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FACULTAD DE FARMACIA
UNIVERSIDAD COMPLUTENSE
TRABAJO DE FIN DE GRADO
Esclerosis Lateral Amiotrófica:
Enfermedad, tratamiento actual y nuevas
líneas de investigación. Masitinib.
Autora: Teresa Madero Jiménez
D.N.I: 05441929 Z
Tutora: Covadonga Álvarez Álvarez
Convocatoria: Junio 2017
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Índice
1. Resumen-Abstract ................................................................................................... 3
2. Glosario .................................................................................................................... 4
3. Introducción ............................................................................................................. 5
3.1. ¿Qué es la ELA? ................................................................................................ 5
3.2. Anatomía patológica .......................................................................................... 5
3.3. Etiología ............................................................................................................. 6
3.4 ¿A quién afecta? ................................................................................................. 9
3.5 Clínica .............................................................................................................. 10
3.6. Diagnóstico ...................................................................................................... 11
3.7. Tratamiento ...................................................................................................... 12
3.7.1. Medidas generales ............................................................................................... 13
3.7.2. Tratamiento no farmacológico ............................................................................ 13
3.7.3. Tratamiento farmacológico específico ................................................................ 13
3.7.4. Tratamiento farmacológico sintomático .............................................................. 15
5. Objetivos ................................................................................................................ 16
6. Métodos y materiales ............................................................................................ 16
7. Resultados y Discusión .......................................................................................... 16
7.1. Nuevas líneas de Investigación: Masitinib .......................................................... 16
7.2. ¿Qué opinan los expertos? ................................................................................... 18
7.3. Sobre Masitinib .................................................................................................... 18
8. Conclusiones .......................................................................................................... 19
9. Bibliografía ............................................................................................................ 19
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1. Resumen-Abstract
La Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA), es una enfermedad degenerativa de las
neuronas motoras que afecta tanto a hombres como a mujeres, sin importar la raza, de
edades comprendidas entre los 40 y 70 años. Actualmente carece de una terapia efectiva
para su tratamiento. El único fármaco autorizado hasta el momento es el riluzol
(Rilutek®) del que se han demostrado unos escasos e insuficientes beneficios que alargan
la vida del paciente de dos a tres meses. Es por ello una labor importante fomentar la
investigación y los ensayos clínicos en pacientes, con fármacos en los que se haya
demostrado la eficacia y seguridad.
La ELA es una enfermedad neurodegenerativa en la que, entre otros muchos factores,
la interacción entre la microglía, mastocitos y astrocitos puede causar la destrucción de
las neuronas motoras. El fármaco en estudio, Masitinib, afecta tanto a los mastocitos
como a la microglía y se demostró que es capaz de reducir la muerte y la atrofia de las
motoneuronas.
El objetivo de esta revisión bibliográfica es proporcionar una visión general a cerca
de los tratamientos actuales para la ELA y nuevas terapias con fármacos como Masitinib.
Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) is a degenerative disease of motor neurons that
affects both men and women, regardless of race, between the ages of 40 and 70. It
currently lacks effective therapy for its treatment. The only currently authorized drug is
riluzole (Rilutek®) which has shown poor and insufficient elongation of the patient's life,
only for two or three months. It is therefore important to promote research and clinical
trials in patients with drugs that have shown efficacy and safety.
ALS is a neurodegenerative disease in which, among many other factors, the
interaction between microglia, mast cells and astrocytes can cause the destruction of
motor neurons. The study drug, Masitinib, affects both mast cells and microglía, and has
shown to be able to reduce motor neuron death and atrophy.
The objective of this literature review is to provide an overview of current treatments
for ALS and new therapies with drugs such as Masitinib.
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2. Glosario
ELA: La Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) es un síndrome caracterizado por la
presencia de síntomas y signos de degeneración de la neurona motora superior y de la
neurona motora inferior, generalizados. Es la forma más frecuente de enfermedad
progresiva de la neurona motora.
Enfermedades de la neurona motora: son un grupo de trastornos neurológicos
progresivos que destruye las neuronas motoras, las células que controlan la actividad
muscular voluntaria esencial, como hablar, caminar, respirar y tragar.
Enfermedad neurodegenerativa: Es la muerte progresiva de neuronas en diferentes
regiones del sistema nervioso, que origina los signos y síntomas neurológicos y
neuropsicológicos característicos de cada trastorno. Los más frecuentes son Esclerosis
Múltiple, Alzheimer, Parkinson o la ELA.
Neurona motora superior: células nerviosas que se encuentran en la corteza cerebral
y emiten terminaciones nerviosas que forman la llamada vía piramidal que conecta
con la médula espinal. Las neuronas motoras superiores dirigen a las neuronas
motoras inferiores para producir movimientos como caminar y masticar.
Neurona motora inferior: Están situadas en el asta anterior de la médula espinal y
emiten terminaciones nerviosas que llegan directamente a los músculos del organismo
y provocan su contracción voluntaria. Las neuronas motoras inferiores controlan el
movimiento de los brazos, las piernas, el tórax, la cara, el cuello y la lengua.
Masitinib: nuevo inhibidor de tirosina quinasas de administración oral que inhibe un
número limitado de quinasas y cuya diana son mastocitos y macrófagos, células que
juegan un papel importante en el desarrollo de la ELA.
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3. Introducción
3.1.¿Qué es la ELA?
La Esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es un síndrome caracterizado por la presencia
de síntomas y signos de degeneración de la neurona motora superior y de la neurona
motora inferior, generalizados. Puede considerarse el prototipo de enfermedad neuronal
y es, probablemente, el más devastador de todos los trastornos neurodegenerativos.
Es la forma más frecuente de enfermedad progresiva de la neurona motora. En Francia
se la conoce como enfermedad de Charcot y en Estados Unidos como enfermedad de Lou
Gehrig (1).
3.2.Anatomía patológica
Es una enfermedad neurodegenerativa progresiva, en la cual las motoneuronas
superiores e inferiores, un tipo de células nerviosas localizadas en el cerebro y en la
médula espinal que inervan los músculos voluntarios, disminuyen progresivamente su
funcionamiento y mueren, lo que supone que estos músculos no reciben señales nerviosas
por lo que se debilitan y atrofian, de ahí el término “amiotrófica”. Esta debilidad y atrofia
muscular evoluciona progresivamente hasta la parálisis total de dichos músculos.
Figura 1: Célula nerviosa normal que inerva el músculo y célula nerviosa afectada por la ELA (2).
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Inicialmente la ELA puede suponer la pérdida de la función selectiva de una de las
motoneuronas, que con el transcurso del tiempo produce la pérdida progresiva de ambos
tipos de neuronas motoras. De hecho, si no existe una clara afectación de dos tipos de
motoneuronas, el diagnóstico de ELA puede ser cuestionable.
El término "Lateral" hace referencia a las áreas de la médula espinal donde se
localizan las fibras o axones nerviosos responsables últimos del control de los músculos
voluntarios. A medida que esta área se va degenerando, produce la cicatrización o el
endurecimiento ("esclerosis") en dicha región (1).
Figura 2: Regiones de la médula espinal afectadas por la ELA (3).
3.3.Etiología
En el 90% de los casos son de origen desconocido y se conoce como ELA
esporádica, puede afectar a cualquier persona sin distinguir raza ni género, y no hay
evidencia de herencia genética familiar.
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Un 10% de los casos son de origen genético y se denomina ELA familiar
(dominante), es de herencia autosómica dominante. Existe otro tipo de ELA familiar
recesiva o forma tunecina, que tiene este nombre porque esta solo descrita en familias de
origen tunecino y es de herencia autosómica recesiva. Es muy poco frecuente (1).
Lo que se tiene claro, es que el desarrollo de la ELA es multifactorial, es decir,
existen varios mecanismos implicados, con una cada vez más clara interacción entre
genética y vías moleculares.
En cuanto a la genética, se conocen varios genes que están relacionados con la ELA:
- SOD1m: Es la forma mutada de la Superóxido dismutasa de Cobre/Zinc (SOD1),
la principal enzima antioxidante neuronal que cataliza la eliminación de radicales. Una
alteración en la actividad de la SOD1 causaría un aumento de radicales de oxígeno libre
(ROS) conduciendo al estrés oxidativo con el consiguiente daño celular que produce la
muerte de la neurona. Ha sido identificada en un 25% de los casos de ELA familiar (4), (5),
(6).
- TDP-43: Las mutaciones en el gen que produce la TDP-43 pueden causar que esta
proteína se acumule en las células. La acumulación de TDP-43 en el interior de las
neuronas motoras puede alcanzar niveles tóxicos, unirse al ARN y alterar sus funciones
(7).
- VCP, CHMPB, DCTN1: genes relacionados con la autofagia: proceso celular que
se encarga de la degradación y reciclaje de componentes celulares. Se han visto
implicados en varios casos de ELA familiar (1).
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Entre los factores bioquímicos implicados en el desarrollo de la ELA, caben destacar:
Estrés oxidativo, inflamación, agregación proteica, activación anómala de la apoptosis,
disfunción de la mitocondria y excitotoxicidad del glutamato entre otros.
Figura 3: Factores bioquímicos que participan de numerosas vías moleculares implicados en la ELA.
1. Excitotoxicidad por glutamato: el glutamato es el principal neurotransmisor
excitador dentro del sistema nervioso, activa receptores de la neurona motora
produciendo una alteración mitocondrial y estrés oxidativo, que se pueden combinar
en un círculo vicioso que culmina finalmente con la muerte de la neurona motora.
2. Alteración de función de las mitocondrias: son los orgánulos celulares responsables
del mantenimiento energético tanto de la neurona como del músculo, así como de la
producción de la señal que precede a la muerte neuronal programada (apoptosis). En
los estudios post-mortem de pacientes con ELA encontramos inmuno-marcaje
relacionado con apoptosis (caspasas) en las neuronas motoras.
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3. Alteración del citoesqueleto neuronal: En los estudios post-mortem de pacientes
con ELA se han encontrado cuerpos de inclusión, acúmulo de neurofilamentos y
balonamientos axonales, apoyando la hipótesis de que hay una alteración en el
trasporte axonal involucrada en la ELA.
4. Alteración de células gliales: astrocitos y microglía, que rodean las neuronas
motoras: este mecanismo puede explicar el proceso por el cual la degeneración de
neurona motora comienza focalmente pero gradualmente se extiende a grupos
contiguos de neuronas motoras. La interacción entre neuronas motoras y células
gliales es importante en la evolución progresiva y puede contribuir a la desaparición
de las neuronas motoras (6), (14).
3.4 ¿A quién afecta?
La proporción hombre/mujer es de 1,5:1, aunque tiende a igualarse e incluso invertirse
en las últimas décadas de la vida (1).
El rango de edad para desarrollar la enfermedad va desde 20 hasta los 90 años, siendo
40-70 años el pico máximo de desarrollo de la misma. La supervivencia media es de 3
años, depende sobre todo de la precocidad con la que se vea afectada la respiración, y la
edad de comienzo, cuanto más mayor, más mortal. El 20% vive cinco años o más y
aproximadamente el 10% vivirá más de diez años (Gráfico 2) (15).
Gráfico 2. Supervivencia media de pacientes con ELA
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Los datos de incidencia y prevalencia se han obtenido mediante estudios de población
a través de datos recogidos de distintas fuentes. En estos trabajos se analizan diferentes
estudios europeos, norteamericanos y uno de Oriente medio, y se ha encontrado una
incidencia de 1,4 a 2,6 por 100.000 habitantes, con una prevalencia de 2,7 a 3,1 (1).
Según la Fundación Española para el Fomento de la Investigación de la ELA
(FUNDELA), se estima que en España cada año se diagnostican casi unos 900 nuevos
casos de ELA (2 a 3 por día) y que el número total de casos ronda las 4.000 personas. La
incidencia de esta enfermedad en la población española es de 1 por cada 50.000 habitantes
y la prevalencia es de 1/10.000 (4).
3.5 Clínica
Se distinguen tres formas de comienzo de ELA (1):
1. Atrofia muscular progresiva (por lesión motora espinal).
2. Parálisis bulbar progresiva: de comienzo con disartria y disfagia.
3. Combinación de lesión de motoneuronas superior e inferior desde el inicio.
En cuanto a la evolución y a la anatomía patológica, las tres formas casi siempre se
acaban confundiendo.
Los síntomas iniciales varían de unos pacientes a otros, lo que sí experimentan todos
en común, es una debilidad y una parálisis muscular progresiva. Los síntomas y signos
más frecuentes derivados de la degeneración de las neuronas motoras en la médula espinal
incluyen debilidad, atrofia muscular, hipo/arreflexia, hipotonía o flacidez, fasciculaciones
y calambres musculares (Tabla1).
Estos síntomas pueden comenzar como debilidad en manos, brazos, piernas o los
músculos del habla, de la acción de tragar, o de la respiración en las últimas fases de la
enfermedad, en la cual el paciente necesitará ayuda permanente para respirar para poder
sobrevivir.
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Motoneurona inferior Motoneurona superior
Debilidad (acentuada) Debilidad (leve)
Atrofia muscular (acentuada, precoz) Atrofia muscular (leve)
Hiporreflexia o arreflexia Hiperreflexia, clonus
Hipotonía Espasticidad
Fasciculaciones Perdida de la destreza
Calambres musculares Reflejos patológicos (signo de Babinski)
Tabla 1. Síntomas y signos más frecuentes, por afectación de la motoneurona superior e inferior.
Otros síntomas frecuentes, que normalmente aparecen como consecuencia de los
síntomas anteriores, son:
- Síntomas respiratorios: consecuencia de la debilidad muscular respiratoria. La
insuficiencia respiratoria es la causa más frecuente de muerte.
- Pérdida de peso: en los estadíos finales de la enfermedad por una pérdida de
progresiva de masa muscular.
- Fatiga, estreñimiento, edemas.
Síntomas muy poco frecuentes de la enfermedad son: alteraciones sensitivas,
demencia, Parkinson y/o alteraciones del Sistema Nervioso Autónomo.
Asimismo, existen algunas funciones que permanecen inalteradas durante el
transcurso de la enfermedad, tales como: la sensibilidad, la inteligencia, el sentido de la
vista, del tacto, del oído, del gusto y del olfato. También se conservan los movimientos
oculares, la función sexual y los músculos de los esfínteres que controlan la defecación y
la micción (1).
3.6.Diagnóstico
El diagnóstico es fundamentalmente clínico, es decir, no existe ninguna prueba
específica que determine el diagnóstico definitivo. Para confirmar el diagnóstico de ELA,
se deben practicar numerosas pruebas para descartar otras enfermedades que pueden tener
síntomas similares a los de la ELA.
Entre las pruebas que se realizan se encuentran: la resonancia nuclear magnética,
cerebral o espinal, un estudio electromiográfico de la función neuromuscular y una batería
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de análisis de sangre y de orina específicos. Se recomienda que los pacientes tengan un
segundo diagnóstico realizado por un médico con experiencia en ELA, con el fin de
reducir el número de diagnósticos incorrectos.
Con estas pruebas, el estudio de la historia clínica del paciente, exploración física y
un detenido examen neurológico, los especialistas pueden llegar al diagnóstico definitivo
que en muchas ocasiones, puede tardar varios meses en producirse.
A la hora de comunicar el diagnóstico al paciente es recomendable ser honesto y
esperanzador. Se trata de un momento delicado para el paciente donde le surgirán muchas
preguntas e incertidumbre a la hora de afrontar la situación, es por ello aconsejable que a
cada paciente se le trate de manera individualizada, tratando de cubrir las necesidades
particulares de cada individuo (1), (8), (9).
3.7.Tratamiento
Aun siendo la ELA una enfermedad que sigue un curso inexorable, la calidad de vida
de los pacientes, e incluso su tiempo de supervivencia, cambia significativamente con una
actuación médica correcta. Por ello la calidad de vida del paciente va a depender en gran
medida de la atención que reciban.
A la hora de planificar el tratamiento hay que tener en cuenta que como se trata de un
proceso donde intervienen numerosas vías moleculares y genes, serán varias las unidades
del hospital encargadas de planificar el tratamiento. El equipo multidisciplinar debe
contar con un neurólogo, un gastroenterólogo, un neumólogo, un rehabilitador, el
coordinador de enfermería, endocrinólogo/dietista, un psicólogo/psiquiatra y un asistente
social.
Para establecer el tratamiento se puede distinguir entre:
1. Medidas generales
2. Tratamiento no farmacológico:
a. Asistencia nutricional.
b. Asistencia psicológica.
c. Asistencia respiratoria.
d. Ayuda social y autoayuda.
3. Tratamiento farmacológico Específico: Rilutek® y antioxidantes
4. Tratamiento farmacológico Sintomático
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3.7.1. Medidas generales
- Actividad física (rehabilitación) y mental.
- Dieta rica y variada.
- No fumar.
- Vacunación antigripal y antineumocócica: para prevenir las infecciones respiratorias.
3.7.2. Tratamiento no farmacológico
- Asistencia nutricional: valoración del estado nutricional cada trimestre. Determinar el
grado de disfagia: si es moderada/severa, la nutrición será por sonda
nasogástrica/nasoentérica o gastrostomía endoscópica percutánea (GEP).
- Asistencia psicológica: el objetivo del apoyo emocional es ayudar a la unidad familiar
a afrontar la enfermedad, intentando conseguir bienestar psicológico. Tarea a realizar
por un equipo interdisciplinario formado por médicos, psicólogos, fisioterapeutas,
terapeutas ocupacionales, dietistas, trabajadores sociales, voluntarios y familia.
- Asistencia respiratoria: el soporte ventilatorio mecánico es el único tratamiento eficaz
de la disfunción respiratoria, aconsejándose instaurarla desde sus estadios iniciales en
función de la presencia de síntomas respiratorios, acompañados o no de alteraciones
gasométricas o de pruebas funcionales. La ventilación mecánica domiciliaria puede
hacerse con acceso no invasor de la vía aérea (mascarilla nasal, BiPAP) o invasor
(traqueostomía, respirador volumétrico).
3.7.3. Tratamiento farmacológico específico
1. Riluzol (10).
Indicación terapéutica: Actualmente el Riluzol, es el único fármaco aprobado para el
tratamiento patogénico de la enfermedad. RILUTEK® está indicado para prolongar la
vida o el tiempo hasta la instauración de la ventilación mecánica en pacientes con ELA.
Los ensayos clínicos han demostrado que RILUTEK® aumenta la supervivencia de
pacientes con ELA, sin intubación y sin traqueotomía, mientras que en las últimas etapas
de la enfermedad no se ha demostrado que sea efectivo.
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Mecanismo de acción: puesto que se ha demostrado con numerosos estudios que el
glutamato juega un papel importante en la muerte de las células, se ha propuesto que el
riluzol actúa por inhibición de procesos relacionados con el glutamato. El mecanismo de
acción no está claro.
Eficacia y seguridad clínica: En un ensayo, 155 pacientes aleatorizados recibieron
riluzol 100 mg/día (50 mg dos veces al día) o placebo y se sometieron a un seguimiento
de 12 a 21 meses. La mediana del tiempo de supervivencia fue respectivamente de 17,7
meses para el grupo de riluzol frente a 14,9 meses para el grupo placebo.
En un ensayo dosis-respuesta, 959 pacientes con ELA fueron aleatorizados para
recibir uno de los cuatro tratamientos: riluzol 50, 100, 200 mg/día, o placebo y fueron
sometidos a un seguimiento de 18 meses. La mediana del tiempo de supervivencia
alcanzó 16,5 meses para el grupo de riluzol 100 mg/día frente a 13,5 meses para el grupo
placebo respectivamente.
Reacciones adversas más frecuentes
- Náuseas y vómitos
- Astenia, somnolencia.
- Parestesias periorales
- Hepatotoxicidad:
o Elevación transaminasas (leve, transitoria). Suspender si las transaminasas
se elevan cinco veces lo normal.
o Controles analíticos tres primeros meses y trimestrales hasta completar el
año.
Ensayo (n) Riluzol/placebo Supervivencia (meses) Riluzol vs
Placebo
155 50mg/12h Riluzol vs Placebo 17,7 meses Riluzol vs 14,9 meses
Placebo
Dosis-respuesta
959
50,100,200mg/día Riluzol vs
Placebo
16,5 meses (Riluzol 100mg) vs 13,5
Placebo
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2. Vitaminas antioxidantes
Como se explicó anteriormente el estrés oxidativo, juega un papel importante en la
patogenia de la enfermedad. Se pueden administrar agentes antioxidantes pues aunque no
existen ensayos a gran escala, han demostrado retrasar el inicio de síntomas en ratones
transgénicos SOD1. Fármacos baratos, fácil acceso y buen perfil seguridad (1).
- Vitamina E: se administra una dosis de 2000UI/día.
- Vitamina C: 500-1000 mg/día
3.7.4. Tratamiento farmacológico sintomático
Para tratar los síntomas derivados de los procesos patogénicos de esta enfermedad, se
utilizan los siguientes medicamentos:
- Sialorrea, es la dificultad para tragar saliva, se puede administrar amitriptilina,
anticolinérgicos, antihistamínico (difenhidramina), glicopirrolatos, parches de
escopolamina y sulfato de atropina. Si la secreción salivar muy espesa, añadir
propranolol. Otra opción es una infiltración de toxina botulínica.
- Síntomas pseudobulbares que se manifiestan como trastornos deglución,
fonación, perdida movilidad de la lengua y risas espasmódicas, el fármaco de
elección es la amitriptilina. Otros: ISRS, carbonato de litio y la L-dopa.
- Fasciculaciones, por contracciones de unidades motoras secundarias a impulsos
que nacen en la parte distal de los axones motores. Se recomienda reducir la
ingesta de cafeína y nicotina. Tratar con benzodiazepinas (lorazepam), magnesio
o antiepilépticos (fenitoína, carbamacepina o gabapentina).
- Calambres por hiperexcitabilidad de los axones motores. Elección: Sulfato de
quinina o antiepilépticos (fenitoína, carbamacepina, gabapentina).
- Edemas producidos por una inmovilidad prolongada y falta de bombeo muscular.
El tratamiento de elección son los diuréticos.
- Espasticidad por degeneración de las motoneuronas superiores. Tratamientos de
elección: Baclofeno, Diazepam, o Infiltraciones toxina botulínica.
- Estreñimiento: modificaciones dietéticas e hidratación, así como laxantes como
lactulosa.
- Dolor: AINEs, antidepresivos tricíclicos, antiepilépticos (para el dolor
neuropático) y opiáceos.
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5. Objetivos
El objetivo de este trabajo es realizar una revisión bibliográfica sobre la enfermedad
de la ELA, los tratamientos actuales y las nuevas líneas de investigación de fármacos para
curar esta enfermedad. El trabajo está centrado en el tratamiento actual y en los ensayos
clínicos realizados con Masitinib que arrojan resultados positivos para los pacientes de
ELA.
6. Métodos y materiales
Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica en las bases de datos PubMed y Google
Académico, a lo largo de los meses Marzo, Abril y Mayo de 2017.
PubMed a través de los siguientes términos Mesh: (als treatment) AND (masitinib)
Mediante filtros adicionales se seleccionaron aquellos artículos pertenecientes a
revisiones sistemáticas, ensayos clínicos y revisiones. Se limitaron los resultados a
artículos en inglés y castellano. Se excluyeron los estudios no relacionados directamente
con el tema del trabajo, al mismo tiempo que se incluían artículos a los que hacía
referencia la bibliografía de los diferentes estudios seleccionados.
Además, se han utilizado otras bases de datos referenciales, tales como MedlinePlus
y la Agencia Española del medicamento y productos sanitarios (AEMPS).
Una de las principales herramientas de trabajo fue el libro especializado del Doctor
Luis Mora, Esclerosis Lateral Amiotrófica, una enfermedad tratable.
Por último, se obtuvo información de artículos publicados en las siguientes revistas:
Médecine/sciences y AB Science.
7. Resultados y Discusión
7.1. Nuevas líneas de Investigación: Masitinib
Existen numerosas evidencias que sugieren que la ELA es una enfermedad
neurodegenerativa en la que, entre otros muchos factores, la interacción entre la
microglía, mastocitos y astrocitos puede causar la destrucción de las neuronas motoras.
El fármaco en estudio, Masitinib, afecta tanto a los mastocitos como a la microglía y se
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demostró que es capaz de reducir la muerte y la atrofia de las motoneuronas en modelos
de ratones y ratas.
Por primera vez en 20 años, desde el Riluzol, un ensayo clínico arrojó resultados
positivos para los pacientes de ELA, procedentes de un ensayo clínico realizado con
Masitinib. El estudio AB10015 fue un ensayo doble ciego, randomizado, con control
placebo, en fase II/III multicéntrico que compara la eficacia y seguridad de Masitinib en
combinación con Riluzol frente a la combinación de placebo con Riluzol en pacientes de
ELA.
AB Science SA, compañía farmacéutica especializada en la investigación, desarrollo
y comercialización de inhibidores de proteína quinasas, afirmó que un análisis intermedio
predefinido de su ensayo fase III de control al azar para evaluar el tratamiento de ELA,
ha cumplido su objetivo primario.
De acuerdo con el protocolo del estudio, se planificó un análisis intermedio en 191
pacientes (el 50%) que alcanzó el punto de tratamiento de 48 semanas. El punto de
terminación del análisis intermedio se basó en un cambio desde el inicio hasta la semana
48 de tratamiento en la escala funcional de evaluación de la ELA (ALSFRS-R). El valor
de la ALSFRS-R es un instrumento de evaluación validado para medir la progresión de
la discapacidad en pacientes con ELA que relaciona significancia con calidad de vida y
supervivencia. Esta evaluación está recomendada por la agencia europea del
medicamento (EMA) y la FDA para medir la eficacia en pacientes de ELA.
Los análisis secundarios significaron cambios en la capacidad de fuerza vital,
indicador de la función respiratoria, y evaluación combinada de función, que supone otro
punto de terminación validado que clasifica a los pacientes en base al tiempo de
supervivencia y puntuación en ALSFRS. El análisis intermedio fue diseñado para que
fuera un éxito si la diferencia previamente especificada entre los grupos de tratamiento
podía ser detectada con un valor p menor a 0,0311.
El análisis primario fue un éxito, con un valor p menor de 0.01. Todos los análisis de
sensibilidad del punto primario de terminación fueron positivos. El estudio también
obtuvo un éxito en sus criterios secundarios (FVC y CAFS). La frecuencia de eventos
adversos tanto graves como los que llevaron al abandono del tratamiento, fueron similares
entre las dos ramas del tratamiento (8), (11), (12), (13).
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7.2. ¿Qué opinan los expertos?
Alain Moussy, presidente de AB Science SA, afirmó que “el resultado positivo del
estudio en ELA es un hito importante en el desarrollo de Masitinib en neurología.
Pretendemos compartir los datos con la EMA y la FDA para discutir la posibilidad de
presentar una petición para la comercialización autorizada de Masitinib para el
tratamiento de la ELA”.
El presidente del comité científico Olivier Hermine, aseguró que “los datos no
clínicos (datos estadísticos) demostraron que Masitinib es efectivo en modelos animales
de ELA al bloquear las proliferación de células gliales, lo que resulta en una reducción
de la atrofia neuronal. El resultado positivo de este estudio clínico demuestra que este
novedoso mecanismo de acción es relevante para el tratamiento de la ELA en humanos”.
Según el doctor Mora, coordinador en España del Proyect MinE y jefe de sección del
Hospital Carlos III donde se ha desarrollado el ensayo en España, “los resultados de este
análisis intermedio del ensayo en fase III de Masitinib son muy impresionantes y dan
esperanza de que podríamos tener pronto nuevos y más efectivos tratamientos
disponibles, dependiendo de la aprobación de las agencias reguladoras” (8), (11), (12), (13).
7.3. Sobre Masitinib
Masitinib es un nuevo inhibidor de tirosina quinasas de administración oral que
inhibe un número limitado de quinasas y cuya diana son mastocitos y macrófagos, células
importantes en el sistema inmune.
El mecanismo de acción primario de Masitinib es regular la activación anormal de la
neuroglía al causar la inhibición del receptor CSF-1R. A través de esta diana, Masitinib
es capaz de inhibir la proliferación de las células gliales y su activación, incluyendo los
fenotipos malignos que inducen la muerte de las motoneuronas. Como mecanismo
secundario de acción, Masitinib actúa en los mastocitos, a través de la inhibición de las
rutas de señalización de c-kit/SCF y LYN/FYN. En consecuencia, Masitinib es capaz de
modular la permeabilidad de la barrera hematoencefálica y modula la actividad de los
mastocitos, incluyendo la comunicación ente las mastocitos y la microglía lo que resulta
en una reducción de los mediadores de inflamación.
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En base a este mecanismo de acción, Masitinib puede tener un efecto en los síntomas
asociados con la inflamación, enfermedades del sistema nervioso central y en la
degeneración causada por estas enfermedades.
Estado de droga huérfana: Masitinib recibió la designación de droga huérfana para la
ELA, por la FDA y la EMA (8), (11), (12), (13).
8. Conclusiones
Resulta objetiva la necesidad de nuevas terapias para el tratamiento de la ELA, ya que
actualmente es una patología de difícil diagnóstico y sin tratamiento curativo.
El Riluzol es el único fármaco aprobado hasta el momento y aunque alarga la vida de
los pacientes, de dos a tres meses, resulta insuficiente como terapia definitiva.
Gracias a las nuevas líneas de investigación poco a poco se van descubriendo nuevas
moléculas. En este trabajo se explica cómo Masitinib se está desarrollando en diferentes
enfermedades incluyendo el cáncer, inflamación y en ciertas enfermedades del sistema
nervioso central. A través de su acción en mastocitos y microglía, provoca la inhibición
de procesos inflamatorios.
Masitinib puede tener un efecto en los síntomas asociados con la inflamación y
enfermedades del sistema nervioso central y en la degeneración causada por estas
enfermedades.
9. Bibliografía
1. Mora Pardina Jesús S. Esclerosis Lateral Amiotrófica, una enfermedad tratable.
España. Prous Science S.A. 1999.
2. Stanford Giving Tree: About ALS [Internet]. Disponible en:
http://web.stanford.edu/group/givingtree/aboutALS.html
3. Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) | Institut Guttmann [Internet]. Disponible en:
http://www.guttmann.com/en/treatment/amyotrophic-lateral-sclerosis-als
4. Información General | FUNDELA [Internet]. Disponible en:
http://www.fundela.es/ela/informacion-general/
20
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