for MEDLINE]

The mechanism of the enhanced antioxidant effects against superoxide anion radicals of reduced water

produced by electrolysis

Biophys Chem. 2004 Jan 1;107(1):71-82. Hanaoka K, Sun D, Lawrence R, Kamitani Y, Fernandes G. Bio-REDOX Laboratory Inc. 1187-4, Oaza-Ueda, Ueda-shi, Nagano-ken 386-0001, Japan. [email protected]


We reported that reduced water produced by electrolysis enhanced the antioxidant effects of proton donors such as ascorbic acid (AsA) in a previous paper. We also demonstrated that reduced water produced by electrolysis of 2 mM NaCl solutions did not show antioxidant effects by itself. We reasoned that the enhancement of antioxidant effects may be due to the increase of the ionic product of water as solvent. The ionic product of water (pKw) was estimated by measurements of pH and by a neutralization titration method. As an indicator of oxidative damage, Reactive Oxygen Species- (ROS) mediated DNA strand breaks were measured by the conversion of supercoiled phiX-174 RF I double-strand DNA to open and linear forms. Reduced water had a tendency to suppress single-strand breakage of DNA induced by reactive oxygen species produced by H2O2/Cu (II) and HQ/Cu (II) systems. The enhancement of superoxide anion radical dismutation activity can be explained by changes in the ionic product of water in the reduced water

PMID: 14871602 [PubMed - in process]

Oxygen Radical Absorbance Capacity--High-

ORAC Foods May Slow Aging Agricultural Research Service, USDA, February 8, 1999 Foods that score high in an antioxidant analysis called ORAC may protect cells and their components from oxidative damage, according to studies of animals and human blood at the Agricultural Research Services Human Nutrition Research Center on Aging at Tufts in Boston. ARS is the chief scientific agency of the U.S. Department of Agriculture. ORAC, short for oxygen radical absorbance capacity, is a test tube analysis that measures the total antioxidant power of foods and other chemical substances. Early findings suggest that eating plenty of high-ORAC fruits and vegetables, such as spinach and blueberries, may help slow the processes associated with aging in both body and brain. If these findings are borne out in further research, young and middle-aged people may be able to reduce risk of diseases of aging (including senility) simply by adding high-ORAC foods to their diets, said ARS Administrator Floyd P. Horn. In the studies,eating plenty of high-ORAC foods:

Raised the antioxidant power of human blood 10 to 25%

Prevented some loss of long-term memory and learning ability in middle-aged rats

Maintained the ability of brain cells in middle-aged rats to respond to a chemical stimulus-a function that normally decreases with age.

Protected rats' tiny blood vessels (capillaries) against oxygen damage. Nutritionist Ronald L. Prior contends, "If we can show some relationship between ORAC intake and health outcome in people, I think we may reach a point where the ORAC value will become a new standard for good antioxidant protection." (See the table at the bottom for ORAC values of fruits and vegetables.) The thesis that oxidative damage culminates in many of the maladies of aging is well accepted in the health community. The evidence has spurred skyrocketing sales of antioxidant vitamins. But several large trials have had mixed results. It may be that combinations of nutrients found in foods have greater protective effects than each nutrient taken alone, said Guohua (Howard) Cao, a physician and chemist who developed the ORAC assay. He and Prior have seen the ORAC value of human blood rise in two studies. In the first, eight women gave blood after separately ingesting spinach, strawberries, and red wine (all high-ORAC foods) or taking 1,250 milligrams of vitamin C. A large serving of fresh spinach produced the biggest rise in the women's blood antioxidant scores (up to 25 percent) followed by vitamin C, strawberries, and lastly, red wine. In the second study, men and women had a 13- to 15-percent increase in the antioxidant power of their blood after doubling their daily fruit and vegetable intake compared to what they consumed before the study. Just doubling intake, without regard to ORAC scores of the fruits and vegetables, more than doubled the number of ORAC units the volunteers consumed, Prior reported. Early evidence for the protecting power of these diets comes from rat studies by Prior, Cao, and colleagues. Rats fed daily doses of blueberry extract for six weeks before being subjected to two days of pure oxygen apparently suffered

much less damage to the capillaries in and around their lungs, Prior said. The fluid that normally accumulates in the pleural cavity surrounding the lungs was much lower compared to the group that didnt get blueberry extract.


Neuroscientist James Joseph and psychologist Barbara Shukitt-Hale at the center tested middle-aged rats that had eaten diets fortified with spinach, strawberry extract, or vitamin E for nine months. A daily dose of spinach extract prevented some loss of long-term memory and learning ability normally experienced by the 15-month-old rats, said Shukitt-Hale. Spinach was also the most potent in protecting different types of nerve cells in two separate parts of the brain against the effects of aging. These cells were significantly more responsive when the animals ate diets fortified with high-ORAC foods, especially spinach, compared to unfortified diets, Joseph said. The spinach group scored twice as responsive as the control animals. Why spinach is more effective than strawberries (which score higher in the ORAC assay) is still a mystery. The researchers conjecture that it may be due to specific compounds or a specific combination of them in the greens. Top-Scoring Fruits and Vegetables ORAC units per 100 grams (about 3.5 ounces) Prunes 5770 Raisins 2830 Blueberries 2400 Blackberries 2036 Kale 1770 Strawberries 1540 Spinach 1260 Raspberries 1220 Brussels Sprouts 980 Plums 949 Alfalfa Sprouts 930 Broccoli flowers 890 Beets 840 Red Grapes 785 Oranges 750 Red Bell Peppers 710 Cherries 670 Kiwi Fruit 602 Pink Grapefruit 483 Onion 450 Corn 400 Eggplant 390

Use of Ionized water in hypochlorhydria or

achlorhydria Prof. Kuninaka Hironage, Head of Kuninaka Hospital "Too many fats in the diets, which lead to the deposition of cholesterol on the blood vessels, which in turn constrict the blood flow, cause most illnesses such as high blood pressure. In accordance with the theory of Professor Gato of Kyushu University on Vitamin K (because vitamin K enables the blood calcium to increase ), or the consumption of more antioxidant water, the effectiveness of the increase in the calcium in high blood pressure is most significant. The consumption of alkaline antioxidant water for a period of 2 to 3 months, I have observed the blood pressure slowly drop, due to the water's solvent ability, which dissolves the cholesterol in the blood vessels."

Use of Ionized water for gynecological

conditions Prof. Watanabe Ifao, Watanabe Hospital "Ionized alklaine antioxidant water improves body constituents and ensures effective healing to many illnesses. The uses of antioxidant water in gynecological patients have proved to be very effective. The main reason for its effectiveness is that this water can neutralize toxins. When given antioxidant water to pre-eclamptic toxemia cases, the results are most significant. During my long years of servicing the pre-eclamptic toxemia cases, I found that the women with pre-eclamptic toxemia who consumed antioxidant water tend to deliver healthier babies with stronger muscles. A survey report carried out on babies in this group showed intelligence above average."

CLINICAL Improvements Obtained From The

Intake Of Reduced Water Extracts from " Presentation At The Eight Annual International Symposium On man And His Environment in Health And Disease" on February 24th 1990, at The Grand Kempinski Hotel, Dalls, Texas, USA by Dr. H. Hayashi, M.D. and Dr. M Kawamura, M.D., on : - (THE CONCEPT OF PREHEPATIC MEDICINES)

Since the introduction of alkaline ionic water in our clinic in 1985, we have had the following interesting clinical experiences in the use of this type of water. By the use of alkaline ionic water for drinking and the preparation of meals for our in-patients, we have noticed :- Declines in blood sugar levels in diabetic patients. Improvements in peripheral circulation in diabetic gangrene. Declines in uric acid levels in patients with gout. Improvements in liver function exams in hepatic disorders. Improvements in gastroduodenal ulcers and prevention of their recurrences. Improvements in hypertension and hypotension.


Improvements in allergic disorders such as asthma, urticaria, rhinites and atopic dermatitis. Improvements in persistent diarrhoea which occurred after gastrectomy. Quicker improvements in post operative bower paralysis. Improvements in serum bilirubin levels in new born babies. Being confirming clinical improvements, we have always observed changes of stools of the patients, with the colour of their feces changing from black-brown colour to a brighter yellow-brown one, and the odour of their feces becoming almost negligible. The number of patients complaining of constipation also decreased markedly. The change of stool findings strongly suggests that alkaline ionic water intake can decrease the production of putrefied or pathogenic metabolites. Devices to produce reduced water were introduced into our clinic in May 1985. Based on the clinical experiences obtained in the past 15 years, it can be said that introduction of electrolyzed-reduced water for drinking and cooking purpose for in-patients should be the very prerequisite in our daily medical practices. Any dietary recipe cannot be a scientific one if property of water is not taken by the patients is not taken into consideration. The Ministry of Health and Welfare in Japan announced in 1965 that the intake of reduced water is effective for restoration of intestinal flora metabolism.

Toxin Neutralization

Prof. Kuwata Keijiroo, Doctor of Medicine "In my opinion, the wonder of antioxidant water is the ability to neutralize toxins; but it is not a medicine. The difference is that medicine can only apply to individual cases, whereas the antioxidant water can be consumed generally and its neutralizing power is something which is very much unexpected. Now, in brief, let me introduce to you a heart disease case and how it was cured. The patient was a 35 years old male suffering from vascular heart disease. For 5 years, his sickness deteriorated. He was in the Setagays Government Hospital for treatment. During those 5 years, he had been in and out of the hospital 5 to 6 times. He had undergone high tech examinations such as angiogram by injecting VINYL via the vein into the heart. He consulted and sought treatment from many good doctors where later he underwent a major surgical operation. Upon his discharge from the hospital, he quit his job to convalesce. However, each time when his illness relapsed, the attack seemed to be even more severe. Last year, in August, his relatives were in despair and expected he would not live much longer. It so happened at that time that the victim's relative came across antioxidant water processor. His illness responded well and he is now on the road to recovery." (In the United States, cardiovascular diseases account for more than one-half of the approximate 2 million deaths occurring each year…. It is estimated that optimal conditioning of drinking water could reduce this cardiovascular disease mortality rate by as much as 15 percent in the United States) From: Report of the Safe Drinking Water Committee of the National Academy of Sciences, 1977

Eczema

Prof. Tamura Tatsuji, Keifuku Rehabilitation Center "Eczema is used to describe several varieties of skin conditions, which have a number of common features. The exact causes of eczema are not fully understood. I many cases, eczema can be attributed to external irritants. Let me introduce a patient who recovered from skin disease after consuming the antioxidant water. This patient suffered 10 years of eczema and could not be cured effectively even under specialist treatment. This patient, who is 70 years of age, is the president of a vehicle parts company. After the war, his lower limbs suffered acute eczema, which later became chronic. He was repeatedly treated in a specialist skin hospital. The left limb responded well to treatment, but not so on the right limb. He suffered severe itchiness, which, when scratched led to bleeding. During the last 10 years, he was seen and treated by many doctors. When I first examined him, his lower limb around the joints was covered with vesicles. Weeping occurred owing to serum exuding from the vesicles. I advised him to try consuming antioxidant water. He bought a unit and consumed the antioxidant water religiously and used the acidic water to bathe the affected areas. After 2 weeks of treatment the vesicles dried up. The eczema


was completely cleared without any relapse after 1½ month."

Allergies

Prof. Kuninaka Hironaga, Head of Kuninaka Hospital "Mr. Yamada, the head of Police Research Institute, suffered from severe allergy. He was treated repeatedly by skin specialist, but with no success. Then he started consuming antioxidant water. The allergy responded very well and was soon completely cured. No relapse had occurred, although he had taken all kinds of food. He was most grateful and excited about this treatment. As for myself, I had also suffered severe allergy. Ever since I began to consume antioxidant water, the allergy has recovered. Since then, I started a research on the effectiveness of antioxidant water. I discovered that most allergies are due to acidification of body condition and is also related to consuming too much meat and sugar. In every allergy case, the patient's antioxidant minerals are excessively low which in turn lower the body resistance significantly. The body becomes overly sensitive and develops allergy easily. To stabilize the sensitivity, calcium solution in injected into the vein. Therefore, it is clear that the antioxidant water has ionic calcium, which can help alleviate allergy. The ionic calcium not only enhances the heart, urination, and neutralization of toxins but controls acidity. It also enhances the digestive system and liver function. This will promote natural healing power and hence increase its resistance to allergy. In some special cases of illness, which do not respond to drugs, it is found, it is found to respond well to antioxidant water."

Digestive Problems

Prof. Kogure Keizou, Kogure Clinic of Juntendo Hospital "The stomach is readily upset both by diseases affecting the stomach and by other general illnesses. In addition, any nervous tension or anxiety frequently causes gastric upset. The important role of antioxidant water in our stomach is to neutralize the secretion and strengthen its functions. Usually, after consuming the antioxidant water for 1 to 3 minutes, the gastric juice increase to 1½ times. For those suffering from achlorhydria ( low in gastric juice ) the presence of antioxidant water will stimulate the stomach cells to secrete more gastric juice. This in turn enhances digestion and absorption of minerals. However, those with hyperchlorhydria ( high in gastric juice ), the antioxidant water neutralizes the excessive gastric juice. Hence, it does not create any adverse reaction. According to the medical lecturer from Maeba University, the pH of the gastric secretion will still remain normal when antioxidant water is consumed. This proves the ability of the antioxidant water to neutralize as well as to stimulate the secretion."

Effects of Alkaline Ionized Water on Spontaneously diabetic GK-rats fed Sucrose

Diabetes TWO ABSTRACTS and ONE REPORT ON DIABETES / ALKALINE WATER RESEARCH Jin Man Kim Division of Life Science, R&D center, Sunkyong Industries, Kazuhito Yokoyama Department of Public Health, Faculty of Medicine, The University of Tokyo This study was carried out to evaluate the effects of alkaline ionized water (AIW) on spontaneously diabetic GK-rats fed sucrose for aggravation of diabetes mellitus. One half of the 32 GK rats was given AIW and the other was given tap water (TW). These two groups were further divided into two subgroups by fed with or without 30% sucrose solution (8 in each group). In blood glucose level, sucrose fed TW group was significantly higher than the other groups. Sucrose fed both AIW and TW groups were significantly increased in body weight as compared to TW group. In serum malondialdehyde (MDA), a marker of


lipid peroxide, sucrose fed TW group was significantly higher than AIW and TW groups. It is suggested that AIW (Alkaline Ionized Water) supplementation may inhibit the increase of blood glucose and lipid peroxide levels in diabetes mellitus. Protective mechanism of reduced water against alloxan-induced pancreatic 1-cell damage: Scavenging effect against reactive oxygen species Cytotechnology 40: 139–149, 2002. Netherlands.139 Yuping Li1, Tomohiro Nishimura1, Kiichiro Teruya1, et al , Department of Genetic Resources Technology, Faculty of Agriculture, Kyushu University, Fukuoka, Japan; 2 Nihon Trim Co. Ltd., 1-8-34 Oyodonaka, Kita-ku, Osaka, Japan: 3 Hita TenryosuiCo. Ltd., 647 Nakanoshima, Hita, Oita, Japan; 4 Center for Holistic Medicine and Naturopathy, Schmallenberg-Nordenau, Germany Author for correspondence; E-mail: [email protected] Abstract Reactive oxygen species (ROS) cause irreversible damage to biological macromolecules, resulting in many diseases.Reduced water (RW) such as hydrogen-rich electrolyzed reduced water and natural reduced waters like Hita Tenryosui water in Japan and Nordenau water in Germany that are known to improve various diseases, could protect a hamster pancreatic R cell line, HIT-T15 from alloxan-induced cell damage. Alloxan, a diabetogenic compound, is used to induce type 1 diabetes mellitus in animals. Its diabetogenic effect is exerted via the production of ROS. Alloxan-treated HIT-T15 cells exhibited lowered viability, increased intracellular ROS levels, elevated cytosolic free Ca2+ concentration, DNA fragmentation, decreased intracellular ATP levels and lowering of glucosestimulated release of insulin. RWcompletely prevented the generation of alloxan-inducedROS, increase of cytosolic Ca2+ concentration, decrease of intracellular ATP level, and lowering of glucose-stimulated insulin release, and strongly blocked DNA fragmentation, partially suppressing the lowering of viability of alloxan-treated cells. Intracellular ATP levels and glucose-stimulated insulin secretion were increased by RW to 2–3.5 times and 2–4 times, respectively, suggesting that RW enhances the glucose-sensitivity and glucose response of R-cells. The protective activity of RWwas stable at 4 SC for over a month, but was lost by autoclaving. These results suggest that RW protects pancreatic R-cells from alloxan-induced cell damage by preventing alloxan-derived ROS generation. RW may be useful in preventing alloxan-induced type 1-diabetes mellitus.

Diabetes Prof. Kuwata Keijiroo, Doctor of Medicine "When I was serving in the Fire Insurance Association, I used to examine many diabetic patients. Besides treating them with drugs, I provided them with antioxidant water. After drinking antioxidant water for one month, 15 diabetic patients were selected and sent to Tokyo University for further test and observations. Initially, the more serious patients were a bit apprehensive about the treatment. When the antioxidant water was consumed for some time, the sugar in the blood and urine ranged from a ratio of 300 mg/l to 2 mg / dc. There was a time where the patient had undergone 5 to 6 blood tests a day and detected to be within normal range. Results also showed that even 1 ½ hour after meals, the blood sugar and urine ratio was 100 mg/dc: 0 mg/dc . The sugar in the urine has completely disappeared." NOTE: More Americans than ever before are suffering from diabetes, with the number of new cases averaging almost 800,000 each year. The disease has steadily increased in the United States since 1980, and in 1998, 16 million Americans were diagnosed with diabetes (10.3 million diagnosed; 5.4 million undiagnosed). Diabetes is the seventh leading cause of death in the United States, and more than 193,000 died from the disease and its related complications in 1996. From: U. S. Department of Health and Human Services, October 13, 2000 Fact Sheet.

Use of Ionized water in treating Acidosis

Prof. Hatori Tasutaroo, Head of Akajiuiji Blood Centre, Yokohama Hospital, Faitama District


"Due to a higher standard of living, our eating habits have changed. We consume too much proteins, fats and sugar. The excess fats and carbohydrates are in the body as fats. In the present lifestyles, Americans are more extravagant on food compared to the Japanese. Due to this excessive intake obesity is a significant problem. Normally, one out of five males and one out of four females is obese. The degree of "burn-out" in food intake largely depends on the amount on intake of vitamins and minerals. When excessive intake of proteins, carbohydrates and fats occurs, the requirement for vitamins and minerals increases. However, there is not much research carried out pertaining to the importance of vitamins and minerals. Nowadays, many people suffer from acidification that leads to diabetes, heart diseases, cancer, live and kidney diseases. If our food intake can be completely burned off, then there is no deposition of fats. Obviously, there will be no acidification problem and hence there should not be any sign of obesity. The antioxidant water contains an abundance of ionic calcium. This ionic calcium helps in the "burn-off" process. By drinking antioxidant water, it provides sufficient minerals for our body. As a result, we do not need to watch our diet to stay slim. Hence, antioxidant water is a savior for those suffering from obesity and many adult diseases, providing good assistance in enhancing good health."

REDUCED WATER FOR PREVENTION OF

DISEASES

Dr.Sanetaka Shirahata Graduate school of Genetic Resources Technology, Kyushu University, 6-10-1 Hakozaki, Higashi-ku, Fukuoka 812-8581, Japan. It has long been established that reactive oxygen species (ROS) cause many types of damage to biomolecules and cellular structures, that, in turn result in the development of a variety of pathologic states such as diabetes, cancer and aging. Reduced water is defined as anti-oxidative water produced by reduction of water. Electrolyzed reduced water (ERW) has been demonstrated to be hydrogen-rich water and can scavenge ROS in vitro (Shirahata et al., 1997). The reduction of proton in water to active hydrogen (atomic hydrogen, hydrogen radical) that can scavenge ROS is very easily caused by a weak current, compared to oxidation of hydroxyl ion to oxygen molecule. Activation of water by magnetic field, collision, minerals etc. will also produce reduced water containing active hydrogen and/or hydrogen molecule. Several natural waters such as Hita Tenryosui water drawn from deep underground in Hita city in Japan, Nordenau water in Germany and Tlacote water in Mexico are known to alleviate various diseases. We have developed a sensitive method by which we can detect active hydrogen existing in reduced water, and have demonstrated that not only ERW but also natural reduced waters described above contain active hydrogen and scavenge ROS in cultured cells. ROS is known to cause reduction of glucose uptake by inhibiting the insulin-signaling pathway in cultured cells. Reduced water scavenged intracellular ROS and stimulated glucose uptake in the presence or absence of insulin in both rat L6 skeletal muscle cells and mouse 3T3/L1 adipocytes. This insulin-like activity of reduced water was inhibited by wortmannin that is specific inhibitor of PI-3 kinase, a key molecule in insulin signaling pathways. Reduced water protected insulin-responsive cells from sugar toxicity and improved the damaged sugar tolerance of type 2 diabetes model mice, suggesting that reduced water may improve insulin-independent diabetes mellitus. Cancer cells are generally exposed to high oxidative stress. Reduced water cause impaired tumor phenotypes of human cancer cells, such as reduced growth rate, morphological changes, reduced colony formation ability in soft agar, passage number-dependent telomere shortening, reduced binding abilities of telomere binding proteins and suppressed metastasis. Reduced water suppressed the growth of cancer cells transplanted into mice, demonstrating their anti-cancer effects in vivo. Reduced water will be applicable to not only medicine but also food industries, agriculture, and manufacturing industries. Shirahata, S. et al.: Electrolyzed reduced water scavenges active oxygen species and protects DNA from oxidative damage. Biochem. Biophys. Res. Commun., 234, 269174, 1997.

Clinical evaluation of alkaline ionized water for


abdominal complaints: Placebo controlled double blind tests

by Hirokazu Tashiro, Tetsuji Hokudo, Hiromi Ono, Yoshihide Fujiyama, Tadao Baba (National Ohkura Hospital, Dept. of Gastroenterology; Institute of Clinical Research, Shiga University of Medical Science, Second Dept. of Internal Medicine) Effect of alkaline ionized water on abdominal complaints was evaluated by placebo controlled double blind tests. Overall scores of improvement using alkaline ionized water marked higher than those of placebo controlled group, and its effect proved to be significantly higher especially in slight symptoms of chronic diarrhoea and abdominal complaints in cases of general malaise. Alkaline ionized water group did not get interrupted in the course of the test, nor did it show serious side effects nor abnormal test data. It was confirmed that alkaline ionized water is safer and more effective than placebos. Summary Effect of alkaline ionized water on abdominal complaints was clinically examined by double blind tests using clean water as placebo. Overall improvement rate was higher for alkaline ionized water group than placebo group and the former proved to be significantly more effective than the other especially in cases of slight symptoms. Examining improvement rate for each case of chronic diarrhoea, constipation and abdominal complaints, alkaline ionized water group turned out to be more effective than placebo group for chronic diarrhoea, and abdominal complaints. The test was stopped in one case of chronic diarrhoea, among placebo group due to exacerbation, whereas alkaline ionized water group did not stop testing without serious side effects or abnormal test data in all cases. It was confirmed that alkaline ionized water is more effective than clean water against chronic diarrhoea, abdominal complaints and overall improvement rate (relief of abdominal complaints) and safer than clean water. Introduction Since the approval of alkaline ionized water electrolyzers by Pharmaceutical Affairs Law in 1966 for its antacid effect and efficacy against gastrointestinal disorders including hyperchylia, indigestion, abnormal gastrointestinal fermentation and chronic diarrhoea, they have been extensively used among patients. However, medical and scientific evaluation of their validity is not established. In our study, we examined clinical effect of alkaline ionized water on gastrointestinal disorders across many symptoms in various facilities. Particularly, we studied safety and usefulness of alkaline ionized water by doubleblind tests using clean water as a control group. Test subjects and methods 163 patients (34 men, 129 women, age 21 to 72, average 38.6 years old) of indigestion, abnormal gastrointestinal fermentation (with abnormal gas emission and rugitus) and abdominal complaints caused by irregular dejection (chronic diarrhoea, or constipation) were tested as subjects with good informed consent. Placebo controlled double blind tests were conducted using alkaline ionized water and clean water at multiple facilities. An alkaline ionized water electrolyzer sold commercially was installed with a pump driven calcium dispenser in each of the subject homes. Tested alkaline ionized water had pH at 9.5 and calcium concentration at 30ppm. Each subject in placebo group used a water purifier that has the same appearance as the electrolyzer and produces clean water. The tested equipment was randomly assigned by a controller who scaled off the key code which was stored safely until the tests were completed and the seal was opened again. Water samples were given to each patient in the amount of 200ml in the morning with the total of 50OmI or more per day for a month. Before and after the tests, blood, urine and stool were tested and a log was kept on the subjective symptoms, bowel movements and accessory symptoms. After the tests, the results were analyzed based on the log and the test data. Test Results 1. Symptom Among 163 tested subjects, alkaline ionized water group included 84 and placebo group 79. Background factors such as gender, age and basal disorders did not contribute to significant difference in the results. 2. Overall improvement rate


As to overall improvement rate of abdominal complaints, alkaline ionized water group had 2 cases of outstanding improvement (2.5%), 26 cases of fair improvement (32.1%), 36 cases of slight improvement (44.4%), 13 cases of no change (16%) and 4 cases of exacerbation (4.9%), whereas placebo group exhibited 4 (5.2%), 19 (24.7%), 27 (35.1%), 25 (32.5%) and 2 cases (2.6%) for the same category. Comparison between alkaline ionized water and placebo groups did not reveal any significant difference at the level of 5% significance according to the Wilcoxon test, although alkaline ionized water group turned out to be significantly more effective than placebo group at the level of p value of 0.22. Examining overall improvement rates by a 7, 2 test (with no adjustment for continuity) between the effective and noneffective groups, alkaline ionized water group had 64 (79%) of effective cases and 17 cases (21%) of non effective cases, whereas placebo group had 50 (64.9%) and 27 (35.1%) cases respectively. The result indicated that alkaline ionized water group was significantly more effective than placebo group at the level of p value of 0.0.48. Looking only at 83 slight cases of abdominal complaints, overall improvement rate for alkaline ionized water group (45 cases) was composed of 11 cases (242%) of fair improvement, 22 cases (48.9%) of slight improvement, 17 cases (44.7%) of no change and 3 cases (6.7%) of exacerbation, whereas placebo group (38 cases) had 3 (7.8%), 17 (44.7%), 17 (44.7%) and 1 (2.6%) cases for the same category. Alkaline ionized water group was significantly more effective than placebo group according to the comparison between the groups (p value = 0.033). 3. Improvement rate by basal symptom Basal symptoms were divided into chronic diarrhea, constipation and abdominal complaints (dyspepsia) and overall improvement rate was evaluated for each of them to study effect of alkaline ionized water. In case of chronic diarrhoea, alkaline ionized water group resulted in 94.1% of effective cases and 5.9% of non effective cases. Placebo group came up with 64,7% effective and 35.3% non effective. These results indicate alkaline ionized water group proved to be significantly more effective than placebo group. In case of slighter chronic diarrhoea, comparison between groups revealed that alkaline ionized water group is significantly more effective than placebo group (p=0.015). In case of constipation, alkaline ionized water group consisted of 80.5% of effective and 19.5% of non effective cases, whereas placebo group resulted in 73.3% effective and 26.3 non effective. As to abdominal complaints (dyspepsia), alkaline ionized water group had 85.7% of effective and 14.3% non effective cases while placebo group showed 47.1% and 62.9% respectively. Alkaline ionized water group proved to be significantly more effective than placebo group (p=0.025). 4. Safety Since one case of chronic diarrhoea, in placebo group saw exacerbation, the test was stopped. There was no such cases in alkaline ionized water group. Fourteen cases of accessory symptoms, 8 in alkaline ionized water group and 6 in placebo group, were observed, none of which were serious. 31 out of 163 cases (16 in alkaline ionized water group, 15 in placebo group) exhibited fluctuation in test data, although alkaline ionized water group did not have any problematic fluctuations compared to placebo group. Two cases in placebo group and one case in alkaline ionized water group have seen K value of serum climb up and resume to normal value after re testing which indicates the value changes were temporary.

Conclusion As a result of double blind clinical tests of alkaline ionized water and clean water, alkaline ionized water was proved to be more effective than clean water against chronic diarrhea, abdominal complaints (dyspepsia) and overall improvement rate (relief from abdominal complaints). Also, safety of alkaline ionized water was confirmed which clinically verifies its usefulness.

Selective stimulation of the growth of anaerobic

microflora in the human intestinal tract by electrolyzed reducing water

Vorobjeva NV, Med Hypotheses. 2005;64(3):543-6.


96-99% of the "friendly" or residential microflora of intestinal tract of humans consists of strict anaerobes and only 1-4% of aerobes. Many diseases of the intestine are due to a disturbance in the balance of the microorganisms inhabiting the gut. The treatment of such diseases involves the restoration of the quantity and/or balance of residential microflora in the intestinal tract. It is known that aerobes and anaerobes grow at different oxidationreduction potentials (ORP). The former require positive E(h) values up to +400 mV. Anaerobes do not grow unless the E(h) value is negative between -300 and -400 mV. In this work, it is suggested that prerequisite for the recovery and maintenance of obligatory anaerobic microflora in the intestinal tract is a negative ORP value of the intestinal milieu. Electrolyzed reducing water with E(h) values between 0 and -300 mV produced in electrolysis devices possesses this property. Drinking such water favours the growth of residential microflora in the gut. A sufficient array of data confirms this idea. However, most researchers explain the mechanism of its action by an antioxidant properties destined to detox the oxidants in the gut and other host tissues. Evidence is presented in favour of the hypothesis that the primary target for electrolyzed reducing water is the residential microflora in the gut.

Physiological effects of alkaline ionized water: Effects on metabolites produced by intestinal

fermentation by Takashi Hayakawa, Chicko Tushiya, Hisanori Onoda, Hisayo Ohkouchi, Harul-~to Tsuge (Gifu University, Faculty of Engineering, Dept. of Food Science) We have found that long-term ingestion of alkaline ionized water (AIW) reduces cecal fermentation in rats that were given highly fermentable commercial diet (MF: Oriental Yeast Co., Ltd.). In this experiment, rats were fed MF and test water (tap water, AIW with pH at 9 and 10) for about 3 months. Feces were collected on the 57th day, and the rats were dissected on the 88th day. The amount of ammonium in fresh feces and cecal contents as well as fecal free-glucose tended to drop down for the AIW group. In most cases, the amount of free-amino acids in cecal contents did not differ sign- icantly except for cysteine (decreased in AIW with pH at 10) and isoleucine (increased in AIW with pH at 10). Purpose of tests Alkaline ionized water electrolyzers have been approved for manufacturing in 1965 by the Ministry of Health and Welfare as medical equipment to produce medical substances. Alkaline ionized water (AIW) produced by this equipment is known to be effective against gastrointestinal fermentation, chronic diarrhea, indigestion and hyperchylia as well as for controlling gastric acid.*1 This is mainly based on efficacy of the official calcium hydroxide. *2 By giving AIW to rats for a comparatively long time under the condition of extremely high level of

intestinal fermentation, we have demonstrated that AIW intake is effective for inhibition of intestinal fermentation when its level is high based on some test results where AIW worked against cecal hypertrophy and for reduction in the amount of short-chain fatty acid that is the main product of fermentation.*3 We have reported that this is caused by the synergy between calcium level generally contained in AIW (about 50ppm) and the value of pH, and that frequency of detecting some anaerobic bacteria tends to be higher in alkaline ionized water groups than the other, although the bacteria count in the intestine does not have significant difference. Based on these results, we made a judgment that effect of taking AIW supports part of inhibition mechanism against abnormal intestinal fermentation, which is one of the claims of efficacy that have been attributed to alkaline ionized water electrolyzers. *4 On the other hand, under the dietary condition of low intestinal fermentation, AIW uptake does not seem to inhibit fermentation that leads us to believe that effect of AIW uptake is characteristic of hyper-fermentation state. Metabolites produced by intestinal fermentation include indole and skatole in addition to organic acids such as short-chain fatty acid and lactic acid as well as toxic metabolites such as ammonium, phenol and pcresol. We do not know how AIW uptake would affect the production of these materials. In this experiment, we have tested on ammonium production as explained in the following sections. Testing methods Four-week-old male Wistar/ST Clean rats were purchased from Japan SLC Co., Ltd. and were divided into 3 groups of 8 each after preliminary breeding. AIW of pH 9 and 10 was produced by an electrolyzer Mineone ROYAL NDX3 1


OH by Omco Co., Ltd. This model produces AIW by electrolyzing water with calcium lactate added. On the last day of testing, the rats were dissected under Nembutal anesthesia to take blood from the heart by a heparin-treated syringe. As to their organs, the small intestines, cecum and colon plus rectum were taken out from each of them. The cecurn was weighed and cleaned with physiological saline after its contents were removed, and the tissue weight was measured after wiping out moisture. Part of cecal contents was measured its pH, and the rest was used to assay ammonium concentration. The amount of ammonium contained in fresh feces and cecal contents was measured by the Nessler method after collecting it in the extracted samples using Conway's micro-diffusion container. Fecal free-glucose was assayed by the oxygen method after extraction by hot water. Analysis of free amino acids contained in cecal contents was conducted by the Waters PicoTag amino acid analysis system. Test results and analyses No difference was found in the rats' weight gain, water and feed intake and feeding efficiency, nor was any particular distinction in appearance identified. The length of the small intestines and colon plus rectum tended to decline in AIW groups. PH value of cecal contents was higher and the amount of fecal free-glucose tended to be lower in AIW groups than the control group. Since there was no difference in fecal discharge itself, the amount of free-glucose discharged per day was at a low level. The amount of discharged free-glucose in feces is greater when intestinal fermentation is more intensive, which indicates that intestinal fermentation is more inhibited in AIW groups than the control group. Ammonium concentration in cecal contents tends to drop down in AIW groups (Fig. 1). This trend was most distinctive in case of fresh feces of one of AIW groups with pH 10 (Fig.2) AIW uptake was found to be inhibitory against ammonium production. In order to study dynamics of amino acids in large intestines, we examined free amino acids in the cecal contents to find out that cysteine level is low in AIW groups whereas isoleucine level is high in one of AIW groups with pH 10, although no significant difference was identified for other amino acids. Bibliography 1. "Verification of Alkaline Ionized Water" by Life Water Institute, Metamor Publishing Co., 1994, p.46 *2. "Official Pharmaceutical Guidelines of Japan, Vol. IT' by Japan Public Documents Association, Hirokawa PublIshin Co., 1996 *3. "Science and Technology of Functional Water" (part) by Takashi Hayakawa, Haruffito Tsuge, edited by Water Scienll cc Institute, 1999, pp.109-116 *4. 'Tasics and Effective Use of Alkaline Ionized Water" by Takashi Hayakawa, Haruhito Tsuge, edited by Tetsuji Hc kudou, 25th General Assembly of Japan Medical Congress 'Tunctional Water in Medical Treatment", Administratio~ Offices, 1999, pp. 10- 11

Effects of alkaline ionized water on formation

& maintenance of osseous tissues by Rei Takahashi Zhenhua Zhang Yoshinori Itokawa (Kyoto University Graduate School of Medicine, Dept. of Pathology and Tumor Biology, Fukui Prefectural University) Effects of calcium alkaline ionized water on formation and maintenance of osseous tissues in rats were examined. In the absence of calcium in the diet, no apparent calcification was observed with only osteoid formation being prominent. Striking differences were found among groups that were given diets with 30% and 60% calcium. Rats raised by calcium ionized water showed the least osteogenetic disturbance. Tibiae and humeri are more susceptible to calcium deficiency than femora. Theses results may indicate that calcium in drinking water effectively supplements osteogenesis in case of dietary calcium deficiency. The mechanism involved in osteoid formation such as absorption rate of calcium from the intestine and effects of calcium alkaline ionized drinking water on maintaining bone structure in the process of aging or under the condition of calcium deficiency is investigated. Osteoporosis that has lately drawn public attention is defined as "conditions of bone brittleness caused by reduction in the amount of bone frames and deterioration of osseous microstructure." Abnormal calcium metabolism has been considered to be one of the factors to contribute to this problem, which in turn is caused by insufficient calcium take in, reduction in enteral absorption rate of calcium and increase in the amount of calcium in urinal discharge. Under normal conditions, bones absorb old bones by regular metabolism through osteoid formation to


maintain their strength and function as supporting structure. It is getting clear that remodeling of bones at the tissue level goes through the process of activation, resorption, reversal, matrix synthesis and mineralization. Another important function of bones is storing minerals especially by coordinating with intestines and kidneys to control calcium concentration in the blood. When something happens to this osteo metabolism, it results in abnormal morphological changes. Our analyses have been focusing mostly on the changes in the amount of bones to examine effects of calcium alkaline ionized water on the reaction system of osteo metabolism and its efficiency. Ibis time, however, we studied it further from the standpoint of histology. In other words, we conducted comparative studies on morphological and kinetic changes of osteogenesis by testing alkaline ionized water, tap water and solution of lactate on rats. Three week old male Wistar rats were divided into 12 groups by conditions of feed and drinking water. Feeds were prepared with 0%, 30%, 60% and 100% of normal amount of calcium and were given freely. Three types of drinking water, tap water (city water, about 6ppm of Ca), calcium lactate solution (Ca=40ppm) and alkaline ionized water (Ca =40ppm, pH=9, produced by an electrolyzer NDX 4 LMC by Omco OMC Co., Ltd.) were also given keely. Rats' weight, amount of drinking water and feed as well as the content of Ca in drinking water were assayed every day. On the 19th and 25th days of testing, tetracycline hydrochloride was added to the feed for 48 hours so as to bring its concentration to 30mg/kg. On the 30th day, blood samples were taken under Nembutal anesthesia, and tibiae, humeri and femora were taken out to make non decalcified samples. Their conditions of osteoid formation and rotation were observed using Villanueva bone stain and Villanueva goldner stain. Three groups that were given different types of drinking water and the same amount of Ca in the feed were compared to find out no significant difference in the rate of weight gain and intakes of feed and drinking water. Alkaline ionized water group had significantly greater amount of tibiae and humeri with higher concentration of calcium in the bones. The group of 0% calcium in the feed saw drastic increase in the amount of osteoid. There was not much difference by types of drinking water. Almost no tetracycline was taken into tibiae and humeri, although a small amount was identified in ferora. As a result, osteogenesis went as far as osteoid formation, but it was likely that decalcification has not happened yet, or most of newly formed bones were absorbed. As to the groups of 30% and 60% calcium in the feed, increase in the area of tetracycline take in was more identifiable with higher clarity in descending order of alkaline ionized water, calcium lactate solution and tap water groups. Especially in case of tap water group, irregularity among the areas of tetracycline take in was distinctive. The group of 100% calcium in the feed saw some improvements in osteogenesis in descending order of alkaline ionized water, calcium lactate solution and tap water. In any case, bone formation seemed to be in good condition at near normal level. Alkaline ionized water was regarded to be effective for improvements of osteogenesis under the conditions of insufficient calcium in the feed. Also, the extent. of dysosteogenesis differed by the region. That is, tibiae and humeri tend to have more significant dysosteogenesis than femora. In addition, there is a possibility that osteo metabolism varies depending on enteral absorption rate of calcium, adjustment of discharge from kidneys and functional adjustment of accessory thyroid in the presence of alkaline ionized water. We are now studying its impact on calcium concentration in the blood. We are also examining whether it is possible to deter bone deterioration by testing on fast aging mouse models.

Magnesium and calcium in drinking water and cardiovascular mortality

Excerpt from: Scand J Work Environ Health 1991;17:91-4 Ragnar Rylander, MD, Håkan Bonevik, MD, Eva Rubenowitz, MD Department of Environmental Hygiene, University of Göteborg, Göteborg, Sweden. Data on the hardness of drinking water were collected from 27 municipalities in Sweden where the drinking water quality had remained unchanged for more than 20 years. Analyses were made of the levels of lead, cadmium, calcium, and magnesium. These water-quality data were compared with the age-adjusted mortality rate from ischemic heart and cerebrovascular disease for the period 1969-1978. Lead and cadmium were not present in detectable amounts except in one water sample. A statistically significant inverse relationship was present between


hardness and mortality from cardiovascular disease for both sexes. Mortality caused by ischemic heart disease was inversely related to the magnesium content, particularly for the men (P<0.01). The rather small set of data supports results from previous studies suggesting that a high magnesium level in drinking water reduces the risk for death from ischemic heart disease, especially among men, although the possible importance of confounding factors needs further evaluation. Key terms: cerebrovascular disease, ischemic heart disease, magnesium, water hardness. Several epidemiologic investigations performed during recent decades have demonstrated an inverse relationship between water hardness and death from cardiovascular disease. The first observation was made in 1957 (1) and was subsequently elaborated upon in investigations in many other countries (2-4). A particularly relevant study was reported by Crawford et al (5), who followed the mortality rate in 11 English cities where the water hardness had changed between 1950 and 1960. Hardness had increased in five cities and decreased in six. Mortality from cardiovascular disease increased about 10% in the general population during the period of study. In the cities where hardness had decreased, mortality had increased by 20%.…

Evaluation of ionized calcium as a nutrient

Chen H, Kimura M, Zhu Z, Itokawa Y, The 11th symposium on Trace Nutrients Research, Japan Trace Nutrients Research Society, p131-138, 1994. Summary: To clarify effect of ionized calcium water for drinking water in rats, 36 Male Wister rats weighing about 50g were randomly divided into 6 groups, and given following diet and drinking water : (1) Ca-sufficient diet, tapwater; (2) Ca-sufficient diet, tap-water;(3) Ca-sufficient diet, calcium lactate added-ionized calcium-water : (4) Cadeficient diet, calcium lactate added-water ; (5) Ca deficient diet, calcium lactate added-water :(6) Ca-deficient diet, calcium lactate added ionized calcium-water. The diets were given by paired-feeding method 4 weeks and drinking water was ad libitum. The significant change of calcium concentration in the rats were was follows; Ca concentration of plasma, spleen, of plasma, spleen, kidney, testis and tibia in Ca deficient groups (4), (5), (6) were significantly low compared with these in Ca sufficient groups (1),(2),(3) Ca concentration in brain of groups (4),(5),(6) was low compared to these in groups (2), Ca concentration in heart and muscle of group (4) was low compared to Ca deficient groups (1),(2),(3), but these in group (5) drank Ca added-water was recovered and these in group (6) drank ionized-Ca-water was higher than these in any other groups. Ca concentration of liver in groups (4) were significantly lower than that in group (1),(3) and Ca concentration of liver in Ca deficient rats (groups (5),(6)) drank Ca-added-water were high compared to these in group (4). In 24 hours urine discharge of group (2) was high compared with groups (4), (5), (6). These results suggest that ionized Ca in drinking water may be active for intestinal absorption. Calcium and magnesium in drinking water and risk of death from cerebrovascular disease. MEDLINE ABSTRACT Author: Yang CY Author Affiliation: School of Public Health, Kaohsiung Medical College, Taiwan, Republic of China. chunyuh*cc.kmc.edu.tw Source: Stroke 1998 Feb; 29(2):411-4 BACKGROUND AND PURPOSE: Many studies have demonstrated a negative association between mortality from cardiovascular or cerebrovascular diseases and water hardness. This report examines whether calcium and magnesium in drinking water are protective against cerebrovascular disease. METHODS: All eligible cerebrovascular deaths (17133 cases) of Taiwan residents from 1989 through 1993 were compared with deaths from other causes (17133 controls), and the levels of calcium and magnesium in drinking water of these residents were determined. Data on calcium and magnesium levels in drinking water throughout Taiwan were obtained from the Taiwan Water Supply Corporation. The control group consisted of people who died from other causes, and the controls were pair matched to the cases by sex, year of birth, and year of death. RESULTS: The adjusted odds ratios (95% confidence interval) were 0.75 (0.65 to 0.85) for the group with water


magnesium levels between 7.4 and 13.4 mg/L and 0.60 (0.52 to 0.70) for the group with magnesium levels of 13.5 mg/L or more. After adjustment for magnesium levels in drinking water, there was no difference between the groups with different levels of calcium. CONCLUSIONS: The results of the present study show that there is a significant protective effect of magnesium intake from drinking water on the risk of cerebrovascular disease. This is an important finding for the Taiwan water industry and human health.

Reduced hemodialysis-induced oxidative stress

in end-stage renal disease patients by electrolyzed reduced water

Huang KC, Yang CC, Lee KT, Chien CT Department of Family Medicine, National Taiwan University College of Medicine and National Taiwan University Hospital, Taipei, Taiwan. KIDNEY INTERNATIONAL. 2003 Aug; 64(2):704-14. BACKGROUND: Increased oxidative stress in end-stage renal disease (ESRD) patients may oxidize macromolecules and consequently lead to cardiovascular events during chronic hemodialysis. Electrolyzed reduced water (ERW) with reactive oxygen species (ROS) scavenging ability may have a potential effect on reduction of hemodialysisinduced oxidative stress in ESRD patients. METHODS: We developed a chemiluminescence emission spectrum and high-performance liquid chromatography analysis to assess the effect of ERW replacement on plasma ROS (H2O2 and HOCl) scavenging activity and oxidized lipid or protein production in ESRD patients undergoing hemodialysis. Oxidized markers, dityrosine, methylguanidine, and phosphatidylcholine hydroperoxide, and inflammatory markers, interleukin 6 (IL-6), and C-reactive protein (CRP) were determined. RESULTS: Although hemodialysis efficiently removes dityrosine and creatinine, hemodialysis increased oxidative stress, including phosphatidylcholine hydroperoxide, and methylguanidine. Hemodialysis reduced the plasma ROS scavenging activity, as shown by the augmented reference H2O2 and HOCl counts (Rh2o2 and Rhocl, respectively) and decreased antioxidative activity (expressed as total antioxidant status in this study). ERW administration diminished hemodialysis-enhanced Rh2o2 and Rhocl, minimized oxidized and inflammatory markers (CRP and IL- 6), and partly restored total antioxidant status during 1-month treatment. CONCLUSION: This study demonstrates that hemodialysis with ERW administration may efficiently increase the H2O2- and HOCl-dependent antioxidant defense and reduce H2O2- and HOCl-induced oxidative stress.


Clinical Research into Hydrogen Rich Water Benefits by Dr. Hidemitsu Hayashi

Water Institute, and Munenori KAWAMURA, M.D., Kyowa Medical Clinic,

(Our note: After reading through this research, you will be saying,

“why am I not doing this already?” —

The research is absolutely compelling)

In November ’95 I presented a hypothesis known by the title : ‘Water

Regulating Theory (Hayashi’s Model)’ in a US health magazine (3). It says that active oxygen could be

scavenged or reduced by atomic hydrogen, which results in production of H2O to give again a birthplace

for every life form (Fig1). My hypothesis was born from the clinical observation study in our clinic. Since

May ’85 we have confirmed thousands of clinical improvements, obtained solely by exchanging drinking

(as well as cooking water) from tap water to reduced water (tab.1).

Those improvements were very exciting and some of them were considered to be miraculous at that

time, when Shirahata’s paper was not yet submitted. It should be remembered that such putrefied

metabolites are the same ones which are produced as a result of putrefaction of protein. The difference

lies only in the fact that the former putrefaction process is brought about by intestinal microbes, whereas

the latter is brought about by airborne microbes (Fig.2, 3). Based on these facts, I proposed a hypothesis

‘Pre-and posthepatic Organ Theory’ in 1988, 1989 & 1990 at the International Symposium on ‘Man and

His Environment in Health and Disease’ held at Dallas, Texas, USA (Fig.4).

I stated that, as it is impossible to purify the polluted water in the St.Laurence River without purifying the

polluted water in Lake Ontario, so it should be impossible to improve the disorders of post hepatic

organs, without trying to improve the disorder of pre hepatic organs, namely putrefaction in

gastrointestinal tract. Such clinical experiences have led us to recognize that reduced water is not only

effective for restoration of intestinal flora metabolism, but also could be effective in scavenging active

oxygen. Our clinical observation data, and my hypothesis, were delivered to Prof. Shirahata in April 1996

and his research has since started.


Shirahata’s paper means that cell metabolism, either microbial or cancerous, depends on its intracellular

water, namely cell metabolism. This can vary according to the property of intracellular water, i.e.

hydrogen-rich or not.. And even cancer cells might lose their characteristic feature of unlimited

proliferation when they are immersed in hydrogen-rich water, originated and developed in Japan, but

totally unknown in the past throughout the world. The solution might now be in our hands. Our ‘new

water’ should be the first choice for all of us to take, as has been suggested by Happe, Shirahata and

ourselves.

Case presentation on improvements of diabetes, hepatoma & atopic dermatitis.

Now, there could be no wonder why such clinical improvements have been obtained.

In short, ‘ invisible reaction’ of active hydrogen against active oxygen was regulated at first. As a result of

it, ‘visible reaction’, so-called clinical exam data as well as clinical symptoms have been improved.

CLINICAL IMPROVEMENTS OBTAINED FROM THE INTAKE OF REDUCED WATER

HAYASHI, Hidemitsu, M.D., Water Institute, & KAWAMURA, Munenori, M.D., Kyowa Medical Clinic,

(1985-2000)

• Improvement of blood glucose and HbAIC levels in diabetes mellitus. • Improvement of peripheral circulation in diabetic gangrene. • Improvement of uric acid levels in gout. • Improvement of liver function in hepatic disease, cirrhosis of liver, hepatitis. • Improvement of gastroduodenal ulcers and prevention of recurrences. • Improvement of cholesterol level; hypertension, angina, myocardial infarction. • Improvement of hypersensitive disorders; atopic dermatitis, asthma, urticaria. • Improvement of autoimmune disorders; rheumatism, collagen disease, SLE. • Improvement of so called specific diseases; Behcet’ syndrome, Crohn disease, ulcerative colitis,

Kawasaki’s disease. • Improvement of malignant tumors of liver; hepatoma, metastatic tumors. • Improvement of general malaise, chronic constipation &diarrhea as well as persistent diarrhea

occurred after gastric resection. • Improvement of dehydration in infants with vomiting and diarrhea caused by viral infection • Improvement of hyperbilirubinemia in newborns

Experiences of pregnant women who took reduced water during their pregnancy; almost no emesis,

smooth delivery, slight jaundice, enough lactation, smooth and satisfactory growth of newborns…..

Devices to produce reduced water were introduced into our clinic in May 1985. Based on the clinical

experiences obtained in the past 15 years, it can be said that introduction of naturally reduced water

(using H-01 Active Hydrogen Generator) or electrolyzed-reduced water for drinking and cooking purpose

for in-patients should be the very prerequisite in our daily medical practices.


It is because any dietary recipe cannot be a scientific one if property of water taken by the patients is not

taken into consideration.

The Ministry of Health and Welfare in Japan announced in 1965 that the intake of reduced water is

effective for restoration of intestinal flora metabolism.

Scientific Papers by Dr. Hidemitsu Hayashi:

• Electrolyzed-Reduced Water Scavenges Active Oxygen Species and Protects DNA from Oxidative Damage

• Hydrogen acts as a therapeutic antioxidant by selectively reducing cytotoxic oxygen radicals • Supplementation of hydrogen-rich water improves lipid and glucose metabolism in patients with

type 2 diabetes or impaired glucose tolerance • Consumption of Molecular Hydrogen Prevents the Stress-Induced Impairments in Hippocampus-

Dependent Learning Tasks during Chronic Physical Restraint in Mice • Hydrogen in Drinking Water Reduces Dopaminergic Neuronal Loss in the 1-methyl-4-phenyl-

1,2,3,6-tetrahydropyridine Mouse Model of Parkinson's Disease • Consumption of hydrogen water prevents atherosclerosis in apolipoprotein E knockout mice • Molecular hydrogen alleviates nephrotoxicity induced by an anti-cancer drug cisplatin without

compromising anti-tumor activity in mice • Molecular hydrogen is protective against 6-hydroxydopamine-induced nigrostriatal degeneration

in a rat model of Parkinson's disease • Rapid Diffusion of Hydrogen Protects the Retina: Administration to the Eye of Hydrogen-

Containing Saline in Retinal Ischemia-Reperfusion Injury • Electrolyzed-reduced water scavenges active oxygen species and protects DNA from oxidative

damage

Briefs regarding each of the above:

“Electrolyzed-Reduced Water Scavenges Active Oxygen Species and Protects DNA from Oxidative Damage”

Sanetaka Shirahata, Shirgeru Kabayama, Mariko Nakano, Takumi Miura, Kenichi Kusumoto, Miho Gotoh,

Hidemitsu Hayashi, Kazumichi Otsubo, Shinkatsu Morisawa, and Yoshinori Katakura

Published in: Biochemical and Biophysical Research Communications, Vol. 234, No.1, May 8, 1997

(This paper is based on electrolyzed-reduced water, but later found that the Hydrogen Producing Mineral

Stick was actually more effective because with the electrolyzed-reduced water the water must be

consumed immediately as the hydrogen gas dissipates quickly.)

Active oxygen species or free radicals are considered to cause extensive oxidative damage to biological

macromolecules, which brings about a variety of diseases as well as aging. The ideal scavenger for active

oxygen should be 'active hydrogen'. 'Active hydrogen' can be produced in reduced water near the


cathode during electrolysis of water. Reduced water exhibits high pH, low dissolved oxygen (DO),

extremely high dissolved molecular hydrogen (DH), and extremely negative redox potential (RP) values.

Strongly electrolyzed-reduced water, as well as ascorbic acid, (+)-catechin and tannic acid, completely

scavenged O.-2 produced by the hypoxanthine-xanthine oxidase (HX-XOD) system in sodium phosphate

buffer (pH 7.0). The superoxide dismutase (SOD)-like activity of reduced water is stable at 4 degrees C for

over a month and was not lost even after neutralization, repeated freezing and melting, deflation with

sonication, vigorous mixing, boiling, repeated filtration, or closed autoclaving, but was lost by opened

autoclaving or by closed autoclaving in the presence of tungsten trioxide which efficiently adsorbs active

atomic hydrogen. Water bubbled with hydrogen gas exhibited low DO, extremely high DH and extremely

low RP values, as does reduced water, but it has no SOD-like activity. These results suggest that the SOD-

like activity of reduced water is not due to the dissolved molecular hydrogen but due to the dissolved

atomic hydrogen (active hydrogen). Although SOD accumulated H2O2 when added to the HX-XOD

system, reduced water decreased the amount of H2O2 produced by XOD. Reduced water, as well as

catalase and ascorbic acid, could directly scavenge H2O2. Reduced water suppresses single-strand

breakage of DNA b active oxygen species produced by the Cu(II)-catalyzed oxidation of ascorbic acid in a

dose-dependent manner, suggesting that reduced water can scavenge not only O2.- and H2O2, but also

1O2 and .OH.

“Hydrogen acts as a therapeutic antioxidant by selectively reducing cytotoxic oxygen radicals”

Ikuroh Ohsawa, Masahiro Ishikawa, Kumiko Takahashi, Megumi Watanabe, Kiyomi Nishimaki, Kumi

Yamagata, Ken-ichiro Katsura, Yasuo Katayama, Sadamitsu Asoh and Shigeo Ohta

Published in: Nature Medicine: Advance Online Publication, published on line May 7, 2007 Nature

Publishing Group, http://www.nature.com/naturemedicine.

Abstract

Acute oxidative stress induced by ischemia-reperfusion or inflammation causes serious damage to

tissues, and persistent oxidative stress is accepted as one of the causes of many common diseases

including cancer. We show here that hydrogen (H2) has potential as an antioxidant in preventive and

therapeutic applications. We induced acute oxidative stress in cultured cells by three independent

methods. H2 selectively reduced the hydroxyl radical, the most cytotoxic of reactive oxygen species

(ROS), and effectively protected cells; however, H2 did not react with other ROS, which possess

physiological roles. We used an acute rat model in which oxidative stress damage was induced in the

brain by focal ischemia and reperfusion. The inhalation of H2 gas markedly suppressed brain injury by

buffering the effects of oxidative stress. Thus H2 can be used as an effective antioxidant therapy; owing

to its ability to rapidly diffuse across membranes, it can reach and react with cytotoxic ROS and thus

protect against oxidative damage.

http://www.nature.com/naturemedicine.


“Supplementation of hydrogen-rich water improves lipid and glucose metabolism in patients with type 2 diabetes or impaired glucose tolerance”

Sizuo Kajiyama, Goji Hasegawa, Mai Asano, Hiroko Hosoda, michiaki Fukui, Naoto Nakamura, Jo

Kitawaki, saeko Imai, Koji Nakano, Mitsuhiro Ohta, Tetsui Adachi, Hiroshi Obayashi, Toshikazu Yoshikawa

Published in: Science Direct; Nutrition Research 28 (2008) 137-143; Elsevier Available online at

www.sciencedirect.com : Nutrition Research www.elsevier.com/locate/nutres

Abstract

Oxidative stress is recognized widely as being associated with various disorders including diabetes,

hypertension, and atherosclerosis. It is well established that hydrogen has a reducing action. We

therefore investigated the effects of hydrogen-rich water intake on lipid and glucose metabolism in

patients with either type 2 diabetes mellitus (T2DM) or impaired glucose tolerance (IGT). We performed

a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study in 30 patients with T2DM controlled by

diet and exercise therapy and 6 patients with IGT. The patients consumed either 900 mL/d of hydrogen-

rich pure water or 900 mL of placebo pure water for 8 weeks, with a 12-week washout period. Several

biomarkers of oxidative stress, insulin resistance, and glucose metabolism, assessed by an oral glucose

tolerance test, were evaluated at baseline and at 8 weeks. Intake of hydrogen-rich water was associated

with significant decreases in the levels of modified low-density lipoprotein (LDL) cholesterol (ie,

modifications that increase the net negative charge of LDL), small dense LDL, and urinary 8-isoprostanes

by 15.5% (P < .01), 5.7% (P < .05), and 6.6% (P < .05), respectively. Hydrogen-rich water intake was also

associated with a trend of decreased serum concentrations of oxidized LDL and free fatty acids, and

increased plasma levels of adiponectin and extracellular-superoxide dismutase. In 4 of 6 patients with

IGT, intake of hydrogen-rich water normalized the oral glucose tolerance test. In conclusion, these results

suggest that supplementation with hydrogen-rich water may have a beneficial role in prevention of

T2DM and insulin resistance.

“Consumption of Molecular Hydrogen Prevents the Stress-Induced Impairments in Hippocampus-Dependent Learning Tasks during Chronic Physical Restraint in Mice”

Kazufumi Nagata, Naomi Nakashima-Kamimura, Toshio Mikami, Ikuroh Ohsawa, Shigeo Ohta

Neuropsychopharmacology advance online publication 18 June 2008; doi:10.1038/npp.2008.95

Abstract

We have reported that hydrogen (H2) acts as an efficient antioxidant by gaseous rapid diffusion. When

water saturated with hydrogen (hydrogen water) was placed into the stomach of a rat, hydrogen was

detected at several M level in blood. Because hydrogen gas is unsuitable for continuous consumption,

we investigated using mice whether drinking hydrogen water ad libitum, instead of inhaling hydrogen

http://www.elsevier.com/locate/nutres


gas, prevents cognitive impairment by reducing oxidative stress. Chronic physical restraint stress to mice

enhanced levels of oxidative stress markers, malondialdehyde and 4-hydroxy-2-nonenal, in the brain,

and impaired learning and memory, as judged by three different methods: passive avoidance learning,

object recognition task, and the Morris water maze. Consumption of hydrogen water ad libitum

throughout the whole period suppressed the increase in the oxidative stress markers and prevented

cognitive impairment, as judged by all three methods, whereas hydrogen water did not improve

cognitive ability when no stress was provided. Neural proliferation in the dentate gyrus of the

hippocampus was suppressed by restraint stress, as observed by 5-bromo-2'-deoxyuridine incorporation

and Ki-67 immunostaining, proliferation markers. The consumption of hydrogen water ameliorated the

reduced proliferation although the mechanistic link between the hydrogen-dependent changes in

neurogenesis and cognitive impairments remains unclear. Thus, continuous consumption of hydrogen

water reduces oxidative stress in the brain, and prevents the stress-induced decline in learning and

memory caused by chronic physical restraint. Hydrogen water may be applicable for preventive use in

cognitive or other neuronal disorders.

“Hydrogen in Drinking Water Reduces Dopaminergic Neuronal Loss in the 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Mouse Model of Parkinson's Disease”

Kyota Fujita1, Toshihiro Seike1, Noriko Yutsudo2, Mizuki Ohno2, Hidetaka Yamada2, Hiroo Yamaguchi2,

Kunihiko Sakumi2, Yukiko Yamakawa1, Mizuho A. Kido3, Atsushi Takaki4, Toshihiko Katafuchi4,

Yoshinori Tanaka5, Yusaku Nakabeppu2#, Mami Noda

Laboratory of Pathophysiology, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Kyushu University,

Fukuoka, Japan, 2 Division of Neurofunctional Genomics, Medical Institute of Bioregulation, Kyushu

University, Fukuoka, Japan, 3 Department of Oral Anatomy and Cell Biology, Graduate School of Dental

Sciences, Kyushu University, Fukuoka, Japan, 4 Department of Integrative Physiology, Graduate School of

Medical Sciences, Kyushu University, Fukuoka, Japan, 5 R&D Center, Home Appliances Manufacturing

Business Unit, Panasonic Electric Works Co., Ltd., Osaka, Japan

PLoS ONE | www.plosone.org 1 September 2009 | Volume 4 | Issue 9 |

It has been shown that molecular hydrogen (H2) acts as a therapeutic antioxidant and suppresses brain

injury by buffering the effects of oxidative stress. Chronic oxidative stress causes neurodegenerative

diseases such as Parkinson's disease (PD). Here, we show that drinking H2-containing water significantly

reduced the loss of dopaminergic neurons in PD model mice using both acute and chronic administration

of 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP). The concentration-dependency of H2 showed

that H2 as low as 0.08 ppm had almost the same effect as saturated H2 water (1.5 ppm). MPTP-induced

accumulation of cellular 8-oxoguanine (8-oxoG), a marker of DNA damage, and 4-hydroxynonenal (4-

HNE), a marker of lipid peroxidation were significantly decreased in the nigro-striatal dopaminergic

pathway in mice drinking H2-containing water, whereas production of superoxide (O2•−) detected by


intravascular injection of dihydroethidium (DHE) was not reduced significantly. Our results indicated that

low concentration of H2 in drinking water can reduce oxidative stress in the brain. Thus, drinking H2-

containing water may be useful in daily life to prevent or minimize the risk of life style-related oxidative

stress and neurodegeneration.

Consumption of hydrogen water prevents atherosclerosis in apolipoprotein E knockout mice

Ikuroh Ohsawaa, b, Kiyomi Nishimakia, Kumi Yamagataa, Masahiro Ishikawaa and Shigeo Ohtaa,

Department of Biochemistry and Cell Biology, Institute of Development and Aging Sciences, Nippon

Medical School, 1-396 Kosugi-cho, Nakahara-ku, Kawasaki, Kanagawa 211-8533, Japan

The Center of Molecular Hydrogen Medicine, Institute of Development and Aging Sciences, Nippon

Medical School, Kawasaki 211-8533, Japan

Received 16 October 2008. Available online 6 November 2008.

Abstract

Oxidative stress is implicated in atherogenesis; however most clinical trials with dietary antioxidants

failed to show marked success in preventing atherosclerotic diseases. We have found that hydrogen

(dihydrogen; H2) acts as an effective antioxidant to reduce oxidative stress [I. Ohsawa, M. Ishikawa, K.

Takahashi, M. Watanabe, K. Nishimaki, K. Yamagata, K. Katsura, Y. Katayama, S, Asoh, S. Ohta, Hydrogen

acts as a therapeutic antioxidant by selectively reducing cytotoxic oxygen radicals, Nat. Med. 13 (2007)

688–694]. Here, we investigated whether drinking H2-dissolved water at a saturated level (H2–water) ad

libitum prevents arteriosclerosis using an apolipoprotein E knockout mouse (apoE−/−), a model of the

spontaneous development of atherosclerosis. ApoE−/− mice drank H2–water ad libitum from 2 to 6

month old throughout the whole period. Atherosclerotic lesions were significantly reduced by ad libitum

drinking of H2–water (p = 0.0069) as judged by Oil-Red-O staining series of sections of aorta. The

oxidative stress level of aorta was decreased. Accumulation of macrophages in atherosclerotic lesions

was confirmed. Thus, consumption of H2-dissolved water has the potential to prevent arteriosclerosis.

Molecular hydrogen alleviates nephrotoxicity induced by an anti-cancer drug cisplatin without compromising anti-tumor activity in mice

Naomi Nakashima-Kamimura1, Takashi Mori3, Ikuroh Ohsawa1, 2, Sadamitsu Asoh1 and Shigeo Ohta1

Cancer Chemotherapy and Pharmacology, Volume 64, Number 4 / September, 2009, Friday, January 16,

2009

Department of Biochemistry and Cell Biology, Institute of Development and Aging Sciences, Nippon

Medical School, Kawasaki Kanagawa, 211-8533, Japan


The Center of Molecular Hydrogen Medicine, Institute of Development and Aging Sciences, Nippon

Medical School, Kawasaki Kanagawa, 211-8533, Japan

Institute of Medical Science, Saitama Medical Center/University, Kawagoe Saitama, 350-8550, Japan

Received: 24 September 2008 Accepted: 30 December 2008 Published online: 16 January 2009

Abstract

Purpose Cisplatin is a widely used anti-cancer drug in the treatment of a wide range of tumors; however,

its application is limited by nephrotoxicity, which is affected by oxidative stress. We have reported that

molecular hydrogen (H2) acts as an efficient antioxidant (Ohsawa et al. in Nat Med 13:688–694, 2007).

Here we show that hydrogen efficiently mitigates the side effects of cisplatin by reducing oxidative

stress.

Methods Mice were administered cisplatin followed by inhaling hydrogen gas (1% H2 in air).

Furthermore, instead of inhaling hydrogen gas, we examined whether drinking water containing

hydrogen (hydrogen water; 0.8 mM H2 in water) is applicable by examining oxidative stress, mortality,

and body-weight loss. Nephrotoxicity was assessed by morphological changes, serum creatinine and

blood urea nitrogen (BUN) levels.

Results Inhalation of hydrogen gas improved mortality and body-weight loss caused by cisplatin, and

alleviated nephrotoxicity. Hydrogen was detected in blood when hydrogen water was placed in the

stomach of a rat. Consuming hydrogen water ad libitum also reduced oxidative stress, mortality, and

body-weight loss induced by cisplatin in mice. Hydrogen water improved metamorphosis accompanying

decreased apoptosis in the kidney, and nephrotoxicity as assessed by serum creatinine and BUN levels.

Despite its protective effects against cisplatin-induced toxicity, hydrogen did not impair anti-tumor

activity of cisplatin against cancer cell lines in vitro and tumor-bearing mice in vivo.

Conclusion Hydrogen has potential for improving the quality of life of patients during chemotherapy by

efficiently mitigating the side effects of cisplatin.

Molecular hydrogen is protective against 6-hydroxydopamine-induced nigrostriatal degeneration in a rat model of Parkinson's disease.

Neurosci Lett. 2009 Apr 3;453(2):81-5. Epub 2009 Feb 12. Fu Y, Ito M, Fujita Y, Ito M, Ichihara M, Masuda

A, Suzuki Y, Maesawa S, Kajita Y, Hirayama M, Ohsawa I, Ohta S, Ohno K.

Division of Neurogenetics, Center for Neurological Diseases and Cancer, Nagoya University Graduate

School of Medicine, Nagoya, Japan.

Molecular hydrogen serves as an antioxidant that reduces hydroxyl radicals, but not the other reactive


oxygen and nitrogen species. In the past year, molecular hydrogen has been reported to prevent or

ameliorate eight diseases in rodents and one in human associated with oxidative stress. In Parkinson's

disease, mitochondrial dysfunction and the associated oxidative stress are major causes of dopaminergic

cell loss in the substantia nigra. We examined effects of approximately 50%-saturated molecular

hydrogen in drinking water before or after the stereotactic surgery on 6-hydroxydopamine-induced

nigrostrital degeneration in a rat model of Parkinson's disease. Methamphetamine-induced behavioral

analysis showed that molecular hydrogen prevented both the development and progression of the

nigrostrital degeneration. Tyrosine hydroxylase staining of the substantia nigra and striatum also

demonstrated that pre- and post-treatment with hydrogen prevented the dopaminergic cell loss. Our

studies suggest that hydrogen water is likely able to retard the development and progression of

Parkinson's disease.

Rapid Diffusion of Hydrogen Protects the Retina: Administration to the Eye of Hydrogen-Containing Saline in Retinal Ischemia-Reperfusion Injury

Hideaki Oharazawa,1 Tsutomu Igarashi,2 Takashi Yokota,3 Hiroaki Fujii,4 Hisaharu Suzuki,5 Mitsuru

Machide,6 Hiroshi Takahashi,7 Shigeo Ohta,8 and Ikuroh

Ohsawa9 1Department of Ophthalmology, Musashikosugi Hospital, Nippon Medical School, Kawasaki,

Japan 2Department of Ophthalmology, Nippon Medical School, Tokyo, Japan 3Department of Molecular

Biology, Institute of Development and Aging Sciences, Nippon Medical School, Kawasaki, Japan

4Department of Ophthalmology, Musashikosugi Hospital, Nippon Medical School, Kawasaki, Japan

5Department of Ophthalmology, Nippon Medical School, Tokyo, Japan 6The Center of Molecular

Hydrogen Medicine, Institute of Development and Aging Sciences, Nippon Medical School, Kawasaki,

Japan 7Department of Ophthalmology, Nippon Medical School, Tokyo, Japan 8Department of

Biochemistry and Cell Biology, Institute of Development and Aging Sciences, Nippon Medical School,

Kawasaki, Japan 9The Center of Molecular Hydrogen Medicine, Institute of Development and Aging

Sciences, Nippon Medical School, Kawasaki, Japan

Correspondence: Ikuroh Ohsawa, Email: [email protected]

Abstract

PURPOSE. Retinal ischemia-reperfusion (I/R) injury by transient elevation of intraocular pressure (IOP) is

known to induce neuronal damage through the generation of reactive oxygen species. Previous studies

indicate that molecular hydrogen (H2) is an efficient antioxidant gas that selectively reduces the hydroxyl

radical ( OH) and suppresses oxidative stress-induced injury in several organs. This study was conducted

to explore the neuroprotective effect of H2-loaded eye drops on retinal I/R injury.


Electrolyzed-reduced water scavenges active oxygen species and protects DNA from oxidative damage.

Biochem Biophys Res Commun. 1997 May 8;234(1):269-74.

Shirahata S, Kabayama S, Nakano M, Miura T, Kusumoto K, Gotoh M, Hayashi H, Otsubo K, Morisawa S,

Katakura Y.

Institute of Cellular Regulation Technology, Graduate School of Genetic Resources Technology, Kyushu

University, Fukuoka, Japan. [email protected]

Active oxygen species or free radicals are considered to cause extensive oxidative damage to biological

macromolecules, which brings about a variety of diseases as well as aging. The ideal scavenger for active

oxygen should be 'active hydrogen'. 'Active hydrogen' can be produced in reduced water near the

cathode during electrolysis of water. Reduced water exhibits high pH, low dissolved oxygen (DO),

extremely high dissolved molecular hydrogen (DH), and extremely negative redox potential (RP) values.

Strongly electrolyzed-reduced water, as well as ascorbic acid, (+)-catechin and tannic acid, completely

scavenged O.-2 produced by the hypoxanthine-xanthine oxidase (HX-XOD) system in sodium phosphate

buffer (pH 7.0). The superoxide dismutase (SOD)-like activity of reduced water is stable at 4 degrees C for

over a month and was not lost even after neutralization, repeated freezing and melting, deflation with

sonication, vigorous mixing, boiling, repeated filtration, or closed autoclaving, but was lost by opened

autoclaving or by closed autoclaving in the presence of tungsten trioxide which efficiently adsorbs active

atomic hydrogen. Water bubbled with hydrogen gas exhibited low DO, extremely high DH and extremely

low RP values, as does reduced water, but it has no SOD-like activity. These results suggest that the SOD-

like activity of reduced water is not due to the dissolved molecular hydrogen but due to the dissolved

atomic hydrogen (active hydrogen). Although SOD accumulated H2O2 when added to the HX-XOD

system, reduced water decreased the amount of H2O2 produced by XOD. Reduced water, as well as

catalase and ascorbic acid, could directly scavenge H2O2. Reduced water suppresses single-strand

breakage of DNA b active oxygen species produced by the Cu(II)-catalyzed oxidation of ascorbic acid in a

dose-dependent manner, suggesting that reduced water can scavenge not only O2.- and H2O2, but also

1O2 and .OH.

PMID: 9169001 [PubMed - indexed for MEDLINE]

Additional comment on above article by Dr. Shirahata:

Dr.Sanetaka Shirahata

Graduate school of Genetic Resources Technology, Kyushu University, 6-10-1 Hakozaki, Higashi-ku,

Fukuoka 812-8581, Japan.


It has long been established that reactive oxygen species (ROS) cause many types of damage to

biomolecules and cellular structures, that, in turn result in the development of a variety of pathologic

states such as diabetes, cancer and aging. Reduced water is defined as anti-oxidative water produced by

reduction of water. Electrolyzed reduced water (ERW) has been demonstrated to be hydrogen-rich water

and can scavenge ROS in vitro (Shirahata et al., 1997). The reduction of proton in water to active

hydrogen (atomic hydrogen, hydrogen radical) that can scavenge ROS is very easily caused by a weak

current, compared to oxidation of hydroxyl ion to oxygen molecule. Activation of water by magnetic

field, collision, minerals etc. will also produce reduced water containing active hydrogen and/or

hydrogen molecule. Several natural waters such as Hita Tenryosui water drawn from deep underground

in Hita city in Japan, Nordenau water in Germany and Tlacote water in Mexico are known to alleviate

various diseases. We have developed a sensitive method by which we can detect active hydrogen

existing in reduced water, and have demonstrated that not only ERW but also natural reduced waters

described above contain active hydrogen and scavenge ROS in cultured cells. ROS is known to cause

reduction of glucose uptake by inhibiting the insulin-signaling pathway in cultured cells. Reduced water

scavenged intracellular ROS and stimulated glucose uptake in the presence or absence of insulin in both

rat L6 skeletal muscle cells and mouse 3T3/L1 adipocytes. This insulin-like activity of reduced water was

inhibited by wortmannin that is specific inhibitor of PI-3 kinase, a key molecule in insulin signaling

pathways. Reduced water protected insulin-responsive cells from sugar toxicity and improved the

damaged sugar tolerance of type 2 diabetes model mice, suggesting that reduced water may improve

insulin-independent diabetes mellitus. Cancer cells are generally exposed to high oxidative stress.

Reduced water cause impaired tumor phenotypes of human cancer cells, such as reduced growth rate,

morphological changes, reduced colony formation ability in soft agar, passage number-dependent

telomere shortening, reduced binding abilities of telomere binding proteins and suppressed metastasis.

Reduced water suppressed the growth of cancer cells transplanted into mice, demonstrating their anti-

cancer effects in vivo. Reduced water will be applicable to not only medicine but also food industries,

agriculture, and manufacturing industries.

http://www.hydrogeninmywaterbottle.com/html/research.html

http://www.hydrogeninmywaterbottle.com/html/research.html


Biblioteca Nacional de Medicina Centro Nacional de Información Biotecnológica

Nat Med

. Junio de 2007; 13 (6): 688-94. doi: 10.1038 / nm1577. Epub 2007 7 de mayo.

El hidrógeno actúa como un antioxidante terapéutico al reducir selectivamente los radicales citotóxicos de oxígeno

Ikuroh Ohsawa 1, Masahiro Ishikawa , Kumiko Takahashi , Megumi Watanabe , Kiyomi Nishimaki , Kumi Yamagata , Ken-Ichiro Katsura , Yasuo Katayama , Sadamitsu Asoh , Shigeo Ohta Afiliaciones expandir

• PMID: 17486089

• DOI: 10.1038 / nm1577

Resumen

El estrés oxidativo agudo inducido por la isquemia-reperfusión o inflamación causa daños graves a los tejidos, y el estrés oxidativo persistente se acepta como una de las causas de muchas enfermedades comunes, incluido el cáncer. Mostramos aquí que el hidrógeno (H (2)) tiene potencial como antioxidante en aplicaciones preventivas y terapéuticas. Se indujo estrés oxidativo agudo en células cultivadas por tres métodos independientes. H (2) redujo selectivamente el radical hidroxilo, la especie de oxígeno reactivo (ROS) más citotóxica, y protegió eficazmente las células; sin embargo, H (2) no reaccionó con otros ROS, que poseen roles fisiológicos. Utilizamos un modelo de rata aguda en el que se indujo daño por estrés oxidativo en el cerebro por isquemia focal y reperfusión. La inhalación de gas H (2) suprimió notablemente la lesión cerebral al amortiguar los efectos del estrés oxidativo. Por lo tanto, H (2) puede usarse como una terapia antioxidante eficaz; Debido a su capacidad de difundirse rápidamente a través de las membranas, puede alcanzar y reaccionar con ROS citotóxicos y así proteger contra el daño oxidativo.

Comenta en

• La autopista del hidrógeno hacia la terapia de reperfusión. Madera KC, Gladwin MT.Nat Med. Junio de 2007; 13 (6): 673-4. doi: 10.1038 / nm0607-673.PMID: 17554332 No hay resumen disponible. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17486089/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Ohsawa+I&cauthor_id=17486089


https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Ishikawa+M&cauthor_id=17486089

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Takahashi+K&cauthor_id=17486089

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Watanabe+M&cauthor_id=17486089

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Nishimaki+K&cauthor_id=17486089


https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Yamagata+K&cauthor_id=17486089

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Katsura+K&cauthor_id=17486089

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Katayama+Y&cauthor_id=17486089

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Asoh+S&cauthor_id=17486089

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Ohta+S&cauthor_id=17486089

https://doi.org/10.1038/nm1577

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17554332/



EL AGUA HIDROGENADA REDUCE LA ACTIVIDAD DE LA ARTRITIS REUMATOIDE

El consumo de agua con altas concentraciones de hidrógeno molecular reduce el estrés oxidativo y la actividad de la enfermedad en pacientes con artritis reumatoide: un estudio

piloto abierto

Ishibashi T, Sato B, Rikitake M, Seo T, Kurokawa R, Hara Y, Naritomi Y, Hara H, Nagao T.

Antecedentes:

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria crónica que se caracteriza por la

destrucción del hueso y el cartílago en las articulaciones. Aunque se desconoce la etiología de

esta enfermedad, se ha señalado que el radical hidroxilo estaría involucrado en su patogénesis.

Recientemente, se demostró que el hidrógeno molecular (H2) es un eliminador selectivo del

radical hidroxilo. Asimismo, se ha desarrollado el método para preparar agua con una

concentración extremadamente alta de H2. A partir de esto, se planteó la hipótesis de que el

H2 en el agua podría complementar la terapia convencional al reducir el estrés oxidativo en la

artritis reumatoide.


Métodos:

Veinte pacientes con artritis reumatoide (AR) bebieron 530 ml de agua que contenía de 4 a 5

ppm de hidrógeno molecular (agua con alto contenido de H2) todos los días durante 4 semanas.

Después de un período de igual duración, los pacientes bebieron este mismo tipo de agua por

otras 4 semanas. Al final de cada período de 4 semanas, se calculó la 8 -hidroxidesoxiguanosina

urinaria (8-OHdG) y la actividad de la enfermedad (DAS28, utilizando niveles de proteína C

reactiva [CRP]).

Resultados:

Al parecer, beber agua con alto contenido de h idrógeno molecular eleva las concentraciones de

H2 más que el agua saturada de H2 (1.6 ppm) in vivo. El 8 -OHdG urinario se redujo

significativamente en un 14.3% (p <0.01) en promedio. Asimismo, durante el mismo período, el

DAS28 también se redujo de 3.83 a 3.02 (p <0.01). Después del período de lavado, tanto el 8 -

OHdG urinario como el DAS28 promedio disminuyeron en comparación con el final del período

de consumo. Durante el segundo período de consumo, el DAS28 promedio se redujo de 2.83 a

2.26 (p <0.01), mientras que el 8-OHdG urinario no disminuyó más, sino que se mantuvo por

debajo del valor de referencia. Todos los 5 pacientes con artritis reumatoide temprana

(duración <12 meses) que no mostraron anticuerpos anti péptidos citrulinados cíclicos (anti

CCP) lograron la remisión, de los cuales 4 dejaron de tener síntomas al final del estudio.

Conclusiones:

Los resultados sugieren que el hidrógeno molecular, eliminador de radicales hidroxilos, reduce

efectivamente el estrés oxidativo en pacientes con esta afección. Del mismo modo, el agua con

alto contenido de H2 mejoró significativamente los síntomas de la artritis reumatoide.

Artículo original:

Ishibashi, T., Sato, B., Rikitake, M., Seo, T., Kurokawa, R., Hara, Y., ... Nagao T. (2012).

Consumption of water containing a high concentration of molecular hydrogen reduces

oxidative stress and disease activity in patients with rheumatoid arthritis: an open-label pilot

study. [Resumen] Medical Gas Research. Recuperado de:



La inhalación de gas de hidrógeno suprime la lesión hepática causada por isquemia / reperfusión a través de la reducción del estrés oxidativo

Biochem Biophys Res Commun

. 28 de septiembre de 2007; 361 (3): 670-4. doi: 10.1016 / j.bbrc.2007.07.088. Epub 2007 25 de julio. Kei-ichi Fukuda 1, Sadamitsu Asoh , Masahiro Ishikawa , Yasuhiro Yamamoto , Ikuroh Ohsawa , Shigeo Ohta Afiliaciones expandir

• PMID: 17673169 • DOI: 10.1016 / j.bbrc.2007.07.088

Resumen

Recientemente hemos demostrado que el hidrógeno molecular tiene un gran potencial para reducir selectivamente las especies de oxígeno reactivo citotóxico, como los radicales hidroxilo, y que la inhalación de gas hidrógeno disminuye el volumen del infarto cerebral al reducir el estrés oxidativo [I. Ohsawa, M. Ishikawa, K. Takahashi, M. Watanabe, K. Nishimaki, K. Yamagata, K.-I. Katsura, Y. Katayama, S. Asoh, S. Ohta, el hidrógeno actúa como un antioxidante terapéutico al reducir selectivamente los radicales de oxígeno citotóxicos, Nat. Med., 13 (2007) 688-694]. Aquí mostramos que la inhalación de gas hidrógeno es aplicable para la lesión hepática causada por isquemia / reperfusión, usando ratones. La tríada portal hacia el lóbulo izquierdo y el lóbulo medio izquierdo del hígado se ocluyeron por completo durante 90 minutos, seguidos de reperfusión durante 180 minutos. La inhalación de gas hidrógeno (1-4%) durante los últimos 190 minutos suprimió la muerte de las células hepáticas y redujo los niveles de alanina aminotransferasa sérica y malondialdehído hepático. En contraste, el gas helio no mostró efecto protector, lo que sugiere que el efecto protector del gas hidrógeno es específico. Por lo tanto, proponemos que la inhalación de gas hidrógeno es un método ampliamente aplicable para reducir el estrés oxidativo.


Biblioteca Nacional de Medicina Centro Nacional de Información Biotecnológica

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Fukuda+K&cauthor_id=17673169


https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Asoh+S&cauthor_id=17673169


https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Yamamoto+Y&cauthor_id=17673169




https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2007.07.088



El consumo de agua de hidrógeno previene la aterosclerosis en ratones knockout de apolipoproteína E

. 26 de diciembre de 2008; 377 (4): 1195-8.

doi: 10.1016 / j.bbrc.2008.10.156. Epub 2008 6 de noviembre

Ikuroh Ohsawa 1, Kiyomi Nishimaki , Kumi Yamagata , Masahiro Ishikawa , Shigeo Ohta Afiliaciones expandir

• PMID: 18996093 • DOI: 10.1016 / j.bbrc.2008.10.156

Resumen

El estrés oxidativo está implicado en la aterogénesis; sin embargo, la mayoría de los ensayos clínicos con antioxidantes en la dieta no lograron mostrar un éxito notable en la prevención de enfermedades ateroscleróticas. Hemos encontrado que el hidrógeno (dihidrógeno; H (2)) actúa como un antioxidante efectivo para reducir el estrés oxidativo [I. Ohsawa, M. Ishikawa, K. Takahashi, M. Watanabe, K. Nishimaki, K. Yamagata, K. Katsura, Y. Katayama, S, Asoh, S. Ohta, el hidrógeno actúa como antioxidante terapéutico al reducir selectivamente los radicales de oxígeno citotóxicos Nat. Medicina. 13 (2007) 688-694]. Aquí, investigamos si beber agua disuelta H (2) a un nivel saturado (H (2) -agua) ad libitum previene la arteriosclerosis usando un ratón knockout de apolipoproteína E (apoE (- / -)), un modelo del desarrollo espontáneo de la aterosclerosis. Los ratones ApoE (- / -) bebieron H (2) agua a voluntad de 2 a 6 meses de edad durante todo el período. Las lesiones ateroscleróticas se redujeron significativamente por el consumo ad libitum de H (2) -agua (p = 0.0069) según lo juzgado por la serie de secciones de aorta que tiñen Oil-Red-O. El nivel de estrés oxidativo de la aorta disminuyó. Se confirmó la acumulación de macrófagos en lesiones ateroscleróticas. Por lo tanto, el consumo de agua disuelta en H (2) tiene el potencial de prevenir la arteriosclerosis.

Biochem Biophys Res Commun

(Biblioteca Nacional de Medicina- Centro Nacional de Formación Biotecnológica)





https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Yamagata+K&cauthor_id=18996093



https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2008.10.156



Efectos del agua alcalina electrolizada y rica en hidrógeno, en un modelo de ratón con enfermedad del hígado graso no alcohólico y alta en grasas

World J Gastroenterol . 7 de diciembre de 2018; 24 (45): 5095-5108. doi: 10.3748 / wjg.v24.i45.5095. Karen Jackson 1, Noa Dressler 1, Rotem S Ben-Susa 1, Ari Meerson 1, Tyler W LeBaron 2, Snait Tamir 1

• PMID: 30568387 • PMCID: PMC6288656 • DOI: 10.3748 / wjg.v24.i45.5095

Resumen

Objetivo: identificar el efecto del agua rica en hidrógeno (HRW) y el agua alcalina electrolizada (EAW) en la enfermedad de ácidos grasos no alcohólicos inducida por alto contenido de grasa en ratones.

Métodos: Los ratones se dividieron en cuatro grupos: (1) Dieta regular (RD) / agua regular (RW); (2) dieta alta en grasas (HFD) / RW; (3) RD / EAW; y (4) HFD / EAW. Se midieron el peso y la composición corporal. Después de doce semanas, se sacrificaron los animales y se procesaron los hígados para histología y reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa. Se realizó un experimento similar usando HRW para determinar la influencia e importancia del hidrógeno molecular (H 2 ) en EAW. Finalmente, comparamos la respuesta de los hepatocitos aislados de ratones que beben HRW o RW a la sobrecarga de palmitato.

Resultados: EAW tenía varias propiedades importantes para el estudio: (1) pH = 11; (2) potencial de oxidación-reducción de -495 mV; y (3) H 2 = 0,2 mg / L. Sin embargo, en contraste con otros estudios, no hubo diferencias entre los grupos que beben EAW o RW en los grupos RD o HFD. La hipótesis de que el resultado nulo era debido a la baja H 2 concentraciones. Por lo tanto, evaluamos los efectos de RW y las concentraciones bajas y altas de HRW (L-HRW = 0.3 mg H 2 / L y H-HRW = 0.8 mg H 2 / L, respectivamente) en ratones alimentados con HFD. En comparación con RW y L-HRW, H-HRW resultó en un menor aumento de la masa grasa (46% frente a 61%), un aumento de la masa corporal magra (42% frente a28%), y una disminución en la acumulación de lípidos hepáticos ( P <0.01). Por último, la exposición de los hepatocitos aislados de ratones potable H-HRW a la sobrecarga de palmitato demostró un efecto protector de H 2 mediante la reducción de la acumulación de lípidos de hepatocitos en comparación con los ratones beben agua regular.

Conclusión: H 2 es el agente terapéutico en agua alcalina electrolizada y atenúa la enfermedad del hígado graso no alcohólico inducida por HFD en ratones.

Palabras llave : agua alcalina; Dieta alta en grasas; Agua rica en hidrógeno; Síndrome metabólico; Hidrógeno molecular; Enfermedad del hígado graso no alcohólico.

(Biblioteca Nacional de Medicina- Centro Nacional de Formación Biotecnológica)


https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Jackson+K&cauthor_id=30568387


https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Dressler+N&cauthor_id=30568387


https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Ben-Shushan+RS&cauthor_id=30568387


https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Meerson+A&cauthor_id=30568387


https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=LeBaron+TW&cauthor_id=30568387


https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Tamir+S&cauthor_id=30568387


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmc6288656/

https://doi.org/10.3748/wjg.v24.i45.5095



World J Gastroenterol . 7 de diciembre de 2018; 24 (45): 5095-5108.

Publicado en línea el 7 de diciembre de 2018 doi: 10.3748 / wjg.v24.i45.5095

PMCID: PMC6288656

PMID: 30568387

Efectos del agua alcalina electrolizada y rica en hidrógeno, en un modelo de ratón con enfermedad de hígado graso no alcohólico y alta en grasas

Karen Jackson , Noa Dressler , Rotem S Ben-Shushan , Ari Meerson , Tyler W LeBaron y Snait Tamir

Información del autor Notas del artículo Información de copyright y licencia Descargo de responsabilidad

Resumen Sugerencia básica: en este trabajo, comparamos los efectos de dos aguas funcionales: agua

alcalina electrolizada y agua rica en hidrógeno en un modelo de ratón con enfermedad de hígado

graso no alcohólico (NAFLD) inducida por una dieta alta en grasas. El agua rica en hidrógeno

(HRW) tiene potencial para el tratamiento de NAFLD al atenuar la acumulación de lípidos

hepáticos, la inflamación y la expresión de CD36. Sin embargo, ni el agua electrolizada-alcalina

(EAW) ni HRW mínima H 2 concentración tuvieron efectos protectores sobre hígado graso no

alcohólico. Además, hemos demostrado que H 2 de tratamiento previo tiene un efecto protector

mediante la modificación de la expresión génica. Los resultados demuestran que H 2 tiene un

impacto sorprendentemente positivo en la prevención de NAFLD en ratones y también es el

agente clave responsable en EAW de estos beneficios.

INTRODUCCIÓN

La enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) se considera la expresión hepática del

síndrome metabólico y, en la mayoría de los casos, se asocia con obesidad, dislipidemia, diabetes

y resistencia a la insulina [ 1 ]. En la actualidad, NAFLD se considera la enfermedad hepática

más común que afecta al 20% -30% de la población del mundo occidental [ 1 ]. El espectro de

NAFLD varía desde acumulación de lípidos hepáticos simples, aparentemente benignos

(esteatosis simple) hasta esteatohepatitis no alcohólica (NASH) [ 2 ]. NASH se caracteriza por

inflamación y deposición de colágeno (fibrosis) [ 2 ] y puede progresar a daño en el tejido

hepático (cirrosis) [ 3]] En general, la enfermedad permanece en la etapa esteatótica,

caracterizada por una acumulación excesiva de triglicéridos en los hepatocitos. Sin embargo, en

aproximadamente 5% a 10% de los casos, la enfermedad progresará a NASH, y de allí, 10% -

25% desarrollará cirrosis con aproximadamente 1% de esos pacientes progresando a carcinoma

hepatocelular [ 4 ]. La patogénesis de la enfermedad es compleja y multifactorial e implica

factores genéticos y ambientales, incluido el microbioma intestinal alterado como parte del

modelo NAFLD patógeno multipaso [ 4 ]. La resistencia a la insulina es un factor clave en el


https://dx.doi.org/10.3748%2Fwjg.v24.i45.5095


https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Jackson%20K%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=30568387

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Dressler%20N%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=30568387

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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/about/disclaimer/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6288656/#B1








inicio de la enfermedad que resulta en un aumento de novo hepáticolipogénesis (DNL), lipólisis

del tejido adiposo e inhibición de la oxidación β de ácidos grasos libres (FFA). La reacción del

hígado a la acumulación de lípidos intracelulares produce una cascada de eventos, que incluyen

estrés oxidativo, disfunción del retículo mitocondrial y endoplásmico e inflamación [ 5]. ].

Los cambios en el estilo de vida que promueven la pérdida de peso mejoran el estado de la

enfermedad; sin embargo, esto a menudo es difícil de mantener a largo plazo [ 6 ]. En la

actualidad, no existe un tratamiento farmacológico específico para esta enfermedad, ya que la

mayoría de los medicamentos indicados para NAFLD se dirigen a las características secundarias

de la enfermedad, como la obesidad, la dislipidemia y la resistencia a la insulina [ 7 ]. Debido a

la alta prevalencia y al aumento de la incidencia de NAFLD junto con la ineficacia del tratamiento

actual y los riesgos para la salud, se justifica la necesidad de una alternativa simple y

segura. Independientemente de los factores, la patogénesis y la progresión de la NAFLD están

relacionadas con el estrés oxidativo excesivo y la inflamación, cuya atenuación puede ser un

enfoque viable [ 8 ].

Se ha informado que las aguas alcalinas ricas en hidrógeno y electrolizadas (HRW y EAW,

respectivamente) son tipos de aguas funcionales que pueden mejorar diversas enfermedades

[ 9 ]. La EAW se produce a través de la electrólisis del agua. En el cátodo (ecuación 1), el agua

se reduce a gas hidrógeno / hidrógeno molecular (H 2 ) e iones hidróxido

(OH - ). Los iones OH - causan un aumento en el pH del agua resultante haciéndolo más

alcalino. En el ánodo (ecuación 2), el agua se oxida a oxígeno gaseoso (O 2 ) y protones (H + ). El

aumento de iones de hidrógeno (H +) la concentración hace que el agua sea ácida. Las unidades

EAW tienen una membrana que separa los compartimientos catódico y anódico, sin los cuales el

pH resultante sería neutro (ecuación 3).

Reacción catódica: 4H 2 O (l) + 4e - → 2H 2 (g) + 4OH - (aq) Ecuación 1

Reacción del ánodo: 6H 2 O (l) + 4e - → + O 2 (g) + 4H 3 O + (aq) Ecuación 2

Reacción global: 2H 2 O (l) → 2H 2 (g) + O 2 (g) Ecuación 3

Se ha informado que la ODE tiene efectos antiobesidad, antioxidantes, antidiabéticos y

hepatoprotectores [ 10 - 13 ]. Sin embargo, las propiedades de EAW asociadas con estos efectos

beneficiosos se han debatido [ 11 - 14 ]. EAW exhibe un potencial negativo de oxidación-

reducción (ORP) debido al gas de hidrógeno disuelto y al alto pH [ 11 ], que se espera de acuerdo

con la ecuación de Nernst. Sin embargo, H 2 no es reconocido por algunos investigadores /

empresas comerciales como el agente terapéutico principal en EAW [ 15 ].

H 2 ha sido recientemente demostrado que ejerce beneficios terapéuticos en estudios clínicos en

humanos y animales en la mejora de la inflamación excesiva y el estrés oxidativo [ 16 ]. Primero

se confirmó que tenía potencial terapéutico en animales para el cáncer (cámara hiperbárica) [ 17 ]

y la isquemia-reperfusión (inhalación) [ 18 ] en estudios publicados en Science y Nature

Medicine, respectivamente. H 2 ‘s potenciales efectos terapéuticos han sido ahora confirmado en

más de 170 diferentes modelos humanos y de los animales de la enfermedad y en esencialmente

todos los órganos del cuerpo humano [ 19 ]. H 2es no molecular, hidrófobo y la molécula más

pequeña, lo que le permite difundirse rápidamente a través de las membranas celulares y alcanzar

las mitocondrias, el núcleo, el retículo endoplásmico y otros compartimentos subcelulares

[ 20 ]. Estas propiedades lo convierten en una molécula atractiva para el tratamiento de NAFLD


















[ 21 ]. Aunque se necesita más investigación para dilucidar los mecanismos moleculares y la

dosificación óptima para H 2 , animal preliminar y los estudios en humanos son prometedores. Los

estudios clínicos sobre el consumo de agua rica en hidrógeno (HRW) han demostrado efectos

beneficiosos en varias enfermedades como la enfermedad de Parkinson, diabetes tipo II, artritis

reumatoide, miopatías mitocondriales, fatiga muscular, síndrome metabólico, hiperlipidemia,

inflamación del hígado (hepatitis B) y otras revisadas. previamente[19 , 22 - 30 ]. Los estudios

clínicos que involucran afecciones metabólicas y hepáticas respaldan aún más los beneficios

potenciales del hidrógeno en NAFLD.

Se han informado varios estudios en animales y células sobre NAFLD y terapia de hidrógeno

utilizando diferentes modelos. Por ejemplo, un estudio [ 31 ] que usa solución salina rica en

hidrógeno en un modelo de rata NAFLD inducido con hiperglucemia e hiperlipidemia, encontró

que el H 2 redujo significativamente los niveles de estrés oxidativo e inflamación [ 31 ]. En otro

estudio que utilizó un modelo NASH inducido por una dieta deficiente en metionina-colina, la

ingestión de HRW atenuó significativamente la esteatohepatitis en un grado comparable al

fármaco pioglitazona y suprimió la tumorigénesis hepática en un modelo de ratón

hepatocarcinógeno relacionado con NASH inducido por estreptozotocina [ 32 ]. Efectos positivos

similares de H 2 También se ha informado en otros estudios [ 33 ,34 ] En el presente estudio,

utilizamos un modelo animal de NAFLD diferente inducido por una dieta alta en grasas (HFD)

que es más relevante para la fisiología humana.

El objetivo fue determinar la influencia de ambos tipos de aguas funcionales, EAW y HRW, en

un modelo de hígado graso no alcohólico inducida por HFD, y la importancia de H 2 como un

factor terapéutico en EAW. Además, investigamos si el tratamiento previo con HRW podría

proteger a las células de una mayor exposición a un entorno rico en grasas.

Ir:

MATERIALES Y MÉTODOS

Cuidado animal y animal

Los protocolos para animales fueron aprobados por el Comité Nacional de Ética y Bienestar

Animal de Israel. En todos los experimentos, los animales tuvieron acceso ad libitum a alimentos

y agua.

Agua electrolizada en NAFLD

Se obtuvieron 48 ratones machos jóvenes C57bl / 6J (tres semanas de edad, aproximadamente 20

g) de Harlan Laboratories (Israel). Los ratones se separaron al azar en jaulas de roedores de

policarbonato convencionales (seis animales por jaula) y se les alimentó con una dieta regular

(RD), que era una dieta comercial de control purificada compuesta de 17% de calorías de grasa,

23% de calorías de proteína y 60% de calorías. de carbohidratos (TD 120455, Harlan

Laboratories, Estados Unidos). Se colocaron botellas de policarbonato convencionales con una

tapa de acero inoxidable en la parte superior de cada jaula. Las jaulas se mantuvieron a 23 ° C ±

1 ° C y 40% -60% de humedad bajo un ciclo de luz: oscuridad de 12:12 h. Durante este tiempo,

los animales se pesaron dos veces por semana para verificar que no hubo diferencias en la tasa de

crecimiento inicial.












Después de un período de aclimatación de 2 semanas, los ratones se dividieron en cuatro grupos

( n = 12) según el tipo de dieta y agua: (1) RD / Agua regular (RW); (2) RD / EAW; (3) HFD /

RW; y (4) HFD / EAW. Los ratones se identificaron individualmente por punzonado de orejas. El

HFD era una dieta comercial purificada para inducir la obesidad (TD 06414, Harlan Laboratories,

Estados Unidos) y estaba compuesta por 60.3% de calorías provenientes de grasas, 21.3% de

carbohidratos y 18.4% de proteínas. La fórmula y los componentes específicos de RD y HFD se

muestran en la TablaTabla 11.

tabla 1

Composición de la dieta regular y alta en grasas.

Ingredientes Concentración de ingredientes (g / kg)

Dieta regular Dieta alta en grasas

Caseína 210,0 265,0

L-cistina 3.0 4.0 4.0

Almidón de maíz alto en amilosa 500,0 -

Maltodextrina 100,0 160,0

Sacarosa 39,14 90,0





Grasa de leche anhidra 20,0 -

Manteca de cerdo 20,0 310,0

Aceite de soja 20,0 30,0

Celulosa 35,0 65,5

Mezcla mineral, AIN-93G-MX (94046) (g / kg) 35,0 48,0

Fosfato de calcio, dibásico - 3.4

Mezcla de vitaminas, AIN-93-VX (94047) 15,0 21,0

Bitartrato de colina 2,75 3.0




TBHQ, antioxidante 0,01 -

Proteína (% en peso) 18,6 23,5

Carbohidratos (% en peso) 50,6 27,3

Grasa (% en peso) 6.2 34,3

EAW se preparó con un sistema de ionización de agua por lotes (BTM-3000, BionTech,

Corea). El agua mineral comercial (pH inicial 7,8) se electrolizó continuamente durante 3 h, y se

recogió el agua en el cátodo (pH 11 ± 0,48, ORP de -495 ± 27 mV, H 2 2 0,2 mg / L). El agua se

transfirió a biberones y se agregó a las jaulas de los ratones. Se preparó agua electrolizada fresca

dos veces por semana.

El peso corporal se midió semanalmente a las 9 de la mañana antes de la alimentación de la

mañana utilizando una escala Ohaus Scout Pro de 200 g (Nänikon Suiza). La composición

corporal: la masa grasa (FM), la masa libre de grasa (FFM) y el líquido extracelular se midieron

mediante resonancia magnética nuclear en el dominio del tiempo (Minispec Analyst AD; Bruker

Optics, Silberstreifen, Alemania) después de un ayuno de 12 h al final de la fase de aclimatación

y durante el experimento a las seis y 12 semanas.

Al final del período experimental, los animales se sacrificaron usando isofluorano inhalado, y los

hígados se procesaron para histología y reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real (RT-

PCR).

Agua rica en hidrógeno en NAFLD

Se obtuvieron veinticuatro machos C57bl / 6J (tres semanas de edad, aproximadamente 20 g) de

Harlan Laboratories (Israel). Los ratones se separaron en jaulas apropiadas y se alimentaron con


un RD durante dos semanas. Después de este período de aclimatación, todos los animales fueron

alimentados con HFD ad libitum. Los ratones se dividieron en tres grupos según el tipo de agua:

(1) el Grupo 1 (grupo de control) recibió agua regular; (2) el segundo grupo recibió agua rica en

hidrógeno a baja concentración (L-HRW); y (3) el tercer grupo recibió agua rica en hidrógeno a

alta concentración (H-HRW). Los ratones se identificaron individualmente por punzonado de

orejas. El peso corporal, el consumo de alimentos y la ingesta de líquidos se midieron

semanalmente, y al final del experimento, los hígados se procesaron para histología, RT-PCR y

la cuantificación de la grasa total se realizó siguiendo el protocolo de Roopchand et al [ 35]

Preparación y propiedades químicas del agua rica en hidrógeno.

HRW se preparó usando una bolsita hecha de un paño de red que contiene magnesio metálico

(Sigma, St. Louis, Estados Unidos; 98% de vueltas) y pequeñas piedras naturales. La bolsita se

sumergió en botellas de vidrio cerradas que contenían agua fría (4 ° C) que previamente se

acidificó a pH 2,0 con ácido clorhídrico al 37% (Sigma). El agua se agitó con vórtex durante 1 h,

tiempo durante el cual H 2 se produjo de acuerdo con la reacción: Mg + 2H 2 O → Mg (OH) 2 +

H 2 . El pH final de la solución alcanzó ≈ 11.0 y contenía hidrógeno disuelto a una concentración

de 1.2 mg / L. La solución se diluyó luego con agua normal para obtener concentraciones altas

(0,8 mg / l) y bajas (0,3 mg / l) de HRW cada una a un pH de aproximadamente 8,0.

Cada solución se transfirió a biberones para ratones en los que se añadió una nueva bolsita de

magnesio. Debido al pH alcalino del agua, la cantidad de H 2 producida por la reacción anterior

fue mínima (la tasa de escape ≈ tasa de producción) pero fue suficiente para mantener

la concentración de H 2 baja y alta durante 24 h. Se produjo HRW fresco cada dos días. Las

bolsitas guardadas en los biberones se enjuagaron con ácido acético al 5% seguido de RW cada

vez que se cambió el agua. El H 2 concentración en agua se midió diariamente.

Determinación de la concentración de hidrógeno en agua.

La concentración de hidrógeno en agua se determinó con H 2 Blue (H 2 Sciences Inc., Estados

Unidos), que es un reactivo de valoración redox compuesto por azul de metileno y un catalizador

de platino coloidal [ 36 ].

Histología del hígado

Después de la disección, el hígado se cortó en trozos pequeños, se sumergió en paraformaldehído

al 4% a temperatura ambiente durante 24 h, y luego se almacenó a 4 ° C durante 24 h. Las

muestras se deshidrataron con etanol y se aclararon con xileno y se embebieron en parafina. Se

cortaron secciones de cinco micrómetros y se tiñeron con hematoxilina y eosina (HE). Se tomaron

fotografías de 4-6 campos diferentes por muestra con un microscopio Axiovert40-CFL (Zeiss,

Alemania) equipado con una cámara digital (AxioCam MRC, Alemania).

Reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real

El ARN total se extrajo usando Tri-Reactivo (T-9424, SIGMA). Un microgramo de ARN de cada

muestra se transcribió inversamente en ADNc utilizando el kit de síntesis de ADNc Verso

(Thermo Fisher Scientific). RT-PCR cuantitativa se realizó por cuadruplicado en placas de 384

pocillos usando el ABI Prism ® sistema de detección de secuencia 7900HT (Applied




Biosystems). Cada pocillo contenía 2 μL de plantilla de ADNc (diluido X 20 después de la

reacción RT), 2.5 μL de SYBR verde (Bio-Rad, Estados Unidos) y 0.25 μL de cebadores

específicos de genes tanto directos como inversos a 10 μmol / L ( los cebadores se enumeran en

la tablaTabla 2).2) La microglobulina beta-2 (β2m) y la β-actina se utilizaron como genes de

referencia endógenos para la normalización. El perfil térmico fue de 95 ° C durante 1 minuto

seguido de 40 ciclos de amplificación de 95 ° C durante 15 sy 60 ° C durante 30 s. Después de

ese análisis de la curva de fusión se realizó. Los valores de Ct resultantes se usaron para

determinar la expresión genética relativa.

Tabla 2

Primers utilizados en este estudio

Marcador genético Nombre completo Primer secuencia (5'-3 ')

β-actina Beta-actina GCCCTGGACTTCGAGCAAGA

TGCCAGGGTACATGGTGGTG

β-2m Beta-2 microglobulina TGCTTGTCTCAC TGACCGGCC

TGGGGGTGAATTCAGTGTGAGCC

SOD2 Super óxido dismutasa 2 ACAACAGGCCTTATTCCGCT

CCCCAGTCATAGTGCTGCAA

SREBP-1c Proteína de unión al elemento regulador del esterol CACCCTGTAGGTCACCGTTT




AGAACTCCCTGTCTCCGTCA

ACC1 Acetil-CoA GACAGAGGAAGATGGCGTCC

Carboxilasa TACAACTTCTGCTCGCTGGG

TNF-α Necrosis tumoral CGTCGTAGCAAACCACCAAG

Factor alfa AGCAAATCGGCTGACGGTG

CRP Proteína C-reactiva ACTGTGGGGCCAGATGCAAGC

GGGGCTGAGTGTCCCACCAAC

GATO Catalasa TCACTCAGGTGCGGACATTC

TAGTCAGGGTGGACGTCAGT

IL-6 Interleucina-6 TCTATACCACTTCACAAGTCGGA



GAATTGCCATTGCACAACTCTTT

Adipo Adiponectina GACGACACCAAAAGGGCTCA

GAGGCCATCTCTGCCATCA

AdipoR2 Adiponectina CTCTGACAGGATTTGGGGTCAA

Receptor 2 GTGCCCTTTTCTGAGCCGTA

Experimentos in vitro

Los hepatocitos de ratones que bebieron H-HRW o RW se aislaron por perfusión para evaluar si

el consumo de H-HRW tenía un efecto a largo plazo.

Se obtuvieron doce ratones machos C57bl / 6J (tres semanas de edad) de Harlan Laboratories

(Israel). Los ratones se dividieron en dos grupos: (1) Uno que bebió HRW (0.8 mg / L) y (2) el

segundo que bebió RW; ambos grupos fueron alimentados con una dieta regular. Después de

cuatro semanas, se aislaron los hepatocitos (un ratón de cada grupo) mediante perfusión bajo

anestesia a través de la vena porta de acuerdo con Zhang et al [ 37 ].

Los hepatocitos primarios se aislaron a través de un sistema de perfusión de colagenasa de dos

pasos como se describe en un informe anterior [ 38 ]. Se sembraron hepatocitos aislados de cada

ratón en placas de 6 pocillos (10 6 células / pocillos) para medir la expresión génica, y en placas

de 12 pocillos (200000 células / pocillo) para el ensayo de esteatosis en medio E de William

(Sigma, St. Louis , Estados Unidos) que contiene 10% de suero fetal bovino (FBS) (Invitrogen,

Carlsbad, Estados Unidos). Las células obtenidas de cada ratón se sembraron en una placa

diferente. Después de 3 h, el medio se reemplazó con medio nuevo sin FBS, y las placas se

prepararon para procesamiento adicional.

Ensayo de esteatosis

Las células se expusieron durante la noche a 0,3 mmol / L de conjugado de palmitato-BSA o BSA

como control (por cuadruplicado). La preparación de la solución madre de palmitato se llevó a




cabo como se describe anteriormente [ 39 ]. En resumen, se preparó una solución madre de

palmitato 20 mM (palmitato de sodio, SIGMA) en NaOH 0,01 mol / l calentando a 80ºC. Se

preparó una solución de BSA (Sigma) libre de FFA de 2 mmol / l en ddH _ { 2} O y se mantuvo

a 37ºC en un baño de agua. Se obtuvo una solución de 4 mmol / L de FFA / 1% de BSA (5: 1) al

complejar la cantidad apropiada de solución madre de palmitato a la BSA a 50 ° C durante otros

15 min.

Después de la incubación durante la noche con palmitato de BSA, se retiró el medio y se tiñeron

las células con Oil-Red-O para examinar la acumulación de grasa (esteatosis) [ 40] Las placas se

lavaron con solución salina tamponada con fosfato fría y se fijaron en paraformaldehído al 4%

durante 1 h. Después de dos cambios de etanol al 70%, las placas se enjuagaron en agua destilada

y se tiñeron durante 30 minutos con Oil-Red-O y luego se secaron a temperatura ambiente. La

mancha recogida por las células se extrajo luego con 100% de isopropanol. La esteatosis se estimó

de acuerdo con la concentración de rojo aceite extraído (determinada midiendo la absorbancia a

520 nm). El porcentaje de esteatosis se determinó dividiendo el valor de OD promedio de los

pocillos experimentales (tratados con palmitato) por el valor de OD promedio de las células de

control (tratadas solo con BSA) × 100. En cada ensayo, se procesaron dos placas (HRW o RW)

en paralela.

La expresion genica

Se usaron placas de seis pocillos que contenían 1 x 106 células. Las células se expusieron a 0,3

mmol / L de conjugado de albúmina-palmitato de suero bovino durante 4 h, después de lo cual se

extrajo el ARN de las células como se describió anteriormente.

análisis estadístico

Los datos se expresan como valores medios ± DE. Los datos se analizaron mediante la prueba no

paramétrica de Kruskal-Wallis seguida de una prueba no paramétrica de Mann-

Whitney. Un valor P ≤ 5% se considera estadísticamente significativo. Los datos se analizaron

utilizando el SPSS versión 24 (SPSS Inc., Chicago, IL, Estados Unidos). La Sra. Adi Sharabi-

Nov del Colegio Académico Tel-Hai revisó los métodos estadísticos de este estudio.

RESULTADOS

Efecto de EAW sobre el peso corporal y la composición.

La ingesta de agua y alimentos se midió para todo el grupo ( n = 12) y se calculó para cada ratón

una vez por semana. Como era de esperar, los ratones alimentados con un HFD mostraron una

ingesta alta en calorías en comparación con los ratones alimentados con comida (10.65 kcal /

mouse / d frente a 8.30 kcal / mouse / d, P <0.01). La ingesta diaria de agua fue similar en ratones

que bebieron RW y EAW (2,49 ml / ratón).

Los ratones alimentados con un HFD tenían pesos corporales más altos en comparación con los

ratones RD. Se observaron diferencias significativas en el peso corporal desde la quinta semana

hasta el final del experimento (Figura(Figura 1).1) Al final de las 12 semanas, el peso era 72%

mayor en los ratones HFD que en los ratones RD ( P <0.001). Las diferencias en el peso corporal

final se debieron a un aumento en la masa grasa. Se detectaron almohadillas de grasa





retroperitoneales y epididimales más grandes en ratones HFD. La HFD también afectó la

morfología del hígado. Los hígados de ratones mantenidos con una dieta regular eran de color

rojo oscuro / marrón y mostraban una textura clara y homogénea. Los hígados de ratones

alimentados con HFD eran de color marrón claro y mostraban una textura floculenta

heterogénea. No hubo diferencia en el peso de los ratones que bebieron RW o EAW en ninguno

de los grupos.

Figura 1

Efecto del agua alcalina electrolizada sobre el peso corporal y la composición. A: El peso corporal ( n =

12, media ± DE) c muestra una diferencia significativa entre las dietas altas en grasas y las dietas

regulares. Mann Whitney y Kruskal-Wallis c P <0,001); B y C: vista ventral de ratones disecados después

de 12 semanas del experimento. Flecha negra: almohadillas grasas retroperitoneales; flecha blanca

almohadilla de grasa epididimaria. Insertar: Hígado disecado fresco. RW: agua regular; ODE: agua

alcalina electrolizada; RD: dieta regular; HFD: dieta alta en grasas.

Las medidas de composición corporal basadas en RMN se muestran en la Figura Figura

2.2. Después de 12 semanas con diferentes dietas, los ratones alimentados con HFD contenían

más grasa (21.7 g ± 2.5 g) que los ratones RD (8.1 g ± 1.7 g. ( P <0.001). Sin embargo, FFM fue

similar en ambos grupos (16.5 g ± 0.8 gy 15.1 g ± 1.2 g en RD y HFD, respectivamente). La

EAW no afectó la composición corporal de los ratones en el grupo RD o HFD.









Figura 2

Composición de la masa corporal grasa, masa grasa libre y fluidos de ratones en diferentes grupos ( n =

12) antes del comienzo del experimento (arriba) y después de 12 semanas (abajo). Los datos se expresan

como media ± DE. Diferentes letras muestran diferencias significativas en el contenido de grasa (Mann

Whitney y Kruskal-Wallis a P <0.05). RD / RW: dieta regular / agua regular; RD / EAW: dieta regular /

agua alcalina electrolizada; HFD / RW: dieta alta en grasas / agua regular; HFD / EAW: dieta alta en

grasas / agua alcalina electrolizada.

EAW efectos del agua en la histología hepática

Las secciones teñidas con HE de los hígados se muestran en la Figura Figura 3.3. La mayoría del

parénquima hepático de ratones con insuficiencia cardíaca (Figura HFD)(Figura 3C3Cy D) era

esteatótico con muchas células agrandadas, que se distribuyeron entre el parénquima normal

restante. Los hepatocitos agrandados mostraron esteatosis micro y macrovesicular. Los ratones

alimentados con RD presentaron parénquima hepático sin signos de esteatosis (Figura(Figura

3A3Ay B). El agua de EAW no afectó la histología hepática en el grupo RD o el grupo HFD.

figura 3














Secciones histológicas teñidas con hematoxilina eosina de hígados de ratones alimentados con dieta

regular y agua regular (A), dieta regular y agua alcalina electrolizada (B), dieta alta en grasas y agua

regular (C), dieta alta en grasas y agua alcalina electrolizada (D) . Tenga en cuenta la esteatosis prominente

en ratones alimentados con una dieta alta en grasas. Inclusiones microvesiculares (flecha grande),

inclusión macrovesicular (flecha pequeña).

Efecto de HRW en el desarrollo de NAFLD

Para evaluar el impacto de HRW en NAFLD, utilizamos ratones alimentados solo con HFD. Los

ratones se separaron en tres grupos según el tipo de agua. El grupo de control recibió RW, y los

grupos experimentales recibieron HRW a concentraciones bajas (HRW-L, 0.3 mg / L) o altas

(HRW-H, 0.8 mg / L). Después de 12 semanas, se sacrificaron los ratones y se analizaron la

histología hepática y la expresión génica. El peso corporal y la composición se midieron durante

todo el experimento.

Consumo de agua y comida.

El consumo promedio de agua fue significativamente mayor para el grupo H-HRW (8.83 mL /

mouse / d) que para el grupo L-HRW (3.66 mL / mouse / d) y el grupo control (3.34 mL / mouse

/ d, P = 0.012). Sin embargo, las diferencias en el consumo de agua no afectaron el apetito y el

consumo de alimentos. Los tres grupos tenían la misma ingesta calórica que consistía en 9,99

kcal / ratón / día para el grupo de control, 9,38 kcal / ratón / día para el grupo L-HRW y 10,5 kcal

/ ratón / día para el grupo H-HRW ( P = 0,505).

Peso corporal y composición corporal

Los tres grupos ganaron peso durante el experimento; sin embargo, el H-HRW ganó menos peso

en comparación con los otros dos grupos ( P = 0.0567).

La composición corporal se vio significativamente afectada por la HFD. Como se esperaba, la

masa corporal total de los tres grupos aumentó, principalmente debido a la adición de masa

grasa. Sin embargo, los ratones en el grupo H-HRW mostraron un aumento menor en el tejido

graso en comparación con los otros dos grupos (p = 0.002). Al final del experimento, los ratones

del grupo H-HRW mostraron una composición corporal de 46% de masa grasa y 42% de masa

corporal magra, en comparación con 61% de masa grasa y 28% de masa corporal magra del grupo

de control. Tampoco hubo diferencias en el contenido de agua corporal entre los tres grupos

(Figura(Figura 4).4 4) Dado que la composición de la masa corporal de los ratones en el grupo

L-HRW fue similar al grupo control, no se realizó ningún análisis adicional del grupo L-HRW.




Figura 4

Composición de la masa corporal: grasa, fluidos y masa grasa libre en las semanas 1 (primeras tres

columnas) y 12 (últimas tres columnas), ( n = 8). Los datos se expresan como media ± DE. Diferentes

letras muestran una diferencia significativa en el contenido de grasa (Mann Whitney y Kruskal-

Wallis P <0.05). RW: agua regular; HRW-I: agua rica en hidrógeno de baja concentración; HRW-h: alta

concentración de agua rica en hidrógeno).

Contenido de grasa hepática e histología:

Los ratones que bebieron agua H-HRW se acumularon significativamente ( P <0.01) menos

lípidos hepáticos (30.49 mg ± 4.3 mg / 300 mg de tejido) en comparación con los ratones que

bebieron RW (48.24 mg ± 6.0 mg / 300 mg de tejido). Este resultado es corroborado por las

secciones histológicas.

Figura Figura 55 5muestra secciones de H&E del hígado del grupo control y del grupo H-HRW

(dos ratones de cada grupo, el más pesado y el más liviano). Cada par de imágenes muestra los

hígados de ratones de los dos grupos diferentes que alcanzaron un peso total similar. FiguraFigura

5A5Ay B muestran hígados de ratones en el grupo H-HRW y el grupo control que alcanzaron

pesos finales de 35,5 gy 35,9 g, respectivamente. El hígado en el grupo de control tiene esteatosis

visible, principalmente en la periferia del lóbulo. En contraste, las secciones de hígado del grupo

H-HRW apenas desarrollaron inclusiones de grasa. FiguraFigura 5C5Cy D muestra hígados de

ratones en el grupo H-HRW y el grupo control que pesan 40.0 gy 40.9 g,

respectivamente. Aunque ambos hígados son esteatóticos, la esteatosis del grupo de control es

visiblemente más pronunciada. Los hepatocitos muestran esteatosis microvesicular en las zonas

acinares 2 y 3; La esteatosis macrovesicular se concentra más en la zona 1. En contraste, el hígado

del grupo H-HRW se caracteriza por una esteatosis leve, principalmente en la zona 1, y el

comienzo de la esteatosis microvesicular en las zonas 2 y 3.










Figura 5

Secciones histológicas de hígados (HE) de ratones alimentados con una dieta alta en grasas durante 12

semanas. A y C: grupo de agua rica en hidrógeno (HRW); B y D: grupo de agua regular (RW). Cada fila

muestra secciones de diferentes ratones que alcanzaron un peso similar al final del experimento. Tenga

en cuenta la pronunciada esteatosis en ratones que tomaron RW en comparación con los ratones del mismo

peso que tomaron HRW. Insertar detalle de cada sección. Bar = 200 μm HWR: agua rica en

hidrógeno; RW: agua regular.

Expresión de genes relacionados con NAFLD

En la Tabla se muestra el efecto de HRW en la expresión de varios genes involucrados en el

desarrollo de NAFLD en comparación con el control. Tabla 3.3. La acetil CoA oxidasa (ACOX),

un gen relacionado con el metabolismo de los lípidos, estaba significativamente regulada

( P <0.05), mientras que otros (como la carnitina palmitoiltransferasa 1 (CPT1) y la acetil-CoA

carboxilasa) no cambiaron significativamente. El consumo de HRW no alteró la expresión de las

enzimas lipogénicas SREBP1-c, ácido graso sintasa (FAS) o acetil-CoA carboxilasa (ACC1). El

cambio más significativo fue en la expresión de CD36, que se redujo notablemente en el grupo

H-HRW ( P = 0,028). Además, aunque la expresión del receptor 2 de adiponectina (AdipoR2) no

cambió significativamente, se detectó un aumento significativo en la expresión de adiponectina

( P = 0.022).

Tabla 3

Expresión de genes relevantes para la enfermedad del hígado graso no alcohólico







Gene RW

HRW

Valor P

METRO Dakota del Sur METRO Dakota del Sur

IL-6 1.10 0,46 1,17 0,26 0,26

TNF-α 1.19 a 0,36 0,68 b 0,22 0,02

SREBP-1c 1.04 0,19 1.02 0,30 0,87

ACOX 1.04 a 0,21 1.31 b 0.25 0,04

CD36 1.06 a 0.28 0,71 b 0,06 0,02

CPT1 1.08 0,37 1,43 0,40 0,14

ACC2 1.12 0,50 1.05 0.23 0,64

ACC1 1.06 0,14 1.13 0,17 0,13

FAS 1.09 0,42 1,42 0,36 0,29


Gene RW

HRW

Valor P


CÉSPED 1.04 0,17 0,96 0,08 0,86

Gato 1.04 0,21 1.12 0.24 0,80

AdipoR2 1.01 0,22 1.14 0.28 0.23

Adipo 0,92 a 0,29 1.32 b 0,38 0.004

Cada valor es el promedio de 8 ratones después de la normalización con genes de mantenimiento (β2m, β-

actina). Diferencia estadísticamente significativa marcada por diferentes letras P <0.05 (Kruskal-Wallis, prueba de

Mann Whitney). Agua regular o agua rica en hidrógeno.

Los genes relacionados con el estrés oxidativo [como la catalasa (CAT) y la superóxido dismutasa

(SOD)] no cambiaron significativamente; sin embargo, el factor de necrosis tumoral del gen

inflamatorio (TNF) -α, pero no la interleucina (IL) -6 estaba significativamente regulado a la

baja. Sin embargo, cuando se midió la expresión génica después de sobrecargar con 0,3 mmol /

L de palmitato de BSA durante 4 h, TNF-α e IL-6 fueron significativamente regulados por

disminución ( P = 0.036 y P = 0.002, respectivamente) como se muestra en la TablaTabla44 4.

Tabla 4

Expresión de genes relevantes para la enfermedad del hígado graso no alcohólico a partir de

hepatocitos aislados de ratones que beben agua regular o agua rica en hidrógeno después de la

sobrecarga de palmitato in vitro



RW

HRW

Valor P


TNF-α 9.16 a 1,90 5,71 b 4.59 0,036

IL-6 3.2 a 0,87 2.24 b 0,64 0.002

CRP 0,96 0.28 1.20 0,34 0,065

SREBP-1c 0,96 0,12 1.05 0,19 0,196

ACC1 0,84 0,18 0,86 0,14 0,902

CÉSPED 1.07 0,34 1,30 0,56 0,184

AdipoR2 0,80 0,08 0,78 0,18 1.000

Adipo 1.00 0,30 0,79 0,30 0,097

Cada valor es el promedio de hepatocitos obtenidos de 4 ratones diferentes después de la normalización con genes

conservadores (β2m, β-actina). Diferencia estadísticamente significativa marcada por letras diferentes (Kruskal-

Wallis, prueba de Mann Whitney).

Influencia a largo plazo de HRW en hepatocitos


Para investigar los efectos a largo plazo de HRW en los hepatocitos, extrajimos células de

diferentes ratones que bebían HRW o agua regular y comparamos la acumulación de grasa

después de exponerlos durante la noche a 0.3 mmol / L de palmitato de BSA in vitro . Hubo

menos acumulación de grasa ( P = 0.057) en los hepatocitos de los ratones que tomaron HRW

(44.0% ± 18.6%) en comparación con los hepatocitos de los ratones que tomaron agua regular

(52.8% ± 20.9%).

Ir:

DISCUSIÓN

La alta prevalencia de NAFLD y la falta de tratamientos seguros y efectivos han resultado en la

búsqueda de métodos alternativos naturales. Los reclamos de supuestas aguas funcionales para la

salud humana han aumentado en los últimos años; Sin embargo, muchas de estas afirmaciones

no están respaldadas por la literatura científica. Por lo tanto, nuestro estudio usó ratones

alimentados con un HFD para determinar y comparar los efectos potenciales de dos aguas

funcionales reclamadas (EAW y HRW). Nos centramos en las primeras etapas de la EHGNA,

una enfermedad asociada con la obesidad y la resistencia a la insulina, que se ha convertido en la

principal causa de enfermedad hepática que afecta a adultos y niños en todo el mundo.

Como se esperaba, los ratones alimentados con un HFD aumentaron significativamente más peso

(72%) como masa grasa con esteatosis hepática acompañante en comparación con los ratones

alimentados con un RD. Sin embargo, en contra de los hallazgos anteriores, utilizando EAW

[ 13 ], nuestros resultados no encontraron diferencias en el peso corporal o la histología hepática

entre el grupo de agua regular y el grupo de EAW. EAW se preparó por electrólisis continua (3

h) para optimizar sus propiedades (como pH, ORP, nanopartículas de platino) de acuerdo con

protocolos anteriores [ 14 , 41 , 42 ]. El agua resultante tenía un pH estable alto (11) y un ORP

negativo alto (-495 mV). Sin embargo, el H 2la concentración en agua fue solo de 0.2 mg / L. De

esta manera, los ratones potable EAW recibió agua de alta alcalina con un ORP negativo pero

con sólo trazas de H 2 . Debido a las diferencias no detectables entre EAW y RW en el peso

corporal o el parénquima hepático en los grupos RD o HFD, no realizamos ningún análisis

adicional (como la expresión génica o los marcadores inflamatorios).

En contraste con el H 2 concentración en EAW, nuestro método para la preparación HRW nos

permitió mantener la H 2 concentración. Sin embargo, L-HRW tampoco fue eficiente, pero H-

HRW fue significativamente efectivo para prevenir el aumento inducido por HFD en la

acumulación de tejido graso y lípidos hepáticos, al tiempo que aumentó la cantidad de masa

corporal magra en comparación con el grupo de control. También encontramos que H-HRW

abolió significativamente las inclusiones de grasa en las secciones de hígado, contenía menos

triglicéridos y suprimió la esteatosis micro y macrovesicular en comparación con el control. La

supresión de la ganancia de grasa por H-HRW puede atribuirse a la capacidad del hidrógeno para

inducir el factor de crecimiento de fibroblastos de la hormona hepática-21 (FGF21), que causa

un aumento en el gasto de energía [ 43 ]. De hecho, la administración de FGF-21 puede mejorar

la obesidad y revertir la esteatosis hepática [ 44 ]. En su estudio, H 2 agua atenúa de manera

similar hígado graso inducido por HFD y aumento de peso en tanto de tipo salvaje y los ratones

db / db. También redujo el estrés oxidativo hepático [ 43 ].

Para comprender el mecanismo por el cual H 2 afecta la NAFLD, medimos la expresión de varios

genes esenciales relacionados con la enfermedad, incluidos aquellos relacionados con el estrés

oxidativo, el metabolismo de los lípidos y la inflamación. De las enzimas relacionadas con el

metabolismo de los lípidos, solo la acil-CoA oxidasa grasa peroxisomal mostró diferencias










significativas. ACOX es una de las primeras enzimas en el metabolismo de los lípidos y es una

enzima limitante de la velocidad de beta-oxidación de los ácidos grasos de cadena muy larga en

los peroxisomas. La participación de ACOX en la supresión de NAFLD es esencial. Fan et al

[ 45 ] encontraron que la falta de expresión de ACOX en ratones homocigotos (ACOX - / -)

resultó en esteatosis hepática, y Kohjima et al [ 46] encontraron que en humanos con NAFLD, su

expresión se incrementó dos veces, lo más probable para compensar el aumento en la

acumulación de lípidos. Descubrimos que los ratones que bebieron HRW mostraron un aumento

significativo en la expresión de ACOX, lo que ayudaría a mejorar la oxidación de ácidos grasos,

en comparación con el grupo de control. El aumento en la expresión de ACOX está mediado por

el receptor de factor de transcripción activado por proliferador de peroxisomas [ 46 ], que puede

regularse por H 2 [ 31 , 43 ].

El ácido graso translocase-36 (CD36), también conocido como FAT (ácido graso translocase), es

un miembro de la familia de los receptores carroñeros y participa en la lipoproteína de baja

densidad, el ácido graso de cadena larga y la oxidación de fosfolípidos [ 47 ]. La expresión de

CD36 en hígados normales es relativamente baja; sin embargo, se demostró que un aumento en

la expresión de CD36 está relacionado con una HFD, esteatosis hepática y NAFLD. Wilson et al

[ 48 ] mostraron que la deleción de CD36 en ratones alimentados con HFD redujo su contenido

de lípidos hepáticos e indujo resistencia a la insulina, mientras que la inducción específica del

transporte de CD36 en hígados condujo a hepatomegalia e hígado graso [ 49] En nuestro estudio,

HRW causó una regulación negativa de la expresión de ARNm de CD36. Se ha informado que

la supresión de la absorción de ácidos grasos y la acumulación de lípidos en las células Hep G2

sobrecargadas con palmitato a través de la regulación negativa de CD36 a nivel de proteína ha

sido inducida por HRW [ 33 ]; Sin embargo, al contrario de nuestro trabajo, la regulación a la

baja solo se detectó en la proteína, pero no en el nivel de ARNm [ 33 ].

HRW también influyó en la expresión de otros genes relacionados con la síntesis de ácidos

grasos de novo (como ACC1, FAS), que están regulados por aumento en NAFLD, y el gen

carnitina palmitoiltransferasa 1, que generalmente está regulado por disminución en NAFLD

[ 46 ]. Otro factor que afecta la NAFLD es la adiponectina, que es un péptido liberado

principalmente por los adipocitos, pero también puede ser liberado por las células hepáticas

[ 50 , 51 ]. Cuando la adiponectina se une a su receptor (AipoR2) en el hígado, afecta la

señalización intracelular (lo que resulta en una disminución de la lipogénesis de novo ) y la

afluencia de FFA al causar una regulación negativa de la expresión de CD36 y un aumento de la

oxidación de FFA [ 52] Además de esos efectos metabólicos, la adiponectina también tiene

acciones antiinflamatorias mediante la inhibición de la expresión de TNF-α a través de la vía del

factor nuclear-KB [ 53 ]. En nuestro estudio, encontramos que los ratones que bebieron HRW

mostraron un aumento en la expresión de ARNm de adiponectina y una disminución en la

expresión de ARNm de TNF-α. La reducción de TNF-α la expresión de ARNm causada por

H 2 en un modelo similar se ha informado anteriormente [ 32 ]. En un estudio cruzado humano

doble ciego, beber HRW durante ocho semanas también aumentó los niveles de adiponectina

[ 23 ].

No detectamos un aumento en la expresión de ARNm de las enzimas antioxidantes SOD y CAT

en los grupos HFD que bebieron RW o HRW. Sin embargo, los ratones NAFLD ya tienen niveles

más altos de SOD y CAT que se requieren para ayudar a neutralizar la producción mejorada de

especies reactivas de oxígeno inducidas por HFD (ROS) [ 46 ]. Aunque muchos H 2 estudios han

informado de aumento de los niveles de estos antioxidantes a través de la activación de la vía

Nrf2 (revisado aquí [ 19 ]), en algunos casos, H 2 provoca una disminución de sus niveles, ya que

mitiga su necesidad atenuando el asalto [ 54 - 58] Por lo tanto, HRW puede haber atenuado























algunos ROS al mitigar el daño inducido por HFD, lo que redujo la necesidad de mayores niveles

de antioxidantes.

En el estudio in vitro , verificamos un efecto residual resultante de beber HRW que podría

reflejarse en hepatocitos sobrecargados con palmitato in vitro . Comparamos la función de los

hepatocitos aislados de ratones que fueron alimentados con comida regular y bebieron HRW con

los ratones que bebieron agua regular. Anteriormente se demostró que los hepatocitos responden

a la sobrecarga de palmitato aumentando la esteatosis y la producción de citocinas

[ 59 ]. Curiosamente, los hepatocitos de ratones que tomaron HRW mostraron menos

acumulación de grasa y una expresión de ARNm significativamente menor de las citocinas TNF-

α e IL-6. Por lo tanto, beber HRW durante cuatro semanas antes de la exposición al palmitato

parecía conferir protección de hepatocitos a la sobrecarga de palmitato. in vitro, que puede

explicarse en parte por los efectos de HRW sobre la expresión del gen de citocinas

proinflamatorias. Este efecto residual se mantuvo durante al menos 24 h después del sacrificio de

los animales. Un resultado similar se demostró en el preacondicionamiento de hidrógeno de los

injertos de pulmón ex vivo , en el que mejoró la función del injerto después del trasplante [ 60 ].

Nuestro estudio demuestra que el agua funcional, HRW, puede tener el potencial para la

prevención de NAFLD al atenuar los aumentos inducidos por HFD en los tejidos grasos, la

acumulación de lípidos en el hígado, la inflamación y la expresión de CD36. Sin embargo, ni

EAW ni L-HRW tuvieron efectos protectores beneficiosos. Este resultado también confirmó la

importancia de H 2 como agente terapéutico en estas aguas. Efectivamente, las tres aguas podrían

considerarse HRW a diferentes concentraciones. EAW todavía tenía un ORP negativo debido a

la presencia de H 2 , mientras que L-HRW sólo contenía 0,3 mg / L, y H-HRW contenía 0,8 mg /

L. Sin embargo, los ratones del grupo H-HRW bebieron casi tres veces más agua que el L-HRW

o el control. Debido al mayor volumen de agua consumida y a una mayor concentración, la dosis

real de H 2por día en el grupo H-HRW habría sido significativamente más (≈ ocho veces) de lo

que se ingirió en el grupo L-HRW. Se desconoce por qué los ratones del grupo H-HRW ingirieron

casi 3 veces más agua. Quizás la reacción de magnesio / agua continuó elevando el pH después

de nuestras mediciones iniciales, lo que puede dar lugar a una sensación de sed aumentada. Las

bebidas ácidas generalmente se consideran más satisfactorias para calmar la sed que las de pH

más alto. Además, hemos demostrado que H 2 pretratamiento tuvo un efecto protector residual

mediante la modificación de la expresión génica y que confiere citoprotección futuro. H 2ya está

en uso sin ningún informe de efectos secundarios conocidos. Sin embargo, se necesita más

investigación para determinar los beneficios y la dosificación óptima para ser reconocido como

una terapia convencional para la prevención y el tratamiento de la NAFLD.

ARTÍCULOS DESTACADOS

Antecedentes de la investigación

La enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) es una condición de salud metabólica

cada vez mayor. Los productos farmacéuticos y medicamentos convencionales no son efectivos

para prevenir o tratar esta enfermedad. Existe un profundo interés en buscar métodos novedosos,

seguros y efectivos para prevenir y tratar la NAFLD. Durante muchos años ha habido muchos

reclamos sobre aguas funcionales saludables, incluyendo agua ionizada alcalina, también

conocida como agua reducida electrolizada. Algunas de esas afirmaciones sugieren que es

beneficioso para la obesidad y los trastornos metabólicos. Sin embargo, hay una escasez de datos

científicos sobre esta agua electrolizada, pero hay un ruido significativo y reclamos de compañías

comerciales que lo comercializan y venden. Hay reclamos insostenibles sobre los beneficios del




pH alto, el agua alcalina o, a menudo, el microclúster / estructuración del agua, aunque a menudo

es imposible. También se han hecho fuertes reclamos con respecto al potencial negativo de

oxidación-reducción del agua. Sin embargo, la electrólisis del agua produce hidrógeno gaseoso

en el cátodo, y H2 gas produce un potencial negativo de oxidación-reducción

(ORP). Curiosamente, las investigaciones biomédicas del hidrógeno molecular han demostrado

que esta pequeña molécula tiene potencial terapéutico. Agua alcalina Quizás electrolizada tiene

efectos beneficiosos, pero no son debido a su pH altamente alcalino u otras propiedades

imposibles, pero debido a la presencia de disuelto H 2 gas producido durante la

electrólisis. Además, el hidrógeno molecular puede ser una molécula importante para combatir el

NAFLD.

Motivación de la investigación

Primero queríamos examinar si el agua funcional reclamada, el agua alcalina electrolizada, podía

ejercer efectos terapéuticos en un modelo de NAFLD en ratones inducido por una dieta alta en

grasas. También queríamos comparar estos resultados con agua con una concentración similar y

mayor de hidrógeno molecular. Esto nos permitiría saber si el agua electrolizada tiene algún

efecto beneficioso sobre NAFLD, y la importancia del hidrógeno molecular en esa agua. Además,

si se demostró que el hidrógeno molecular es terapéutico como lo sugieren estudios previos,

entonces se agregaría al cuerpo de literatura que presta apoyo para más investigación.

Investigar objetivos

Para determinar los efectos de H 2 de agua para prevenir el desarrollo NAFLD bajo una dieta

propicio a la obesidad. Este es el primer paso para comprender la eficacia de este enfoque para

prevenir y tratar la enfermedad.

Métodos de búsqueda

En esta investigación, se utilizaron ratones con una dieta alta en grasas obesogénica para

desarrollar NAFLD. Los ratones de control ingirieron agua regular mientras que el experimento

consumió dos tipos de agua rica en hidrógeno producida de dos maneras

diferentes: mediante electrólisis con un ionizador de agua alcalina o mediante una reacción

química entre el agua y el magnesio metálico. Los parámetros generales como el consumo de

alimentos y agua, el peso corporal y la composición se midieron durante el experimento. Al final,

se tomaron muestras de hígados para la histología y la medición de la expresión génica mediante

RT-PCR. En el experimento in vitro, los hepatocitos obtenidos de ratones que beben agua regular

o agua rica en H 2 agua rica en fueron expuestos a un ambiente de alto contenido de grasa con el

fin de comprobar los efectos protectores residuales de H2 .

Resultados de la investigacion

Este estudio demostró los aspectos positivos efectos de H 2 agua rica en sobre NAFLD. Los

ratones alimentados con una dieta alta en grasas que fueron bebiendo H 2 rica en agua mostró

menos aumento de peso, el tejido del cuerpo más delgado, menos esteatosis, y mejor la histología

hepática en comparación con el grupo control. También se demostró que el agua electrolizada

con un pH alto, ORP, pero una baja H 2 concentración no resultó en ninguna mejora. Los

hepatocitos derivados de ratones potable H 2 agua rica en eran más resistentes a palmitato

sobrecarga in vitro en comparación con los hepatocitos obtenidos de ratones beben agua


regular. H 2 rica en agua afectada positivamente la expresión de varios genes relacionados con

NAFLD. Sin embargo, el mecanismo de acción de H2 agua rica en necesita más investigación.

Conclusiones de la investigación

Este estudio demostró que el H 2 disuelto en el agua es el agente terapéutico en aguas funcionales

ya que el agua electrolizada con un pH alto y un ORP negativo no mostró ningún efecto en la

prevención del desarrollo de hígado graso no alcohólico. Aparentemente, H 2 obras en un nivel

molecular, ya que cambiaron la expresión de genes específicos relacionados con la

enfermedad. Este estudio también demuestra un efecto protector a largo plazo de H 2 en un in

vitro experimento. Agua funcional rico en H 2 podría ser un agente preventivo de hígado graso

no alcohólico. El aspecto terapéutico de H 2 todavía necesitan ser dilucidado y la dosis óptima

determinada.

Perspectivas de investigación

H 2 el agua rica en ya es consumida por los seres humanos sin ningún tipo de contraindicación, lo

que hace que sea un candidato bueno para futuros estudios clínicos humanos en pacientes con

NAFLD.

EXPRESIONES DE GRATITUD

Agradecemos a Adi Sharabi-Nov por su ayuda con los métodos estadísticos.

Declaración de la junta de revisión institucional: Este estudio fue revisado y aprobado por el Comité de

Investigación del Instituto de Investigación Migal Galilee.

Declaración institucional del comité de cuidado y uso de animales: todos los protocolos se llevaron a

cabo de acuerdo con las directrices y reglamentaciones pertinentes

Declaración de conflicto de intereses: los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Declaración de intercambio de datos: no hay datos adicionales disponibles.

Declaración de las pautas de LLEGADA: Los autores han leído las pautas de LLEGADA, y el manuscrito

fue preparado y revisado de acuerdo con las pautas de LLEGADA.

Revisión por pares iniciada: 30 de septiembre de 2018

Primera decisión: 23 de octubre de 2018

Artículo en prensa: 9 de noviembre de 2018

P- Revisor: Das U, Tarantino G, Xu CF S- Editor: Wang XJ L- Editor: A E- Editor: Huang Y


Información del colaborador

Karen Jackson,

Noa Dressler,

Rotem S Ben-Shushan,

Ari Meerson,

Tyler W LeBaron,

Snait Tamir,

alPublicado en línea el 7 de diciembre de 2018 doi: 10.3748 / wjg.v24.i45.5095

calhttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6288656/figure/F2/ina electrolizada sobre el peso

corporal y la composición. A: El

< ---------------------------------------------------------

https://dx.doi.org/10.3748%2Fwjg.v24.i45.5095



El hidrógeno molecular mejora la obesidad y la diabetes al inducir el FGF21 hepático y estimular el metabolismo energético en ratones Db / Db

Obesidad (Silver Spring)

Julio de 2011; 19 (7): 1396-403.

doi: 10.1038 / oby.2011.6. Epub 2011 3 de febrero.

Naomi Kamimura 1, Kiyomi Nishimaki , Ikuroh Ohsawa , Shigeo Ohta

• PMID: 21293445

• DOI: 10.1038 / oby.2011.6

Resumen

Estudios extensos recientes han revelado que el hidrógeno molecular (H (2)) tiene un gran

potencial para mejorar las enfermedades relacionadas con el estrés oxidativo al inhalar gas

H (2), inyectar solución salina con H disuelto (2) o beber agua con H disuelto (2) (H (2) -

agua); sin embargo, se sabe poco sobre el movimiento dinámico de H (2) en un

cuerpo. Primero, mostramos que el glucógeno hepático acumula H (2) después de la

administración oral de H (2) -agua, explicando por qué el consumo de incluso una

pequeña cantidad de H (2) durante un período de tiempo corto mejora eficientemente

varios modelos de enfermedades. Este hallazgo fue respaldado por un experimento in vitro

en el que la solución de glucógeno mantuvo H (2). A continuación, examinamos el

beneficio de la ingesta ad libitum de agua H (2) para diabetes tipo 2 usando ratones

modelo de obesidad db / db que carecen del receptor de leptina funcional. Beber agua H

(2) redujo el estrés oxidativo hepático y alivió significativamente el hígado graso en

ratones db / db, así como el hígado graso inducido por una dieta alta en grasas en ratones

de tipo salvaje. Beber a largo plazo el agua H (2) controlaba significativamente el peso de

las grasas y el cuerpo, a pesar de que no aumentaba el consumo de dieta y agua. Además,

el consumo de agua H (2) disminuyó los niveles de glucosa, insulina y triglicéridos en

plasma, cuyo efecto sobre la hiperglucemia fue similar a la restricción de la dieta. Para

examinar cómo beber agua H (2) mejora la obesidad y los parámetros metabólicos a nivel

molecular, examinamos los perfiles de expresión génica y encontramos una expresión

mejorada de una hormona hepática, factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF21), que

funciona para mejorar el ácido graso y gasto de glucosa. De hecho, H (2) estimuló el

metabolismo energético medido por el consumo de oxígeno.


Biotecnológica)


https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Kamimura+N&cauthor_id=21293445





https://doi.org/10.1038/oby.2011.6



“NO ES UN REMEDIO,

PERO ATACA LA RAIZ DEL PROBLEMA.”

“POR ELLO, SE VENDE COMO AGUA Y NO COMO UN MEDICAMENTO”