estudio cinetico de los sistemas de transporte...
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ESTUDIO CINETICO DE LOS SISTEMAS DE
TRANSPORTE TRANSMEMBRANOSO DE SODIO
EN L_A HIPERTENSIÓN ARTERIAL- ESENCIAL.
Tesis presentada por O. Alejandro de la
Sierra Iserte para aspirar al Grado de
Doctor en Medicina.
Junio, 1987
FACULTAD DE MEDICINA
UNIVERSIDAD DE BARCELONA
Esta tesis está dedicada a mi
mujer Ana Paula y a mis padres.
11
AGRADECIMIENTOS
Al Dr A. Coca, por la dirección de esta Tesis
Doctoral y su participación en la elaboración final
del manuscrito.
Al Dr. M. Inge1«o, por su constante ayuda y
estímulo.
Al Prof. A« Urbano—Marquez, por la confianza
depositada y la revisión final del manuscrito.
A la Dra. M.T. Aguilera, por su ayuda en el
trabajo de laboratorio.
Al Prof. A. Balcells, que orientó mis pasos
hacia el campo de la Medicina Interna.
Al Dr. F. Cardellach, por su inestimable ayuda
en mi formación como internista e investigador.
Al Prof. R.P. Garay, por su colaboración en el
planteamiento inicial del proyecto.
A los Dres. J.L. Vives Corrons y A. Merino,
del Laboratorio Central de Hematología, por la
supervisión y colaboración en la puesta a punto de
las técnicas de laboratorio.
A los Dres. fl. Rodara il ans y 3, To, del
i i i
Laboratorio de Toxicologia, por las facilidades
prestadas en el aprendizaje y utilización de sus
instalac iones.
A la Srta. Rosa Memorado, por su meticulosidad
en la mecanografía del manuscrito.
A las Srtas. Margarita Cordoncillo, fia Jesús
Santos y Mercedes Roigé por su colaboración en las
extracciones.
A todo el personal del Laboratorio Central de
hematología, por su desinteresada colaboración.
A todos mis compañeros del Servicio de
Medicina Interna General, por su colaboración y
apoyo.
A todos los voluntarios y pacientes que
constituyen el material humano de esta tesis.
IV
PRINCIPÓLES ABREVIATURAS UTILIZADAS EN EL TEXTO
ACTH
ADH
ADP
AMP
ARP
ATP
ATPasa
Bomba -
BPGS
Co -
Contra + =
DIDS
DS
EDTA
Hormona adrenocorticotropa
Hormona antidiurética
Adenosind ifosfato
Adenosinmonofosfato
Actividad renina plasmática
Adenosintrifosfato
Adenosintrifosfatasa
Hipertenso con disminución de la
afinidad aparente de la ATPasa para
el Na"" intracelular
2,3-difosfoglicerato sintetasa
Paciente con disminución de la
afinidad aparente del cotransporte
para el Na* intracelular
Paciente con aumento de la velocidad
máxima del contratransporte
¿f, ¿f ' -di isotioc i ano es t i lbeno-S ,2' -
disulfonato
Desviación estàndard
Acido etilen diamino tetraacético
ECS
ESM
FNA
FP+
BMP
BSH
Hb
HTA
HTAe
HTAs
Hto
I MC
KNa
K50'/,
LEC
MOPS
C Na* 3
OMS
Electrocardiograma
Error estàndard de la media
Factor natriurético atrial
Hipertenso con alteración en la
constante de permeabilidad pasiva
para el Na*
Guanosinmonofosfato
Glutation
Hemoglobina
Hipertensión arterial
Hipertensión arterial esencial
Hipertensión arterial secundaria
Hematocrito
índice de masa corporal
Constante de disociación aparente
para el Na* intracelular
Concentración intracelular de Na* a
la que un sistema de transporte
alcanza la mitad de su velocidad
máxima
Constante de permeabilidad pasiva
para el Na*
Líquido extracelular
¿f- mor f o 1 inopropanesulf onato
Concentración intracelular de Na*
Organización Mundial de la Salud
vi
PCMBS = 2,5-p-clormercuribenzosulfonato
3PG = 3-fosfoglicerato
PGK = Fosfogliceratocinasa
RT = Residual tipificado
RTA = Residual tipificado ajustado
S= = Varianza
TA = Tensión arterial
TAD = Tensión arterial diastólica
TAM = Tensión arterial media
TAS = Tensión arterial sistólica
Vmax = Velocidad máxima
X = Media aritmética
•J = Grados de libertad
V i l
INDICE
i. justificación i
II. REVISION BIBLIOGRÁFICA 7
1. LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL. IMPORTANCIA ACTUAL Y FUTURA ... B1.1. INTRODUCCIÓN 91.a. DEFINICIÓN DE HIPERTENSIÓN ARTERIAL 121.3. CLASIFICACIÓN DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL 16
1.3.1. Clasificación etiológica la1.3.2. Clasificación clínica 18
1.4. PREVALENCIA DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL 231.5. LA HTA COMO FACTOR DE RIESGO VASCULAR.
MORBILIDAD Y MORTALIDAD DE LA HTA 291.5.1. Morbilidad y mortalidad en relación
con la HTA 301.5.2. Labilidad de la HTA 321.5.3. Tensión arterial sistólica y tensión
arterial diastólica .......331.5.4. Composición del riesgo basado en
múltiples factores .341.6. EL TRATAMIENTO DE LA HTA COMO FACTOR MODIFI-
CADOR DEL RIESGO VASCULAR 35
a. METABOLISMO DEL SODIO 392.1. ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN Y ELIMINACIÓN DEL SODIO 402.a. REGULACIÓN DE LA EXCRECIÓN RENAL DE SODIO 46
2.2.1. Factores hemodinámicos .472.2.2. El sistema renina-angiotensina-aldosterona .....542.2.3. Las hormonas natriuréticas 59
2.2.3.1. El factor natriurético atrial .........612.2.3.2. El factor natriurético "oua-
baína-like" 652.2.4. Regulación nerviosa .69
3. METABOLISMO CELULAR DEL SODIO .743.1. INTRODUCCIÓN 753.2. FLUJOS PASIVOS A FAVOR DE GRADIENTE 783.3. LA ATPasa Na*-K*. LA BOMBA DE Na*-K* 81
3.3.1. Estructura de la ATPasa Na*-K* B23.3.2. Mecanismo de acción de la ATPasa Na*-K* 843.3.3. Cinética enzimática de la ATPasa Na*-K* 95
vi i i
3.3.4. Regulación endógena de la ATPasa Na*-K* 963.4. EL COTRANSPORTE Na*-K*-Cl- 1003.5. EL CONTRATRANSPORTE Na*-Li* 1043.6. OTROS SISTEMAS DE TRANSPORTE DE Na* 108
3.6.1. Contratransporte Na*-H* 1083.6.5. Transportador de aniones 109
3.7. EL TRANSPORTE DE Ca~* EN LA MEMBRANA CELULAR 1113.7.1. La ATPasa Ca**-dependiente. La bomba
de Ca*~ 1133.7.2. El contratransporte Na*-Ca** 114
4. EL SODIO COMO FACTOR PATOBENETICO DE LA HIPERTENSIÓNARTERIAL 1164.1. RELACIÓN ENTRE EL CONSUMO DE SAL Y LA
PREVALENCIA DE HIPERTENSIÓN ARTERIAL 1174.2. ALTERACIÓN DE LA EXCRECIÓN URINARIA DE SODIO
EN LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL ESENCIAL 1244.3. LA REDUCCIÓN DE LA IN6ESTA DE SAL Y SU PAPEL
EN EL TRATAMIENTO DE LA HTA 1294.4. ALTERACIONES EN EL METABOLISMO CELULAR DEL
Na*. LOS SISTEMAS DE TRANSPORTE TRANSMEMBRA-NOSO DE Na* Y SU RELACIÓN CON LA HTA .1324.4.1. Introducción .........1324.4.2. Aumento de la concentración intracelu-
lar de Na* en hematíes y leucocitos .1344.4.3. Alteraciones de la difusión pasiva de
Na* 1364.4.4. Alteraciones en la ATPasa Na*-K* 1374.4.5. Alteraciones en el cotransporte Na*-
K*-C1- * 1414.4.6. Alteraciones en el contratransporte
Na*-Li * 1434.5. RELACIONES ENTRE LAS ANOMALÍAS DE LOS
SISTEMAS DE TRANSPORTE Y EL AUMENTO DE LACONCENTRACIÓ INTRACELULAR DE Na* 146
4.6. RELACIONES ENTRE EL AUMENTO DE LA CONCENTRA-CIÓN INTRACELULAR DE Na* Y EL TONO VASCULAR 149
III. OBJETIVOS 153
IV. MATERIAL. Y MÉTODOS 156
1. SELECCIÓN DE LOS PACIENTES 1571.1. GRUPO CONTROL 1591.2. GRUPO DE PACIENTES CON HIPERTENSIÓN ARTERIAL
ESENCIAL 160
2. MÉTODOS DE LABORATORIO 1652.1. METODOLOGÍA PARA LA DETERMINACIÓN DE LA
CINÉTICA ENZIMATICA DE LOS SISTEMAS DETRANSPORTE TRANSMEMBRANOSO DE SODIO 1662.1.1. Preparación de los eritrocitos 168
ix
2. I.E. Modificación del contenido eritrocita-rio de Na* .................................... 168
S. 1.3. Determinación del Na* y K* intraeritrocitarias 171S. 1.4. Determinación de los flujos de Na*
dependientes de cada sistema de transporte ....1752.1.5. Cálculo de los parámetros cinéticos de
cada sistema de transporte .................... 1752.1.5.1. ATPasa Na*-K* y «transporte
Na* -K* -Cl- ........................... 1762.1.5.2. Contratransporte Na* -Li* ............. 1792.1.5.3. Permeabilidad pasiva al Na* . ......... 1B1
2.2. DETERMINACIÓN DE LA ACTIVIDAD RENIÑA PLASMÁ-TICA (ARP) ........................................... 181
2.3. DETERMINACIÓN DE LA ALDOSTERONA PLASMÁTICA ........... 182
3. ANÁLISIS ESTADÍSTICO . .3.1. MEDIDAS DE TENDENCIA CENTRAL: MEDIA ARITMÉTICA ....... 1863.2. MEDIDAS DE DISPERSIÓN ................................ 186
3.2.1. Desviación estàndard (DS) ..................... 1863.2.2. Error estàndard de la media (ESM) ............. 187
3.3. PRUEBA DE KOLMOGOROV-SMIRNOV ............... . ......... 1873\4. INTERVALO DE CONFIANZA ..... .......................... 1883.5. PRUEBA DE LA Xa DE PEARSON ................. .. ....... .1893.6. RESIDUALES ........................................... 1903.7. PRUEBA DE LA t DE STUDENT ............................ 1923.8. PRUEBA NO PARAMETRICA DE MANN-WHITNEY ................ 1933.9. COEFICIENTE DE CORRELACIÓN LÏNEAL .................... 1933. 10. ANÁLISIS DE LA VARIANZA ......................... .... 1953.11. PRUEBA NO PARAMETRICA DE KRUSKAL-WALLIS ............ 1973.12. SOPORTE INFORMÁTICO ........ ..... ---- .... ............ 198
V. REBULTADOS ..................................................... 200
1 . CARACTERISITCAS GENERALES DE LA SERIE ..................... 2011.1. GRUPO CONTROL ........................................ 202
1.1.1. Descripción de los parámetros ...... . ..... .....2021.1.2. Relación con la edad, sexo y tensión arterial .212
1 .2. GRUPO DE PACIENTES CON HTA ESENCIAL .................. 2361.2.1. Parámetros clínicos ................. . ......... 2361.2.2. Cationes intraeritrocitarios y
sistemas de transporte ............. .......... .2411.2.3. Relación con la edad, sexo y tensión arterial .248
2. DIFERENCIAS GLOBALES ENTRE LAS POBLACIONES CONTROL EHIPERTENSA ................................................ 274
3. SUBGRUPOS DE PACIENTES CON HTA ESENCIAL ................... 2833.1. FLUJOS DE Na* DEPENDIENTES DE LOS SISTEMAS DE
TRANSPORTE EN ERITROCITOS CON UNA CONCENTRA-CIÓN INTRACELULAR DE Na* FISIOLÓGICA ................. 284
3.2. PARÁMETROS CINÉTICOS ............. . ................... 286
4. CARACTERÍSTICAS DE LOS SUBBRUPOS OBTENIDOS 289.4.1. SUBGRUPO DE PACIENTES SIN ANOMALÍAS (HIPER-
TENSOS NULOS) 2904.2. SUBGRUPO DE PACIENTES BOMBA - 2904.3. SUBGRUPO DE PACIENTES CO - 2924.4. SUBGRUPO DE PACIENTES CONTRA + 2994.5. SUBGRUPQ DE PACIENTES FP + 303
5. DIFERENCIAS ENTRE LOS SUBBRUPOS 3055.1. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS GENERALES 3065.2. CATIONES INTRAERITROCITARIOS 3145.3. FLUJOS DE Na* DEPENDIENTES DE LOS SISTEMAS DE
TRANSPORTE A LA CONCENTRACIÓN INTRACELULAR DENa* FISIOLÓGICA 314
VI. DISCUSIÓN 319
VII. RESUrCN Y CONCLUSIONES 353
VIII. BIBLIOGRAFÍA 366
IX. ÍNDICE DE TABLAS Y FIGURAS 446
I . JUST" I F" I C AC I DIM
Desde que en 1975 inicié los estudios de la
licenciatura de Medicina en la Universidad de
Barcelona, gran parte de mi vida ha transcurrido en
el recinto del Hospital Clínico y Provincial de
Barcelona. Primero como Alumno Interno por
oposición de la Cátedra de Patología General,
posteriormente como Médico Residente del Servicio
de Medicina Interna y, en la actualidad, como
Profesor Ayudante de la asignatura de Patología
General y Propedéutica Clínica, el Hospital y sus
miembros han llevado a cabo la tarea de formarme
como Médico Internista en sus tres vertientes:
asistencial, docente e investigadora.
Durante todos estos años, el diagnóstico y
tratamiento de los enfermos ingresados en las salas
de Medicina Interna, así como la atención a los
pacientes en la Unidad de Urgencias y en la
Policlínica de nuestro Servicio han ocupado la
práctica totalidad de mi tiempo. Aunque cada
enfermo supone un nuevo reto para el Médico
Internista, la hipertensión arterial ha sido una de
las patologías con mayor poder de atracción ya
desde el inicio de mi carrera profesional. Varios
han sido los aspectos de esta enfermedad que han
despertado mi interés.
En primer lugar, la hipertensión arterial es
la enfermedad más frecuente de cuantas afectan a la
humanidad. Es, asimismo, uno de los principales
factores de riesgo del padecimiento de enfermedades
cadiovasculares, que son responsables de un número
de muertes en edades prematuras que ninguna otra
enfermedad supera. Por otra parte, los estudios
epidemiológicos han puesto de manifiesto que el
control de las cifras tensionales evita, en gran
medida, tanto la mortalidad como la morbilidad
cardiovascular. A la vista de estos datos, sería
lógico pensar que las estructuras sanitarias de los
diferentes países hubieran puesto en marcha todas
las medidas necesarias para una mayor detección,
control y tratamiento de los enfermos hipertensos.
Hasta el momento ello no ha sucedido y, si bien en
los últimos años el panorama ha empezado a cambiar,
los datos de que se disponen demuestran que menos
del 50'/. de los hipertensos de nuestro país tienen
conciencia de serlo. De ellos, aproximadamente la
mitad sigue algún tipo de tratamiento y menos de
una tercera parte se halla bajo control médico
habitual.
Este aparente menosprecio a la importancia que
realmente tiene la hipertensión arterial está
probablemente en relación a la ausencia de
sintomatología y a que su padecimiento no influye,
o influye poco, en la calidad de vida del paciente.
Ello provoca no sólo el desinterés del enfermo sino
también en ocasiones, lo que es más grave, el del
médico que lo atiende. Así, cuando la hipertensión
arterial produce síntomas, la mayoría de las veces
éstos son ya debidos a complicaciones cardíacas,
cerebrales, arteriales o renales, en las que no
siempre es posible instaurar un tratamiento eficaz.
El interés por la hipertensión arterial pasa
obligadamente por el mejor conocimiento de su
etiopatogenia. En este sentido, menos del 5'/. de los
hipertensos son portadores de una patología
concreta que sea capaz de explicar la elevación de
su tensión arterial. Frente a ellos, en el 95'/.
restante no se consigue determinar cuál es la causa
de la hipertensión arterial. Son los llamados
hipertensos esenciales.
Los resultados de los estudios de diferentes
grupos de investigadores han dado pie a la
elaboración de diversas teorías sobre los
mecanismos etiopatogénicos y fisiopatológicos
implicados en la HTA esencial. Si bien ninguna de
ellas es capaz de explicarla en su totalidad, dos
aspectos, no obstante, parecen evidentes. En primer
lugar existe un componente hereditario manifestado
por una importante agregación familiar y por la
presencia de individuos con una predisposición
genética a su padecimiento. En segundo lugar,
diferentes factores ambientales están también
implicados en la aparición de la HTA. De entre
todos ellos destaca por su importancia el elevado
consumo de sal en la dieta.
Estas circunstancias llevaron a Dahl a
considerar la HTA esencial como un trastorno del
metabolismo del sodio (1). Desafortunadamente, los
estudios del metabolismo de este catión tanto en
sus aspectos de balance entre ingesta y excreción
renal, como en los factores que regulan ésta
última, no han sido capaces, hasta el momento, de
explicar en su totalidad y de modo satisfactorio
los mecanismos que intervienen en el inicio y
mantenimiento de la HTA.
En los últimos años se han empezado a
investigar los aspectos relativos al metabolismo
celular del Na"" y, de manera especial, los sistemas
que regulan su transporte a través de la membrana
celular. La caracterización de anomalías de los
sistemas transportadores de sodio en los pacientes
hipertensos ha dado soporte a la hipótesis que
postula que la HTA esencial puede originarse por un
trastorno en el metabolismo celular de Na* capaz de
incrementar su concentración intracelular.
En el Servicio de Medicina Interna General del
Hospital Clínico y Provincial de Barcelona ha
existido desde hace ya varios años un marcado
interés por la HTA esencial y, especialmente, por
los mecanismos etiopatogénicos en ella implicados.
El estudio del transporte de Na* a través de la
membrana celular fue iniciado por el director de
esta tesis, el Dr. A. Coca (2,3), que demostró la
existencia de una alteración del flujo catiónico
activo en los eritrocitos de los pacientes
hipertensos esenciales y sus hijos normotensos.
Estos trabajos constituyeron el inicio de una línea
de investigación y estimularon la búsqueda de
nuevos aspectos en la relación entre los sistemas
de transporte de Na* y la HTA esencial.
La presente tesis doctoral continúa la línea
de investigación iniciada por nuestro Servicio y
pretende aportar nuevos aspectos sobre la relación
entre las alteraciones del metabolismo celular del
Na* y la etiopatogenia de la HTA.
II. REV ISI ON BI BL_ IOGR AF^ I CA
1. LA HIPERTENSIÓN. ARTERIAL. IMPORTANCIA
ACTUAL Y FUTURA
1.1. INTRODUCCIÓN
Durante là última mitad del siglo XX, las
enfermedades cardiovasculares han pasado a ser la
primera causa de muerte en todos los países del
mundo industrializado. Ya en los primeros años del
presente siglo se pudo observar que, paralelamente
al aumento de la esperanza de vida de la población,
se producía un incremento de las muertes por
enfermedad cardiovascular, a la par que un descenso
de mortalidad por otras causas, hecho que se
manifestó de forma constante desde el fin de la
Segunda Guerra Mundial. A pesar de que las modernas
terapéuticas surgidas en la última década han
conseguido reducir el número de muertes por dicha
enfermedad <^>, sigue ocupando el liderazgo de
mortalidad en la mayoría de países del mundo
actual.
El análisis exhaustivo de este fenómeno desde
el punto de vista epidemiológico ha permitido
reconocer, en poblaciones aparentemente sanas, la
existencia de unas variables biológicas denominadas
factores de riesgo de enfermedad cardiovascular,
capaces de influenciar la probabilidad del
padecimiento de accidentes cerebrovasculares,
enfermedad coronaria, insuficiencia cardiaca o
arteriopatía periférica. Los principales factores
de riesgo, detectados en virtualmente todos los
estudios, han sido la hipertensión arterial, la
hiperlipidemia, el consumo de cigarrillos y la
predisposición hereditaria. Cada uno de ellos es
capaz de modificar de forma independiente la
probabilidad de padecer enfermedad cardiovascular.
Por otra parte, la interacción de todos ellos entre
sí de manera compleja y no totalmente conocida,
confiere un mayor riesgo a aquellos individuos
portadores de más de uno de los factores. La
diabetes y la obesidad actúan también, según
parece, de forma independiente, aunque la última
ejerce su influencia nociva predominantemente a
través de los demás, agravando la hipertensión
arterial, la hiperlipidemia y la intolerancia a la
glucosa. El papel que puedan jugar otros factores
tales como la personalidad, el stress psíquico y
social o el estado de forma física es, por el
momento, controvertido (5).
Aunque todos los factores mencionados deben
ser considerados a la hora de evaluar el riesgo
10
individual y de establecer planes de intervención,
la hipertensión arterial (HTA) es el más importante
tanto desde el punto de vista cuantitativo como
cualitativo y es, en nuestros días, uno de los
mayores focos de atención por parte de las
estructuras sanitarias de todos los países
desarro 1 lados.
11
1.2. DEFINICIÓN DE HIPERTENSIÓN ARTERIAL
La definición del término hipertensión
arterial puede revestir diferentes concepciones y
no es sencillo encontrar la que mejor se adapte a
los requerimientos actuales.
La solución propuesta por Sir George Pickering
es, sin duda, la más correcta desde el punto de
vista conceptual y viene refrendada por las
estadísticas que otorgan un riesgo vascular preciso
para cada valor tensional. Según este autor (6), la
tensión arterial debe ser valorada como una
variable cuantitativa continua y, consecuentemente,
olvidar la tentación de establecer una línea
divisoria entre normotensión e hipertensión, entre
lo normal y lo patológico. Este autor afirmaba en
1.972 que... "La relación entre tensión arterial y
mortalidad es cuantitativa; a mayor presión, peor
pronóstico" <7).
Esta definición, aceptada por la mayoría de
epidemiólogos tiene, no obstante, la desventaja de
ser poco práctica para los clínicos. El diagnóstico
12
y las decisiones terapéuticas que se adopten para
cada uno de los individuos en particular deben
realizarse mediante unos esquemas racionales que
permitan una diferenciación en grupos. Los estudios
de supervivencia actuarial realizados por las
compañías norteamericanas de seguros han puesto de
manifiesto, que para cualquier edad y sexo, la
esperanza de vida queda reducida de forma
significativa cuando la tensión arterial diastólica
se sitúa por encima de los 90 mm de Hg (8).
La definición "oficial" de HTA ha sido
propuesta por la Organización Mundial de la Salud
(OMS) que considera los tres apartados siguientes
(9) :
Normotension; tensión arterial sistólica
(TAS) inferior a l¿tO mm de Hg y tensión
arterial diastólica (TAD) inferior a 90
mm de Hg.
Hipertensión limítrofe o "borderline";
TAS entre 140 y 160 mm de Hg y TAD entre
90 y 95 mm de Hg.
Hipertensión; TAS superior a 160 mm de Hg
y/o TAD superior a 95 mm de Hg.
En estas definiciones hay por lo menos dos
puntos criticables. En primer lugar, el grupo
intermedio o hipertensión limítrofe ha dejado de
13
tener unas características diferenciales propias
dado que se ha demostrado un incremento en la
mortalidad de estos individuos respecto a los
normotensos, por lo que sería más correcto
considerarlos como un subgrupo dentro de la HTA. En
segundo lugar, en la definición de HTA faltan las
características diferenciales que pueden conferir
la raza, edad o sexo.
Finalmente, es de destacar el razonamiento de
Rose (10) basado en conceptos de operatividad. Para
él, debe definirse como HTA aquel nivel tensional
en el cual los beneficios de una conducta
intervencionista superen los riesgos de la
inhibición. Este concepto debe ser ampliado pues la
intervención conlleva también riesgos y gastos,
mientras que la inhibición puede llevar aparejada
ciertos beneficios (11). Así pues, una definición
operativa apropiada de HTA sería aquélla en la que
se estableciera como cifra definitòria aquel nivel
de TA en el cual los beneficios (menos los riesgos
y costes) de la acción superaran a los riesgos y
costes (menos los beneficios) de la inhibición.
Los beneficios de la intervención incluyen la
prevención de la progresión de la hipertensión, la
reducción de los accidentes vasculares cerebrales,
de la insuficiencia cardiaca congestiva, del daño
renal, la disminución de la mortalidad debida al
infarto de miocardio y el reconocimiento de
familiares con riesgo cardiovascular elevado.
Uno de los riesgos y costes que deben ser
considerados es la asunción del "rol o papel de
enfermo" por parte del individuo aparentemente
sano, así como la interferencia con su estilo de
vida. Otro riesgo es el de la inducción de
aberraciones bioquímicas relacionadas con el
tratamiento capaces de producir un aumento del
riesgo vascular, tales como la hipokaliemia
inducida por diuréticos o los más recientemente
descubiertos trastornos lipidíeos producidos por
diuréticos o (2-bloqueantes. Por último, no debe
olvidarse el coste de la medicación y de la
atención médica. Entre los beneficios de la
inhibición se incluye la continuidad del estilo de
vida propio del individuo, mientras que el mayor
riesgo lo supone el aumento de muertes por
enfermedad cardiovascular y la imposibilidad de
identificar familiares con predisposición a
padecerla.
15
1.3. CLASIFICACIÓN DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL
1.3.1. CLASIFICACIÓN ETIOLDGICA
Atendiendo a la causa responsable de la misma
la HTA se clasifica en dos grandes grupos:.»
hipertensión arterial esencial (HTAe) e
hipertensión arterial secundaria (HTAs). A falta de
otros mejores, ambos términos se siguen utilizando
aunque, como veremos, no reflejan exactamente su
contenido. El término esencial, acuñado en 1872, se
refiere a los pacientes con la entonces llamada
enfermedad de Bright (12), cuyos cambios hialinos
en las arteriolas sentaron el concepto de que una
presión alta era esencial para mantener la adecuada
perfusión de los tejidos a través de los vasos
alterados. Posteriormente, en 1.911 Frank (13)
utilizó por primera vez el término para significar
que la elevación de la tensión arterial era
idiopática, es decir, de origen desconocido.
Por el contrario, el término hipertensión
16
secundaria se utiliza cuando junto a la HTA existe
asociada una enfermedad o factor capaz de aumentar
la tensión arterial, como las enfermedades renales
o la ingesta crónica de regaliz. No obstante, ello
no implica necesariamente que el mecanismo íntimo
por el que se eleva la tensión arterial esté
perfectamente establecido.
A pesar del avance en los métodos diagnósticos
y la exhaustiva investigación a la que son
sometidos los pacientes hipertensos en muchos
centros, el 95'/» de ellos siguen clasificándose
dentro del grupo de hipertensión esencial (14,15).
Desde 1965, uno de los focos de atención en la
investigación sobre' HTA ha sido el establecer
distintos patrones de comportamiento clínico o
analítico que permitieran una subdivisión de los
individuos clasificados como hipertensos
esenciales. Así, en los últimos años se han venido
distinguiendo hipertensos con gasto cardiaco normal
o alto (16), con expansión o contracción del
volumen plasmático (17) o con actividad renina
plasmática alta, normal o baja (18). A ellos deberá
añadirse, con toda probabilidad, una clasificación
basada en las anomalías del transporte
transmembranoso de sodio (19). Si estas aparentes
diferencias en los mecanismos fisiopatológicos
17
reflejan, de hecho, diferentes etiologías de la
hipertensión o bien representan distintos estadios
de su desarrollo, es algo que está por dilucidar.
Aunque está suficientemente demostrado que estos
subgrupos muestran algunas características
diferenciales por lo que respecta a su historia
natural (HO) y a la respuesta a la medicación
antihipertensiva (19), no lo está el que sean
entidades independientes y, por lo tanto, no pueden
clasificarse por el momento como formas distintas
de la hipertensión arterial esencial (21).
Las causas de hipertensión arterial secundaria
son muchas y de muy variada índole y se enumeran en
la tabla I.
1.3.2. CLASIFICACIÓN CLÍNICA
Consideramos aquí aquella clasificación
destinada a establecer la severidad de los
pacientes hipertensos, en aras a facilitar la
adopción de decisiones referentes a la urgencia y
tipo de medicación, hospitalización o investigación
cl ínica.
Las complicaciones de la HTA están
18
TABU I
Clasificación etiologies de la hipertensión arterial
l.HTA esencialS.HTA secundaria
2.1. Renal2.1.1. Parenquiaatosa
Gloaerulonefritis agudaBloierulonefritis crónica,pielonefritis, irradiación, lupuseriteaatoso sistéaicoPoliquistosis renalHidronefrosisTutor productor de reninaNefropatia diabética
2.2.Endocrina2.2.1. Tiroides
HipertiroidisaoHipotiroidisnD
2.2.2. SuprarrenalFeocroaocitoaaHiperaldosteronisao prisarioAdenoia suprarrenalHiperplasia suprarrenal congènita
deficiencia llí hidroxilasadeficiencia 17a hidroxilasa
Enfenedad de Gushing2.2.3. Paratiroides
Hiperparatiroidisao2.2.4. Hipófisis
Acroaegalia2.3. Neurógena
Acidosis respiratoriaTuaor cerebralEncefalitisPolioaielitis bulbarDisautonoiía faailiarPorfiria agudaTusores croaafines extradrenales
ParaganglioaasE. de Von Recklinghausen
2.4. Interferencia aecánica con el flujoFistulas arteriovenosas
E. de PagetPersistencia del ductus arterioso
Insuficiencia aórticaCoartación de la aortaHipertensión sistólica arteriosclerosi
2.5. Agentes exógenos2.5.1. Venenos
PloaoTalio
2.5.2. MedicaciónAainas siapaticoaiaéticasInhibidores de la HAD coabinados conefedrina o tiraaina, incluyendoal nientos ricos en esta últiaasustanciaAnticonceptivos hononalesGlucocorticoides
2.5.3. AliaentosRegaliz
2.5.4. YatrogénicaExceso de líquidos en lainsuficiencia renal tersinal
2.a, Toxeaia del eabarazo2.7. Miscelánea
PoliciteaiaSuesadurasSíndrome carcinoide
19
directamente relacionadas con las cifras
tensionales y la duración de aquélla, aunque la
progresión varía notablemente de uno a otro
individuo. Al margen del valor de las
determinaciones de la TA, el juicio clínico
correcto respecto a la severidad de la HTA pasa por
el examen de los cambios producidos en los órganos
diana. En la práctica diaria ello se consigue
mediante la anamnesis y exploración física, el
examen del fondo de ojo, de la función renal,
análisis urinario y electrocardiograma. Al
considerar todo ello junto a la media de lecturas
de la TA puede establecerse una clasificación
clínica como la que muestra la tabla II o como la
que recomienda la OMS (9).
Tres principios básicos deben ser
considerados :
1. Las anomalías del laboratorio no
acompañan necesariamente a las cifras más
altas de TA y son éstas últimas las que
establecen la severidad en estos casos.
Las primeras se limitan a aumentar la
categoría de la severidad para cada cifra
de TA.
S. El examen del fondo de ojo, que
proporciona una visión cualitativa del
SO
Tipo
TABLA II
Clasificación de la hipertensión arterial dependiendo de la severidad
TAD fondo de ojo ECS Función renal
HTA liaítrofe
HTA leve
HTA aoderada
HTA severa
HTA aaligna
90-95
95-10*
105-115
> 115
> ISO
noraal nomal norial
norial o grado I-II norial o HVI norial
grado I-II HVI nornal o disminuida
grado I-II HVI-SVI noraal o disainuida
grado III-IV HVI-SVI disainuida
21
daño vascular, es un elemento de máxima
importancia. Así, la presencia de una
retinopatía de grado III en la escala de
Keith-Wegener (hemorragias o exudados) o
de grado-IV (edema de papila) condicionan
el grado de severidad sin tener en cuenta
el nivel tensional.
3. Para cada nivel de severidad la HTA
puede estar o no complicada. El adjetivo
complicada se añade a cada categoría si
existe evidencia de insuficiencia
cardíaca congestiva, arritmia cardíaca o
angina, o si existen o se han producido
fenómenos vasculares tales como infarto
de miocardio, accidente vascular cerebral
o aneurisma aórtico.
S2
1.4. PREVALENCIA DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL
La prevalencia de la HTA viene condicionada,
como es lógico pensar, por la definición que de
aquélla se haga. Así, gran número de estudios
llevados a cabo en la población norteamericana
difieren de manera significativa en sus
conclusiones. El Health and Nutrition Examination
Survey (HANES) realizado entre 1971 y 197 por el
D.S. Public Health Service examinó una muestra
representativa de la población americana con un
total de 17.796 individuos. La hipertensión fue
definida como una TAS superior a 160 mm de Hg o una
TAD superior a 95 mm de Hg, en una sola lectura.
Las cifras de prevalencia seguían una correlación
lineal con la edad (fig. 1) siendo así que una
tercera parte de la población mayor de 60 años
estaba afecta de HTA. La estimación general de
hipertensión en la población adulta era de 23,2
millones de personas en los Estados Unidos, con un
porcentaje total del 17'/. en la raza blanca y del
28'/. en la raza negra (22).
23
as.LU
Ooo
os.LUC_
<c_JLUca
as.o.
60-
40-
30-
20-
10-
• Varones negros. —-« Mujeres negras
+ Varones blancos« Mujeres blancas
18-24 25-34 35-44 45-54 55-64 65-74
Figura 1. Prevalencia de la HTA en Estados Unidos en re
lación a la edad, sexo y raza.
24
Otra estimación diferente es la obtenida del
Hypertension Detection and Follow-up Program (23).
Aquí fueron examinados 15.900 individuos con edades
comprendidas entre 30 y 69 años procedentes de 14-
comunidades americanas. Si el punto de corte entre
hipertensión y normotensión se tomaba en los 90 mm
de Hg la prevalencia llegaba al £5,3%, descendiendo
al 1V/. si se restringía a aquellos individuos con
cifras iguales o superiores a 95 mm de Hg (fig.S).
Otra de las conclusiones que pudieron extraerse de
este estudio fue la tendencia a presentar lecturas>
tensionales más bajas cuando la determinación se
repetía algunos días más tarde.
¿Cual es la cifra tensional óptima para
definir la HTA? ¿Cuantas determinaciones deben
realizarse? No existen respuestas contundentes a
estas dos preguntas pero, en cualquier caso, puede
afirmarse categóricamente que la HTA es la
enfermedad más frecuente en todo el mundo.
En España se ha empezado a disponer de
información sobre prevalencia de HTA a partir de
1980. En estos últimos años han aparecido diversos
estudios cuyas conclusiones se han obtenido, en su
mayoría, tras la práctica de una sola lectura
tensional y con el inconveniente, en algunos de
ellos (24-,25), de tener su origen en poblaciones
25
CSU00
£3Oa
c<o
cao
>0-ptoÇO
CO•rtt,
•P
CO
C
w0)-p
4)-açoca
•HWW
ÇOM
•Ho
-PW
C\J
ÇO5W)
laborales con restricciones de sexo o edad, con lo
que difícilmente pueden ser representativos de la
población general.
Un excelente estudio ha sido el llevado a cabo
por Fardel l et al (26) sobre una muestra de 621
individuos en la población urbana del área de
L'Hospitalet de LLobregat (Barcelona). Con una sola
determinación y tomando la medida de la TAD en la
¿tS fase auscultatoria de Korotkoff se encontró una
preval ene i a de HTA (TASM60 o TAD>95) del 17'/. y de
HTA límite del 28%. No es posible deducir de este
trabajo qué porcentaje de individuos se sitúan con
una TAD superior a 90, dado que en el grupo de HTA
límite se incluían aquéllos cuya TAS se situaba
entre 14-0 y 160 aunque la TAD no fuera superior a
90. Ello explica, con toda probabilidad, el hecho
de encontrar una cifra global de prevalencia (al
juntar ambas categorías) del 45'/., lo que parece
excepcionalmente elevado si se compara con otros
estudios. A pesar de ello, y por lo que puede
deducirse de otros trabajos publicados en nuestro
país, nuestras cifras de prevalencia tienden a
situarse por encima del 20'/., lo que nos coloca en
los niveles más altos entre los países
industrializados. Si a ello añadimos la escasa
atención que a esta enfermedad prestan las
27
autoridades sanitarias, el panorama que se nos
presenta es altamente preocupante.
En cuanto a la distribución por edad y sexo
existe un incremento progresivo de la prevalencia
con el envejecimiento y, mientras que el predominio
es de los varones en la juventud, a partir de los
50 años este protagonismo corresponde a las
mujeres. La explicación a este fenómeno ha sido
proporcionada por Dawer (£7) a partir de los datos
del estudio Framingham y se basaría en la mayor
resistència de las mujeres a las consecuencias de
la HTA, mientras que la población masculina se
vería mermada debido al fallecimiento precoz por la
cardiopatía isquémica.
S8
l.S. LA HTA COK] FACTOR DE RIESGO VASCULAR.
MORBILIDAD Y MORTALIDAD DE LA HTA
Las campañas que en los últimos años se han
desarrollado para la detección y el control de la
HTA tienen su origen en la demostración de que para
cualquier edad y en ambos sexos, la expectativa de
vida se reduce de forma significativa cuando la TAD
es superior a 90 mm de Hg.
Los estudios epidemiológicos, tanto
longitudinales como transversales, de muestras al
azar en poblaciones aparentemente sanas han vertido
numerosa información sobre la relación entre las
variables biológicas llamadas factores de riesgo y
la enfermedad cardiovascular. De estos estudios,
uno de los más valiosos fue el de las Siete
Naciones sobre la enfermedad coronaria, coordinado
por Keys y en el que se incluyeron un total de
1E.770 varones de edades comprendidas entre ¿fO y 59
años, con un seguimiento de 5 años. A pesar del
hallazgo de grandes variaciones en las cifras de
morbilidad y mortalidad entre las distintas
29
poblaciones, las cifras de prevalencia se hallaban
en todas ellas directamente relacionadas con las de
TA y colesterol sérico (28).
El más importante de los estudios
longitudinales a largo plazo ha sido el de
Framingham, cuyos hallazgos han sido generalmente
confirmados en otras poblaciones. No obstante, con
vistas a examinar esta apiicabi 1idad, los datos de
5 estudios diferentes realizados en Estados Unidos
de América fueron reunidos en el llamado Pooling
Project (S9). Los resultados de éste último indican
que el valor prédictive de los factores de riesgo
es, en general, válido para todas las poblaciones
de raza blanca, al menos en aquel país. Asimismo,
los estudios europeos (30) concuerdan con los
americanos por lo que se refiere a la
cuantificación del riesgo para dichas poblaciones.
Más difícil es extrapolar estos resultados a otras
razas y culturas.
1.5.1. MORBILIDAD Y MORTALIDAD EN RELACIÓN CON
LA HTA
Si clasificamos a las personas en normotensas
30
(TA<140/90) e hipertensas (TAM60/95) es evidente
que las cifras de mortalidad total y cardiovascular
son, al menos, el doble en el segundo grupo
respecto al primero, aunque no existe una división
natural entre ambos (31). El riesgo cardiovascular
es proporcional a los niveles de TA desde los
valores más bajos hasta los más altos que puedan
encontrarse en la población (3S). El riesgo
absoluto para cualquier nivel de TA es el doble en
los varones que en las mujeres, aunque el relativo
es prácticamente el mismo en ambos sexos y no
disminuye con la edad. Se puede calcular el
incremento en un 30 '/. para cada aumento de 10 mm de
Hg.
Si examinamos por separado los diferentes
tipos de enfermedades cardiovasculares podemos
observar que los hipertensos tienen un riesgo dos
veces mayor de arteriopatía periférica, tres veces
mayor de enfermedad coronaria, cuatro veces más
probabilidad de desarrollar insuficiencia cardiaca
y siete veces más de padecer accidentes vasculares
cerebrales (33). Aquéllos considerados como
hipertensos limítrofes o "borderline" (TA 1^0-
159/90-94O presentan unas cifras de mortalidad
intermedias entre ambas poblaciones, por lo que no
están exentos de riesgo. En este sentido, sería
31
interesante destacar que, si bien para un individuo
en particular el mayor riesgo corresponde a los
niveles tensionales más altos, la visión para la
población general es diferente, dado que la mayoría
de individuos .se situarían en niveles tensionales
menores. Es decir, que si la cifra de mortalidad
observada para cada incremento de TA se multiplica
por el número de individuos que se hallan en este
nivel, obtendremos el porcentaje de mortalidad
atribuible a la HTA para cada nivel tensional.
Analizando estos datos podemos ver que el 60'/ del
exceso de riesgo en la población general incide en
aquellos individuos con TAD entre 90 y 104-,
considerados como hipertensos leves (34-).
1.5.2. LABILIDAD DE LA HTA
La TA considerada a título individual presenta
una enorme variabilidad horaria y diaria. No es
pues infrecuente que algunos individuos oscilen
entre la situación de normotensión y la de
hipertensión, pudiéndose suponer que se hallan en
una etapa intermedia entre uno y otro grupo. No
obstante, los estudios epidemiológicos no apoyan
3H
esta suposición (35) y las determinaciones
tensionales casuales tienen un alto valor
predictivo, tanto en lo que respecta a futuras
cifras de TA, como a la morbilidad cardiovascular
OS, 36) .
Esta variabilidad de la TA no se limita a la
hipertensión limítrofe sino que va aumentando con
el incremento de las cifras tensionales (35). Por
otra parte, no existe ninguna evidencia de que las
tensiones arteriales en condiciones básales o en
reposo se correlacionen mejor con el riesgo
vascular que las lecturas casuales, al menos en los
adultos.
1.5.3. TENSIÓN ARTERIAL SISTOLICA Y TENSIÓN
ARTERIAL DIASTOLICA
Clásicamente se ha considerado la TAD como un
mejor indicador de la HTA, dado que supone una
medida indirecta de las resistencias periféricas y
está sujeta a menor variación que la TAS. No
obstante, los resultados del estudio de Framingham
demuestran que mientras ambas se correlacionan con
la morbilidad y mortalidad cardiovascular, la TAS
33
lo hace mejor en los grupos de mayor edad y es
además, capaz de predecir el riesgo vascular en los
grupos con TAD normal (32,37).
1.5.4. COMPOSICIÓN DEL RIESGO BASADO
EN MÚLTIPLES FACTORES
El riesgo individual que confiere la HTA está
influenciado en gran manera por la presencia o*
ausencia de otros factores que interaccionan entre
Sí .
Así , para un hombre de 4-0 años con una TAS de
195 mm de Hg, la probabilidad de un evento
cardiovascular en los próximos 8 años puede oscilar
entre 0,046 y 0,708 dependiendo de la presencia o
no de otros factores tales como la hiper1ipidemia,
la intolerancia a la glucosa, el consumo de
cigarrillos o la detección previa de una
hipertrofia ventricular izquierda en el ECB
(36,38).
I.A. EL TRATAMIENTO DE LA HTA COPIO FACTOR
MODIFICADOR DEL RIESGO VASCULAR.
En algunos países europeos y americanos se ha
podido constatar una disminución de la mortalidad
cardiovascular atribuïble a un mejor y más eficaz
tratamiento de la HTA, descenso más acusado que el
producido por el control de otros factores de
riesgo (39). En Estados Unidos de América la
expectativa de vida se ha incrementado en 3 años
durante la década de los 70 (40). El papel que en
ello ha jugado el control tensional es incierto,
aunque respecto al descenso de la mortalidad
coronaria supondría el 24% del total en la
evaluación de Byngton (41), repartiéndose el
porcentaje restante entre la disminución de los
niveles de colesterol plasmático (58%) y del
consumo de cigarrillos (48%).
Aunque esta menor mortalidad pudiera deberse
también a la mejor atención médica de que gozan los
pacientes afectos de infarto de miocardio o
accidente cerebrovascular, existe la evidencia
35
estadística de un descenso real de su incidencia,
lo que debe estar forzosamente en relación con una
disminución de los factores de riesgo.
Para valorar el posible beneficio del control
tensional se han llevado a cabo numerosos estudios.
A pesar de que los efectos beneficiosos de la
reducción del peso y la ingesta de sal o el aumento
en la ingesta de potasio han sido reseñados por
varios de ellos, la mayoría de los grandes estudios
han incluido algún régimen farmacológico. Aquellos
considerados de mayor importancia se describen en
la tabla III (41-53) .
En conjunto (54), todos ellos han demostrado
inequívocamente que el tratamiento hipotensor
mejora el pronóstico de toda la población
hipertensa y, de manera especial, en algunos
subgrupos de pacientes tales como el de los varones
de mediana edad con TAD superior a 95 mm de Hg,
detectada repetidamente en determinaciones
sucesivas.
No obstante, en algunos casos no ha podido
establecerse el beneficio con claridad. Así, los
pacientes mayores de 70 años, las mujeres de raza
blanca o los afectos de hipertensión sistólica
aislada no mostraron una mejoría franca en sus
cifras de mortalidad a pesar del tratamiento
36
TABLA III
Estudios más representativos sobre el efecto de la medicación en la
morbilidad y mortalidad de la hipertensión arterial
1. Veterans Administration Cooperative Study on Antihypertensive Agentsdisminución del número total de complicaciones
2. Hypertension Stroke Cooperative Studydisminución del número total de complicaciones
3. U S Public Health Service Mild Hypertension Trialdisminución del número total de complicaciones
4. Australian Terapèutic Trial on Mild Hypertensiondisminución de la mortalidad globaldisminución de la mortalidad cardiovasculardisminución de la mortalidad por coronariopatíadisminución del número de accidentes cerebrovascularesdisminución del número total de complicaciones
5. Hypertension Detection and Follow-up Programdisminución de la mortalidad globaldisminución del número total de complicaciones
6. Oslo Studydisminución del número de accidentes cerebrovasculares
7. Göteborg Studydisminución de la mortalidad globaldisminución del número de complicaciones coronarias
37
fármacológ ico.
Por lo que respecta a la morbilidad, si bien
parece evidente el beneficio en la prevención de
accidentes vasculares cerebrales, éste no es .tan
claro en lo que a la coronariopatía isquémica se
refiere. En cualquier caso, el objetivo del médico
dedicado al cuidado de los pacientes con HTA debe
ser la consecución de una reducción de la TAD a
cifras inferiores a los 90 mm de Hg así como el
mantenimiento de estas cifras.
38
S. METABOLISMO DEL SODIO
E.I. ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN Y ELIMINACIÓN DEL
SODIO
La sal administrada por vía oral se absorbe
rápidamente en el intestino, desde el duodeno hasta
el recto. La absorción de sodio (Na*) se produce
contra gradiente electroquímico merced a un
transporte activo en las células de la mucosa
intestinal, que requiere la energía de la
glucolisis y que está relacionado con la absorción
de glúcidos (55).
Tras la absorción se produce su distribución
por el organismo. Del sodio corporal total el 11,SM
se halla en el plasma, el S9'/. en el líquido
intersticial, el 11,7'/. en el tejido conjuntivo y
cartilaginoso, el ¿t3, I'/, en el hueso, el S,V/. en el
líquido intracelular y el S,6*/. en las secreciones
glandulares (56). Sin embargo, el sodio distribuido
en estos compartimentos no puede intercambiarse
libremente entre ellos en su totalidad. Su mayor
contingente se halla en el hueso formando parte de
la estructura cristalina, no es osmóticamente
¿tO
activo y sólo unas mínima porción es intercambiable
(57,58), por lo que no influye apenas en el
metabolismo hidrosalino del organismo. Del resto,
la mayor parte se halla en el líquido extracelular
(LEO, constituido por el líquido intersticial,
arterial, capilar y venoso. Por tanto, el sodio
intercambiable es significativamente menor a la
cantidad total del mismo existente en el organismo
y no representa más del 70*/. del sodio corporal
total (59).
Por su efecto osmótico, el Na* es el principal
determinante del volumen del LEC. El hecho de que
siendo este catión muy permeable a través de las
membranas celulares se halle en su mayor parte
localizado en el compartimento extracelular,
obedece a su continua salida desde el interior al
exterior de la célula por efecto de diversos
mecanismos, entre los que destaca el catalizado por
la adenosintrifosfatasa (ATPasa) de la membrana
celular. La acción combinada de todos estos
mecanismos consigue mantener una concentración de
Na* intracelular de alrededor de 5-10 mmol/litro de
células y una concentración extracelular de 135-
145 mmol/litro. Al ser libre el paso de agua a
través de la membrana celular, el volumen de LEC
vendrá determinado fundamentalmente por el Na*
¿ti
extracelular osmóticamente activo.
Cuando se produce una sobrecarga salina brusca
entran en juego los mecanismos homeostáticos
propios del metabolismo sódico. Una parte del mismo
es retenida en el LEC, produciendo por efecto
osmótico un aumento de su contenido acuoso a
expensas del agua intracelular que disminuye y de
una mayor ingesta a través del mecanismo de la sed,
con lo que se produce un aumento de peso.
Contrariamente, la interrupción brusca de la
sobrecarga salina condiciona un balance negativo de
Na"1" hasta que los mecanismos homeostáticos se
adaptan a la nueva situación. Así, el volumen del
LEC y el gasto cardíaco sufren cambios paralelos a
la ingesta de Na*.
La concentración de Na* en plasma no es un
criterio suficiente para valorar el balance de
sodio, ya que al acompañarse de modificaciones del
volumen de agua corporal, variaciones importantes
del balance sódico pueden no verse reflejadas en
cambios de la natremia. Por el contrario, el sodio
intercambiable determinado mediante análisis
isotópico con Sí*Na no varía apenas con la edad y
sexo (59) y suministra un índice mucho más fiable y
útil del balance sódico (60).
El organismo elimina el Na* mediante diversos
sistemas. A través de la piel por mecanismo de
sudoración y "perspiratio insensibi 1 is", por las
heces, lágrimas, leche, pelo, uñas y demás faneras.
Pero junto con el primero, el mecanismo más
importante de excreción sódica es su eliminación
renal.
El Na* llega por el plasma al glomérulo renal
donde es filtrado. La cuantía de la filtración es
del orden de 25.200 mmol/24- horas dependiendo del
producto del filtrado glomerular y la natremia. De
esta importante cantidad de Na* filtrado sólo el I'/.4
será eliminado al exterior, lo que supone que la
mayor parte del Na* filtrado es reabsorbido en el
tabulo renal. Parece por tanto lógico pensar que
los mecanismos que regulan la excreción de Na*
deben actuar fundamentalmente a nivel de la
reabsorción tubular (61). Uno de estos mecanismos
es conocido como balance glomerulotubular y depende
de la cantidad de Na* filtrado, produciéndose un
aumento de la reabsorción cuando aumenta la
filtración y viceversa (62). No obstante, cuando
las variaciones del Na* filtrado son debidas a
modificaciones de la natremia, este mecanismo
parece tener menos efecto ya que la hiponatremia
aumenta (63) y la hipernatremia disminuye (6¿f) la
reabsorción tubular de Na*.
La reabsorción de Na"*" se produce a lo largo de
todo el túbulo renal. En el túbulo proximal se
reabsorbe entre el 60'/. y el SO'/, del sodio filtrado
merced a un transporte activo hasta el espacio
intersticial peritubular, lo que junto a la
reabsorción de cloro y bicarbonato determina un
importante efecto osmótico. Este último es el
responsable de la reabsorción de agua por difusión
pasiva a través del laberinto de canales
intercelulares hasta el líquido intersticial
peritubular como resultado de las fuerzas del
equilibrio de Starling (65,66). Con ello se
reabsorben las dos terceras partes de agua y
solutos del filtrado (67), siendo una reabsorción
isoosmótoca que no modifica la osmolaridad del
filtrado glomerular cuando éste alcanza la primera
porción del asa de Henle (68).
El asa de Henle actúa como un sistema
multiplicador contracorriente pues en su porción
ascendente se produce un transporte activo de Cl~ y
secundariamente de Na"1" al espacio intersticial,
provocando la salida de agua por efecto osmótico en
la porción descendente y con ello un gradiente
osmótico cada vez más elevado a medida que el asa
profundiza en la zona medular del riñon (69). Al
abandonar el asa de Henle, la orina tiene una
osmolaridad de aproximadamente 100 miliosmoles pues
proporcionalmente se ha reabsorbido más soluto que
agua. En esta zona del túbulo renal se reabsorbe
aproximadamente entre el 25*/, y el 30'/. del Na*
filtrado. Por último, a nivel del túbulo
contorneado distal se produce reabsorción de Na*,
intercambiándose por K* o H*, a través de un
mecanismo mediado por la aldosterona. De este modo
sólo pequeñas cantidades de Na* llegan al túbulo
colector, donde se produce una reabsorción
destinada a conseguir un ajuste fino que permite
que sólo el l'A del Na* filtrado sea eliminado al
exterior, oscilando entre los 130 y 260 mmol/24
horas, cifra dependiente de la cantidad de Na*
ingerido en la dieta.
.a. REGULACIÓN DE LA EXCRECIÓN RENAL DE SODIO
El volumen del espacio extracelular viene
determinado primordialmente por la concentración de
Na* osmóticamente activo. Un aumento de la ingesta
de sal condiciona hipernatremia y aumento de la
osmolaridad del LEC, por lo que el paso de agua del
interior de la célula al LEC provocará un aumento
de éste. Simultáneamente se produce una
estimulación hipotalámica a nivel del llamado
"centro de la sed", que incrementa la ingesta
hídrica y la liberación de hormona antidiurética
(ADH), la cual disminuye la eliminación de agua a
través de un incremento de su permeabilidad a nivel
de los túbulos colectores (70). De este modo,
frente a una determinada cantidad de Na* en el LEC,
el organismo regula la cuantía del agua corporal
para mantener constante la natremia a niveles de
140 mmol/litro. Por tanto, si la osmolaridad de los
líquidos corporales tiende a mantenerse constante a
través del balance de agua mediado por los
osmoreceptores y la ADH, el control del volumen del
LEG dependerá en gran medida de la regulación de la
excreción de Na* por el riñon. Así, un incremento
de la ingesta de sal condiciona un aumento del
volumen extracelular por estimulación hipotalámica
del "centro de la sed" y la reabsorción de agua por
la ADH (70). En esta situación se van a poner en
marcha gran número de mecanismos que culminarán
aumentando la natriuria y por ende normalizando el
volumen del LEC. Unos actuarán provocando cambios
en el filtrado glomerular que modifiquen la cuantía
del Na-*" que llega al túbulo proximal, otros
regularán la reabsorción de grandes cantidades de
Na* en el túbulo proximal, asa de Henle y túbulo
distal, para que por último sea el túbulo colector
el que realice los ajustes más precisos que
determinarán la cuantía de la excreción final de
sodio por la orina.
E.2.1- FACTORES HEMODINAMICOS
Independientemente del hecho de que la
regulación final de la excreción de sodio dependa
de una serie de factores hormonales o nerviosos que
actúan modificando directamente la reabsorción
tubular o indirectamente a través de cambios
hemodinámicos intrarrenales parece evidente que los
cambios renales se inician, al menos en parte,
debido a variaciones extrarrenales del líquido
extracelular que alguna estructura debe ser capaz
de reconocer (71).
Diversos investigadores habían sugerido que
los receptores de volumen podrían residir en alguna
zona del sistema cardiovascular, estimulándose por
distensión de la aurícula izquierda (7H) o del
lecho arterial (73), así como por el incremento del
gasto cardíaco (7¿t). Sin embargo, el que el aumento
del gasto cardíaco en ausencia de expansión de
volumen no tenga apenas efecto en la excreción de
sodio (75) y el que la denervación cardiaca no sea
capaz de evitar la respuesta natriurética frente a
una infusión salina (76), sugiere la existencia de
receptores de volumen en otras zonas. Existen
evidencias experimentales de que la excreción de
sodio no depende exclusivamente de los cambios de
volumen intravascular, pues cuando éste se expande
con una solución hiperosmótica que simultáneamente
disminuye el volumen del líquido intersticial
extravascular, la excreción de sodio aumenta muy
poco (77,78). Sin embargo, el aumento del volumen
intravascular con soluciones isoosmóticas que no
modifican el volumen intersticial extravascular
incrementa notablemente la natriuresis (77,79),
aunque la mayor respuesta natriurética se obtiene
por la expansión del LEC con soluciones salinas
(77). Parece pues que es la expansión simultánea
del líquido intravascular e intersticial el
estímulo más intensa de la natriuresis y que,
además de receptores de volumen, deben existir
receptores capaces de estimularse por la sola
presencia del sodio.
Los cambios del volumen efectivo del árbol
arterial que tienen lugar tras la expansión del LEC
condicionan modificaciones de la presión de
perfusión de la arteria renal (presión
hidrostática), del tono adrenérgico y del nivel de
sustancias vasoactivas circulantes, probablemente a
través del aumento de presión en la aurícula
izquierda (80), todos ellos factores capaces de
modificar la excreción renal de sodio. También en
el lecho venoso y aurícula derecha (81) hay
receptores de volumen y las maniobras que
disminuyen el retorno venoso disminuyen la
natriuria, mientras que aquéllas que lo aumentan
condicionan un incremento de la natriuresis (83).
Por otra parte, la contracción del LEC sin
cambios en la osmolaridad plasmática puede aumentar
la secreción de ADH y uno de los factores que
regulan su secreción es el grado de estimulación de
los barorreceptores de las paredes auriculares
(83). En el riñon existen receptores de volumen
para la regulación de la excreción de sodio por un
mecanismo independiente del sistema renina-
angiotensina-aldosterona (73). La demostración de
la existencia de osmorreceptoi*es hepáticos (8¿t) y
que la infusión de soluciones hipertónicas en la
vena porta provoca aumento de la natriuria (85) a
través de reflejos nerviosos, indican que el
parénquima hepático interviene de algún modo en la
regulación de la natriuresis. En conjunto, los
receptores de volumen podrían ser los responsables
de una disminución del tono simpático frente a la
expansión extracelular (86) que, a través de
cambios en la filtración glomerular o alteraciones
hemodinámicas intrarrenales, conducen a un aumenta
de la natriuresis.
Es conocido desde hace tiempo que diferentes
factores hemodinámicos tales como la tensión
arterial, el flujo sanguíneo renal y la resistencia
vascular entre otros, modifican la natriuresis.
Cualquier aumento de la tensión arterial se asocia
a un aumento de la natriuresis por un mecanismo no
bien establecido. Se ha sugerido un efecto directo
50
del aumento de la presión hidrostática per i tubular
dificultando la reabsorción tubular de sodio por
alteración del transporte activo (87). La
vasodilatación arteriolar renal que se consigue con
la administración de acetiIcolina, bradiquinina o
prostaglandinas se acompaña de un aumento de la
natriuresis sin que se objetiven cambios
significativos en el filtrado glomerular, por lo
que el mecanismo más probable apunta a una
disminución de la reabsorción tubular de sodio
(88). En este sentido se ha podido demostrar que la
vasodilatación renal disminuye la reabsorción
tubular proximal de sodio, siendo atribuido este
fenómeno a un aumento de la presión hidrostática
del capilar peritubular (77). Por otra parte, el
aumento de la presión oncótica del capilar
peritubular disminuye la natriuresis (77) y la
reabsorción proximal de sodio correlaciona
directamente con la presión oncótica peritubular
(89). Así, durante la vasodilatación renal se
produce una disminución de la fracción de
filtración con descenso de la presión oncótica y
aumento de la presión hidrostática del capilar
peritubular, factores ambos que aumentan la
natriuresis (9O,91).
También la composición del contenido
51
intravascular puede modificar la excreción renal de
sodio, de forma que la dilución de la sangre que
llega a la arteria renal condiciona aumento de la
natriuresis (95). La hemodilución se acompaña de un
descenso del hematocrito y de la viscosidad
sanguínea, secundaria a la disminución de la
concentración de las proteínas plasmáticas (77).
Ambos factores pueden modificar la cuantía del
filtrado glomerular en magnitud suficiente como
para variar la cantidad de sodio filtrado y por
tanto de sodio reabsorbido. Está además»
suficientemente probado el efecto directo de la
dilución sobre la reabsorción tubular de sodio, a
través de alteraciones de las presiones
hidrostáticas y oncóticas del capilar peritubular
(77,79). De este modo, sea por disminución de la
concentración de proteínas plasmáticas, sea por
efecto indirecto a través del descenso del
hematocrito y de la fracción de filtración
(filtrado glomerular / flujo plasmático) al
mantenerse constante el numerador y aumentar el
denominador, la presión coloidosmótica
postglomerular disminuye, mientras que aumenta la
presión hidrostática del capilar peritubular al
reducirse la resistencia vascular por el descenso
de la viscosidad. Ambos factores se suman en el
52
equilibrio de Starling (65,66), que rige la
reabsorción tubular, en el sentido de disminuir la
reabsorción tubular de agua y sodio, por lo que el
resultado final es el aumento de la natriuresis.
El incremento de la ingesta de agua y sal
supone una expansión del LEC que condiciona un
aumento de la presión de perfusión de la arteria
renal y de la presión hidrostática del capilar
peritubular, disminución del nivel de sustancias
vasoactivas circulantes y del tono adrenérgico, que
junto al descenso del .hematocrito y de la
viscosidad de la sangre contribuyen a la
disminución de las resistencias vasculares
intrarrenales. El aumento de la presión
hidrostática del capilar peritubular junto a la
disminución de la presión oncótica por el efecto
dilucional hacen que, por el equilibrio de
Starling, disminuya la reabsorción tubular proximal
de Na"" y agua, lo que conlleva al aumento de la
natriuria y de la eliminación de agua tendente a
mantener constante el volumen del LEC. Sin embargo,
trabajos recientes parecen demostrar que la presión
oncótica peritubular no es un factor importante en
el control de la reabsorción de Na* y agua en el
túbulo proximal (93-96). El resultado de todos
estos estudios sugiere que los cambios en la
53
reabsorción tubular proximal observados con la
modificación de la presión oncótica de la sangre
que perfunde el riñon, deben atribuirse a efectos
colaterales como el descenso del hematocrito y
viscosidad, la dilución de sustancias del filtrado
glomerular que sean responsables de algún modo de
la reabsorción tubular proximal y al aumento de la
presión hidrostática del capilar peritubular (97).
S.a.2. EL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-
ALDOSTERONA
Las células granulares de la arteriola
aferente glomerular, las células no granulares de
la arteriola eferente, las células de la mácula
densa del túbulo distal y las células mesangiales
de Goormaghtigh (situadas entre la mácula densa y
el glomérulo) constituyen el aparato
yuxtaglomerular, unidad anatomofuneional
responsable de la síntesis, almacenamiento y
secreción de la enzima proteolítica renina. Más del
90'/. de la misma se halla en las células granulares
de la arteriola aferente, alrededor del 5% en las
células de la mácula densa y menos del 1% en las
células de Goormaghtigh y en las células no
granulares de la arteriola eferente glomerular
(98). La renina es liberada en su mayor parte a la
corriente sanguínea de la arteriola aferente y sólo
una mínima porción pasa directamente al territorio
general a través de las vías linfáticas. Aunque los
mecanismos de control de liberación de renina son
múltiples y complejos, los dos principales corren a
cargo de los barorreceptores de las células
yuxtaglomerulares de la arteriola aferente (99) y
las células de la mácula densa sensibles al sodio
(100,101). Los receptores de la arteriola aferente
responden a cambios de tensión de la-pared vascular
independientemente de la resistencia vascular
(diámetro del vaso), por lo que la liberación de
renina por las células granulares depende de
cambios en el gradiente transmural de presión, de
los nervios simpáticos renales que controlan el
tono vascular de la arteriola, de factores
miogénicos intrínsecos de autorregulación y
alteraciones en los componentes elásticos de la
pared vascular (102). Por su parte, el papel de la
mácula densa se interpreta de dos maneras
diferentes. Vander y Miller (100) opinan que la
liberación de renina es inversamente proporcional a
la cantidad de sodio que alcanza la mácula densa,
55
mientras que Thurau et al (101) defienden la
Hipótesis contraria, existiendo en ambos casos
evidencias que las apoyan, por lo que el tema sigue
en discusión. Guyton et al (103) han defendido una
teoría que compagina las dos anteriores consistente
en un mecanismo de "feed-back" intrarrenal, según
el cual, un aumento en la concentración de sodio en
la mácula densa daría lugar a una activación de la
renina almacenada en forma fisiológicamente
inactiva en las células yuxtaglomerulares. Ello
conduciría a la formación local de angiotensina II,
constricción de la arteriola aferente, reducción
del filtrado glomerular y de la reabsorción tubular
proximal. En consecuencia resultaría aumentada la
concentración de sodio en la mácula densa,
disminuyendo la activación de renina de las células
yuxtaglomerulares. Se justificaría así un doble
papel de la mácula densa, como reguladora por
"feed-back" de la función de un nefrona y como
sensor de la liberación de renina por las células
yuxtaglomerulares.
Además de los factores mencionados, las
variaciones en la concentración plasmática de sodio
y potasio son estímulos para la liberación de
renina, observándose descensos de la actividad
renina plasmática (ARP) por infusión salina en
56
individuos sanos
La renina secretada por el riñon, a través de
los diferentes mecanismos qué acabamos de comentar
no tiene ningún efecto fisiológico directo sino que
actúa sobre el angiotensinógeno (alfae-
glucoproteína producida por el hígado) hidrolizando
la unión leucina10-leucinax1 del angiotensinógeno y
liberando el decapéptido angiotensina I. Esta
sustancia tiene poco efecto fisiológico pero a su
paso por la circulación pulmonar, gracias.a la
acción de la enzima convertasa cinasa II
(depeptidiIcarboxipeptidasa), es convertida en un
octapéptido, la angiotensina II (105) que, es la
principal hormona de todo el sistema renina y posee
numerosas funciones. Produce vasoconstricción
arteriolar y es la sustancia con mayor potencia
hipertensora conocida (10é>), aumenta los niveles
plasmáticos de aldosterona (107), aumenta la
liberación de catecolaminas por la médula
suprarrenal (108-110) y la síntesis de
prostaglandinas renales (111). Produce
venoconstricción, aumento del gasto cardíaco y
tiene un efecto inotrópico positivo (112). En el
sistema nervioso central actúa sobre el "centro de
la sed", provoca secreción de ACTH y ADH, aumenta
el tono adrenérgico y por ello la tensión arterial
57
(113).
La angiotensina II es nuevamente hidrolizada
por una aminopeptidasa para formar un heptapéptido,
la angiotensina III, que parece tener cierta
importancia en la estimulación de la aldosterona
(114). Todas las formas de angiotensina son
degradadas por angiotensinasas a fragmentos menores
inactivos y del mismo modo, la renina es inactivada
por el hígado y en menor cuantía por enzimas
proteolí ticas o excretada por el riñon y la bilis.
Además del sistema renina-angiotensina, la
secreción de aldosterona es regulada por la ACTH y
las concentraciones de sodio y potasio. Depleciones
agudas del volumen extracelular, del retorno
venoso, o la administración de dietas hiposódicas
son potentes estímulos para la secreción de
aldosterona. Por el contrario, la expansión del
espacio extracelular, el aumento del retorno venoso
o las dietas ricas en sodio disminuyen la secreción
de aldosterona. A pesar de que la aldosterona es un
potente estimulador de la reabsorción de sodio en
el tabulo contorneado distal, no desempeña un papel
importante en el control del balance de sodio y en
la regulación del volumen del LEC. Así, pacientes
en los que se inhibe la secreción endógena de
aldosterona son capaces de mantener correctamente
58
el volumen de LEC y responder adecuadamente frente
a ingestas variables de sodio. Del mismo modo,
pacientes con secreción autónoma de aldosterona
aumentada que inicialmente incrementan la
reabsorción de sodio, con un balance positivo de
agua, sal y descenso de potasio, posteriormente son
capaces de aumentar la natriuresis y restablecer a
la normalidad el balance hidrosalino (115).
Este fenómeno de "escape de la aldosterona"
refleja el hecho de que la estimulación de la
reabsorción de sodio por la misma es ampliamente
superada por la inhibición de esta reabsorción
debida a la expansión de volumen del LEC, merced a
otro factor regulador que ha sido denominado
"tercer factor" o "factor natriurético".
S.a.3. LAS HORMONAS NATRIURETICAS
Hemos visto hasta ahora que si -bien los
cambios hemodinámicos y el eje renina-angiotensina-
aldosterona juegan el papel más importante en la
homeostasis del Na*, no son suficientes para
explicarla de forma completa.
El concepto de un sistema natriurético con
59
regulación extrarrenal no es nuevo. En 1952, antes
del reconocimiento del eje renina-angiotensina-
aldosterona, Peters (116) propuso un sistema
osmorregulador capaz de percibir cambios en el
volumen de la sangre del lecho arterial e inductor,
a su vez, de cambios en la excreción de Na*. Este
mismo autor sugirió que una alteración en este
mecanismo estaría implicada en la génesis del edema
de la insuficiencia cardíaca.
Posteriormente, Smith (117) en 1957, consideró
la aurícula como el lugar más probable donde
residiría esta regulación de volumen y propuso que
la natriuresis acelerada, característica de algunos
pacientes con HTA esencial, podía revelar la
presencia de una lesión fisiopatológica relacionada
con un receptor en la aurícula. Este punto de vista
se basaba en el trabajo de Gauer et al (118) que
mostraba que varios procedimientos que distendían
la aurícula derecha inducían una diuresis acuosa
cuya excreción de Na* podía estar, asimismo,
incrementada. Estos autores pensaban que la
respuesta renal estaba mediada a través del nervio
vago aferente, suprimiendo la secreción de
vasopresina y el tono simpático. No obstante, otros
autores (119) cuestionaron esta explicación y el
interés en este mecanismo como un método de
60
eliminación del exceso de Na* decreció.
La existencia de un "tercer factor" regulador
del balance de Na* fue sugerida por un experimento
llevado a cabo por De Hardener et al (120). Dicho
experimento, corroborado por muchos otros autores,
mostraba que cuando se pinzaba la arteria renal de
un perro y se le sometía a una sobrecarga salina,
se producía una considerable, aunque retrasada,
natriuresis en el riñon con la arteria pinzada,
casi superponible al riñon contralateral. Esta
natriuresis no podía deberse a cambios en el»
filtrado glomerular o en la secreción de
aldosterona, que permanecían constantes, por lo que
fue atribuida a una supuesta hormona capaz de
disminuir la reabsorción tubular de Na*.
En los últimos años, estas dos hipótesis han
seguido vías paralelas y han llevado a la
demostración de la existencia de dos hormonas
natriuréticas que intervienen en la homeostasis
sódica.
S.a.3.1. EL FACTOR NATRIURETICO ATRIAL
Los primeros estudios ultraestructurales de
los miocitos auriculares de los mamíferos
sugirieron que estas células contráctiles podían
61
tener, además, una función secretora. Esta
afirmación se basaba en que dichas células poseían
unos granulos esféricos formados en el aparato de
Solgi (151,152). Estos granulos no estaban
presentes en las fibras musculares de los
ventrículos de los mamíferos, aunque sí en los de
otras especies (1S3).
La posibilidad de que las aurículas se
hallaran involucradas en la homeostasis hidrosalina
se basó en la observación de que la cantidad de
granulos presentes en las fibras musculares de las
aurículas disminuían con la sobrecarga salina y
aumentaban con la deprivación de Na* y agua
(124,155). De Bold et al obtuvieron la evidencia
definitiva al demostrar, en ratas, que la infusión
de extractos de tejido atrial producía una rápida e
importante natriuresis, lo que no ocurría cuando el
extracto se obtenía del tejido ventricular (126).
Estos mismos autores demostraron que dichos
extractos eran capaces de disminuir la TA, lo que
fue confirmado por otros autores (127,128).
Desde este descubrimiento, varios laboratorios
han aislado péptidos atriales de ratas y humanos
con mínimas variaciones estructurales, todos con
actividad natriurética y vasorrelajante (129,130).
Tres han sido los péptidos aislados en el tejido
62
humano y consisten en residuos de SS, 56 y 126
aminoácidos, respectivamente. Aparentemente, todos
ellos derivan de un precursor de 151 aminoácidos
conocido como atriopeptinógeno, que se acumularía
en el tejido atrial y constaría de una porción
activa en su extremo carbono-terminal de 1S6
aminoácidos (1S9). Las formas circulantes activas
son, probablemente, fragmentos de dicho precursor y
todas contienen la secuencia de los primeros £4-
aminoácidos de la porción C-terminal y sus
diferencias pueden ser debidas a las distintas
metodologías empleadas en su aislamiento (130).
El factor natriurético atrial (FNA o
atriopeptina) es liberado al torrente sanguíneo
cuando se eleva la presión de la aurícula
izquierda, ya sea por expansión de volumen (131),
por la presencia de agentes vasoconstrictores
(13S), inmersión en agua (133), taquicardia
auricular (134) o dietas ricas en Na*.
Una vez en la circulación, el FNA ejerce
diversos efectos, la mayoría mediados por aumento
de los niveles intracelulares del GMP cíclico
(135,136), con importantes repercusiones en el
riñon y sistema cardiovascular.
A nivel renal, la infusión de FNA en animales
de laboratorio produce una rápida, aunque
63
transitoria, natriuresis y diuresis así como una
moderada kaliuresis. El filtrado glomerular y la
"fracción de filtración permanecen elevados durante
la infusión y disminuyen súbitamente cuando ésta se
detiene (129,137,138). A nivel tubular, parece
existir una disminución de la reabsorción del Na*
en los túbulos distal (139) y colector (140).
A nivel de la musculatura lisa vascular el FNA
es un potente vasorrelajante, no sólo a nivel
renal, sino en arterias aisladas previamente
contraídas de otros territorios (135,136,144).
Dicha relajación se produce, por un lado a través
de un aumento en los niveles de BMP cíclico
intracelular por acción directa sobre la guanilato
ciclasa (135,145) y por otro, por disminución del
Ca*"1" intracelular al disminuir el flujo del Ca*~
dependiente del K* (146).
Otras acciones del FNA las constituyen la
disminución de la secreción de la renina, aunque
esta acción es debida probablemente a las grandes
cantidades de Na* que llegan a la mácula densa
(147), la disminución de la secreción de
aldosterona, tanto basal como estimulada por
angiotensina II (148-150) y, finalmente, el bloqueo
de la liberación de ADH mediada por deshidratacion
o hemorragia (151).
64
En conjunto, todas estas acciones (Fig. 3) van
a tener por objeto la eliminación de agua y
electrolitos, asi como la disminución del tono
vascular, lo que reducirá la presión auricular.
Ello actúa como mecanismo 'de "feed-back" negativo
para suprimir la producción y liberación del
atriopeptinógeno.
Por todo ello es obvia la deducción de que el
FNA es una sustancia hipotensora, lo que ha sido
demostrado en animales de experimentación (152-
15 ). No obstante, la corta duración de su acción
(155) dificulta su potencial valor terapéutico. El
desarrollo farmacológico de sustancias análogas de
acción más prolongada podría tener efectos
revolucionarios en el tratamiento de la HTA,
insuficiencia cardíaca congestiva e insuficiencia
renal (15<b).
2.E.3.2. EL FACTOR NATRIURETICO "OUABAIM-LIKE"
£n 1969, Dahl (157) propuso como explicación a
sus experimentos de parabiosis en ratas, la
existencia de una sustancia natriurética con
capacidad para aumentar la TA. Posteriormente,
Haddy y Overbeck (158) sugirieron que el mecanismo
de acción de dicha sustancia consistía en una
65
AVP
ffcmeostasishidroelectro-líticavascxilar
t t t t ATRIOPEPTINOGENO
ATRIOPEPTINA
Forma circulante
Figura 3. Diagramas esquemático del sistema hormonal de la atriopeptina.
El atriopeptinógeno, prohormona de 126 aminoácidos se almacena
en los granulos perinucleares de los miocitos atriales. El au-
mento del volumen vascular promueve la liberación de atriopep-
tina, que actúa en el riñon aumentando el flujo sanguíneo re -
nal y el filtrado glomerular (FG). Asimismo, provoca un aumento
del volumen urinario (Vol U), de la excreción de Na+ (Na U) y
suprime la producción de renina y aldosterona. A nivel vascular
disminuye la tensión arterial. El descenso del volumen vascular
actúa como "feed-back" negativo inhibiendo la producción de -
atriopeptina.
66
inhibición del transporte de Na"*" que produciría, a
su vez, natriuresis y aumento de la TA. El
descubrimiento posterior del factor natriurético
atrial (126) y su acción predominantemente
hipotensora, no ha -servido precisamente para
umentar la robustez de estas hipótesis. No
obstante, la evidencia acumulada durante todos
estos años, parece indicar que debe existir otro
factor presente en el organismo, capaz de provocar
natriuresis y, al mismo tiempo, elevar la TA.
El mecanismo de acción de esta sustancia es la
inhibición de la ATPasa Na*-K* <159-165) que, a
nivel renal produce una disminución de la
reabsorción tubular de Na* y, consiguientemente,
natriuresis. A nivel de las células de la
musculatura lisa vascular, esta misma inhibición
promovería una sobrecarga sódica intracelular. La
relación de esta sobrecarga de Na* con el aumento
del tono vascular no se conoce, aunque podría estar
en relación con cambios en el potencial de membrana
(163) o en la concentración intracelular de Ca**
(164).
Hasta el momento, esta sustancia natriurética
no ha sido aislada ni su lugar de producción
determinado. Si bien se ha demostrado que extractos
de plasma y orina humanos, así como"de diversos
67
tejidos distintos al corazón, tienen actividad
natriurética y son capaces de inhibir la ATPasa
Na*-K~, en ninguna de estas fracciones se ha
conseguido aislar una única sustancia responsable
(165). En cuanto al lugar de producción, existen
evidencias de que el inhibidor de la ATPasa Na*-K*
puede tener un origen cerebral y más concretamente
hipotalámico (166-168). No obstante, no se ha
demostrado que estos inhibidores de la bomba tengan
actividad natriurética (165).
Los derivados de la digital tienen capacidad
de inhibición de la ATPasa Na*-K*. La existencia de
receptores celulares para estas sustancias hace
pensar que la hormona natriurética, al igual que
los opiáceos, pueda ser una sustancia "digital-
like" (169). No obstante, la presencia de
reactividad cruzada de los anticuerpos antidigital
con otras sustancias no afines, como por ejemplo
los esteroides, pone en duda esta afirmación (165).
En resumen, la existencia de una o varias
sustancias natriuréticas capaces de inhibir la
ATPasa Na^-K* y de ocasionar HTA parece
suficientemente probada, aunque hasta el momento
todos los esfuerzos destinados a su caracterización
han sido infructuosos.
68
S.a.4. REGULACIÓN NERVIOSA
El papel que pueda desempeñar el sistema
nervioso en la regulación de la reabsorción tubular
de sodio y agua sigue en discusión desde que Claude
Bernard observó modificaciones en el flujo urinario
tras la sección del nervio esplácnico en el animal
anestesiado (170). El fenómeno de la "diuresis por
denervación" no se consideró real, sino inducido
por las condiciones experimentales especiales en
que se obtuvo, pues la anestesia podía modificar la
hemodinámica renal por fenómenos de
vasoconstricción (171). Sin embargo, recientes
trabajos utilizando técnicas capaces de aumentar y
disminuir la frecuencia de impulsos nerviosos
renales, así como la denervación farmacológica y la
denervación localizada de determinadas zonas del
riñon han aportado luz sobre este controvertido
aspecto (17E).
Se había considerado clásicamente que los
túbulos renales apenas tenían inervación, hasta que
Muller y Barajas (173,174), utilizando histoquímica
y microscopía electrónica, demostraron la presencia
de terminaciones nerviosas adrenérgicas en contacto
69
directo con las membranas básales del túbulo
proximal y distal en el riñon del mono (173) y de
la rata (174-). Con técnicas similares se han
demostrado también en el perro (17S).
Los primeros estudios sobre el efecto de la
estimulación simpática renal en la reabsorción de
sodio eran poco valorables al producirse
simultáneamente importantes cambios hemodinámicos
intrarrenales. La Grange et al (175) consiguieron
una estimulación eléctrica del nervio renal, capaz
de aumentar la concentración de renina en la vena»
renal sin modificar el flujo sanguíneo ni el
filtrado glomerular, que permitió observar un
descenso de hasta el Bé>'/> del sodio excretado sin
modificación del sodio filtrado bajo estas
condiciones experimentales. Este y otros estudios
(176,177) aportaron la evidencia de que el aumento
de la actividad simpática renal tenía un efecto
directo en la reabsorción tubular de sodio. La
respuesta antinatriurética originada por la
estimulación adrenérgica renal se ha estudiado
también interrumpiendo la transmisión
neuroadrenérgica con un antagonista de los
receptores alfa-adrenérgicos, la fenoxibenzamina
(178) y con bloqueantes postgang l iónicos como la
guanetidina (177), observándose en ambos casos la
70
abolición del previamente demostrado efecto
antinatriurético frente a la estimulación
simpática. Estos resultados indican que la
respuesta natriurética puede ser modificada
directamente por la inervación adrenérgica tubular.
Con el objeto de investigar el papel regulador
fisiológico que el sistema nervioso vegetativo
pueda tener en la excreción renal de sodio, se ha
estudiado la respuesta natriurética frente a la
activación simpática por estimulación del seno
carotídeo sin modificar la presión de perfusión de
la arteria renal. Los estudios de Zambraski et al
(179) demuestran que también la activación del
reflejo fisiológico de los nervios simpáticos
renales condiciona un aumento de la reabsorción
tubular de sodio, de la que es responsable la
inervación adrenérgica de los túbulos renales. En
efecto, aunque es conocido que la estimulación de
los nervios renales provoca la liberación de renina
(175) y prostaglandinas (180) por el riñon y que
tanto la angiotensina II (181) como la
prostaglandina PGEi (IBS,183) aumentan el
transporte activo de sodio, estudios realizados
bloqueando la angiotensina II (184) y la síntesis
de prostaglandinas con indometacina (185) han
demostrado que, en estas condiciones, no se afecta
71
la respuesta antinatriurética frente a la
estimulación adrenérgica moderada. Por ello, el
efecto regulador adrenérgico parece ser debido
directamente a la inervación tubular y no a la
liberación intrarrenal de angiotensina o
prostagíand iñas.
Por el contrario, la denervación renal
condiciona incremento de la natriuresis, que si
bien había sido atribuida a un incremento del sodio
filtrado en relación al aumento del filtrado
glomerular, los trabajos de Bello-Reuss et al
<1S6,187) demuestran que el incremento en la
diuresis y natriuresis observado tras la
denervación renal aguda es debido a una marcada
reducción de la reabsorción de agua y sodio en el
túbulo proximal, con sólo una muy discreta
compensación en los segmentos más distales de la
nefroña. Estas respuestas ocurren en ausencia de
cambios hemodinámicos intrarrenales y demuestran
sin lugar a dudas un efecto directo de los nervios
adrenérgicos sobre la función del túbulo proximal
renal. Aunque el asa de Henle puede tener
inervación adrenérgica, los estudios realizados
hasta el presente no indican ninguna modificación
valorable de la reabsorción de agua y sodio en este
segmento de la nefrona bajo influencias nerviosas
72
adrenérgicas (172).
En conclusión, la modificación directa o
refleja de la frecuencia de impulsos nerviosos de
los nervios renales condiciona cambios en la
reabsorción tubular proximal de sodio y agua por
efecto directo de las fibras adrenérgicas que
inervan el túbulo proximal. Estas modificaciones no
dependen del filtrado glomerular, flujo plasmático
renal, ni de cambios en la distribución intrarrenal
del flujo sanguíneo. Quedan todavía por aclarar
aspectos tan importantes como el conocimiento de
los procesos celulares que tienen lugar tras la
liberación de catecolaminas desde el filete
nervioso adrenérgico, la naturaleza y lugar de
interacción con el sistema transportador de sodio,
el mecanismo final responsable de la modificación
en la reabsorción de sodio a través de la membrana
de las células del túbulo proximal y el significado
cuantitativo de este sistema de control fisiológico
del balance sódico.
73
3. METABOLISMO CELULAR DEL SODIO
3.1. INTRODUCCIÓN
El metabolismo celular del Na* no es tan bien
conocido como el del oxígeno o la glucosa. Ello es
debido al hecho de que las proteínas implicadas en
su metabolismo son sistemas transportadores de
membrana por lo que su extracción, purificación y
cristalización supone una grave dificultad.
Las concentraciones de Na*, K* y Ca**.
intracelular no son muy diferentes entre las
células de distintos tejidos. La concentración de
Na* intraeritrocitario oscila entre 5 y 15
mmol/litro de células, la de K* entre 75 y 140
mmol/litro de células y la de Ca** entre 1 y 2
Hmol/litro de células.
Por otra parte, las concentraciones
plasmáticas de Na* son del orden de 135 a 145
mmol/litro, las de K* de 3 a 5 mmol/litro y las de
Ca** de 1 mmol/litro. La membrana er itrocitaria,
aunque poco, es permeable a los cationes por lo que
sería de esperar se produjeran flujos iónicos de
Na* desde el exterior al interior del hematíe, así
75
como de K* en sentido contrario, hasta alcanzar un
equilibrio a ambos lados de la membrana.
En efecto, si las células se incuban a baja
temperatura se puede observar este fenómeno, con la
consiguiente ganancia celular de Na* y pérdida de
K*. Ello no obedece a una lesión de la membrana por
efecto del frío sino a la inhibición de la
glucolisis por la baja temperatura, ya que se
consigue el mismo resultado cuando se incuban
hematíes en ausencia de glucosa o en presencia de
inhibidores metabólicos de la glucolisis (188).
La ganancia pasiva de Na* por los hematíes
sometidos a baja temperatura es superior a la
pérdida de K*, con lo que las células aumentan su
volumen al incrementar el contenido de agua
intracelular (188). Al incubar los hematíes a 37° C
en presencia de glucosa se vuelve a la situación
inicial, revierten los flujos y la salida de Na*
contra gradiente electroquímico supera a la entrada
de K* en aproximadamente la misma cuantía, de modo
que tanto en el proceso de difusión pasiva como en
el proceso activo contra gradiente, el flujo de Na*
supera al de K* en la relación de 3 a S (189).
Estos experimentas traducen la existencia de
dos sistemas principales que regulan los
movimientos de Na* a través de la membrana celular.
76
Por un lado, la difusión pasiva a favor de
gradiente ocasiona un flujo neto de Na* desde el
espacio extracelular al interior de la célula. Por
otro, un sistema de transporte activo contra
gradiente electroquímico es capaz de provocar una
extrusión neta de Na*, lo que lleva aparejado una
ganancia de K*, mediante la energía que produce la
hidrólisis del ATP. Hoy en día, se conocen además
la existencia de otros sistemas de transporte que
catalizan pequeños movimientos de Na* a uno y otro
lado de la membrana y que actúan como sistemas
reguladores de los pequeños desequilibrios que
pueden existir entre los 2 principales sistemas ya
comentados. Entre ellos cabe destacar al
cotransporte Na*-K*-Cl-, contratransporte Na*-l_i*,
contratransporte Na*-H* y transportador de aniones.
Finalmente, existe la evidencia de que los
movimientos de Na* y K* a través de la membrana
celular pueden promover, a su vez, flujos de Ca** a
través de dicha membrana.
En el presente capítulo procederemos a la
revisión de todos estos sistemas de transporte.
77
3.2. FLUJOS PASIVOS A FAVOR DE GRADIENTE
En los hematíes humanos normales el Na* entra
en la célula a favor de gradiente en una cuantía
del orden de 3 mmol/litro de células/hora"1 y el K"*
sale a una velocidad de 2 mmol/litro de
células/hora"1, con un cociente entrada de
Na"Vsalida de K~" de aproximadamente 1,5. Estos
valores relativamente bajos del flujo pasivo
catiónico están relacionados con el bajo contenido
intraeritrocitarió de Ca** y con la presencia de
grupos sulfhidrilo (-SH) en la membrana celular.
El 90tf de los grupos sulfhidrilo de los
hematíes se hallan en la molécula de hemoglobina y
el resto, aproximadamente un 10'/., repartidos entre
el glutation (GSH) y la membrana celular (19O). Los
grupos -SH presentes en la membrana (un 5% del
total celular) se hallan distribuidos en su espesor
y en sus superficies externa e interna, tanto con
capacidad estructural como funcional, en relación
al transporte de glucosa y al movimiento pasivo de
cationes (190).
78
El efecto de los metales pesados sobre los
hematíes ha sido ampliamente estudiado (191). Así,
la incubación de hematíes en presencia de plomo,
mercurio, oro, cobre, cadmio o zinc, en orden
decreciente de potencia lesiva, condiciona una
pérdida de K* intracelular. Este efecto es
atribuïble a la lesión de la membrana y se produce
incluso a concentraciones inferiores a 1 jjmol de
metal por mililitro de células tratadas. El
mercurio, tanto en su forma catiónica divalente
(Hg"1""*") como en forma de compuesto orgánico,
reacciona intensamente con los grupos -SH de la
membrana. Debido a su escasa penetración
eritroc itaria, el derivado orgánico mercurial que
más se ha utilizado para bloquear los grupos -SH es
el 2,5-p-clormercuribenzosulfonato (PCMBS). Gracias
a los estudios del transporte transmembranoso de
cationes bajo los efectos de los derivados
mercuriales se ha podido averiguar que de un 4% a
un 18% de los grupos -SH presentes en la membrana
eritrocitaria se hallan implicados en el
mantenimiento de la baja permeabilidad pasiva a los
cationes en condiciones fisiológicas (191,193). A
pesar de ello, los flujos pasivos de Na* y K* a
favor de gradiente acabarían modificando el
equilibrio celular, por lo que son compensados por
79
el transporte activo dependiente de la ATPasa
(193).
Aparte del PCMBS, los flujos pasivos de Na* se
han medido mediante técnicas radioisotópicas (1940
o bien como la extrusión de Na* en un medio rico en
sacarosa y Mg"1"1", resistente a la ouabaína y
bumetanida, sustancias capaces de bloquear la
ATPasa Na*-K* y el cotransporte Na*-K*-Cl~,
respectivamente (195).
80
3.3. LA ATPasa Na+-K+. LA BOMBA DE N«H—K+
La demostración de que el transporte de Na"" y
K* a través de la membrana depende de un sistema
enzimático capaz de hidrolizar ATP bajo el estímulo
de estos cationes, se debe a los trabajos de Skou
(1.96) en nervios de cangrejo y a los de Post et al
<197) en membranas eritrocítarias aisladas.
La enzima responsable es la ATPasa Na*-«"*" que
requiere Mg*"" para su actuación y se halla incluida
en el espesor de la membrana celular, emergiendo a
ambos lados de la misma. Promueve un flujo de
salida de Na* y de entrada de K* contra gradiente
electroquímico (198) por lo que ha sido llamada
"bomba de Na~-K~". La energía necesaria para su
actuación proviene del ATP generado por la
glucolisis anaerobia eritrocitaria o vía de Embden-
Meyerhoff.
El número de unidades proteicas presentes en
la membrana er i troc itaria es sensiblemente inferior
al hallado en otras células del organismo tales
como las células tubulares renales o las neuronas
81
simpáticas (199). Estas proteínas disponen de unas
zonas o "locus" donde se fijarán específicamente
los cationes para ser transportados. Unos locus se
hallan situados en la región externa de la membrana
y los otros en la región interna. Las funciones
fisiológicas de la ATPasa Na*-K* son varias. En
primer lugar, contribuye a crear y mantener el
potencial de membrana al transportar mayor cantidad
de Na* al exterior que K* al interior (SOO). En
segundo lugar, juega un papel importante en la
regulación del volumen celular a través de los
movimientos catiónicos. Asimismo, contribuye al
mantenimiento de una elevada concentración
intracelular de K"", necesaria para un gran número
de reacciones enzimáticas celulares. Finalmente, en
las células intersticiales o tubulares es esencial
para los procesos de reabsorción iónica que allí se
llevan a cabo.
3.3.1. ESTRUCTURA DE LA ATPasa Na*—K+
La bomba de Na^-K*-ha sido purificada a partir
de membranas celulares procedentes de muy diversos
tejidos y en todos los casos se han podido aislar
dos tipos diferentes de subunidades proteicas
(201). La subunidad mayor ha sido denominada <x y
tiene un peso molecular de 100.000 daltons.
Contiene unos locus internos para la fijación de
Na* e hidrólisis de ATP y otros externos.para
fijación de K* y ouabaína (205). La ouabaína, así
como otros muchos compuestos digitálicos ejercen un
efecto inhibidor sobre el transporte activo de Na*
y K* a través de su fijación al locus externo de la
membrana (S03). Puesto que el ATP procede del
interior de la célula y la ouabaína del exterior,
es de suponer que la subunidad atraviesa la
membrana en su totalidad y emerge tanto a nivel de
la superfície celular interna como externa.
La subunidad menor denominada ß tiene un peso
molecular de aproximadamente 38.000 daltons y es
una glucoproteína. Aunque la función precisa de la
subunidad ß es aún desconocida, su presencia es
necesaria al igual que la de la subunidad a para el
desarrollo de la actividad enzimática. Es posible
utilizar anticuerpos frente a las subunidades a o
ß con la consiguiente inhibición de la actividad
enzimática (204). Asimismo, los anticuerpos
antienzima han sido también utilizados para
identificar su presencia a nivel de la membrana
mediante microscopía electrónica de transmisión.
83
Para ello se han empleado anticuerpos marcados con
ferritina o peroxidasa (505,506). En la figura ¿t se
representa un supuesto modelo de la enzima en
configuración (í<xcx(í (207,508) , 'aunque debido a que
su est'ructura exacta es aún desconocida es pasible
que la configuración real sea ßü-aaßz- (S09).
3.3.B. MECANISMO DE ACCIÓN DE LA ATPasa Na+-K+
El primer problema que se plantea al estudiar
el mecanismo de acción de la ATPasa Na*-«* es el de
determinar si . la actividad enzimática depende
exclusivamente de las subunidades ot y (3, o si se
requiere algún otro componente de la membrana
celular. Se han puesto a punto las técnicas
necesarias para purificar la enzima extrayéndola de
la membrana celular e insertándola en otro sistema
de membrana artificial, que permita la
cuantificación del transporte catiónico. Este
sistema se consigue añadiendo la ATPasa Na*-K*
purificada a una solución de fosfat id i Ico 1ina
previamente emulsionada con una sal biliar (colato
sódico). Al eliminar el colato por diálisis se
forman unas pequeñas esferas lipídicas que
CAM EJtTEftMA
CARBOHIDRATOS
UP1OOS
Na+CARA INTERNA
Figura 4. Modelo de la ATPasa Na+ - K+ en el que se observa como
las subunidades alfa de mayor peso molecular atraviesan
completamente la membrana, emergiendo en las caras ex-
terna e interna. Las subunidades beta son glucoproteinas
de menor peso molecular y sólo emergen en la superficie
externa de la membrana, donde están situados los "locus"
de fijación del X-t- y ouabaína. Los "locus" de fijación
del Na+ y ATP se hallan en la superficie interna de la
membrana.
85
contienen la enzima incluida en la estructura de la
membrana. Parte de la enzima queda orientada en
sentido contrario al fisiológico, es decir, con el
locus de hidrólisis de ATP situado en la cara
externa de la vesícula y el locus de la ouabaína en
la cara interna (210). De esta forma la adición de
ATP al medio extravesicular permite el transporte
de Na* hacia el interior de la vesícula. Este
modelo experimental ha permitido demostrar que la
ATPasa Na*-K* obtenida de células de diferentes
tejidos (S07), una vez purificada e insertada en
una vesícula lipídica artificial posee capacidad
para el transporte activo de Na* y K*.
El progresivo perfeccionamiento ' de esta
metódica (211) ha permitido estudiar la actividad
de las subunidades a y (í aisladamente,
demostrándose con ello la obligada presencia de
ambas para que exista actividad enzimática. Aún con
el mayor grado de purificación de la enzima, en
ausencia de otras proteínas de peso molecular
superior a 12.000 daltons, se ha podido comprobar
que por cada molécula de ATP hidrolizada se
transportan tres iones Na* y dos iones K* en
sentido contrario, tal como sucede en las células
nerviosas (212) y en los hematíes (198).
Sin embargo, el mecanismo molecular exacto del
86
transporte activo no es conocido, si bien el
estudio de las propiedades físicas y cinéticas de
la ATPasa Na*-K* permite predecir con relativa
seguridad el mecanismo más probable.
El complejo enzimático no gira sobre sí mismo
ni difunde a través de la membrana exponiendo sus
locus de transporte a uno y otro lado de la misma.
Lo que parece más probable es que tanto el Na* como
el K* crucen la membrana a través de un "canal" o
compartimiento acuoso de contorno proteico que
atraviesa todo el espesor de la membrana. Otra
posibilidad sería el paso de los iones por
mecanismo de interacción polar o hidrófila con las
subunidades proteicas de la enzima (210).
El factor condicionante del transporte activo
es la energía liberada en la hidrólisis del ATP,
que induce cambios en la configuración espacial de
las subunidades de la enzima. Existen trabajos
experimentales <2OB) que sugieren que el transporte
es un proceso cíclico iniciado por el Na*. La
fijación de tres iones Na* a los locus de
transporte de la enzima situados en 'la superficie
£nterna ,-je ia membrana, probablemente regiones
hidrofílicas situadas entre las dos subunidades a
de la ATPasa, condiciona la hidrólisis del ATP
previamente fijado a su locus interno de la
S7
subunidad <x. La hidrólisis del ATP provoca, junto a
la liberación de ADP al medio intracelular, la
formación de un compuesto enzimático fosforilado al
establecerse un enlace covalente transitorio entre
el fósforo inorgánico (Pi) y la subunidad a. La
fosforilación induce un cambio en la configuración
espacial de la enzima (SOS) que facilita la
penetración de los tres iones Na* en el canal
acuoso situado entre las subunidades.
La formación de un compuesto fosforilado
intermediario ha sido estudiada en un gran número
de tejidos, habiéndose demostrado claramente que en
presencia de Na*, K* y Mg**, el Pi es liberado al
medio intracelular de acuerdo con la reacción
siguiente:
ATPasa + ATP "«>•*•"q•*•-*> ATPasaj. * P i + ADP
ATPasax « Pi "c»** fr ATPasae ~ Pi
ATPasae ~ Pi t ATPasa + Pi
La ATPasa Na*-K* en presencia de Mg** y Na*
hidroliza el ATP, libera ADP al medio intracelular
y forma un complejo fosforilado intermediario, la
ATPasaiSPi, que por efecto del Mg** cambia
inmediatamente su configuración espacial y se
transforma en ATPasas^Pi. Es esta forma enzimática
la que facilita la penetración de tres iones Na* al
interior dei canal acuoso situado entre las
S3
subunidades oc. En esta situación, la presencia de
dos iones K* en el medio extracelular provoca la
liberación de Pi al medio intracelular, tres iones
Na* al medio extracelular y la captación de K*
entre las subunidades de la enzima, siendo liberado
al medio intracelular cuando la ATPasa fija de
nuevo el ATP en su locus interno (S12). Mediante
este proceso se produce la salida de tres iones Na*
del interior de la célula y la penetración de dos
iones K* con hidrólisis de una molécula de ATP
(fig. 5).
Aunque en la membrana eritrocitaria la
demostración de esta secuencia resulta difícil
debido a la escasa cantidad de ATPasa Na""-«*, tanto
la fosforilación dependiente del Na* como la
dependiente del K* con liberación de Pi han sido
demostradas (213), objetivándose una correlación
entre la actividad ATPasa y la cantidad de
compuesto fosforilado intermediario. La unión entre
el grupo fosfato y la enzima tiene lugar a nivel de
los grupos carboxílicos de los aminoácidos
glutamato (214) y aspartato (215) a través de la
formación de un enlace acilfosfato. La
fosforilación dependiente del Na* puede ser
inhibida mediante hidrólisis alcalina o por acción
del molibdato, hidroxi lamina, o la enzima
89
ZOMA EXTERNA
ZOMA INTERNA
Figura 5. Representación esquemática de los cambios de configuración
espacial de la ATPasa Na+ - K+ durante el transporte acti-
vo. La fijación de 3 iones Na+ va seguida de la hidrólisis
del ATP, formación de un enlace covalente transitorio de
fosfato y liberación de ADP al medio intracelular. La fija
ción de 2 iones K+ en la zona externa provoca el cambio de
la configuración espacial de la enzima, que libera 3 Na+
al medio extracelular y Pi al intracelular. La liberación
de 2 K+ al interior de la célula supone la fijación de ATP
al "locus" interno, iniciándose un nuevo ciclo.
90
aciIfosfatasa (216).
La ouabaína y otros glucósidos cardíacos
actúan desde el lado externo de la membrana
fijándose a uno de los locus de la subunidad ex
donde compiten con el K*, aunque se -trate de un
locus diferente al de la fijación de éste. Se
supone que la inhibición de la actividad de la
ATPasa por los glucósidos cardíacos obedece a un
efecto alostérico (217), según el cual se produce
una modificación de la configuración espacial de la
enzima que impide al K"*" reconocer y unirse a su
locus correspondiente. De esta forma, la ouabaína a
bajas concentraciones evita la acción del K* sobre
el compuesto fosforilado intermediario ATPasaes:Pi ,
impidiendo la liberación de Pi al medió
intracelular. A elevadas concentraciones se afecta
también la fosforilación dependiente del Na*
(ATPasai~Pi). El efecto inotrópico positivo de la
digital sobre el músculo cardiaco se ha pretendido
explicar por la relación entre la inhibición de la
bomba de Na~-K* y la disminución del gradiente de
Na* a ambos lados de la membrana, pues el descenso
en la extrusión del mismo acoplada a la entrada de
Ca*"~ favorecería el aumento intracelular de Ca*"1" y
con ello la contractilidad muscular. Sin embargo,
esta explicación ha sido recientemente cuestionada
91
(S18-SSO) por lo que el mecanismo real no se conoce
todavía con precisión. Independientemente, llama
poderosamente la atención que la ATPasa Na^-K"*"
posea un locus para fijar la ouabaína. Una
situación parecida es la existencia de receptores
cerebrales para opiáceos, cuya significación
fisiológica ha sido descubierta recientemente al
demostrarse que el organismo produce "endorfinas"
que son sustancias endógenas similares a los
opiáceos. Del mismo modo, estudios recientes
parecen haber detectado en el cerebro de ciertos
mamíferos una sustancia con actividad similar a la
de la digital (S21, 222).
En condiciones fisiológicas la bomba es
asimétrica, es decir, sólo funciona en el sentido
expuesto anteriormente. Si la bomba funcionara en
sentido contrario, el Na* entraría en la célula a
favor de gradiente, el K* saldría a favor de
gradiente y se sintetizaría una molécula de ATP
desde el ADP y el Pi. No obstante, en condiciones
muy especiales se ha podido demostrar dicha
reversibilidad (223). Así, al deplecionar de Na'*
las células y resuspenderlas en un medio muy
abundante en Na"*" se observa incorporación de
fósforo radiactivo <C3BPi ) al ATP, lo que viene a
corroborar la asociación entre la hidrólisis del
92
ATP y el transporte de cationes. Sin embargo,
aunque teóricamente existe la posibilidad de que la
bomba Na^-K"1" actúe en los dos sentidos, en
condiciones fisiológicas siempre lo hace en uno de
ellos.
Parece probable que el ATP utilizado en la
fosforilación dependiente del Na* se localice en un
compartimento dentro de la propia membrana
c itoplasmática (224), aunque la naturaleza y
características del mismo son aún desconocidas.
Asimismo, se desconoce la posible existencia de
intercambio entre el ATP de membrana y el existente
en el citoplasma celular. No obstante, lo que
parece más probable es que la membrana
er i trocítaria produzca su propio ATP a través de la
transformación de 1,3-difosfoglicerato (glicerato
1,3-Pe) en 3-fosfogl icerato (3PB), reacción
catalizada por la fosfogliceratocinasa (PGK), una
enzima situada en la superficie interna de la
membrana. El glicerato 1,3-P= es un metabolito de
la glucoLisis que se halla también en el
citoplasma, donde por acción de la 2,3-
difosfoglicerato sintetasa (BPGS) se transforma en
2,3-difosfogl icerato (glicerato 2,3-P¡») cuya acción
sobre la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno
es bien conocida (188).
93
La única fuente de ATP del hematíe es por
tanto la glucolisis, lo cual se demuestra por el
cese del transporte activo que acompaña a la
inhibición de la misma. Si bien una considerable
proporción del ATP producido en la glucolisis se
utiliza en la bomba Na*-K"% cabría esperar que la
vía glucolítica se viera afectada en su actividad
dependiendo de la cuantía del transporte activo y
de la velocidad a la que trabaja la bomba. Se ha
podido establecer que la ATPasa Na^-K* actúa como
un marcapaso de la glucolisis. Así, el descenso de
K"* extracelular disminuye la actividad de la bomba
y paralelamente la intensidad de la glucolisis.
Igualmente, un incremento del Na* intracelular
produce una activación jde la ATPasa y
simultáneamente un aumento de la glucolisis. Por
otra parte, la inhibición de la ATPasa por la
ouabaína disminuye la glucolisis (198,225). Por
todo ello se puede concluir que la cuantía de la
producción energética de la célula está en parte
controlada por la magnitud del transporte activo de
cationes, aunque hay autores que incluso hoy
cuestionan el que el ATP sea la única fuente de
energía de la bomba Na*-K* (226-228).
Aunque no existe unanimidad al considerar la
proporción de ATP producido a nivel de la
glucolisis que se consume en la bomba Na*-K*, suele
oscilar alrededor del 20'/, aunque puede incluso
alcanzar el 75'/. si la bomba es estimulada por
incrementos de Na* intracelular o de K*
extracelular <2S5). Del resto de ATP de la
membrana, parte se utiliza para el funcionamiento
de la bomba de Ca** y parte para el mantenimiento
de la propia estabilidad de la membrana.
3.3.3. CINÉTICA ENZIMATICA DE LA ATPasa Na+-K+
En condiciones fisiológicas, es' decir, cuando
existe K* en el espacio extracelular, la bomba de
Na* cataliza el intercambio de Na"*" intracelular por
K* extracelular. No obstante, la ausencia de K*
extracelular o Na"" intracelular puede dar lugar a
un intercambio Na*-Na* (BS9) o K*-K* <H30),
respectivamente.
La velocidad de transporte de la ATPasa en
condiciones no limitantes respecto a la fuente de
energía depende, básicamente, de la concentración
intracelular de . Na*. Conforme ésta aumenta, la
velocidad de transporte también aumenta siguiendo
una curva de activación sigmoide como la
95
representada en la figura é>, que puede expresarse
por la siguiente ecuación:
VmaxV =
1 +CNat 3 /
donde V es la velocidad de transporte, Vmax es la
velocidad máxima, KM« es la constante de
disociación aparente para el Na* y CNai.] es la
concentración intracelular de Na*. El exponente 3
es un factor fenomenológico que en este caso
coincide con el número de locus de fijación interna
para el Na* (S31).
3.3.4. REGULACIÓN ENDÓGENA DE LA ATPasa Na+-K+
Las catecolaminas, insulina, aldosterona,
hormona antidiurética y gran número de sustancias
han sido propuestas como reguladores fisiológicos
de la ATPasa Na*-«*, en unos casos regulando su
síntesis y en otros su actividad (210).
Estudios recientes indican que la hormona
tiroidea induce un aumento de la actividad ATPasa,
que se acompaña de un aumento del número de locus
de fijación de la ouabaína (23S) y de las zonas que
96
ce
XLU -I_> 5)ca ue/> -*a= xLU —1VI O
8-
6-
4-
2 -
.
Ha*
vl/3 22
20
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r^ 14
^**C¿ 12
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¿ «
___ - - / 4
- / -^
/
X ^50%
- //
O
-> 10 20 30 *[Na*] INTRAERITROCITARIO
(mmol/l.cel)
! 1
O
10 20 30 40 50
CONCENTRACIÓN INTRAERITROCITARIA DE NA* («moi/i.ceii
Figura 6. Estimulación del flujo de Na+ dependiente de la
ATPasa Na+ - K+ (flujo sensible a la ouabaína) por
el Na+ intracelular. En la parte derecha de la
figura se representa la transformación lineal de
la curva mediante un gráfico de Hanes. La
velocidad máxima (Vmax) corresponde a la pendiente
de la recta y la constante de afinidad aparente
para el Na+ intracelular (KNa) a su intersección
con la abscisa en valor absoluto.
97
pueden ser fòsfor i latías transitoriamente por el ATP
(233). También se ha observado que la
triyodotironina (T ) es capaz de incrementar la
incorporación de aminoácidos a las subunidades a de
la ATPasa (23¿O, argumentos todos ellos que
sugieren una estimulación de la biosíntesis de la
enzima por la hormona tiroidea.
El vanadio inhibe la actividad ATPasa (235,
236). El ion vanadato tiene una estructura atómica
similar a la del fosfato, el producto normal de la
hidrólisis del ATP y se supone puede sustituirlo en
su enlace covalente transitorio con la ATPasa en el
locus de fijación del ATP situado en la cara
interna de la membrana. El mecanismo inhibitorio se
produce porque el complejo enzima-vanadato es mucho
más estable que el complejo enzima-fosfato, con lo
que no tiene lugar el efecto alostérico y el cambio
de configuración espacial de la enzima necesario
para canalizar los iones Na* hacia el exterior.
Precisamente la acción activadora de la ATPasa
inducida por las catecolaminas parece estar en
relación con el vanadato, pues se forman complejos
catecolamina-vanadato que lo neutralizan (237), por
lo que la inactivación de un inhibidor endógeno
conlleva indirectamente a un aumento de la
actividad enzimática.
98
Recientemente Kaj i et al (238) han observado
que los glucocorticoides incrementan el número de
unidades de ATPasa funcionante- en la membrana
er i trocítaria y que bajo este efecto se produce un
descenso del Na* y aumento del K* intracelular.
Ninguno de los mecanismos de regulación está
absolutamente demostrado y son necesarios más
estudios en este campo para valorar la importancia
real de los reguladores conocidos en condiciones
fisiológicas.
99
3.4. EL COTRANSPORTE Na-*—K-*—Cl-
Este sistema de transporte fue 'descrito en
por Wiley y Cooper (S39) al observar que el
flujo pasivo de Na* al interior de la célula, tras
el bloqueo de la bomba de Na* por la ouabaína, era
sensiblemente superior al que cabía esperar por la
simple difusión pasiva. Dicho flujo dependía
básicamente de la presencia del K* extracelular y
se inhibía tanto por la ausencia de dicho ion como
por la presencia de furosemida (S39). En los años
posteriores este sistema ha sido mejor
caracterizado (S^O,S^1) y hoy en día se conoce como
cotransporte Na*-K"1"-C 1~~. Su mecanismo de acción
consiste en el transporte a través de la membrana
celular y en ambos sentidos, de una molécula de Na*
acoplada a otra de K* y a dos moléculas de Cl~. El
resultado es, por tanto, una ausencia de cambios en
la carga eléctrica de la membrana celular <S^2).
El cotransporte Na*-K*-Cl~~ es inhibido por la
furosemida, así como otros diuréticos del asa,
tales como la bumetanida, piretanida o el ácido
100
etacrínico (242). Si bien el cotransporte es capaz
de producir movimiento iónico en ambos sentidos, en
condiciones fisiológicas cataliza la salida de Na*,
K* y Cl- al exterior de la célula (243). El K- y
Cl~ son transportados a favor de gradiente
electroquímico mientras que el Na* lo es contra
gradiente. Esta es la razón de la antaño
denominación de este sistema de transporte "segunda
bomba de Na-" (244) .
Al contrario de la ATPasa Na*-K*, el
cotransporte Na^-K^-Cl", incluso a su velocidad
máxima, no utiliza la energía producida por la
hidrólisis del ATP (245) ni, en condiciones de
anaerobiosis, provoca cambios en la velocidad de la
glucolisis (246). No obstante, la presencia de ATP
intracelular es necesaria para su actividad,
probablemente actuando en la fosforilación de
alguna proteína necesaria para el funcionamiento de
este sistema de transporte (242).
La función primordial del cotransporte en
condiciones fisiológicas es la regulación del
volumen celular (243,247). En efecto, cuando existe
una disminución de dicho volumen al incubar las
células en medios hipertónicos, se produce una
activación del cotransporte que promueve una
entrada de iones al interior de la célula. El
101
resultado final es una ganancia de K"" y L
mientras que el Na* es intercambiado por K*
través de la ATPasa Na"--«"*". Como consecuencia d
todo ello el volumen intracelular aumenta y e.
cotransporte es, entonces, desactivado (246).
En otro-orden de cosas, el cotransporte es «
capaz de promover una salida de Na* en condiciones '
de sobrecarga salina (248). Ello adquiere una gran
importancia cuando existe una inhibición de la
ATPasa Na*-K*, sea ésta producida en condiciones
experimentales con ouabaína o "in vivo" por un
inhibidor circulante "ouabaína-1ike" con actividad
natriurética (165). Hasta el momento, la estructura
molecular del cotransporte Na*-K*-Cl~ no es
conocida. Recientemente, utilizando irradiación con
H3-bumetanida se ha podido comprobar la fijación
específica a una proteína de membrana de 34.00O
daltons, que probablemente forma parte de la
estructura de este sistema de transporte (2 9). Por
otro lado, la estimulación del cotransporte con
catecolaminas ha permitido aislar otra proteína de
200.000 daltons que no parece formar parte del
sistema, aunque sí puede jugar algún papel en su
regulación (2¿f2> .
Diversas hormonas influencian la actividad del
cotransporte. De especial interés es la
102
estimulación de este sistema por las catecolaminas,
a través de un aumento en los niveles
intracelulares de AMP cíclico, estimulación que es
inhibida por el propranolol, lo que indica la
presencia de un receptor $—adrenérgico en la
membrana (S50,251).
El flujo de salida de Na* a través del
cotransporte Na*-K*-Cl~ es estimulado por el
aumento en el contenido intracelular de Na*, y
tiene unas características cinéticas similares a
las de la ATPasa Na*-«"*", es decir, una curva de
activación sigmoide. No obstante, tanto la
constante de disociación aparente para el Na* (KiN«)
como la velocidad máxima alcanzada (Vmax) son
sensiblemente inferiores en el cotransporte Na*-K*-
103
3.5. EL OJNTRATRANSPORTE Na-*—Li*
Haas et al (253) en 1975, demostraron en
eritrocitos humanos, la presencia de un sistema de
transporte capaz de intercambiar una molécula de
Na* intracelular por otra extracelular. Estos
hallazgos fueron confirmados posteriormente por
Duhm et al (254) y Pandey et al (255).
En este sistema de transporte el Li* puede
reemplazar al Na* <2565, teniendo el transportador
una afinidad 20 veces mayor por el primero, lo que
ha originado que el Li* se use en general como
análogo para el estudio de dicho sistema, por lo
que se le conoce como contratransporte Na*-Li*.
En condiciones fisiológicas el transportardor
cataliza la salida de una molécula de Na* desde el
interior al exterior de la célula intercambiándose
por otra molécula extracelular del mismo ion. No
existen, por tanto, cambios en la concentración
intracelular. de Na*, ni creación de gradiente
electroquímico de dicho ion.
Hasta la actualidad éste es su único mecanismo
de acción en los eritrocitos de las especies
mamíferas y, probablemente, en la mayoría de las
células del organismo por lo que se considera un
sistema de transporte vestigial (257). No obstante,
recientemente se ha postulado la posibilidad de que
el H* pueda reemplazar al Na* O58) y que sea este
sistema el responsable de la reabsorción de Na"* a
nivel del túbulo proximal del riñon <259,260).
El contratransporte Na*-l_i* ha sido
determinado por la mayoría de autores como el flujo
de salida de Li* en eritrocitos incubados con un
medio extracelular rico en Na* (261). No obstante,
puede medirse también como el flujo de salida de
Na*, estimulado por el Li* extracelular (262). En
este sentido, Hannaert y Garay (263). han
caracterizado el modelo cinético de este sistema de
transporte. Según estos autores, el flujo de salida
dependiente del contratransporte Na^-Li* se ajusta
a una cinética típica de Michaelis-Menten tal como
se muestra en la figura 7 y puede cuantificarse por
la siguiente ecuación:
VmaxV =
donde V es el flujo de salida, Vmax es la velocidad
máxima alcanzada por el sistema, K^« es la
105
400
•*•
O «m.
g \ 300—J 3}
S 5*á * 200U-l
0
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^^^ 90
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i t i) 10 20 30 *[Na'l INTRAERITROCITARIO
ímmol/l.celí
1 !
0
10 20 30 40
CONCENTRACIÓN INTRAERITROCITARIA DE NA*
5O
Figura 7. Estimulación del flujo de Na+ dependiente del
Contratransporte Na+ - Li+ (flujo estimulado por
Li+) por el Na+ intracelular. En la parte derecha
de la figura se representa .la transformación
lineal de la curva mediante un gráfico de Hanes.
La velocidad máxima (Vmax) corresponde a la
pendiente de la recta y la constante de afinidad
aparente para el Na+ intracelular (KNa) a su
intersección con la abscisa en valor absoluto.
106
constante de disociación aparente para el Na* y
CNaj.3 es la concentración intracelular de dicho
ion.
107
3,6. OTROS SISTEMAS DE TRANSPORTE DE Na+
3.6.1. CONTRATRANSPORTE
Este sistema de transporte fue descubierto en
1976 en vesículas preparadas de membranas de
células tubulares renales (264). A este nivel juega
un importante papel en la eliminación de H*, así
como en la regulación de la reabsorción de sal y
agua (265).
En los últimos años el contratransporte Na^-H*
ha sido identificado en un gran número de células,
incluidos los eritrocitos (266). Es inhibido por la
amilorida y su función consiste en la eliminación
de H"1- intracelulares intercambiándolos por Na*
extracelular. Actúa como un mecanismo compensador
de los cambios intracelulares del pH, aunque en
condiciones fisiológicas su actividad es mínima
(267). Dicho sistema puede activarse por multitud
de agentes exógenos, entre los que se encuentran
algunas hormonas presoras como las catecolaminas,
108
vasopresina y angiotensina (265), por lo que es
teóricamente posible que pueda estar implicado en
la patogenia de la HTA.
3.6.a. TRANSPORTADOR DE ANIONES
El mecanismo del transporte de aniones a
través de la membrana celular es peor conocido que
el de cationes. Ello es debido a que los primeros
juegan un papel de menor importancia fisiológica en
la regulación del metabolismo celular (268). El
sistema de transporte mejor conocido es el
transportador de C1~/HC03~ (anión carrier). En
condiciones fisiológicas este sistema cataliza la
salida de HCOa~ intercambiándolo por Cl~. La
proteína responsable del transporte se conoce como
banda 3, y es una proteína de membrana de 95.000
daltons (269) que es inhibida por el DIDS (4, '-
diisotiocianoestilbeno-2,2'-d isu1fonato).
La función fisiológica del transportador de
aniones consiste en la eliminación del COs producto
del metabolismo celular. Este sistema de transporte
puede funcionar en los dos sentidos, el Na* y Li*
pueden sustituir al H* del HCO»"" y se considera que
109
el 50'/. del flujo pasivo de Na* al interior del
hematíe en condiciones fisiológicas entra a través
de este sistema (270). Otros aniones pueden
sustituir al HCOs~ en el transportador y así el
POí,Na~ se utiliza para modificar la concentración
intracelular de Na"* sin inducir cambios en el pH
CE71).
110
3.7. EL TRANSPORTE DE Ca-n- EN LA MEMBRANA
CELULAR
La contracción del músculo cardíaco, de la
musculatura lisa arteriolar en respuesta a la
noradrenalina y angiotensina, la liberación de la
noradrenalina inducida por acetiIcolina, la
secreción de aldosterona por las células
glomerulosas de la suprarrenal y probablemente la
liberación de renina por las células
yuxtaglomerulares, dependen del Ca*"1" intracelular
que actúa como mensajero entre el estímulo y la
respuesta (272). En cada una de estas situaciones,
el Ca"1""* entra en la célula desde el medio
extracelular a través de canales propios para este
ion, dando lugar a un aumento transitorio de su
concentración ei topiasmática, tras lo cual es
extraido de nuevo al medio extracelular por
sistemas de transporte activo.
La concentración de Ca*"* extracelular es del
orden de 1.000 ^mol/litro de células, existiendo un
gradiente transmembranoso extraordinariamente
111
grande (273). No sólo la membrana citoplasmática
regula el Ca*'*' intracelular, pues en la homeostasis
calcica juegan un importante papel las membranas
mitocondriales y las del retículo sarcoplásmico. En
el interior de la matriz mitocondrial se acumula
calcio, formando compuestos no iónicos con fosfato
y ATP, siendo la mitocondria el compartimiento
intracelular que alberga más calcio (273,2740. Le
sigue en importancia el retículo sarcoplásmico, que
tiene. su papel en la regulación del Ca"*""
ci toplasmático y en la contracción de diversos»
tipos de fibras musculares (275). Este retículo
sirve como fuente del Ca"*"* necesario para iniciar
una respuesta dependiente del catión, pero no es un
compartimiento encargado de regular constantemente
su concentración intracelular. Es fundamentalmente
la membrana citoplasmática la responsable de la
homeostasis del Ca*"*", merced a unos sistemas de
transporte capaces de extraerlo al medio
extracelular y mantener el gradiente
transmembranoso. Dos son los principales sistemas
de transporte de Ca"*"*~ a través de la membrana
celular.
112
3.7.1. LA ATPasa Ca-n—DEPENDIENTE. LA BOMBA DE
La bomba de Ça*"" es el mecanismo básico para
mantener el gradiente transmembranoso de Ca*"*". La
proteína responsable (ATPasa Ca~*"*"-depend iente) se
encuentra en el interior del espesor de las
membranas celulares y se compone de una cadena
polipeptídica de 115.OOO daltons (276). Dicha
cadena consta de una porción hidrofóbica incluida
en el espesor de la capa lipídica de la membrana y
otra hidrofílica que emerge a ambos lados (S77). La
bomba de Ca*"1" utiliza la energía producida por la
hidrólisis del ATP y cada unidad proteica posee un
locus de fijación para el Ca"1"" intracelular aunque
la tendencia natural es a una agregación formando
dameros (278) que transportan dos moléculas de Ca**
por cada molécula de ATP hidrolizada.
La ATPasa Ca^^-dependiente provoca una salida
de Ca"1"1" al exterior celular. En analogía con la
bomba de Na"1" se supuso originariamente que el
sistema introducía Mg*"*" (279) al interior de la
célula para compensar el gradiente electroquímico
113
generado por la salida de Ca*"1". No obstante,
estudios posteriores no han confirmado esta
hipótesis (S80) y hoy en día se cree que la bomba
de Ca""" no contratransporta ningún otro catión. Es
posible que el flujo electroquímico originado sea
compensado por la entrada de Na* y K"1" a través de
otros mecanismos de transportes propios de estos
iones (278).
La bomba de Ca"*"* se estimula por la acción de
la calmodulina (581), una proteína que se fija al
sistema y es capaz de acelerar la reacción tanto
por aumento de la velocidad máxima de la bomba como
por disminución de la constante de disociación
aparente para el Ca"1""*" (H82) provocando, pues, un
aumento del flujo activo de salida de Ca"*"* al
exter ior.
3.7.2. EL CONTRATRANSPORTE Na+-Ca-w-
Reuter y Seitz (283), en 1968, propusieron la
existencia de un mecanismo en la membrana
c i toplasmática de células del miocardio capaz de
intercambiar Na"" por Ca"*"*". Hoy en día este sistema
se ha caracterizado en varios tejidos y parece
jugar un papel primordial en la contracción
muscular (284,285).
Este mecanismo se encuentra en las membranas
ci toplasmáticas de varios tejidos, especialmente
células musculares y neuronas, aunque no en las
membranas de las organelas intracelulares, salvo
quizás, en las mitocondrias (286). Es capaz de
transportar 3 ó más moléculas de Na* por cada una
de Ca""*", por lo que genera un gradiente
electroquímico. A su vez tiene la facultad de
actuar en ambos sentidos, lo que depende de las
concentraciones de Na* y Ca"*"" intra y extracelular.
No se conocen hasta el momento qué mecanismos
regulan este sistema de transporte aunque sí es
sabido que algunas sustancias farmacológicas pueden
inhibirlo, especialmente la amilorida (287). El
hecho de que pueda ser un mecanismo regulador de la
contracción muscular ha originado que sea uno de
los principales focos de atención en la
investigación molecular de la HTA (288).
115
. EL SODIO COMO FACTOR PATGSENETICO DE
LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL
.l. RELACIÓN ENTRE EL CONSUMO DE SAL Y LA
PREVALENCIA DE HIPERTENSIÓN ARTERIAL
La cantidad diaria de sal presente en los
alimentos que un individuo ingiere actualmente, en
los países desarrollados, es del orden de 3 a A- g 5
la cantidad con que aquéllos se sazonan durante la
preparación culinaria puede oscilar entre 4 y 8 g;
si a ello sumamos la que el individuo añade en el
momento de la ingesta, podemos afirmar que
diariamente ingresamos una cantidad cercana a los
10 g de sal. Según los Comités de Expertos en
nutrición, tales como la "Food and Drug
Administration" o la "Conferencia Internacional
sobre aspectos biológicos del consumo de sal"
(289), la cantidad de sal necesaria por persona es
de 17 mg por kilo de peso y día, es decir, unos H g
al día para un individuo medio de 70 Kg. Al
comparar la cifra considerada como necesaria con la
que realmente ingerimos vemos que ésta es por lo
menos S veces superior a la ideal y, aunque no
existe conciencia de ello, la sal no es un
117
componente inocuo de la dieta (S9O-S93).
Si analizamos el excesivo consumo de sal de la
población general y la importante prevalencia de
hipertensión arterial esencial, es cuanto menos
tentador el relacionar ambos aspectos. Sin embargo,
el hecho de que no todos los individuos desarrollen
hipertensión en estas condiciones sugiere la
existencia de una susceptibilidad individual al
sodio, probablemente transmitida genéticamente. La
demostración de esta hipótesis ha sido un reto
constante para gran número de investigadores que a
través de estudios epidemiológicos, experimentales
y clínicos han podido determinar el decisivo papel
del sodio en la etiopatogenia de la hipertensión
arterial.
Desde el punto de vista epidemiológico se han
realizado numerosos estudios, en pequeños y grandes
núcleos de población, comparando la prevalencia de
hipertensión entre comunidades caracterizadas por
su bajo o elevado consumo de sal en la dieta (Fig
8). El análisis de estos parámetros aporta
resultados coincidentes con los obtenidos en los
trabajos experimentales y clínicos. Si bien Miall
(294) y Dawber et al (295) no encuentran relación
entre consumo de sal e hipertensión, la mayoría de
autores han podido objetivar una correlación
118
zO
az
so -
«o -
3O -
20 -
10 -
I*
Raratonga
Hort» d« Japon
*USA
USA
*Sur <to Japón
Bantu
* USAIaia« Maruuail
Islam d« S0
iluev« Guin«m
1
150
1
200
1
250
i
300
1
35O100 ISO 200 25O 300 35O 40O
EXCHKCION URINARIA 01 SODIO ( nMol/24 horas )
¿SO
Figura 8. Distribución geográfica de la relación entre
prevalencia de hipertesnsión arterial y excreción
urinaria de Na+ como expresión de la ingesta
.salina en la dieta. (Mac Gregor y De Wardener.
Clin Exp Hypertens 1981; 3: 815-830).
119
directa entre la ingesta de sodio en la dieta y la
prevalencia de hipertensión arterial.
La alimentación de los esquimales es puramente
carnívora, compuesta casi exclusivamente por foca,
morsa, ballena y cachalote (296). Con este tipo de
alimentación ingieren de 1 a a g de sodio al día,
pues no añaden nunca sal en la elaboración de los
alimentos, ni los conservan en salazón al disponer
de "frigoríficos naturales". Scott et al (S97)
demostraron la práctica ausencia de hipertensión
entre los esquimales, cuya tensión sistólica media
es de 130 mm Hg y la diastólica de 75 mm Hg.
Poco o nulo consumo de sal ha sido observado
en otros núcleos de población, tales como los
habitantes de Nueva Guinea y Malasia (H98,299),
islas Easter (300), algunas tribus del Amazonas en
Brasil (301), islas de San Blas y Panamá (302),
islas Vírgenes (303), algunos pobladores de Nueva
Zelanda (3O4-) y tribus nómadas del desierto de
Kalahari (305). Todos los grupos étnicos
mencionados tienen en común la práctica ausencia de
hipertensión entre sus miembros y su bajo consumo
de sal, aunque para explicar lo primero se han
invocado otros factores asociados, tales como el
elevado grado de desnutrición, la consecuente
ausencia de obesidad y la falta de stress en su
120
"modus vivendi" habitual.
Más interesante es el estudio de estas
poblaciones cuando son trasladadas a zonas en las
que el consumo de sal es mayor, o cuando éste
aumenta "in situ" en relación al cambio de hábitos
y costumbres que supone la "civilización" de estos
pueblos por gobiernos o misioneros. Shaper (306)
objetivó un rápido aumento de la presión arterial
en un grupo de individuos de raza negra, procedente
de tribus situadas al norte de Kenia, cuando
cumplían su servicio militar y pasaban, de una»
dieta originaria exenta en sal, a consumir 15 g al
día. Del mismo modo, Maddoks (298) en Nueva Guinea
y Shaper (302,306) en Kenia, constataron un
incremento de la presión y del peso en un plazo de
2 a 6 años, en un grupo de nativos que por diversas
razones aumentaron su consumo de sal.
Prior et al (3O7), estudiando dos poblaciones
de la Polinesia, observaron que los Raratonga, cuyo
consumo de sodio es del orden de 150 mmol/día,
presentaban cifras tensionales muy superiores a los
Pukapuka, cuyo consumo es sólo de unos 70 mmol/día.
Del mismo modo, los incrementos tensionales que se
producían con el aumento de edad de los individuos
eran mucho más importantes en los primeros. Un
estudio de similares características fue realizado
121
por Lowenstein (301) en dos tribus del Amazonas de
idénticos hábitos alimentarios. Al ser
cristianizada una de ellas, con el consiguiente
cambio social y dietético, se pudo demostrar un
aumento de la tensión en relación a la edad,
fenómeno que no tuvo lugar entre los pobladores de
la otra tribu, que permanecieron en su estado
primit ivo.
En Japón se han observado importantes
diferencias tensionales entre los habitantes de la
costa y los pobladores de las montañas del norte
del país. Los primeros se alimentan de vegetales,
carnes y pescado fresco. Los segundos necesitan
conservar sus manjares, siendo su dieta muy
abundante en salazones de pescado y carne. Mientras
que los pobladores ribereños tienen una
supervivencia normal, los montañeses mueren en un
elevado número por afecciones cardiocirculatorias y
su esperanza de vida es notablemente inferior
(308). Por su parte, Page et al (309) han estudiado
2.586 individuos pertenecientes a seis tribus de
las islas Salomón, tres de las cuales ingieren
abundante sal (entre 100 y SOO mmol/día) mientras
que las tres restantes ingieren menos de 30
mmol/día. La presión arterial media es proporcional
al consumo de sal en cada tribu.
122
Así pues, gran número de estudios
antropológicos y epidemiológicos han puesto de
manifiesto una clara relación entre la ingesta de
sal y la prevalencia de hipertensión arterial.
Cuando la ingesta diaria de sodio en la dieta es
inferior a los 60 mmol, tal como ocurre en
poblaciones muy primitivas (297-304,310,311), la
prevalencia de hipertensión es prácticamente nula.
Por el contrario, cuando la ingesta diaria supera
los 400 mmol, tal como sucede entre los pobladores
de las zonas montañosas del norte de Japón (308),
la prevalencia de hipertensión es del 40%. En
aquellas poblaciones cuya ingesta diaria de sodio
oscila entre los <bO y 400 mmol, la prevalencia de
hipertensión fluctúa entre los dos extremos citados
y su relación con la cantidad de sal ingerida es
evidente (31S).
123
.2- ALTERACIÓ«! DE LA EXCRECIÓN URINARIA DE
SODIO EN LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL
ESENCIAL
Borst y Borst de Geus (313) fueron los
primeros en sugerir que la hipertensión arterial
esencial era debida a la alteración del control
renal de la excreción de sodio. Los estudios
experimentales efectuando trasplantes renales
cruzados en ratas hipertensas apoyan esta hipótesis
(314-319) al observarse que "la hipertensión sigue
al riñon".
Estudios efectuados en gemelos humanos
monocigóticos y dicigóticos normotensos, muestran
que la excreción renal de sodio tras una sobrecarga
salina está determinada genéticamente (320). El
hallazgo de que los familiares en primer grado de
los pacientes hipertensos excretan menos sodio que
los controles, tras sobrecarga salina (321), apoya
el carácter hereditario de la anomalía renal. Luft
et al (322,323) han observado entre los individuos
con predisposición a la hipertensión, tales como
norteamericanos de raza negra y de raza blanca de
edad superior a 4-0 años, una dificultad en la
excreción urinaria de sodio tras sobrecarga salina
antes del desarrollo de la hipertensión,
observación también comprobada en las ratas
sensibles al sodio ( 324- ) .
No se sabe todavía cual es la lesión renal
responsable de la dificultad en la excreción de
sodio. Lee (3S5) sugirió la existencia de un
defecto en la producción renal de prostaglandinas
como posible mecanismo implicado en la génesis de
la hipertensión arterial esencial. Estudios
posteriores han corroborado el descenso de
prostaglandinas en los hipertensos esenciales (326-
328) , especialmente de PGEj- en la hipertensión
hiporreninémica (326-329), tal vez a consecuencia
de un descenso de angiotensina II, necesaria para
activar la síntesis de PGEa <330). La reducción de
PGEj- puede aumentar la reabsorción de sodio en la
porción ascendente del asa de Henle y túbulo
colector, provocando retención de sodio y expansión
del LEC (331-333). Tampoco se conoce el papel
patogenético que pueda desempeñar la regulación
neurogénica de la reabsorción de sodio, aunque se
ha sugerido que un aumento de la actividad
simpática intrarrenal podría incrementar la
125
reabsorción de sodio en el asa de Henle de la rata
hipertensa (334,335).
En la rata se- ha invocado un descenso del
número de glomérulos (336) y de la tasa de
filtración (337). En el hombre» la barrera de
filtración glomerular aumenta de espesor con la
edad (338) y se sabe que, aún sin ser hipertensos
(339), los norteamericanos de raza negra muestran
una progresión más rápida de las alteraciones
vasculares renales que la de los de raza blanca. En
base a ello se ha sugerido que una disminución del
coeficiente de filtración glomerular podría
explicar el defecto de la natriuresis en los
individuos de raza negra, en los de edad superior a
40 años (322) y en los hipertensos esenciales
(340), aunque otros trabajos no encuentran ningún
dato que apoye esta hipótesis en los familiares de
los hipertensos (322).
Aunque el mecanismo íntimo permanece
desconocido, hay suficientes pruebas que señalan
como defecto inicial la disminución de la excreción
urinaria de sodio, de forma que su retención en el
organismo sería la causa de la ulterior expansión
del LEC. Así, al igual que sucede en las ratas
hipertensas, se ha demostrado claramente que los
pacientes con hipertensión arterial esencial
126
presentan una natriuresis acelerada después de la
sobrecarga salina (34-1-343) y que aquélla es mucho
mayor en los hipertensos con descenso de actividad
renina plasmática (344). El incremento de la
natriuresis en estos pacientes no es atribuïble a
cambios de la presión coloidosmótica o hidrostática
del capilar peritubular renal (345), lo cual
también se ha observado en las ratas hipertensas
(346). Aquélla, no sólo tiene lugar cuando la
hipertensión está establecida sino que, al igual
que en la rata (347,348), se ha podido demostrar
antes de su desarrollo en hijos normotensos de
hipertensos esenciales (349).
La acelerada natriuresis es sugestiva de un
estado de corrección permanente del volumen del LEC
(350). En los hipertensos esenciales no ha sido
posible medir con precisión el volumen del LEC, por
lo que a pesar de que gran número de estos
pacientes son hiporreninémicos (351), las
evidencias son circunstanciales. Sin embargo, se ha
podido comprobar la corrección de volumen del LEC
en el hiperaldosteronismo primario (35S,353) y en
sujetos normales tras la administración de
aldosterona (352). Estos pacientes también
presentan un cambio en el ritmo circadiano de la
excreción renal de sodio (354), lo cual se ha
127
objetivado tanto en hipertensos esenciales (355)
como en algunos de sus hijos normotensos (322). El
hallazgo de un descenso de actividad renina
plasmática en individuos de raza negra y de edad
superior a ¿*0 años (322), el que los hijos
normotensos de los hipertensos esenciales presenten
un aumento del flujo plasmático renal y un descenso
de la actividad renina (356), son evidencias que
sugieren que en la hipertensión arterial esencial
existe un estado de continua corrección de la
expansión del LEC, a pesar de que recientes
estudios (357) no hayan podido demostrar una
correlación significativa entre la excreción
urinaria de sodio y las cifras de tensión arterial.
128
4.3. LA REDUCCIÓN DE LA INGESTA DE SAL Y SU
PAPEL EN EL TRATAMIENTO DE LA HTA
El efecto de la restricción en la cantidad de
sodio dietético como tratamiento primario de la HTA
es de difícil interpretación (35B). Ello es debido
a que los diferentes estudios llevados a cabo son,
en su mayoría, de corta duración, difieren en el
grado de restricción sódica y en los métodos para
determinar la cantidad de Na* ingerido.
Los primeros estudios llevados a cabo en este
sentido tienen en común la disminución del Na*
ingerido por debajo de 20 mEq/día. Ambard y
Beaujard, en 1904 (359) demostraron una reducción
significativa de la TA en más del 7O'/. de los
hipertensos al ingerir una dieta pobre en sal.
Posteriormente, Allen y Sherrill (360) confirmaron
los resultados de Ambard y Beaujard. Kempner (361),
en 19¿f¿f, con una dieta de agua, vegetales y arroz
consiguió la reducción de las cifras tensionales en
322 (66*/«> de 500 pacientes estudiados. Otros
trabajos posteriores (362,363) han confirmado esta
129
reducción de la TA con dietas muy pobres en Na*,
aunque en todos los casos, la normalización
posterior de la dieta ha supuesto el retorno a las
cifras tensionales previas. Este hecho, así como la
dificultad de mantener este tipo de dietas por
largos periodos de tiempo ha hecho que las
restricciones severas de Na* se hayan abandonado
como tratamiento de la HTA (358).
La restricción moderada de Na* también ha sido
utilizada como tratamiento de la HTA. En 1978
Morgan et al (364-,365) conseguían una reducciónt
media de 7,3 mm de Hg en 31 hipertensos con
tensiones de entre 95 y 109 mm Hg al someterlos a
una dieta de 70-100 mEq/día de Na* durante un
periodo de S años.
Por su parte, Kawasaki et al (366) demostraron
una reducción significativa en 9 de 20 pacientes
con una ingesta de Na* de 9 mEq/día. A estos
pacientes los llamó hipertensos sodio-sensibles por
analogía con las ratas sensibles al sodio y en
contraposición con el resto de pacientes en los que
la restricción de Na* no conseguía cambios
significativos en los niveles tensionales (sodio-
resistentes) .
Otros autores han estudiado las
características de esta respuesta hipotensora a la
130
reducción del Na*. Así Longworth et al (367)
observaron esta respuesta preferentemente en los
pacientes con renina plasmática baja. Skrabal (36B)
la relacionó con un aumento de la respuesta presora
frente a la infusión de norepinefrina y en los
últimos años se ha postulado que la respuesta
hipotensora es debida a la disminución de los
niveles de hormona natriurética "ouabaína-1ike"
(165). En cualquier caso toda la evidencia
acumulada en este sentido parece indicar que el
excesivo consumo de sal es un factor importante en
el desarrollo de la HTA y que su reducción moderada
es una pieza clave en el tratamiento de la misma
(369-373).
131
t*.t*. ALTERACIONES EN EL METABOLISMO CELULAR
DEL Na-*-. LOS SISTEMAS OE TRANSPORTE
TRANSMEMBRANOSO DE Na+ Y SU RELACIÓN CON
LA HTA
.1. INTRODUCCIÓN
La idea de que la HTA pueda estar asociada con
alteraciones del "pool" intracelular de Na* fue
sugerida por vez primera por Tobian y Binion <37¿t)
en 1952, al encontrar un aumento del contenido
intracelular de Na* en la arteria renal de
individuos hipertensos en la examinación post-
mortem. Desde entonces y hasta nuestros días, se
han caracterizado diferentes alteraciones en la
concentración intracelular de Na*, en los sistemas
enzimáticos que catalizan su transporte
transmembranoso, así como la presencia de
sustancias moduladoras de dicho transporte. Si bien
la amplia literatura al respecto ha mostrado en
muchas ocasiones resultados contradictorios, en la
133
mayoría de los casos las anomalías descritas
tienden a provocar aumentos en la concentración
intracelular de Na* que podrían estar ligados con
la etiopatogenia de la HTA.
La hipertensión arterial es una enfermedad
producida por un aumento de las resistencias
periféricas que, en gran medida, es debido al
aumento del tono de la fibra muscular lisa
vascular. El estudio del metabolismo celular del
Na* a este nivel plantea serios problemas de índole
ético y técnico en los individuos humanos. Es por
ello que la mayoría de autores han dedicado sus
esfuerzos al estudio de dicho metabolismo en las
células sanguíneas, especialmente los hematíes por
su fácil obtención y manipulación. Es evidente que
éstas células no poseen una implicación directa en
los mecanismos que regulan la TA y su estudio debe
considerarse como un modelo de lo que ocurre en
otros lugares del organismo. Es de destacar, no
obstante, que la mayoría de los sistemas de
transporte transmembranoso de Na* son comunes a
todas las células del organismo y que las
alteraciones halladas en hematíes y leucocitos, han
podido reproducirse en animales de experimentación,
en fibras musculares lisas vasculares, células del
túbulo renal y neuronas adrenérgicas.
133
Las principales alteraciones del metabolismo
celular del Na* observadas en la HTA se describen a
continuación.
4-.4-.a. AUMENTO DE LA CONCENTRACIÓN
INTRACELULAR DE Na* EN HEMATIES Y
LEUCOCITOS
En 1960, Losse et al (375) demostraron un
aumento del contenido de Na* en eritrocitos de
hipertensos esenciales. Desde entonces, numerosos
autores han medido, mediante técnicas diversas, la
concentración de Na* en eritrocitos y leucocitos.
Muchos de ellos han encontrado aumentos
significativos de este contenido en eritrocitos de
hipertensos esenciales < 194-,376-390) o en ratas
hipertensas espontáneas (391-394-). Particularmente,
un estudio de Wessels y Zumkley (385), efectuado en
300 pacientes demostró un incremento del IS*/, de la
concentración intraeritrocitaria de Na*. Otros
autores han hallado esta concentración normal
(S61 ,395-4-03) o disminuida (4-04,4-05), aunque en
muchos de ellos existe un subgrupo de hipertensos
con una concentración por encima del rango normal,
por lo que puede deducirse que la curva de
distribución del Na* intraeri trocítario en la
población hipertensa aparece sesgada hacia sus
valores más altos <4-06>.
Asimismo, la mayoría de autores han encontrado
un incremento de la concentración de Na* en
leucocitos de hipertensos esenciales (¿t05-4-16).
Algunos individuos normotensos con
antecedentes de HTA en familiares de primer grado
han demostrado tener un contenido eritrocítario de
Na* mayor que aquéllos con una historia familiar
negativa (¿fl7-4-21). De ello podría deducirse que
algunos cambios en el metabolismo celular del Na*
podrían ser détectables en una etapa
prehipertensiva, aunque también podría ser
indicador de una falta de correlación entre la
concentración intracelular de Na* y la tensión
arterial (4-11). Ello vendría avalado por la
presencia de alteraciones en la concentración
intracelular de Na* en otras enfermedades tales
como algunas anemias hemolíticas o distrofias
musculares (¿tSH).
Dado que el metabolismo celular del Na*
depende básicamente de los sistemas de transporte
transmembranoso, el aumento del contenido celular
detectado en los hipertensos debe ser atribuido a
135
alguna anomalía en estos sistemas (384,399,4-23).
.3. ALTERACIONES DE LA DIFUSIÓN PASIVA DE
El principal sistema de entrada de Na* en el
hematíe lo constituye la difusión pasiva a favor de
gradiente a través de la capa lipídica de la
membrana. Wessels et al (384), mediante técnicas
isotópicas, midieron la entrada de Na* radiactivo
(=£=Na) en el interior del hematíe. El aumento de
este flujo de entrada les llevó a sospechar que el
anormalmente elevado contenido er itrocitario de Na*
era debido a un aumento de su entrada por difusión
pasiva. No obstante, en las condiciones
experimentales por ellos utilizadas, la entrada de
S£3Na era mediada en parte por el cotransporte Na*-
K-% contratransporte Na*-Na*, transportador de
aniones y, quizás, algún otro sistema de transporte
todavía no conocido. Posteriormente, Garay et al
(248) demostraron que el flujo de la extrusión de
Na* de los hematíes en un medio rico en sacarosa y
Mg** que contenía ouabaína y bumetanida (sustancias
capaces de inhibir la bomba de Na* y el
136
cotransporte, respectivamente), mostraba las
propiedades cinéticas (dependencia linear del
contenido eritrocitario de Na* e independencia de
la concentración interna y externa de K*) de la
difusión pasiva. En un trabajo reciente, Garay y
Nazaret (195) demostraban un aumento de este flujo
de salida de Na* por difusión pasiva en una
población de hipertensos esenciales y
caracterizaban un subgrupo de pacientes cuyos
valores de difusión pasiva se hallaban claramente
por encima de los valores más altos de normalidad.
A este subgrupo se les denominó hipertensos "leak
+". Este aumento de la difusión pasiva ha sido
posteriormente confirmado también por Wessels y
Zumkley
.*». ALTERACIONES EN LA ATPasa Na-i—K+
El segundo tipo de alteración en el transporte
de Na* capaz de modificar la concentración
intracelular del mismo es un cambio en la actividad
de la ATPasa Na*-«"", principal mecanismo de
extrusión activa de Na*. La bomba de Na* se halla
presente en virtualmente todas las membranas del
137
organismo y el flujo de Na* de ella dependiente
puede ser modificado por sustancias moduladoras de
su actividad, así como por cambios en el número de
unidades proteicas de bomba de la membrana celular.
En la hipertensión arterial esencial y en las ratas
hipertensas espontáneas se han descrito diversos
cambios en el sentido de estimulación (425-432),
inhibición (415,433-439), normalidad (402,440-442)
y presencia de sustancias circulantes con capacidad
inhibidora (160-162,412,443).
No obstante, esta variedad de aparentemente
controvertidos hallazgos pueden reconciliarse para
dar lugar a conclusiones lógicas. Por ejemplo, si
un inhibidor circulante de la ATPasa Na -K"*" juega
un papel primordial en la HTA esencial o
experimental, las observaciones que demuestran
aumento o disminución del flujo dependiente de la
ATPasa pueden explicarse en base a pequeñas
diferencias en las condiciones experimentales. Con
las bombas parcialmente inhibidas puede anticiparse
que existirá un aumento compensador en el número de
bombas por célula, tal como se observa durante el
tratamiento crónico con digitálicos (444-445).
Bajo estas circunstancias las células y
tejidos de pacientes o animales de experimentación
hipertensos pueden mostrar una actividad normal,
138
aumentada o disminuida dependiente de que el
inhibidor se disocie de las bombas durante la
manipulación experimental, de que haya existido un
cambio previo en la concentración de Na"*" como
resultado de la inhibición o de que se produzca un
aumento compensador en el número de bombas.
En este sentido, Walter y Distler (4-01) han
encontrado que el flujo absoluto de Na* dependiente
de la ATPasa no difiere entre la población de
hipertensos y normotensos. No obstante, dado que
los primeros presentan un aumenta de la
concentración de Na* intracelular, el flujo
sensible a la ouabaína corregida para el Na"1"
intracelular es notablemente inferior en los
hipertensos.
La búsqueda de una sustancia natriurética ha
sido un hecho constante en la literatura médica. En
los últimos años ha existido un renovado interés en
la búsqueda de inhibidores circulantes de la ATPasa
y su papel en la génesis de la HTA.
Los experimentos de Milner et al <4-46) son
particularmente instructivas. Al estudiar dos
grupos de individuos normotensos, unos con historia
familiar de HTA y otros sin ella, demostraron en
los primeros una disminución en el flujo de Na"1"
sensible a la ouabaína. Tras 7 días de tratamiento
139
diurético este flujo aumentaba hasta la normalidad
mientras que en el grupo de sujetos sin
antecedentes familiares de HTA permanecía
inmodificado. Estos hallazgos son consistentes con
la idea de que los individuos susceptibles en el
estado prehipertensivo requerirían niveles
anormalmente altos de un inhibidor de la ATPasa
Na*-K* (hormona natriurética "ouabaína-1 ike" ) para
excretar la sobrecarga salina diaria. En el estado
prehipertensivo, los reflejos cardiovasculares
prevendrían el aumento del tono vascular y el
exceso de hormona circulante a nivel renal
contribuiría a mantener el balance sódico (4S3). El
tratamiento con diuréticos, capaz de promover una
pérdida de Na* y agua y, por tanto, una contracción
del LEC, supondría la desaparición del estímulo
para la secreción de la hormona natriurética. Ello
explicaría el aumento en el flujo de Na* sensible a
la ouabaína y la disminución del Na* intracelular
que se observa en los hematíes de pacientes
hipertensos o sus hijos normotensos cuando son
sometidos a tratamiento diurético (410).
Recientemente Díez et al (447) han estudiado
las propiedades cinéticas de la ATPasa Na*-K* en
una población de hipertensos esenciales
consiguiendo caracterizar un subgrupo de pacientes
14O
que presentan una disminución de la afinidad
aparente de la ATPasa Na*-K* para el Na*
intracelular. En la mayoría de estos pacientes, no
obstante, la velocidad máxima de la bomba se halla
aumentada. Estos resultados sugieren que, en al
menos un pequeño subgrupo de hipertensos, existe
una anomalía intrínseca de la bomba de Na* que no
depende de la presencia o no de un inhibidor
circulante. A estos individuos se les denomina
"bomba -".
. .5. ALTERACIONES EN EL COTRANSPORTE
Cl-
El cotransporte Na*-K*-Cl~ es un sistema
presente en la membrana del hematíe que cataliza
flujos de Na* y K* acoplados en ambos sentidos de
la membrana (¿t 8).
En 1979, Garay y Meyer (399) pudieron
demostrar un descenso en la actividad del
cotransporte Na"1"-K* en individuas hipertensos.
Estos hallazgos fueron confirmados por los mismos
autores, tanto al estudiar la actividad del sistema
en condiciones básales, como en eritrocitos
sometidos a una sobrecarga salina (449-451).
Desde entonces, diversos autores han llevado a
cabo estudios sobre la actividad del cotransporte.
En la mayoría de los casos el flujo de Na*
dependiente de este sistema se ha medida a una
concentración intracelular determinada de Na*, ya
sea la fisiológica o tras haber sometido a los
hematíes a una sobrecarga salina. Los resultados
son enormemente controvertidos. Mientras varios
autores han demostrado una disminución del
cotransporte en subgrupos de hipertensos esenciales
y en ratas hipertensas espontáneas
(397,398,420,441 ,452-4-62) , otros no han encontrado
diferencias significativas (406,463-470) e incluso
algunos lo han encontrado aumentado (471).
Existen asimismo marcadas diferencias
raciales, y parece evidente que en la raza negra
existe un mayor porcentaje de individuos con un
cotransporte anormalmente bajo (457,458,461).
De todo ello parece deducirse que la población
hipertensa es heterogénea por lo que respecta al
cotransporte. En este sentido Garay et al (252) han
llevado a cabo un estudio de las características
cinéticas de cotransporte en una población de
hipertensos esenciales. Midiendo el flujo de Na*
142
sensible a la furosemida a diferentes
concentraciones intracelulares del catión han
podido observar que existe un subgrupo de pacientes
con una anomalía del cotransporte en sus
eritrocitos. Esta anomalía viene definida por una
disminución de la afinidad aparente del sistema
para el Na* intracelular lo que, de alguna manera
indica que los eritrocitos de estos pacientes
requieren mayores concentraciones intracelulares de
Na* para conseguir una actividad normal "del
cotransporte. En estos pacientes la velocidad
máxima del sistema puede estar aumentada, normal o
disminuida lo que podría explicar la controversia
en los hallazgos cuando el sistema se estudia a la
concentración fisiológica de Na* o en células con
una sobrecarga máxima de este ion.
.4.6. ALTERACIONES EN EL CONTRATRANSPORTE
Na-«—Li+
En 1980, Canessa et al (£61) demostraron un
aumento de la actividad del contratransporte Na*-
Li* en los pacientes afectos de HTA esencial. En
este trabajo los hematíes eran incubados en un
medio isotónico rico en Li* con lo que se conseguí'a
sobrecargar a los hematíes con este ion.
Posteriormente se determinaba el flujo de salida de
Li* en un medio extracelular rico en sodio. Otros
autores (463) han determinado el contratransporte
como el flujo de entrada de Li* inhibido por la
floretina, o bien como el flujo de salida de Na*
estimulado por el Li* extracelular (263).
La mayoría de autores han encontrado un
aumento en la velocidad máxima (Vmax) de este
sistema en las poblaciones de HTA (260,261,397,441,
468,471-477), así como en individuos normotensos
con historia familiar de HTA (478,479). La
proporción de hipertensos afecta de esta anomalía
es extremadamente variable y viene influenciada por
la raza, la edad y la existencia de historia
familiar de HTA (481).
Se ha postulado que el contratransporte Na*-
Li* sería capaz de intercambiar Na* por H* a nivel
del túbulo contorneado proximal del riñon (258). Es
esta una hipótesis especialmente atractiva, dado
que los pacientes con un aumento en el
contratransporte Na*-Li* podrían tener un
incremento en la reabsorción tubular de Na*,
mecanismo que podría estar directamente implicado
con la patogénesis de la HTA. En este sentido el
144
trabajo de Weder apoyaría esta hipótesis al
encontrar una correlación inversa entre la
actividad del contratransporte Na^-Li*
eritrocitario y el aclaramiento renal de litio, que
es una medida indirecta de la reabsorción tubular
de Na* (SÓO).
Los estudios simultáneos del cotransporte Na"~-
K~" y el contratransporte Na^-Li"1", tales como los de
Dagher y Canessa (4é>0) y Garay et al (195,252,481),
demuestran que en la población de hipertensos
existen 2 subgrupos bien diferenciados: unos que
presentan una anomalía del cotransporte Na^-K*
caracterizada por la disminución de la afinidad
aparente del sistema transportador para el Na""
intracelular y en los cuales la Vmax del
contratransporte Na*-Li* es normal, y otros en los
que la Vmax del contratransporte Na*-Li* es
anormalmente alta mientras que la función del
cotransporte Na*"-K* es normal. A los primeros se
les denomina "Co -" y a los segundos "Contra •*•".
145
4.5. RELACIÓN ENTRE LAS ANOMALÍAS DE LOS
SISTEMAS DE TRANSPORTE Y EL AUMENTO DE LA
CONCENTRACIÓN INTRACELULAR DE Na+
Es evidente que el aumento de la entrada de
Na* en las células por difusión pasiva es capaz de
promover un aumento de la concentración
intracelular de dicho ion.
Es asimismo evidente que una disminución en la
extrusión de Na* mediada por un descenso en la
actividad de la ATPasa Na*-K* puede tener los
mismos efectos.
El hecho de que en la mayoría de hipertensos
la concentración intracelular de Na* se halle
dentro de los límites normales, hace suponer que
dichas alteraciones únicamente se pondrían de
manifiesto en condiciones en las que exista una
sobrecarga salina. En esta situación, el mal
funcionamiento de alguno de los sistemas de
transporte produciría un desequilibrio entre la
entrada y la salida de Na* que daría lugar a
aumentos de la concentración intracelular de Na*,
que serían probablemente transitorios y únicamente
manifiestos durante la situación de sobrecarga
salina.
El aumento de la difusión pasiva sería una
anomalía probablemente genética, mientras que la
disminución de la ATPasa podría tener un origen
genética o bien ser inducido por la presencia de un
inhibidor circulante con capacidad natriurética. El
hecho de que los eritrocitos aislados de algunos
pacientes hipertensos muestren una disminución de
la afinidad de la bomba para el Na~" intracelular y
de que esta anomalía sea reproducible en estados
prehipertensivos sugiere que el trastorno
fundamental sea, al menos en estos pacientes, de
origen genético.
Aparentemente más complejo resulta explicar el
mecanismo por el que la disminución del
cotransporte puede dar lugar a un aumento en el
contenido intracelular de Na*, dado que el flujo
catalizado por este sistema es del orden de unas 10
veces inferior al de la ATPasa. No obstante, si
existe un inhibidor circulante de ésta última, el
cotransporte se convierte en el principal mecanismo
regulador del exceso de Na* pudiendo aumentar hasta
10 veces el flujo de salida en condiciones básales.
Es, por tanto, lógico pensar que los pacientes con
anomalías en la función del cotransporte sean
incapaces de reaccionar frente a una sobrecarga
salina, especialmente si tenemos en cuenta que es
en esta situación cuando se produce una expansión
del LEC capaz de iniciar el proceso de liberación
de la hormona natriurética inhibidora de la ATPasa
Na*~K*.
Las anomalías en el contratransporte Na*-Li*
no pueden ser responsables de cambios en la
concentración intracelular de Na* dado que, en
condiciones fisiológicas, este sistema no es
responsable de flujos netos de Na* a través de la
membrana celular. La evidencia acumulada hasta el
momento apunta hacia la relación entre el aumento
de actividad del contratransporte y 1.a reabsorción
proximal de Na* en el riñon. En este sentido, esta
reabsorción incrementada podría provocar la
expansión del LEC y consecuentemente la liberación
de un inhibidor circulante de la ATPasa y el
aumento subsiguiente en la concentración
intracelular de Na*.
.6. RELACIONES ENTRE EL AUMENTO DE LA
CONCENTRACIÓN INTRACELULAR DE Na* Y EL
TONO VASCULAR
Hemos visto hasta el momento la existencia de
diversas anomalías del transporte transmembranoso
de Na* que, en conjunto, tienden a aumentar la
concentración del Na* intracelular o bien a
provocar una expansión del LEC, que supone el
estímulo para la secreción de un inhibidor
circulante de la ATPasa Na*-K* con lo que el
resultado final va a ser, asimismo, el aumento de
la concentración intracelular de Na*.
El aumento del tono vascular dependiente del
aumento en la concentración intracelular de Na* o
de la inhibición de la ATPasa Na*-K* es el punto
clave que permite relacionar las alteraciones del
transporte iónico con la etiopatogenia de la HTA.
Hasta el momento, varias hipótesis han tratado
de explicar esta relación.
En 1960 (48S), Tobian et al sugirieron que el
aumento del Na* intracelular podía promover una
sobrecarga acuosa en la pared vascular dando lugar,
por este mecanismo, al aumento del tono vascular.
No obstante, el aumento en el contenido de agua no
ha podido ser nunca demostrado en estudios "in
vivo" (4-83). En experimentos con perros tratados
con glucósidos digitálicos durante 1 mes se ha
podido comprobar un mínimo aumento del contenido
acuoso en arteria mesentérica (6*/.) pero no el
desarrollo de HTA <48¿t).
La ATPasa Na*-«* es electrogénica por lo que
su inhibición puede resultar en una despolarización
de la membrana celular capaz de producir un aumento
de la contract i 1 i 1idad de forma directa o
indirecta. Un mecanismo directo es difícilmente
aceptable dado que existe un considerable retraso
en observar cambios contráctiles cuando a arterias
o venas aisladas se les añade una concentración de
ouabaína suficiente para inhibir la ATPasa
( 85, 86). Indirectamente, la inhibición de la
ATPasa podría dar lugar a un aumento de la
sensibilidad a las sustancias vasoconstrictoras,
especialmente a las cateco laminas (4-87). Estudios
recientes indican que la concentración intracelular
de Na* puede regular la unión de los receptores
adrenérgicos de la membrana con sus agonistas. En
este sentido existe la evidencia de una interacción
150
entre la adrenalina y los receptores <xK de las
plaquetas. Cuando se aumenta la concentración
plaquetaria de Na* se produce un aumento en la
respuesta mediada por su agonista que, en este
caso, Be traduce en una mayor agregabi1idad
plaquetaria (¿t88,4-89>.
En el capítulo anterior hemos descrito la
existencia de un mecanismo de intercambio Na*-
Ca"1""1". Este mecanismo, que no poseen los hematíes
humanos ( 90), ha sido bien caracterizado en otras
células directamente relacionadas con el
mantenimiento de la TA, como puedan ser las
neuronas adrenérgicas, las fibras musculares lisas
vasculares o las células de los túbulos renales
(491-494).
Según la hipótesis de Blaustein
( 91, 93,4-95, 96) este mecanismo puede jugar un
papel relevante en la patogenia de la HTA. El
aumento del Na* intracelular puede suponer un
estimulo para la activación de este sistema de
transporte cuyas consecuencias finales serían la
entrada de Ca** a través del contratransporte
Na^/Ca*"", con el consiguiente aumento en la
concentración intracelular de dicho ion. Una
correlación directa entre el contenido de Ca**
plaquetario y la presión arterial ha sido
151
recientemente demostrado por Erne et al ( 97) lo
que supone un firme soporte a la hipótesis de
Blaustein.
152