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Estructura de proteínas
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diversidad química de las cadenas laterales de los aa
diversidad funcional
Reconocimiento de ligandos catalisis
Elementos
estructurales
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Para que la cadena polipeptidica funcione como
proteína, tiene que plegarse
interacc aa-aa vs aa-H2O
HIS y CIS: suelen participar activamente en la funcion
Los aa pueden cambiar su pKa según el entorno
Estabilización por interacciones no-covalentes débiles: ptes. de H, ptes salinos, V. der W., interacc. electrostáticas
Las prop. del H2O tienen importantes efectos sobre la
estabilidad
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Repetición de enlaces peptídicos
Patrones regulares: elementos de estructura secundaria
que optimizan los ptes de H de los C=O y N-H
Los patrones de estructura secundaria pueden caracterizar los
plegamientos
Clasificación estructural pero no necesariamente funcional
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Diagrama de Ramachandran
Restricciones estéricas
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Estructura secundaria: Bends (beta turns, reverse turns or
hairpin) permiten limitar el tamaño y mantener una estr. compacta
El H2O puede formar ptes
de H con esta estructura
Mayormente en superficie
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Estructura Secundaria: hélice alfa
Polaridad del enlace peptidico
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aa polares y no polares
distribuidos c/3-4 Hélices anfipáticas
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Estructura Secundaria: hoja beta plegada
Frequentemente
expuestas al
solvente
Acompañadas de
beta-turns
Ptes de H entre aa
secuencialmente
distantes
También puede ser
anfipáticas
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Barriles beta
Retinol binding
protein
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Período: 6.5 A
Frequentemente en
el interior
Necesariamente
discontinuas,
conectadas por α-
helices
Menos estables
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Preferencias conformacionales de los aa
Cadenas laterales
largas
Cadenas laterales
con ramificacion en
C beta
turns
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La formación de los elem. de estructura secundaria
es conducida por ef. hidrofóbico de aa no-polares.
No son estables en H2O aislados (sí en membranas)
Estructuras terciarias
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Conexiones entre elementos de estructura secundaria
Aceptan mutaciones: evolucion de nuevas funciones
Sitios convenientes de unión a ligandos y
reconocimiento con otras proteinas Frequentemente en
la superficie
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Estructura terciaria: generación de una compleja superficie
topográfica que permite la interacción específica con otras moleculas
Mismos elem. de estr. secundaria pero distinta estr. terciaria
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Estructura terciaria: topología y cargas complementarias (sitios
de reconocimiento en regiones de unión de elem. de estr. secundaria)
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H2O unida: parte importante de la estructura
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Enlaces covalentes estabilizan la estructura terciaria
ptes. S-S
coordinación por metales
cofactores organometalicos
glicosilación
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Estructura terciaria: estabilización por empaquetamiento
eficiente de los atomos en el interior (OJO: no perfecto!)
Motivos estructurales
Existencia de
cavidades
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Dominios: regiones estructurales compactas generalmente constituidas
por un único segmento de secuencia y suficiente estabilidad para existir
por sí mismo en solución
Solucion a un único problema: cómo
plegar la cadena polipeptidica tal de
maximizar la exposición al solvente de
los grupos hidrofílicos y minimizar la de
los grupos hidrofóbicos??
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Dominios: las proteinas multidominios probablemente evolucionaron
por fusión de genes que codifican distintas proteinas
El número de plegamientos de proteínas
es limitado: estructuras modulares
Cada dominio posee su propia función
bioquímica y la función de la proteína es
la suma de ellos
Clasificación estructural de proteínas
permite inserciones y deleciones en
loops: embellecimiento
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Estructura cuaternaria
Alfa globina
Beta globina
Hemoglobina
Las superficies son irregulares: el ajuste entre
superficies depende de la forma y
complementaridad de residuos
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E. Fischer,
1894
Teoría “Llave-cerradura”
Relación Estructura-Función
Paradigma: una secuencia – una estructura- una función
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Estado nativo
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Mioglobina: MB + O2 MBO2
Relacion estructura-función
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O2 ?
UPPS!
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Superficies y cavidades
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Superficie
(amarillo)
Surcos
(fucsia)
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Los surcos conducen a cavidades...
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Proteinas como castillos
foso Puente levadizo
muralla patio
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Unión de la proteina G al receptor
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Unión de la proteina G al receptor
Existe una primera asociacion en el “vestibulo” a 15 Å del sitio activo.
La subsequente llegada al sitio activo requiere la deformacion de la proteina
y el pasaje de la droga por un fino canal
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D. Koshland,
1958
Teoría del Ajuste inducido
Relación Estructura-Función
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Relación Estructura Función
Monod, Wyman and Changeux,
1965
Fred Karush, 1950
Diversidad Conformacional
en el estado nativo
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Estabilidad de las proteínas: Interacciones débiles y flexibilidad
La contribución entalpica es baja: aa-H2O vs aa-aa
La ganancia de entropía del H2O es la fuerza impulsora del efecto
hidrofóbico pero la entropía de la proteína disminuye
A pesar de los varios cientos de interacc. débiles, el ∆G neto es
21-42 kJ/mol, solo 10 veces la energia termica
La estructura nativa es solo marginalmente estable en H2O a
temperatura ambiente
El estado nativo de la proteina es un compromiso termodinamico
La perdida de una sola interaccion por mutacion puede acercar la
differencia de energia libre al valor de la energía termica
Eficacia de desnaturalizantes como urea, detergentes, SDS
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Plegamiento rígido → conjunto de conformaciones en equilibrio:
Multiplicidad conformacional
Actividades enzimáticas in vitro → rol de la promiscuidad en la evolucion
Estabilidad de las proteínas: Interacciones débiles y flexibilidad