es un síndrome poligénico caracterizado por disfunción ventricular progresiva, con la activación...

Es un síndrome poligénico caracterizado por disfunción ventricular progresiva, con la activación de mecanismos compensatorios que al inicio son benéficos, pero a largo plazo causan cambios maladaptativos en el miocardio.

Estos incluyen: activación neurohumoral, hiperactividad simpática dirigida al corazón y riñón, el estiramiento mecánico incrementado del ventrículo izquierdo, hipertrofia de los cardiomiocitos y el estrés de pared asociados con dilatación ventricular, representan los principales mediadores de la progresión de la enfermedad.

Hani NS, Victor GS, Reversal of Chronic Molecular and Cellular Abnormalities Due to Heart Failure by Passive Mechanical Ventricular Containment. Circ Res. 2003; 93: 1095 – 1101. Integrative Physiology.

INDICE

Las manifestaciones clínicas de Insuficiencia cardiaca (IC) son características de un corazón que ha compensado de manera crónica trastornos subyacentes (hipertensión arterial, ateroesclerosis, etc) y subclínicos, los cuales han agotado la reserva cardiaca de tal manera que cuando se presenta un evento agudo que añade mas carga de trabajo al ventrículo izquierdo, éste falla, y es cuando observamos las manifestaciones clínicas de IC.

Algunos de los eventos agudos precipitantes pueden ser: Infarto al Miocardio, Crisis Emocionales, Anemia, Tirotoxicosis, Embarazo, Arritmias, Cardiopatías Reumáticas, Endocarditis Infecciosa, Esfuerzo Físico, Excesos hidroelectrolíticos, Tromboembolia Pulmonar, entre otros.

Las diferentes descripciones de IC son útiles clínicamente en etapas tempranas de la enfermedad, sin embargo, en etapas avanzadas éstas se superponen y son menos evidentes.

Estas se relacionan en si la falla está en la habilidad contráctil y la fracción de expulsión (disfunción sistólica - DS) o en la relajación y la capacidad de llenado (disfunción diastólica - DD). Las manifestaciones de DS se relacionan con datos de hipoperfusión (debilidad, fatiga, baja tolerancia al ejercicio, etc), mientras que las de DD se relacionan con manifestaciones de presiones de llenado altas.

La DD puede ser causada por incremento en la resistencia ventricular al llenado (Hipertensión Arterial Sistémica, pericarditis), relajación ventricular disminuida (Hipertensión Arterial Sistémica, Cardiopatía Isquemica), fibrosis miocárdica e infiltración (Dilatación, Isquemia crónica, cardiomiopatía restrictiva).

La IC de bajo gasto ocurre en pacientes con cardiopatía isquemica, enfermedad cardiaca hipertensiva, cardiomiopatía dilatada, enfermedad valvular o pericárdica. La IC de alto gasto se puede ver en el hipertiroidismo, anemia, embarazo, entre otros. El gasto cardiaco normal oscila entre 2.2 a 3.5 L/min/m2. En la práctica clínica no siempre es clara esta distinción, ya que pacientes catalogados como “bajo gasto” pueden tener el gasto cardiaco en rangos normales, y es en el esfuerzo físico donde éste no se eleva normalmente.

Por otro lado, pacientes catalogados como “alto gasto”, el gasto cardiaco puede permanecer en los límites superiores dentro de lo normal, aunque pudo haber estado elevado antes de que se desarrollara la IC y éste halla caído a los límites superiores normales. La falla cardiaca de alto gasto depende de la enfermedad subyacente que la cause, por ejemplo, en la anemia, la anoxia miocardica altera el metabolismo y deprime la función contráctil, además de que el corazón es estimulado por el simpático para suplir las necesidades periféricas de oxigeno.

El prototipo de paciente con IC aguda es aquel que sufre un infarto al miocárdio o ruptura de una válvula. La IC crónica se puede ver en pacientes con cardiomiopatía dilatada o enfermedad multivalvular progresiva. La IC aguda es básicamente sistólica y la caída del gasto cardiaco resulta en hipotensión sin edema periférico.

En la IC crónica, la TA puede ser mantenida por periodos largos, sin embargo ocurre edema progresivo con el avance de la enfermedad. Estas distinciones se basan en el tiempo, sin embargo, no están separadas.

Por ejemplo, los diuréticos y la restricción de sodio retardan el desarrollo de disnea y edema en pacientes con enfermedad crónica hasta que un episodio, como una arritmia o infección, precipita una falla aguda. Se dice entonces que éste paciente tiene un curso crónico agudizado.

Muchas de las manifestaciones de IC resultan de la acumulación de sangre (fluídos) en uno o ambos ventrículos. Este fluido generalmente se localiza antes de la cámara cardiaca que se comienza a afectarse. Por ejemplo, los pacientes con sobrecarga ventricular izquierda (hipertensión arterial) o con debilidad ventricular (pos-infarto) desarrollan disnea y ortopnea como resultado de la congestión pulmonar, condición referida como IC izquierda.

En contraste, cuando esta afectado el ventrículo derecho (infarto, cor pulmonale, etc), los síntomas que resultan de la congestión pulmonar como ortopnea o disnea paroxística nocturna son menos comunes y el edema, la hepatomegalia congestiva y la distensión venosa periférica son mas prominentes; éstas son evidencias de IC derecha. Sin embargo, en la enfermedad avanzada estas distinciones no son claras ya que suelen afectarse ambos ventrículos originando datos de falla tanto derecha como izquierda.

La falla retrograda consiste en la inhabilidad de un llenado ventricular eficiente o la incapacidad de descargar la sangre del corazon. Como consecuencia las presiones auriculares y venosas se elevan y ocurre retención hidrosalina conduciendo a edema pulmonar. La falla anterógrada consiste básicamente en la falla del corazón para expulsar la sangre a las arterias, de modo que la hipoperfusión renal conduce a retención hidrosalina con la activación del sistema renina angiotensina aldosterona (SRA). Ambas condiciones suelen presentarse en los pacientes con IC.

Por ejemplo, cuando gran cantidad de ventriculo izquierdo sufre infarto, aunque la fracción de eyección y la TA caen súbitamente, (manifestaciones de falla anterógrada), el paciente pude presentar edema pulmonar agudo por la congestión pulmonar (falla retrógrada). Si el paciente sobrevive al infarto, las manifestaciones clínicas de un corazón deprimido de manera crónica incluyen retención hidrosalina a largo plazo.

De modo similar, en el caso de tromboembolia pulmonar masiva, el ventriculo derecho se dilata y la presión venosa sistémica se eleva (falla retrograda) o el paciente puede desarrollar choque secundario a bajo gasto (falla anterógrada), pero este estado de bajo gasto se mantiene antes de que la retención hidrosalina causen edema.

La redistribución del gasto cardiaco es un mecanismo compensatorio importante cuando el gasto esta reducido. Esta redistribución es mas marcada cuando un paciente con IC realiza esfuerzo físico, pero conforme avanza la enfermedad, la redistribución va ocurriendo cada vez mas en el reposo. El flujo sanguíneo se redistribuye hacia óganos vitales como el miocárdio y cerebro para mantener flujos normales o cerca de lo normal, mientras que el flujo a áreas menos críticas se reduce como en piel, músculo y vísceras.

Disnea paroxística nocturna Distensión venosa en el cuello Estertores Cardiomegalia Edema pulmonar agudo Galope, S3 Presión venosa incrementada Reflujo hepatoyugular

Edema periférico Tos nocturna Disnea de esfuerzo Hepatomegalia Derrame pleural Reducción de la tercera parte de la capacidad vital Taquicardia 120 x´

MAYOR O MENOR: Périda de peso 4.5 kg en 5 días de tratamiento

La vasoconstricción adrenérgica es responsable de esta redistribución, la cual es también responsable de muchas manifestaciones de IC, tales como la retención hidrosalina (reducción del flujo renal y activación del SRA), febricula (reducción del flujo cutáneo) y fatiga (reducción del flujo muscular).

WA. Marganski, VM De Biase, Demonstration of altered fibroblast contractile activity in hypertensive heart disease. Cardiovascular Research 60 (2003) 547 – 556.

Existe un sistema renina angiotensina (RA) autócrino cardiaco (C-RA) independiente del sistema RA endocrino. El sistema C-RA funciona principalmente para promover cambios lentos adaptativos en la estructura y función del órgano a través de sus efectos en los fibroblastos cardiacos, éstos contienen todos los elementos del sistema. La Ang II los estimula para producir mas matriz extracelular (MEC), expresar mas -actina de músculo liso, incrementar su adhesión a la MEC por la regulación a la alta de integrinas. Estos efectos son bloqueados por antagonistas del receptor AT1 e Inhibidores de la ECA.

La enfermedad cardiaca hipertensiva (ECH) se presenta en pacientes con hipertensión crónica, se caracteriza por remodelamiento masivo, hipertrofia, fibrosis y disfunción ventricular, esta entidad es la antesala para la Insuficiencia Cardiaca en gran cantidad de pacientes.

INDICE

Posiblemente la etiología de la ECH se deba a la elevación crónica de la TA en conjunción con factores genéticos que causan la regulación a la alta del sistema C-RA, con la consecuente actividad excesiva miofibroblastica y características de la ECH.

Los fibroblastos de los pacientes con ECH son hipercontractiles, la Ang II media este proceso desde etapas tempranas de la enfermedad y lo mantiene, esto es revertido por antagonistas del receptor AT1. Los fibroblastos cardiacos están organizados en capas interconectadas concéntricas en el miocardio de ese modo distribuyen el estrés contráctil, cuando existe ECH alteran la configuración miocárdica y adoptan una que le permita funcionar a un estrés contráctil mayor. Para mayores detalles dirigete a la sección de Mecanotransducción y Remodelamiento.

WA. Marganski, VM De Biase, Demonstration of altered fibroblast contractile activity in hypertensive heart disease. Cardiovascular Research 60 (2003) 547 – 556.

AK Lund, MB Goens, Cardiac hypertrophy in Aryl hydrocarbon receptor null mice is correlated with elevated angiotensin II, endothelin-1, and mean arterial blood pressure. Toxicology and Applied Pharmacology 193 (2003) 177 – 187.

La ET1 y la Ang II participan en un circuito de retroalimentación positiva, la ET1 favorece la conversión de Ang I a Ang II, posteriormente, la Ang II activa la transcripción del gen de la ET1 y de la enzima convertidora de endotelina, efectos que estimulan la proliferación endotelial, células de músculo liso vascular (CMLV) y fibroblastos, efectos característicos del crecimiento de la pared vascular e hipertrofia de la pared cardiaca en hipertensión e insuficiencia cardiaca.

La fibrosis cardiaca progresiva contribuye al endurecimiento muscular y desarrollo de disfunción diastólica. La estimulación de la síntesis de matriz extracelular ocurre como una respuesta adaptativa al incremento en la tensión de pared y/o a la estimulación de ET1 y Ang II.

INDICE

El bloqueo de los receptores ET atenúa la actividad del sistema Renina Angiotensina y simpático, reduciendo la TA. La ET1 tiene efectos proarritmogenicos y las arritmias son una causa importante de mortalidad en ICC. El antagonismo de los receptores ET previene arritmias, falla de bomba y el remodelamiento cardiaco.

El receptor de hidrocarburos arilo (AhR) consiste en un factor de transcripción que media la expresión o represión de genes involucrados en la Hipertensión Arterial e Insuficiencia Cardiaca (ET1, Ang, miosina- ligera y pesada) posterior a la unión de dioxina (no digoxina), el AhR es activado por un ligando endógeno aún no descubierto. Los agonistas del AhR producen hipertensión (vasoconstricción) por la degradación acelerada del AhR posterior a su activación. Por lo tanto, el AhR es un factor represor de la vasoconstricción, cuando no se unen sus agonistas. El AhR está regulado por la vía del factor inducible por la hipoxia 1 (HIF-1 ), la cual comparte los elementos señalizadores de la proteína de choque termico 90 (hsp 90), la cual es un mediador que participa en el desarrollo de hipertrofia.

AK Lund, MB Goens, Cardiac hypertrophy in Aryl hydrocarbon receptor null mice is correlated with elevated angiotensin II, endothelin-1, and mean arterial blood pressure. Toxicology and Applied Pharmacology 193 (2003) 177 – 187.

• Los adrenoceptores (-AR) estan regulados a la baja y desacoplados de las proteínas G en los miocitos insuficientes. El receptor cardiaco de rianodina (RyR2) participa en el inicio del acoplamiento del proceso exitación-contracción (AEC) y tiene un rol esencial en esta entidad.

• Se trata de un complejo macromolecular en la membrana del retículo sarcoplásmico (RS) que incluye: 4 moléculas de Proteíncinasa A (PKA) y sus correspondientes moléculas ligadoras de PKA al complejo, las mAKAP. Las proteín fosfatasas PP1 y PP2A, sorcina, calmodulina y 4 moléculas FKBP12.6, la FKBP12.6 es una cis/trans peptidil-prolil-isomerasa.

• El incremento de calcio intracelular causado por los canales L membranales en la fase 2 del ciclo cardiaco activa al RyR2 el cual es un canal que causa liberación de calcio del RS, posterior a esto se inicia el proceso contráctil.

S Reiken, Xander HT, Beta Blockers Restore Calcium Release Channel Function and Improve Cardiac Muscle Performance in Human Heart Failure. Circulation. 2003; 107: 2459-2466.

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• El receptor RyR2 en esta entidad está hiperfosforilado, mecanismo mediado por la PKA, conduciendo a la disociación de la subunidad reguladora: la proteína ligadora FKBP12.6. Esta hiperfosforilación resulta de niveles disminuidos de fosfatasas (PP1 y PP2A).

La ausencia de FKBP12.6 del complejo macromolecular RyR2 hace que sea patologicamente hipersensible al Ca 2+, aumentando su estado de activación (hiperfosforilado) y disminuyendo la actividad de compuerta, de este modo, permite la salida de calcio en mayores cantidades del RS, aumentando su concentración intracelular. Además, la disociación de la FKPB12.6 desacopla a los demás RyR2´s y se afecta la función coordinada de compuerta entre los RyR2´s del RS del cardiomiocito.

El AEC incluye la actividad de moléculas clave:

Gerd Hasenfuss, Tim Seidler, Treatment of Heart Failure Through Stabilization of the Cardiac Ryanodine Receptor. Circulation. 2003; 107: 378 – 380.

Activación del RYR2

Liberación de Ca 2+ del RS.

Cabeza de Miosina

Actina

Troponina CTropomiosina

Canal L

4

PP1 Y PP2A

2+

Se Separa por la hiperfosforilación

1. El canal de calcio tipo L el cual conduce a la contractilidad miocárdica (CM), su actividad se incrementa por la fosforilación de las PKA.

2. El RyR2, el cual es el canal que permite la salida de calcio del RS.

3. La Ca 2+ ATPasa (SERCA), la cual es la bomba recaptadora de calcio en el RS, esta recaptación caracteriza a la función diastólica. Su función está disminuida en estos pacientes y contribuye al aumento del calcio intracelular.


La SERCA está regulada por la proteína multimérica Fosfolamban (PLN), la cual en su estado desfosforilado inhibe la recaptación de calcio, la PLN puede ser fosforilada por cualquier proteincinasa, incluida la A (PKA), de este modo, recaptura el calcio citosolico hacia el RS.

Este circuito fisiológico provee el mecanismo para el incremento y decremento de la concentración de calcio intracelular por el RS por medio del aumento de la actividad del RyR2 y la bomba recaptadora, respectivamente.

Además, la bomba intercambiadora Na+Ca2+ ATPasa (NCX) membranal aumenta su actividad de modo compensatorio en estos pacientes, sacando el exceso de calcio intracelular por intercambio con el Na+. Conforme cada PKA va fosforilando al RYR2, cada subunidad FKBP 12.6 se va disociando del canal y va aumentando progresivamente la liberación de calcio del RS, y también en parte por aumento de la sensibilidad del RyR2 a la activación por el calcio que entra por los canales L.

S Reiken, Xander HT, B Blockers Restore Calcium Release Channel Function and Improve Cardiac Muscle Performance in Human Heart Failure. Circulation. 2003; 107: 2459-2466.

La fosforilacion graduada del RyR2 provee la posibilidad de respuestas graduales en la contractilidad miocárdica (CM) según la demanda metabólica. Esta capacidad graduada de la CM es defectuosa en esta patología, como consecuencia, el miocardio debilitado incapaz de generar un gasto cardiaco normal, hace que el sistema simpático permanezca crónicamente activado, su activación resulta en hiperfosforilación del RyR2 por medio de la PKA con la consecuente activación de los canales RyR2, produciendo un circulo vicioso característico de esta entidad.

2+

++ 2+

El exceso de sodio intracelular aumenta la reactividad celular a los estimulos contractiles.

El uso a largo plazo de bloqueadores (metoprolol mas que el propanolol) disminuye el volúmen ventricular al aumentar la cantidad de RNAm de -miosina, la cual tiene mayor velocidad de acortamiento y mayor actividad de ATPasa y disminuye la de miosina, cuya actividad contractil es menor.

S Reiken, Xander HT, B Blockers Restore Calcium Release Channel Function and Improve Cardiac Muscle Performance in Human Heart Failure. Circulation. 2003; 107: 2459-2466.

Estos fármacos mejoran la respuesta contráctil a la estimulación adrenérgica exógena regulando a la alta los receptores beta (-AR), normalizan la estequiometría de RyR2, conduciendo a la normalización a largo plazo de su función (efecto crónico). Revierten la hiperfosforilación del RyR2 junto con la reasociación de la proteína FKBP12.6 con el RyR2, originando un efecto corrector agudo. Estos efectos normalizan la función de los canales de calcio y el acoplamiento del proceso exitación-contracción, también, contrarestan el ESTADO HIPERADRENÉRGICO crónico de estos pacientes. Favorecen la expresión y actividad de la Ca-ATPasa del RS.

La pérdida de calcio del RS disminuye su contenido y así su biodisponibilidad para la La pérdida de calcio del RS disminuye su contenido y así su biodisponibilidad para la función sistólica (disfunción sistólica), y también, un exceso en la fuga de calcio función sistólica (disfunción sistólica), y también, un exceso en la fuga de calcio causa disfunción diastólica por la activación de las proteínas contráctiles, también, la causa disfunción diastólica por la activación de las proteínas contráctiles, también, la perdida de calcio por los RyR2´s puede ser disparador de arritmias. La concentración perdida de calcio por los RyR2´s puede ser disparador de arritmias. La concentración alterada de calcio citosolico contribuye a la expresión génica alterada y alterada de calcio citosolico contribuye a la expresión génica alterada y remodelamiento cardiaco. remodelamiento cardiaco.


Además de la hiperfosforilación del RyR2, la cual causa aumento en la pérdida de calcio del RS, el exceso de FKBP 12.6 puede inhibir la salida de calcio causando disfunción sistólica y el déficit de FKBP 12.6, como ya se dijo, favorece la salida de éste. De modo que debe existir un balance en la función de la proteína FKBP 12.6. El aumento en la pérdida de calcio del RS reduce la actividad contráctil. Hay tres factores principales que contribuyen a la baja concentración de calcio en el RS:

Actividad reducida de Ca-ATPasa del RS (SERCA).

Aumento en la actividad del intercambiador Na+ Ca 2+ ATP asa (NCX).

Aumento en la pérdida diastólica de calcio del RS.

Estas tres vías pueden trabajar de modo sinérgico en estos pacientes, lo cual trae como consecuencia disfunción ventricular.

Thomas R. Shannon, Steven M. Pogwizd, Elevated Sarcoplasmic Reticulum Calcium Leak in Intact Ventricular Myiocytes From Rabbits in Heart Failure. Circ Res. 2003; 93: 592 – 594.

También puede tener consecuencias energéticas desfavorables debido al consumo de ATP por el RS al transportar el calcio a través de la membrana. De este modo, reducir la salida de calcio es mas ventajoso que incrementar su recaptación debido a que el contenido alto por si mismo causa fugas de calcio muy grandes que pueden provocar los efectos adversos mencionados.

El agente JTV519 una 1,4 benzodiazepina, cataliza la reasociación de la FKBP12.6 al RyR2, restaurando su estequiometría, reduce la salida de calcio del RS, previene la separación de la FKBP12.6 al RyR2 mediada por AMPc. Cuando el JTV519 se administra continuamente (bomba de infusión), preserva la función sistólica y diastólica y previene el desarrollo de ICC, también, la administración crónica de este agente reduce los niveles de norepinefrina, angiotensina II y péptido natriurético auricular (ANP).

La prevención de la ICC se asocia con niveles mas altos de Ca-ATPasa del RS (SERCA) y de este modo, mayor recaptación de calcio. Además, la fosforilación de las PKA´s de los RyR2´s es mas baja comparada con los cardiomiocitos no tratados con este agente. Mas adelante se contaran con fármacos de éste tipo, resultado de futuras investigaciones.


Además del uso de IECA y diuréticos, se pueden utilizar 1 de los 3 beta bloqueadores con mejor respuesta en ICC: carvedilol, metoprolol o bisoprolol, ya que este tipo de combinación farmacológica complementa sus efectos benéficos.

• No comenzar a usarlos hasta que el paciente tenga buen balance hidrosalino por lo menos de 1 mes.

• No usarlos en pacientes con enfermedad broncoespástica, bradicardia sintomática o bloqueo cardiaco.

• Comenzar con bajas dosis e ir aumentando en un periodo de cada 2 semanas hasta alcanzar el nivel terapéutico del fármaco.

• Disminuir dosis si hay bradicardia o bloqueo cardiaco.

• Mencionar al paciente que los efectos pueden verse varios meses después de iniciar la terapia.

May 2003, Vol 52, No 5, The Journal of Family Practice

Joshua M. Hare, Richard J Johnson, Uric Acid Predicts Clinical Outcomes in Heart Failure, Insights Regarding Xanthine Oxidase and Uric Acid. Circulation. 2003; 107: 1951 – 1953.

La elevación del ácido úrico (AU) puede reflejar actividad aumentada de la vía de la Xantino Oxidasa (XO) junto con la producción de superóxido, e incremento en el ESTRÉS OXIDATIVO ENDOTELIAL (EOE). La XO está regulada a la alta en estos pacientes. La XO se produce en hígado e intestino, circula y se une al endotelio en sitios distantes, también los cardiomiocitos expresan XO y participa en vías de señalización intracrina.

La XO participa tanto en el desacoplo mecano-energético (DME) y la disfunción vascular. El DME es el proceso mediante el cual el consumo de la energía cardiaca permanece igual o se incrementa por activación de ésta vía, mientras que el trabajo cardiaco cae dramáticamente.

INDICE

ESTRÉS OXIDATIVO

El ácido úrico (AU) estimula poderosamente la proliferación de células de músculo liso vascular (CMLV), efecto mediado por la estimulación de las proteincinasas activadas por mitógenos (MAPK´s), ciclooxigenasa 2 (cox-2) y el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF). También, la hiperuricemia incrementa la expresión de renina, aumenta la presión de los capilares glomerulares, efectos que inducen hipertensión. Esto puede ser prevenido con el uso de alopurinol.


La inhibición de la XO con alopurinol restaura la energía miocárdica deprimida, éste efecto puede ser igualado por el antioxidante Ascorbato (vitamina C). La inhibición de la XO mejora la función endotelial disminuyendo el estrés oxidativo en estos pacientes.

Inosina

Hipoxantina

Xantina XANTINO OXIDASA

El ácido úrico es producido en el paso final del metabolismo de las purinas por medio de la XO. Su excreción en 2/3 partes es renal y 1/3 parte es gastrointestinal. La vía de la XO también resulta en la producción de superóxido. La XO puede ser inhibida con alopurinol o el oxipurinol, el alopurinol es un profarmaco que se convierte a oxiporinol por la XO.

alopurinol

oxipurinol

La actividad de la XO y el AU afectan la señalización del óxido nítrico (NO) renal y cardiaco. El efecto de la inhibición de la XO para restaurar la energía miocárdica requiere intacta la vía del NO. El AU afecta directamente la producción de NO. La hipertensión asociada con hiperuricemia se asocia con expresión reducida de sintasa neuronal de óxido nítrico (nNOS) en la mácula densa, esto puede ser revertido parcialmente con L-arginina, sustrato de la NOS. La nNOS juega un rol en la modulación del acoplo de la excitación y contracción por medio de la facilitación de la liberación de calcio del reticulo sarcoplásmico.


L-Citrulina

Célula de Músculo Liso Vascular

Membrana Basal

Endotelio

Matriz Extracelular

BG Katzung, Basic and Clinical Pharmacology, Appleton and Lange, 2003

NO

Fe

Guanilciclasa

GTP

GMPc

CL-Miosina-PO4

CL-Miosina

Donadores de NO

Sintasa de NO

L-Arginina

COO

NH3+

NH2

NH

O

COO

NH3+

NH

NH2 NH

NADPH, O2

+

XO – AU - NO

La inhibición de la síntesis de NO (eNOS) por el endotelio disfuncional induce cambios estructurales miocárdicos del siguiente modo:

1. Incremento en la actividad de renina plasmática, ECA local y regulación a la alta de los receptores AT1.

2. Incremento en la infiltración leucocitaria y la expresión de la proteína quimioatrayente de monocitos – 1 (MCP1).

3. Síntesis de factores de crecimiento endotelial

También, la inhibición de la síntesis de NO conduce a la activación de la Proteíncinasa C (PKC) por medio del GMPc, esta es una de las vías involucradas en la hipertofia cardiaca mediada por Ang II.

S Sanada, K Node, Long Acting Ca2+ Blockers Prevent Myocardial Remodeling Induced by Chronic NO Inhibition in Rats. Hypertension. 2003; 41: 963 – 967.

INDICE

La Ang II activa a la fosfoinositol cinasa 3, la cual interactúa con los canales de calcio L e incrementa la entrada de calcio conduciendo a la activación de la PKC y las cinasas reguladas por señales extracelulares (ERK`s), moléculas iniciadoras de la hipertrofia. Las dihidropiridinas de acción prolongada bloquean este proceso (amlodipino, benidipino), previniendo el remodelamiento cardiaco.

S Sanada, K Node, Long Acting Ca2+ Blockers Prevent Myocardial Remodeling Induced by Chronic NO Inhibition in Rats. Hypertension. 2003; 41: 963 – 967.

Existe una vía alternativa a la ECA para la generación de Ang II cardiaca, la vía de la quimasa (Chy), ésta es almacenada en complejos macromoleculares dentro de granulos secretorios en mastocitos y son liberados durante su activación. El miocardio de pacientes con IC tiene gran cantidad de mastocitos con actividad aumentada de Chy, además, éstos también almacenan factor de crecimiento transformante (TGF-) de modo latente en granulos intracelulares, éste también es activado por la Chy, éste incrementa la producción de colágena y estimula la diferenciación de fibroblastos hacia miofibroblastos.

La Chy cardiaca promueve el remodelamiento por la formación de Ang II y ésta a su vez favorece la fibrosis. La via de la Chy es critica para la fibrosis cardiaca y su inhibición puede mejorar la función diastólica mas que la sistólica.

T Matsumoto, A Wada, Chymase Inhibition Prevents Cardiac Fibrosis and Improves Dyastolic Dysfunction in the Progresion of Heart Failure. Circulation 2003; 107: 2555 – 2558.

INDICE

La Angiotensina I da origen a diversos péptidos activos, con efectos biológicos importantes: Ang II, Ang III, Ang IV y Ang 1-7, las enzimas involucradas en su producción son:

J. Turner, M. Hooper, The angiotensin-converting enzymegene family: genomics and pharmacology, TRENDS in Pharmacological Sciences Vol.23 No.4 April 2002

E ismo

1. ECA

2. AP-A: aminopeptidasa A

3. AP-N: aminopeptidasa N

4. NEP: Endopeptidasa neutral o neprilisina

5. CP: Carboxipeptidasa

6. ECAH: Enzima homologa convertidora de Angiotensina.

7. Quimasa.

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Aprendizaje y Memoria

Flujo Sanguíneo

Natriuresis

Vasoconstricción

Proliferación

Hipertofia

Vasodilatación

Antiprolferativo

Apoptosis

AP-AAP-N

ECAQuimasa

ECAH ?CP ?

NEPNEP, ECA

ECAH ?CP ?

Regresar

La síntesis de NO esta compartimentalizada en un complejo macromolecular en proximidad a sus blancos en las caveolas, las cuales son invaginaciones de la membrana celular, las moléculas participantes en el complejo son:

1. Guanililciclasa.

2. Sintasa de NO (NOS), la cual está unida a sus proteínas blanco para favorecer la modificación covalente de residuos de serina. Existen 3 tipos de NOS: eNOS, nNOS e iNOS según el sitio donde se localizaron por primera vez (endotelio, neuronas y en el proceso inflamatorio)

3. Caveolina, la cual actúa como molécula andamio en el plasmalema caveolar para las otras moléculas y como regulador negativo de la actividad de la NOS endotelial (eNOS).

SU LOCALIZACIÓN ES SUBCELULAR

PB Massion, O Feron, C Dessy, Nitric Oxide and Cardiac Function. Circ Res 2003; 93: 388-398.

INDICEHIPERTROFIA

Interaccion XO - AU - NO

4. Proteína de Choque Térmico 90 (HSP90), ésta interactúa con la eNOS y la caveolina, sirve para adaptar el reclutamiento de otras proteínas en el complejo macromolecular, como la proteína Akt (proteincinasa de serina/treonina), la cual media la fosforilación de la eNOS, esta fosforilación es para regulación de ésta. El acoplo con la Akt impide el desacoplo de la eNOS del complejo.

5. Dinamina, regulador positivo de la actividad de eNOS, es un inductor de la formación e internalización de las caveolas en los cardiomiocitos.


Esta compartimentalización funciona para optimizar la actividad en sitios discretos y para la finalización de los efectos de manera rápida y eficaz. Las moléculas así distribuidas en el complejo se encuentran en su estado llamado: estado basal.

La fosforilación (activación) de la eNOS se incrementa con el estiramiento y estrés de pared, lo cual se relaciona directamente con incremento en el acoplo del proceso excitación-contracción (AEC).

En el estado basal del complejo, el efecto del NO es bimodal, con un efecto inotrópico positivo a bajas concentraciones y un efecto inotrópico negativo a elevadas concentraciones. Los efectos del NO son influenciados por la interacción con radicales oxidantes o moléculas “scavenger” como la mioglobina, muy abundante en el cardiomiocito.

Consisten en la adaptación rápida de la contractilidad miocárdica a cambios bruscos en la precarga. El mecanismo de Frank Starling opera de modo temprano por si mismo en este efecto por el incremento de la sensibilidad de la Troponina C al calcio. El estiramiento es responsable de este aumento de sensibilidad.


No está claro como la desensibilización de la Troponina C (al calcio) mediada por NO promovería la distensión de las fibras musculares y mediar un incremento en la fuerza en la etapa temprana del desarrollo de fuerza por el mecanismo de Frank Starling.

Sin embrago, el estiramiento promueve la regulación autócrina positiva de la eNOS, es decir, aumenta la síntesis de NO, el NO promueve el acoplamiento del proceso excitación-contracción (EAC) y a su vez incrementa la concentración de calcio, el cual participa en la etapa tardía del desarrollo de fuerza en el mecanismo de Frank Starling.


Los incrementos intracelulares de GMPc junto con NO, disminuyen la frecuencia cardiaca. Existe un efecto facilitador de la NOS en la neurotransmisión vagal a nivel presináptico (ganglios cardiacos) – inotropismo y cronotropismo negativos. A nivel posináptico la eNOS del cardiomiocito modula la respuesta a la estimulación colinérgica muscarínica.


La nNOS (en ganglios cardiacos) y la eNOS (cardiomiocitos) coordinadamente refuerzan la inhibición eferente vagal de la frecuencia cardiaca. Lo cual las pone como candidatos terapéuticos en enfermedades con pérdida de la variabilidad parasimpatica de la frecuencia cardiaca (hipertensión arterial).

La eNOS participa en la reserva contráctil dependiente de la longitud de estiramiento en el mecanismo de Frank Starling, esto es por medio de la S-nitrosilación de los RyR2 (aumenta la salida de calcio del RS), esto incrementa el EAC por medio de la vía de la proteína Akt.

El NO juega un rol en la regulación del acortamiento de la contracción cuando aumenta la frecuencia cardiaca, esto es debido a la atenuación de la relación entre frecuencia y fuerza por medio del GMPc y

por la fosforilación de la troponina I, con la subsecuente depresión en la respuesta de los miofilamentos al calcio, el cual tiende a prolongar el periodo de la contracción.

El efecto inotrópico -adrenérgico puede ser modulado de manera bimodal dependiendo de la concentración de NO y catecolaminas. Por ejemplo, a una concentración fija de NO, la respuesta a la EBA se incrementa a bajas concentraciones de catecolaminas, pero se disminuye a altas concentraciones. Estas respuestas se observan con los donadores farmacológicos de NO (nitratos y nitritos).

Las vías de las NOS relacionadas con el AEC no están distribuidas uniformemente en el sarcolema, existen diferentes regiones especializadas con diferentes tipos de NOS según la función que desempeñan.


Por ejemplo, la nNOS confinada al retículo sarcoplásmico (RS) modula la liberación de calcio, la eNOS modula el AEC en los túbulos T (caveolas tubulares) en respuesta al estiramiento, y lo mismo sucede para los subtipos de receptores -adrenérgicos, los cuales tienen funciones diferentes.

El receptor 3 adrenérgico está acoplado a una eNOS, sus efectos se oponen al inotropismo positivo clasico del receptor 1, lo cual contraresta la estimulación excesiva de las catecolaminas, reduciendo de este modo el consumo de oxígeno, la sobrecarga de calcio y toxicidad intracelular, ejerciendo un efecto protector en el estado hiperadrenergico de los pacientes con HAS e IC.

Además, otro beneficio del efecto antagonico de los receptores 3-adrenérgicos por la eNOS sobre la conducción cardiaca y la excitabilidad es su protección contra las arritmias cardiacas.



La eNOS activada por los agonistas colinérgicos muscarínicos median el antagonismo parasimpático clásico sobre el simpático por medio del GMPc, el cual disminuye las concentraciones de AMPc por medio de la activación de la Fosfodiesterasa II dependiente de GMPc.

En esta entidad hay pérdida de la actividad de eNOS en los vasos periféricos y coronarios debido a disminución de eNOS y disfunción endotelial que incluye disminución en la biodisponibilidad de NO por el ESTRÉS OXIDATIVO ENDOTELIAL (EOE). Esto también se ve en la Ateroesclerosis e Hipertensión Arterial.


La reducción en la reserva coronaria dependiente de NO es proporcional a la falla cardiaca, de modo que a mas déficit de NO, mas falla debido a que la reducción del flujo sanguíneo coronario por la hipofunción de la NOS se relaciona inversamente con la fracción de eyección ventricular izquierda (sístole), y esto es debido a que la vasoconstricción secundaria al déficit de NO disminuye la entrega de oxigeno y nutrientes a los cardiomiocitos, por lo tanto disminuye su contractilidad.

También existe sobrexpresión de la iNos (inflamación) resultando en poco efecto sobre la contractilidad basal, pero es suficiente para producir cardiomiopatía, arritmia y muerte súbita.

REGULACIÓN AUTOCRINA Y PARACRINA DE LA FUNCIÓN DE LOS CARDIOMIOCITOS POR EL NO.

En la animación que verás mas adelante se ilustran los efectos intracelulares del NO endógeno producido por las 3 isoformas de la NOS (eNos, nNOS, iNOS) expresadas en células endoteliales, terminaciones simpáticas, terminaciones parasimpáticas posganglionares y cardiomiocitos.


El efecto clásico de la estimulación de los adrenoceptores 1 conduce a activación de la Adenilciclasa y posteriormente la Proteinicinasa A (PKA), la cual puede fosforilar los canales L dependientes de voltaje, los receptores de rianodina RyR2 y la proteína Fosfolamban. Todo ello resultando en el aumento de calcio intracelular por tanto un efecto inotrópico positivo. La PKA tambien puede fosforilar a la troponina I (TnI) conduciendo a un efecto lusitrópico positivo.

Los efectos moduladores del receptor colinérgico muscarinico M2 o el receptor 3 incluye la disminución de los niveles de AMPc por la activación de la Fosfodiesterasa II y la activación de la proteincinasa G (PKG), la cual fosforila al canal L de calcio disminuyendo su apertura y por tanto disminuye la corriente hacia el interior del calcio. Los efectos anteriores atenúan los efectos 1 adrenérgicos. La PKG también puede fosforilar a la Troponina I (TnI) para desensibilizar a los miofilamentos contráctiles del calcio.

Estos efectos se dan por la producción autócrina de NO producido por la eNOS de los cardiomiocitos en respuesta a la estimulación de los receptores M2 o 3, o por la iNOS expresada por la exposición a citocinas inflamatorias y también por la producción parácrina de las dos isoformas (eNOS e iNOS) por las células endoteliales.


La nNOS acoplada al RS inhibe el influjo de calcio por los canales L en ausencia de estimulación 3 adrenérgica, esto provee un mecanismo para la regulación del acoplamiento del proceso exitación-contracción latido a latido.

El NO producido por una NOS constitutiva (cNOS, que puede ser eNOS o nNOS) en las terminaciones simpáticas y en las terminaciones parasimpáticas posganglionares por la nNOS, disminuye la liberación de noradrenalina y potencia la liberación de acetilcolina, respectivamente, de este modo, reforzando la modulación antiadrenérgica a nivel presináptico.


Sin embargo, la eNOS localizada en las caveolas regula positivamente el acoplamiento del proceso excitación-contracción específicamente en respuesta al estiramiento miocárdico independientemente del GMPc.

Finalmente, otros efectos metabólicos o ionicos del NO endógeno son: inhibición de la respiración mitocondrial, la captación de glucosa, incremento en la captación de ácidos grasos y la activación de la Na+K+ ATPasa.


Las metaloproteinasas de matriz (MMP´s) son una familia de enzimas proteolíticas de matriz extracelular (MEC), la MEC miocárdica mantiene la geometría, estructura y posición de los cardiomiocitos. La MMP-2 y MMP-9 degradan elementos estructurales de las membranas basales de los cardiomiocitos: laminina, colágena IV y fibronectina, las cuales son fundamentales para mantener la interface de colágena.

La laminina contribuye a la fijación celular y en el crecimiento, su disrupción afecta la adhesión de los cardiomiocitos y en su alineación con la MEC. Esta adhesión se da por las integrinas (proteínas transmembrana) y la laminina es un dominio esencial de éstas. La unión de las integrinas a la MEC regula eventos intracelulares esenciales como la transducción de los estímulos físicos (Mecanotransducción) por vías de señalización intracelular las cuales influencían el crecimiento.

MK King, ML Coker, Selective Matrix Metallo proteinase Inhibition With Developing Heart Failure, Effects on Left Ventricular Function and Structure. Circ Res 2003; 92: 177 - 185.

INDICE

Los pacientes con IC tienen mayor expresión y actividad de las MMP´s: colagenasa intersticial MMP-13, estromalisinas (MMP-3) y gelatinasas (MMP2 y MMP-9), las cuales causan alteraciones en la geometría ventricular izquierda (remodelamiento), disrupción de las hélices de colágena, disminución de los enlaces cruzados y disrupción de la laminina.

Mejora la función ventricular, la hemodinámica y reducen la activación neurohumoral sistémica y local, por modificación en el patrón de crecimiento de los cardiomiocitos e integridad de la MEC. La inhibición de las MMP´s no tiene efecto sobre los eventos pos transcripcionales de la colágena. Hay reducción en las dimensiones de las cámaras y el estrés de pared.


Estabilización de la colágena intermiocitaria, mejora la transducción mecánica intermiocitaria en la eyección, disminuyen los niveles de noradrenalina y endotelina. Actualmente no hay inhibidores de las MMP´s para uso clínico, los inhibidores de la ECA, dihidropiridinas, beta bloqueadores, antagonistas de receptores AT1 son fármacos que también inducen remodelamiento de retorno a la normalidad.


Núcleo

-integrina

-integrina

Talina

Filamento de actina

Vinculina

-actinina

Las integrinas son glucoproteínas transmembrana constituídas por cadenas alfa y beta, sus regiones intracelulares interaccionan, en áreas de adhesión focal, con los elementos del citoesqueleto (ejemplo: talina, vinculina, -actinina y los filamentos de actina) para transformar las señales mecánicas (sobrecarga/estiramiento) en señales bioquímicas (vías de señalización intracelular) que conducen a la activación de genes marcadores de biosíntesis, hipertrofia y proliferación celular, entre otros procesos. Para mayores detalles dirigete a la sección de mecanotransducción.

El estrés oxidativo consiste en la producción excesiva de especies reactivas de oxígeno (ERO) incapaces de ser neutralizadas por los tejidos. Un radical libre es cualquier átomo o molécula capaz de existir de modo independiente que contiene uno o mas electrones desapareados, ejemplo: superóxido (O2-), óxido nítrico (NO). Las ERO consisten en un tipo de radicales libres de oxígeno y sustancias relacionadas como el peróxido de hidrógeno (H2O2), peroxinitrito (ONOO-),

Las RA están disminuidas en lospacientes con HAS e IC por defecto primario o por sobreproducción de ERO. En todos los tejidos las RA consisten en enzimas y moléculas antioxidantes: superóxido dismutasa, catalasa, glutatión peroxidasa y coenzima Q10, vitamina C, vitamina E, glutatión, uratos, bilirrubina y beta-carotenos.

Philip A. McCarthy, Ajay M. Shah, Oxidative stress and heart failure, Coronary Artery Disease 2003, 14: 109 – 113.

INDICE

Los electrones de átomos y moléculas ocupan regiones del espacio llamadas orbitales. Cada orbital solo puede contener 2 electrones máximo. Cuando en un orbital externo hay un solo electrón, se dice que éste último no está apareado. Se llama radical a cualquier átomo o molécula que tenga uno o mas electrones no apareados.

Los electrones de cada orbital tienen un giro o rotación sobre su eje el cual tiene dirección opuesta al otro electrón del orbital, es decir, los giros del par de electrones en un orbital es antiparalelo. El giro del electrón genera un campo magnético, el cual puede ser positivo o negativo, según la dirección de su giro. Por lo tanto, un par de electrones en un orbital anulan sus campos magnéticos y la molécula se dice que es neutra. Un aporte de energía química, luminosa (Rayos UV) o térmica puede romper el acoplamiento de los pares de electrones en el orbital externo dando lugar a la formación de un radical que tendrá un campo magnético positivo o negativo (cationes o aniones) según el giro del electrón que haya quedado en el orbital.

Giros antiparalelos

B I O L O G I C A S

+ +-

Electrón no apareado

NADPH + 2O2 NADP+ + 2O2- +

+

H+

O2- O2

- + +2H+ O2

NADPH oxidasa

Superóxido Dismutasa

E N E L S I S T E M A C A R D I O V A S C U L A R

Fe2+ +

H2O2

OH +

+

+

OH-

2 O2 2

H2OCatalasa y Glutatión peroxidasa

O2- NO ONOO-

1

5

4

3

2

Peróxido de Hidrógeno

Radical hidroxiloOH O2

- Anión superóxido

Peroxinitrito

El peroxido de hidrógeno reacciona con el hierro (metales de transición) y forma el radical hidroxilo altamente tóxico (reacción 1). Sin embargo, las enzimas catalasa y glutatión peroxidasa eliminan al peroxido de hidrógeno convirtiendolo a agua y oxígeno, los cuales no son letales (reacción 2). Durante el metabolismo oxidativo la NADPH oxidasa produce anión superóxido (reacción 3), posteriormente es eliminado por la superóxido dismutasa y se forma nuevamente peroxido de hidrógeno (reacción 4), el cual puede ser eliminado por la catalasa o la glutatión peroxidasa (reacción 2).

También, el anión superóxido puede reaccionar con el oxido nitrico (reacción 5), el cual es esencial en la homeostasis cardiovascular, y formar el anion peroxinitrito, el cual contribuye al daño que las otras ERO producen. Aquí vemos la importancia de las reservas antioxidantes para mantener la homeostasis no solo cardiovascular sino también en todos los demás tejidos.

Muchas moléculas en los sistemas biológicos reaccionan para producir superóxido. En el sistema cardiovascular las fuentes de O2 incluyen: la cadena transportadora de electrones en la mitocondria, xantino oxidasa (XO), NADPH oxidasas fagocitarias, citocromo oxidasas y sintasas de NO disfuncionales, auto oxidación de glucosa y catecolaminas.

Parte de las ERO provienen de la mitocondria, debido a la disminución de la actividad del complejo enzimático I, lo cual resulta en defecto en el transporte electrónico, las ERO producidas son radicales hidroxilo y su cantidad se relaciona directamente con el grado de disfunción ventricular contráctil.



Las NADPH oxidasas (NADPH-ox) expresadas en células de músculo liso vascular (CMLV), endotelio, cardiomiocitos y fibroblástos son grandes fuentes de ERO, éstas no tienen una actividad tan grande como el “estallido respiratorio” clásico, estas participan en el metabolismo oxidativo. Los neutrófilos de estos pacientes tienen incremento en la producción de superóxido dismutasa lo cual revela gran activación de las NADPH oxidasas.

La NOS constitutiva puede dejar de producir NO cuando hay escasez de sustrato (L-arginina) o su cofactor (tetrahidrobiopterina – BH4) y comenzar a producir superóxido. Esto reduce la biodisponibilidad del NO por la producción de peroxinitrito (ONOO-), el cual incrementa el estrés oxidativo y depleta la BH4, degradándola por oxidación. NO

La isquemia, por ateroesclerosis o estrés de pared. La Ang II incrementa la expresión y actividad de las NADPH oxidasas y aumenta la expresión de la NOS inducible (iNOS). Estos pacientes tienen activación de citocinas (TNF) en plasma y cardiomiocitos, éste incrementa el estrés oxidativo interfiriendo la función mitocondrial e incrementando la expresión y actividad de las NADPH oxidasas.

EN LA FUNCIÓN CONTRÁCTIL.

Las ERO la afectan rompiendo el acoplamiento del proceso excitación-contracción (AEC) , alterando los flujos de calcio a través del sarcolema y su manejo intracelular. Deprimen la respiración mitocondrial y reducen la generación de ATP conduciendo a disfunción contráctil. Esto se revierte con el tratamiento antioxidante.


Las ERO también son moléculas de señalización intracelular que participan en la expresión de genes relacionados con la hipertrofia de los cardiomiocitos y también en su apoptosis, estos efectos se revierten con el manejo habitual de la enfermedad y la terapia antioxidante.


Las ERO inducen y/o activan varias metaloproteinasas de matriz (MMP´s) lo cual es esencial para el remodelamiento cardiovascular.

El estrés oxidativo es un mecanismo esencial para la disfunción endotelial el cual contribuye a la vasoconstricción y al trabajo cardiaco aumentado. La disfunción endotelial coronaria afecta el tono vascular y ello deprime la contractilidad miocárdica por mecanismos paracrinos.

Lana JD, David RM, Functional Consequences of Endothelial Nitric Oxide Syntase Uncupling in Congestive Cardiac Failure. Circulation 2003; 107: 1725 – 1728.

La vasodilatación mediada por el NO está disminuida en los pacientes con HAS e IC, contribuyendo a las elevadas resistencias periféricas y vasoconstricción. La expresión y actividad disminuída de la sintasa endotelial (eNOS) y la biodegradación del NO por el anión superóxido vascular (O2-) disminuye su biodisponibilidad. El O2- y el NO reaccionan rápidamente para producir peroxinitrito (ONOO-), el cual a su vez disminuye la biodisponibilidad del NO promoviendo la oxidación de lípidos y proteínas, lo cual disminuye o interrumpe su función.

Estos pacientes tienen niveles elevados de especies reactivas de oxígeno (ERO), en particular el (O2-) producido por la xantino oxidasa (XO), ciclooxigenasa y oxidasas mitocondriales, con las NADPH oxidasas siendo la principal fuente. Cuando la eNOS se desacopla de su cofactor (BH4), la tetrahidrobiopterina (BH4), puede actuar como fuente de O2-.

Lana JD, David RM, Functional Consequences of Endothelial Nitric Oxide Syntase Uncupling in Congestive Cardiac Failure. Circulation 2003; 107: 1725 – 1728.

El peroxinitrito desacopla la eNOS de la molécula (BH4) oxidándola a dihidrobiopterina (BH2) y la remoción del zinc del grupo tiolato de la eNOS por el peroxinitrito resulta en la disociación de su cofactor (BH4).

Esto se ha demostrado en hipertensión arterial, ateroesclerosis, diabetes, tabaquismo e hipercolesterolemia.

ISQUEMIA MIOCARDICA

ACTIVACIÓN NEUROHUMORAL CITOCINAS

PRODUCCIÓN DE ERO

RESERVAS ANTIOXIDANTES

ENDOTELIALDE LOS CARDIOMIOCITOS Y APOPTOSIS

RELACIÓN ENTRE INSUFICIENCIA CARDIACA Y ESTRÉS OXIDATIVO


La vía de la Apelina juega un rol en el inotropismo positivo y la reducción de las resistencias periféricas. Su receptor (APJ), también llamado angiotensin receptor-like 1 (ATL1), posee 7 dominios transmembrana y está acoplado a proteínas G, éste se encuentra en cardiomiocitos, células de músculo liso vascular (CMLV) y endotelio, en los cuales, la apelina actúa de modo parácrino. La apelina también reduce la TA por un mecanismo dependiente de NO en regiones del hipotálamo reguladoras de la homeostasis cardiovascular, también juega un rol en el balance hidrosalino y el mecanismo de la sed.

Participa en el desarrollo embrionario endotelial, vascular y miocárdico. En pacientes con Insuficiencia Cardiaca la apelina actúa de modo autócrino y se eleva en etapas tempranas de la enfermedad, disminuyendo sus concentraciones conforme la enfermedad avanza. La apelina en esta situación ayuda a mantener la contractilidad cardiaca. La administración de apelina a estos pacientes mejora el inotropismo y reduce la poscarga, de modo que es un blanco para la terapéutica en pacientes descompensados.

Mary MCh. Euan AA, Novel Role for the Potent Endogenous Inotrope Apelin in Human Cardiac Dysfunction. Circulation. 2003; 108: 1432 – 1439.

INDICE

La insuficiencia cardiaca severa se asocia con disminución en la expresión de genes cardiacos esenciales para mantener la homeostasis: c-fos, -actinina cardiaca, calponina, SERCA, Egr1 (early growth response protein 1) y vinculina. El SRF (serum response factor) es un factor de transcripción que regula la expresión de los genes de las proteínas contráctiles. Éste sirve de plataforma para reclutar e interactuar con otras proteínas reguladoras, como la Nkx-2.5, la cual es esencial para la transcripción génica normal en los cardiomiocitos.

La apotosis de los cardiomiocitos conduce a Insuficiencia cardiaca, la apoptosis inicia con la activación de las caspasas, la activación de la caspasa 3 conduce a la escisión (inactivación) del SRF, lo cual se asocia con apoptosis. La activación de la caspasa 3 puede ser inducida por la sobrecarga mecánica ventricular y disminuye su actividad al disminuir la sobrecarga mecánica. Para mayores detalles dirígete a la sección de Apoptosis.

Jing Chang, Lei Wei, Inhibitory Cardiac Transcription Factor, SRF-N, Is Generated by Caspase 3 Cleavage in Human Heart Failure and Attenuated by Ventricular Unloading. Circulation. 2003; 108: 407 – 413.

INDICE

La actividad simpática cardiaca es mas sensible a la terapia simpaticolítica central (clonidina) que la sistémica (beta bloqueadores), también el tono simpático renal se disminuye. El sitio de acción de la clonidina es en los receptores 2 simpatoinhibidores del locus ceruleus, el cual contiene la mayor parte de la noradrenalina en el SNC, también actúa en los receptores de imidazolina centrales.

La inhibición central también disminuye la liberación concomitante de los neuropéptidos (neuropéptido Y) que son liberados junto con la noradrenalina, efecto que no es inhibido por los simpaticolíticos sistémicos.

Anuradha Aggarwal, Murray D. Esler, Regional Sympathetic Effects of Low-Dose Clonidine in Heart Failure. Hypertension. 2003; 41: 553 – 557.

INDICE

La activación simpática neuronal en el inicio del estrés cardiaco incrementa el inotropismo ventricular y las resistencias periféricas mediados por la liberación de catecolaminas para mantener el gasto cardiaco y la TA. Sin embargo la activación sostenida simpática eferente tiene efectos adversos incluyendo toxicidad para los cardiomiocitos, apoptosis y remodelamiento de la matriz extracelular (MEC). Además de la activación simpática mediada por los reflejos cardiacos, también la Angiotensina II activa a las neuronas posganglionares adrenérgicas eferentes, conduciendo a la liberación de catecolaminas de sus terminaciones.

Además, la densidad del receptor AT1 en los ganglios cardiacos es 9 veces mas grande que la encontrada en el tejido ventricular miocardico. Esta relación anatómica de los receptores AT1 con las neuronas cardiacas participa en parte en uno de los efectos de los beta bloqueadores sobre los cardiomiocitos, el cual es prevenir la necrosis y fibrosis mediada por noradrenalina (NA).

J Tallaj, Chih-Chang W, GH Hankes, 1 Adrenergic Receptor Blockade Attenuates Angiotensin II-Mediated Catecholamine Release Into the Cardiac Interstitium in Mitral Regurgitation, Circulation. 2003; 108:225-230.

También, la necrosis de los cardiomiocitos y el daño coronario que ocurre dentro de los primeros 3 días después de la elevación de la Ang II circulante se previenen con el uso de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores AT1 y se atenúan de modo significativo con el uso de beta bloquedores. Aunque el sistema Renina-Angiotensina Cardiaco está regulado a la alta en condiciones de sobrecarga ventricular, también el sistema adrenérgico juega un papel central en la fisiopatología de la sobrecarga de volumen.

La activación simpática incrementa el nivel de NA en la hendidura sináptica conduciendo a la regulación a la baja de los receptores 1 miocardicos. Inicialmente esta activación simpática puede ser considerada compensatoria, pero con el tiempo se hace patológica. El metoprolol tiene efectos presinápticos, éste experimenta recaptación-1 por el transportador de catecolaminas. En la Insuficiencia Cardiaca, la integridad funcional y densidad de las terminaciones simpáticas estan reducidas.

Ibid. Paul AR, Andre CG, Jan PT, Beneficial effects of metoprolol on miocardial sympathetic function: Evidence from a randomized, placebo-controled study in patients with congestive heart failure. Am Heart J 2002; 144: e3.

Posiblemente el metoprolol incrementa la densidad de la inervación simpatica. Este efecto puede ser mediado por sus propiedades cronotropicas negativas resultando en mejora de la perfusión, oxigenación y biodisponibilidad de nutrientes al miocárdio. Además, los efectos anti-isquémicos de éste fármaco restauran la inervación simpática. La liberación neuronal de noradrenalina (NA) está elevada en Insuficiencia Cardiaca y contribuye a la depleción de las reservas miocardicas de NA a pesar de concentraciones elevadas de NA en la hendidura sináptica.

La tasa de disparo de impulsos adrenérgicos esta modulada por los receptores presinápticos 2, 2 y AT1. Posiblemente el metoprolol modula la liberación de NA por la interacción directa o indirecta en las vías de señalización de los receptores facilitadores (2 y AT1) y los receptores inhibidores (2 ), de la liberación de noradrenalina. En este contexto, la reducción de la liberación de NA mediada por metoprolol reduce las concentraciones de NA en la hendidura sináptica.

Paul AR, Andre CG, Jan PT, Beneficial effects of metoprolol on miocardial sympathetic function: Evidence from a randomized, placebo-controled study in patients with congestive heart failure. Am Heart J 2002; 144: e3.

Otro mecanismo potencial por el cual el metoprolol ejerce sus efectos presinápticos se relaciona con la deficiencia en la recaptación de NA (recaptación-1) de la hendidura sináptica. Esta recaptación es el principal mecanismo para remover la NA de la hendidura sináptica. El metoprolol puede restaurar los mecanismos de recaptación en las terminaciones simpáticas

Ibid

Axón

TERMINAL NERVIOSA

Na+

Tirosina

Transportador de Tirosina

DOPA

DOPAMINA

NA

Canal de Calcio

Captación Uno

Transportador de NA

AT1

22

Vesícula

1

La tirosina es transportada al interior de la terminación nerviosa por un transportador dependiente de sodio. Posteriormente la tirosina es convertida en dopa por la tirosina hidroxilasa, despues la dopa es convertida en dopamina por la dopa descarboxilas. Posteriormente es transportada al interior de las vesículas presinápticas por un portador. La dopamina es convertida en noradrenalina por la dopamina beta hidroxilasa en la vesícula. El mismo portador transporta noradrenalina y otras aminas al interior de las vesículas.

Ocurre liberación del neurotransmisor cuando un potencial de acción abre los canales de calcio sensibles al voltaje y aumenta el calcio intracelular. La fusión de las vesículas con la membrana celular resulta en la expulsión de NA, cotransmisores y dopamina hidroxilasa. Después de la liberación, la NA se difunde a la hendidura sináptica o es recapturada hacia la terminación (captación 1) o también al tejido glial perisináptico o a las células de musculo liso vascular (captación 2).

Muchas de las características clinicas de la IC resultan dela retención hidrosalina. Estos fármacos disminuyen los sintomas y signos de congestión en estos pacientes. Los diuréticos de asa son efectivos como monoterapia diurética en la IC moderada a severa. La disminución del contenido hídrico se lleva cabo por la combinación de la restricción de sal y el uso de diurético, pero en algunos casos el edema persiste a pesar del uso adecuado de los diuréticos. A esto se le llama resistencia a los diuréticos, y esta asociada indirectamente con la morbilidad y mortalidad de la IC.

A LOS DIURÉTICOS EN INSUFICIENCIA CARDIACAA LOS DIURÉTICOS EN INSUFICIENCIA CARDIACA

Los barorreceptores arteriales son sensibles al volumen sanguíneo, éstos se encuentran en el arco aórtico, el seno carotídeo, ventrículo izquierdo y en las arteriolas renales aferentes.

LKM De Bruyne, Mechanisms and management of diuretic resistance in congestive heart failure, Postgrad Med J 2003; 79:268-271. REVIEW.

INDICE

La hipoperfusión arterial pude ser causada por disminución del gasto cardiaco o por vasodilatación arterial, lo cual resulta en activación neurohumoral para restaurar el volumen sanguíneo efectivo mediante la retención de sodio y agua. La activación del sistema Renina Angiotensina (SRA) ocurre en la insuficiencia cardiaca moderada a severa y después de iniciar la terapia con diuréticos.

La Ang II causa vasoconstricción tanto de las arteriolas aferentes como eferentes y estimula la liberación de aldosterona de las glándulas adrenales. La actividad simpática incrementada es responsable de la estimulación de la reabsorción de sodio en el túbulo proximal, la vasoconstricción renal, y la activación del sistema RA. Los niveles incrementados de hormona antidiurética conduce a incremento en la reabsorción de agua en el túbulo colector, y ello predispone a la hiponatremia.


La mayoria de los pacientes con IC tienen algún grado de daño renal intrínseco, hiperazoemia prerrenal o una combinación de ambos. Los diuréticos de asa inhiben la reabsorción de sodio, cloro y potasio en el asa asendente gruesa de Henle. Su sitio de acción es la superficie luminal de las células epiteliales. Estos fármacos se unen fuertemente a las proteínas séricas, éstos alcanzan la luz tubular básicamente por la secreción activa y no por filtración glomerular o difusión pasiva.

En la insuficiencia renal la secreción de furosemide y otros diuréticos de asa está reducida debido al acumulo de aniones organicos endógenos que compiten con los diuréticos de asa por el sitio receptor del transportador de éstos aniones. Dosis mas altas son requeridas para sobrepasar esta inhibición competitiva y obtener concentraciones terapéuticas en pacientes con IC e Insuficiencia renal.


La biodisponibilidad de los diuréticos de asa no se altera en la IC, pero las concentraciones urinarias pico están reducidas y tienden a ocurrir tardíamente, resultando en un efecto diurético menos poderoso. Este es un segundo mecanismo farmacocinético que interfiere con una diuresis satisfactoria. Cuando un diurético de acción corta como el furosemide es administrado, esto conducirá a natriurésis según su concentración en el fluido tubular va siendo suficientemente alta para bloquear el cotransportador de Na+ K+ 2Cl-.

Cuando sus concentraciones urinarias declinan debajo del umbral diurético, aproximadamente 6 horas después ocurre la retención de sodio compensatoria durante el resto del día. A este efecto se le llama: Retención posdiurética de sal (RPS). Si la ingesta de sodio es alta, la RPS puede abolir completamente el efecto del diurético y no se logra un balance de sodio negativo. Si la ingesta de sodio es baja, la RPS es incompleta y existe una pérdida neta de sodio.


La administración crónica de los diuréticos de asa conduce a un efecto natriurético disminuído (fenómeno de rompimiento). Los principales determinantes de éste fenómeno son adaptaciones funcionales y estructurales que ocurren corriente abajo en los segmentos de la nefrona, tales como hipertrofia e hiperplasia en la células epiteliales del túbulo contorneado distal, conduciendo a un incremento en la resorción de sodio y también a antagonismo del efecto natriurético.

DESCARTAR DESAPEGO AL MANEJO. Cuando existe resistencia a los diuréticos, primero se debe descartar que la ingesta de sodio no sea mayor a 100 mmol/día o que el medicamento no se esté tomando. Como se dijo antes, la RPS compensa la pérdida de sodio si la ingesta es mayor a 100 mmol/día. La ingesta de sodio puede ser evaluada por la medición de su excreción basal en orina de 24 horas.


En sujetos que ya están recibiendo diuréticos la ingesta elevada de sodio se sospecha cuando la excreción de sodio es mayor a 100 mmol/día sin pérdida concomitante de peso. El apego al manejo se puede evaluar midiendo la cantidad de diurético en la orina. El uso de AINE´s es una causa principal de resistencia diurética aparente.

Estos fármacos interfieren con la síntesis de prostaglandinas mediante la inhibición de la ciclooxigenasa conduciendo a antagonismo de la respuesta natriurética a los diuréticos de asa. La administración de prostaglandina E2 restaura la respuesta natriurética al furosemide cuando hay ingesta de AINE´s.

AJUSTE DE DOSIS. Incrementar la dosis puede ser una estrategia terapéutica efectiva debido a que compensa los cambios farmacocinéticos y farmacodinámicos de los diuréticos de asa que ocurre en pacientes con IC. El furosemide es un ácido orgánico que alcanza la luz tubular por su secreción mediada por el transportador de aniones orgánicos en el túbulo proximal.


Tanto la disminución de la perfusión renal y la actividad reducida de éste transportador (debido a niveles altos de aniones orgánicos) interfieren con la secreción de furosemide en estos pacientes. Esto resulta en concentraciones mas bajas en el túbulo renal. Debido a que muchos pacientes manifiestan algún grado de daño renal, el incremento en la dosis será necesario para llevar cantidades apropiadas de diurético a su sitio de acción.

Gerlag y van Meijel (1988) demostraron la eficacia y seguridad de altas dosis de furosemide (250 – 4000 mg/día por vía oral o IV) en pacientes con insuficiencia cardiaca severa y función renal significativamente disminuida refractaria a la terapia diurética convencional. No se observaron efectos secundarios y la reducción de peso y alivio de los síntomas se alcanzó en todos los pacientes. Debido a que la mayoría de los diuréticos de asa son de acción corta, la RPS es un importante mecanismo que contribuye a la resistencia a éstos fármacos, particularmente cuando la ingesta de sal no se está restringiendo.


La administración mas frecuente de diurético (2 a 3 veces al día), se sobrepone a la RPS por la reducción del intervalo libre de dosis.

Las concentraciones urinarias que inducen una diuresis adecuada en personas saludables pueden fallar en alcanzar los efectos deseados en pacientes con IC. Por lo tanto, es necesario incrementar la dosis de diuréticos de asa, aún en la ausencia de anormalidades farmacocinéticas. Algunos consideran que la bumetanida es mas efectiva que el furosemide en estos pacientes debido a su mejor biodisponibilidad oral.

Tanto en sujetos normales y en pacientes con IC, la bumetanida tiene una biodisponibilidad del 80% comparada al 40% del furosemide. Aunque la bumetanida es 40 veces mas potente que el furosemide sobre una base de peso, ambos fármacos son igualmente efectivos cuando se administran dosis equipotentes de éstos.


La absorción afectada (debido a la redistribución de flujo sanguíneo) de diuréticos en pacientes con IC conduce a concentraciones pico bajas y tardías en la orina, aunque la biodisponibilidad absoluta no cambie significativamente cuando se compara con sujetos normales. Un incremento moderado en la dosis o en la vía de administración puede obviar este problema. La capacitancia venosa se incrementa y la presión de la arteria pulmonar disminuye minutos después a la inyección en bolo de furosemide en pacientes con síndrome de congestión debido a infarto agudo al miocardio o enfermedad valvular.

Este hallazgo puede explicar por que los pacientes con edema pulmonar experimentan un rápido alivio del síndrome congestivo posterior a la administración de furosemide por vía IV en bolo, aún antes de que se aprecie un efecto diurético.

O INFUSIÓN CONTINUA DE DIURÉTICOS DE ASA


Na+

K+

2Cl-

K++POTENCIAL

Mg , Ca 2+ 2+

ATPasa

Simportador

3 Na+

2 K+

Mg , Ca 2+ 2+

La rama ascendente gruesa del asa de Henle resorbe en forma activa NaCl de la luz (35% del sodio filtrado). El sistema de transporte de NaCl en la membrana luminal de la rama ascendente gruesa es un contransportador de Na+/K+/2Cl-. Este es bloqueado selectivamente por los diuréticos “de asa”. Aunque el cotransportador es electricamente neutro (se cotransportan 2 cationes y dos aniones), la acción del cotransportador conduce a acumulación de un exceso de K+ dentro de la célula ya que la Na+/K+ ATPasa también esta bombeando K+ hacia el interior desde el lado basolateral.

Esto da como resultado la difusión retrógrada de K+ al interior de la luz tubular, lo cual origina que se desarrolle un potencial eléctrico positivo en la luz del asa. Este potencial eléctrico (campo eléctrico) da la fuerza impulsora para la resorción de los cationes divalentes Mg 2+ y Ca 2+ por la vía paracelular. Por lo tanto, la inhibición de este cotransportador causa incremento en la excreción urinaria no solo de K+, Na+ y Cl-, sino también Mg 2+ y Ca 2+.

La ototoxicidad puede ocurrir después de la inyección en bolo de altas dosis de un diurético de asa, generalmente en pacientes que están recibiendo otros fármacos ototóxicos, como los antibióticos aminoglucósidos, la pérdida de la audición y el tinitus son generalmente transitorios.

La infusión continua de un diurético de asa puede ser efectiva cuando otras estrategias para vencer la resistencia a los diuréticos falla. Esto previene la RPS completamente y se ha demostrado que es segura y efectiva en pacientes con IC refractaria a dosis de 250 mg de furosemide por vía oral o IV. Varios estudios controlados han comparado la eficacia de la administración intravenosa intermitente de un diurético de asa con la infusión continua en pacientes con IC avanzada.

La dosis de infusión continua de furosmide desde 3 mg/hr hasta 200mg/hr, con la mayoría de los pacientes recibiendo entre 10 a 20 mg/hr; la bumetanida fue administrada como bolos de 0.5 mg seguido de la infusión continua de 0.5 mg/hr.


La misma dosis diaria causó excreción de mayor volumen de orina y electrolitos cuando se dio con infusión continua. La concentración plasmática máxima de furosemide fue significativamente mas baja y esto resultó en riesgo disminuido de efectos ototoxicos.

Aún pacientes con IC refractaria responden a dosis altas de furosemide administrado tanto por vía oral o con infusión continua. Sin embargo, en algunos de estos pacientes el uso de altas dosis de furosemide no vence la resistencia diurética.

Varias combinaciones de diuréticos con los diuréticos de asa son posibles. Los diuréticos que actúan en el tubulo proximal se deben de evitar en pacientes con IC debido a que causan acidosis metabólica.


Solo se ha publicado un estudio que reportó una respuesta satisfactoria a la introducción del diurético ahorrador de potasio (espironolactona) en 13 de 16 pacientes refractarios a altas dosis de diurético de asa. Un paciente desarrollo hiperkalemia reversible y hiperazoemia debido a la deshidratación. Debe notarse que la dosis usada (100 mg al día) fue mucho mas alta que la dosis promedio (25 mg al día) de espironolactona.

Cuando esta dosis alta es administrada, los niveles de potasio sérico y el estado de hidratación debe monitorizarce durante la terapia y se debe prescribir una dosis de mantenimiento de 25 mg después de retirar el exceso de agua. Sin embargo, la evidencia a favor de la espironolactona es limitada y su uso en el manejo de la resistencia a los diuréticos en IC no se sugiere. Tres estudios han evaluado la eficacia de la combinación de diuréticos de asa con diuréticos tipo tíazida en pacientes con IC.


Los efectos secundarios incluyeron hipokalemia, hiponatremia, deshidratación e insuficiencia renal. Todos los pacientes tenían pocas espectativas de vida; la falla de respuesta a las tiazidas se asoció con un pronóstico mas omnioso.

No hay teóricamente ventaja de una tiazida sobre otra. La adición de 25 a 100 mg de hidroclorotiazida, probó ser muy efectiva en pacientes con IC severa y función renal dañada que mostraba resistencia diurética a dosis diarias de furosemide de por lo menos 250 mg. Solo un estudio comparó la metazolona y otra tiazida en el tratamiento de la IC resistente.

Los diuréticos tiazida probaron ser altamente efectivos para establecer diuresis en pacientes resistentes a altas dosis de diuréticos de asa. La mayoría de los pacientes experimento una pérdida de peso significativa y mejora en la clase funcional cuando se añadió una tiazida al tratamiento.


La Bendrofluazida a 10 mg y la metazolona a 10 mg fueron igualmente efectivas para establecer diuresis cuando se combinó con diuréticos de asa.

Los diuréticos tiazida bloquean la resorción de sodio en un 5 a 10% del sodio filtrado, mientras que los diuréticos de asa lo hacen en un 25%. Como consecuencia, las tiazidas tienen un efecto natriurético mas débil y son inefectivos como monoterapia en pacientes con IC avanzada.

Sin embargo, cuando la carga de sodio en el tubulo distal se incrementa de modo crónico, éste segmento puede aumentar su capacidad para transportar sodio, ello mediado por cambios ultraestructurales. Por lo tanto la combinación de un diurético de asa y una tiazida en pacientes con IC es un tratamiento lógico debido a que toma en cuenta este mecanismo fisiopatológico.


Na+

Cl-Na+

K+

Cl-

Cl-Inhibidores del Simport Na-Cl

ATPasa

Canales de Cl

Goodman and Gilman´s, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Ed. 2003.

INDICE

Todos los glucósidos cardiacos son inhibidores potentes y selectivos del trasporte de Na y K a través de las membranas celulares, mediante un sitio de unión específico de la parte externa de la membrana celular de la subunidad de la Na-K ATPasa y también tienen un efecto inhibidor sobre la bomba celular que saca sodio. La unión de los glucósidos cardiacos a la Na-K ATPasa es reversible e impulsada por entropía.

Estos farmacos se unen de manera preferencial a la enzima después de fosforilación en un -aspartato en la cara citoplasmatica de la subunidad y estabilizan esta conformación conocida como E2P. El K+ extracelular favorece la desfosforilación de la enzima como un paso inicial en el transporte activo del K+ hacia el citosol, lo cual disminuye la afinidad de la enzima por unión a glucósidos cardiacos. Esto explica por que el K+ extracelular aumentado revierte algunos de los efectos tóxicos de estos fármacos.


FARMACOLOGÍA

Estos fármacos aumentan la rapidez de acortamiento del músculo cardiaco, es decir, aumenta el trabajo sistólico. Este efecto puede ser sostenido durante semanas o meses sin datos de sensibilización o taquifilaxia.

El inotropismo positivo se debe al aumento en la disponibilidad del calcio citosólico durante la diastole para interactuar con las proteínas contráctiles (sistole) y aumentar la rapidez de la contracción (acortamiento) de la sarcómera y la extensión de ésta. Este incremento del calcio intracelular es consecuencia de la disminución (inducida por el fármaco) del ingreso del K+ y egreso del Na+ por medio de la Na+/K+ ATPasa membranal.

Durante cada ciclo de despolarización, contracción y repolarización, entran iones de Na+ y Ca 2+ al cardiomiocito. El Ca 2+ que entra por el canal L durante la despolarización desencadena mas liberación de calcio hacia el citosol a partir del retículo sarcoplásmico (RS) por medio del RYR2.

Ibid

Durante la repolarización y relajación de los miocitos, se bombea Ca 2+ de retorno al RS mediante la SERCA, y se elimina también desde la célula mediante el intercambiador Na+/Ca 2+ (NCX), el cual introduce sodio su lugar. También es eliminado por una Ca 2+ ATPasa sarcolémica.

La capacidad del intercambiador para sacar Ca 2+ de la célula depende de la concentración intracelular de Na+. La unión de los glucósidos cardiacos a la Na+/K+ ATPasa sarcolémica y la inhibición de la actividad de la bomba de Na+ celular dan como resultado disminución de la tasa de salida activa de Na+ y aumento del Na+ citosólico. Este incremento del Na+ intracelular reduce el gradiente (o fuerza) de Na+ transmembrana que impulsa la salida de Ca 2+ intracelular durante la repolarización de los miocitos.

Ibid

Como consecuencia, parte del Ca 2+ adicional se capta hacia el RS con objeto de que quede disponible para los elementos contráctiles durante el ciclo de despolarización celular subsecuente.

Los incrementos excesivos del Ca 2+ intracelular constituyen el mecanismo que contribuye a la toxicidad por glucósidos cardiacos, en la cual la sobrecarga de calcio produce ciclos espontáneos de liberación y recaptación de éste último. Estos ciclos producen activación de las corrientes de calcio que van hacia el interior celular, lo cual genera despolarizaciones tardías (fuera de la fase 2), a este fenómeno se le conoce como posdespolarizaciones, el cual se acompaña de poscontracciones.

Otros mecanismos pueden contribuir a los efectos inotrópicos de los glucósidos cardiacos. El Ca 2+ citosólico aumentado funciona como señal de retroalimentación positiva para aumentar la entrada de Ca 2+ a través de los canales L. También, éstos fármacos incrementan la liberación de clacio del RS por la activación del RYR2.

Ibid

Una de las respuestas fisiológicas que acompañan a la declinación de la función cardiaca es la activación simpática característica para mantener el gasto cardiaco en rangos normales y satisfacer las demandas periféricas de oxígeno y nutrientes. Esto se debe en parte a la reducción de la sensibilidad de la respuesta barorrefleja arterial a la TA, lo que da como resultado declinación de la supresión barorrefleja tónica de actividad simpática dirigida por el sistema nervioso central.

Esta desensibilización del arco barorreflejo normal es parte de la causa del aumento sostenido de noradrenalina plasmática, renina, vasopresina y otros mediadores en insuficiencia cardiaca. Esta activación sostenida del sistema simpático, que inicialmente tiende a conservar la TA y el gasto cardiaco a incrementar la frecuencia, la contractilidad y las resistencias vasculares y al disminuir la excreción de sal y agua por los riñones, contribuye finalmente a una declinación de la función cardiaca.

DEL SISTEMA NERVIOSO SIMPÁTICO

Ibid

Otro mecanismo que contribuye a la eficacia de estos fármacos en el manejo de insuficiencia cardiaca es que disminuyen la activación neurohumoral. Para iniciar el tratamiento las dosis deben ser de 0.125 a 0.375 mg/día.

FACTORES QUE ALTERAN LA SENSIBILIDAD DEL PACIENTE A LOS GLUCÓSIDOS CARDIACOS.

Hopopotasemia o hiperpotasemia, hipomagnesemia, hipercalcemia.

Desequilibrios ácido base.

Estado tiroideo

Función renal anormal

Tono del sistema nervioso autónomo.

Enfermedad respiratoria.

Farmacoterapia concomitante.

Tipo de cardiopatía fundamental y gravedad de ésta.Ibid

Las manifestaciones elctrofisiológicas mas frecuentes de toxicidad incluyen latidos ectópicos de origen en la unión auriculoventricular o ventricular; bloqueo auriculoventricular de primer grado. Estas por lo general requieren reajuste de dosis y vigilancia. La bradicardia sinusal, el paro sinusal y el retraso en la conducción auriculo ventricular de 2° o 3° grado, por lo general responden a la atropina aunque es posible que se requiera un marcapaso ventricular temporal.

Se considera la administración de potasio en personas con datos de automaticidad de la unión auriculoventricular o ventricular, incluso cuando la concentración plasmática de K+ este en rangos normales, pero no se administran a menos que también haya bloqueo auriculoventricular de grado alto. La lidocaína o fenilhidantoína, que tienen efectos mínimos sobre la conducción auriculoventricular, pueden usarse para tratar arritmias ventriculares que empeoran y amenazan con generar trastornos hemodinámicos.

Ibid

La cardioversión electrica puede inducir alteraciones graves del ritmo en pacientes con intoxicación por digoxina, de modo que debe usarse con precaución y muchas vesces está contraindicada. Actualmente está disponible la inmunoterapia contra digoxina, se dispone de fragmentos Fab específicos para digoxina, los cuales tienen un volúmen de distribución grande, inicio de acción y depuración rápidos del complejo anticuerpo-digoxina, asi como reducción de la inmunogenicidad de esta proteína derivada de oveja.

Psiquiatricos: delirio, malestar general, confusión, desvanecimientos, sueños anormales.

Visuales: alteraciones de la visión en color, halos.

Gastrointestinales: anorexia, náusea, vómito, dolor abdominal. Estos son los que se presentan con mas frecuencia.

Respiratorios: respuesta ventilatoria aumentada a la hipoxia

Cardiacos: efectos proarritmicos (mediados por mecanismos tanto directos como neurohumorales).

CARDIOTÓNICOS - DIGOXINA.CARDIOTÓNICOS - DIGOXINA.

Farmacodinamia

Inhibe la Na-K ATPasa, aumentando la concentración intracelular de sodio, lo cual estimula la entrada de calcio y ello, la contracción. Fármaco de acción intermedia.

Farmacocinética

Se administra por via oral y parenteral, se distribuye por todos los tejidos, vida media: 24-48 hrs. Se metaboliza en riñón y se elima por orina.

Efectos colaterales

Anorexia, náuseas, vómito,diarrea, cefalea, xantopsia, lasitud, confusión, excitabilidad. Convulsiones, todo tipo de arritmias.

OH

OHO

OH

O

OH

OO

OOH

O

OH

O O

Tridigitoxosa

Aglicona (genina)

Lactona

Prototipo de los cardiotónicos

Goodman Gilman´s

The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Ed, 2003

CARDIOTONICOS – DIGITOXINA – LANATOCIDO C - OUABAINA.CARDIOTONICOS – DIGITOXINA – LANATOCIDO C - OUABAINA.

Fármaco

Digitoxina

Farmacocinética

Vida media: 4-6 dias. Se administra por vía oral. Se oxida en hígado a digoxina. Se elimina por conjugación hepática. Fármaco de acción prolongada.

Lanatócido C Vida media: 6 días. Farmaco de acción rápida.

Ouabaína Vida media: 1-3 dias. Fármaco de Acción rápida.

A. Velasco, et al, Farmacología Fundamental, 1a Ed, 2003.

Textbook of Pharmacology, by W.C. Bowman

M.J.Rand, 1986

Estructuras químicas prototipo de la digoxina

1

3

4

2

1. Canal de sodio. 2. Canal L de calcio. 3. Intercambiador Na+/Ca2+ 4. Na+/K+ ATPasa.

5. SERCA-PLN. 6. RYR2

RS5

6

Sodio

Calcio

Potasio

Sitio de unión de los Glucósidos Cardiacos

4

7. Ca 2+ ATPasa

7

3 Na+

2 K+

Recaptura de Ca 2+

1 Ca2+

3 Na+

Ca2+

Los iónes de Na+ y Ca 2+ entran en los cardiomiocitos durante la despolarización, el calcio puede estimular su liberacion del RS por su unión a los RYR2, lo cual aumenta mas la concentración de calcio citosólico, posteriormente hay interacción entre el calcio y la troponina C (TnC) lo cual permite la unión de los filamentos de actina y miosina y por tanto acortamiento de la sarcómera (contracción).

El gradiente eléctrico y de concentración para el Na+ se conserva mediante el transporte activo de la Na+/K+ ATPasa. La Na+/K+ ATPasa saca de modo activo al sodio, en tanto que la mayor parte del calcio citosólico es bombeado de regreso al RS por medio de la SERCA, una vez en el interior del RS, el calcio se une a la calcecuestrina. El resto del calcio es sacado por el intercambiador Na+/Ca2+, el cual mete 3 iones de Na+ por cada ión calcio que saca, esta actividad se realiza aprovechando el potencial eléctrico y de concentración del Na+ para impulsar la salida de Ca 2+. También el calcio puede ser sacado por una Ca 2+ ATPasa de membrana. Los agonistas -adrenérgicos y los inhibidores de Fosfodiesterasa - FDS (Amrinona, Milrinona), al incrementar las concentraciones de AMPc, activan a la Proteincinasa A (PKA), la cual aumenta el estado contráctil mediante fosforilación de los canales L de calcio, los cuales cuando están fosforilados permiten la entrada de calcio, también la PKA fosforila la Fosfolamban (PLN), la cual cuando es fosforilada en exceso aumenta la recaptura de mayores cantidades de calcio al RS que podrán estar disponibles para la siguiente contracción.

Estos son los inotrópicos positivos mas adecuados para apoyar a corto plazo la circulación en la insuficiencia cardiaca avanzada. La dobutamina, en la formulación disponible para uso clínico, es una mezcla racémica que estimula a los subtipos de receptores tanto 1 como 2 adrenérgicos, y se une también a los receptores adrenérgicos (enantiómero +) pero no los activa, y estimula a los subtipos de receptores 1 y 2 (enantiomero -).

A dosis que dan un efecto inotrópico positivo predomina el efecto 1, en tanto los efectos agonistas adrenérgicos del enantiomero (-) en la vasculatura y en el miocárdio parecen quedar anulados por el antagonismo del receptor del enantiomero (+). La dobutamina no activa a los receptores dopaminérgicos y no aumenta de modo selectivo el flujo sanguíneo renal. Además de sus efectos inotrópicos, también actúa como vasodilatador reducciendo la impedancia aórtica y las resistencias periféricas, lo cual reduce la poscarga.


FARMACOLOGÍA

En contraste, la dopamina puede tener efecto nulo sobre la poscarga ventricular o aumentarla. Por ello, la dobutamina es superior a la dopamina para la recuperación de los pacientes con insuficiencia cardiaca avanzada que no han mejorado con vasodilatadores orales, digoxina y diuréticos. La dobutamina es bien tolerda por varios días, la dosis de administración se inicia con 2 a 3 g/kg/min (sin una dosis de saturación) y se va aumentando según la respuesta.

Es posible que la TA aumente, no cambie o disminuya, dependiendo del grado de vasodilatación y del cambio del gasto cardiaco que se logran. La frecuencia cardiaca disminuye después de varias horas si hay gran aumento del gasto cardiaco y el tono simpático central disminuye. Ibid

N E R V I O S A

DOBUTAMINA

CARDIOTONICOS - DOBUTAMINA.CARDIOTONICOS - DOBUTAMINA.

Farmacodinamia

Agonista principalmente de los adrenoceptores 1. Aumenta la contractilidad cardiaca sin modificar la frecuencia o la T/A, al estimular la adenilciclasa e incrementar el calcio en las miofibrillas. Impedancia aórtica, las resistencias vasculares periféricas, la poscarga.

Farmacocinética

Se administra por vía parenteral, se distribuye por todos los tejidos, vida media: 2 min. Se biotransforma por O-metilación y desaminación oxidativa por la catecol-O-Metil transferasa (COMT) y MAO.

Efectos colaterales

Taquicardia, cefalea, ectopia ventricular, hipertensión arterial.

Goodman Gilman´s

The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Ed, 2003

NH

OH

OH

OH

Tiene utilidad limitada en la terapéutica de la mayoría de los pacientes con disfunción ventricular sistólica que no se encuentran en choque debido a insuficiencia cardiaca, hemorragia o deshidratación, o toxicidad por vasodilatadores. La dopamina, una catecolamina endógena que origina vasodilatación mediante estimulación directa de receptores dopaminérgicos posinápticos tipo I y presinápticos II (o sea, D1 y D2) en la vasculatura periférica, causa vasodilatación relativamente selectiva de los lechos esplácnico y de la arteria renal a dosis por vía IV de 2 g/kg/min o menos (con base al peso corporal magro estimado).

Esto es util para favorecer el flujo sanguíneo renal y conservar la tasa de filtración glomerular en pacientes que se tornan resistentes a los diuréticos, o cuya tasa de filtración glomerular ha comenzado a disminuir debido a la hipoperfusión. La dopamina tiene efectos directos sobre las células epiteliales de los túbulos renales que favorecen la natriuresis.


A dosis intermedias (2-10g/kg/min ), la dopamina induce liberación de noradrenalina a partir de las neuronas simpáticas vasculares, lo cual incrementa la activación de receptores adrenérgicos en el corazón, y a dosis mas altas (5-20 g/kg/min), vasoconstricción periférica causada por estimulación de los receptores adrenérgicos. Incluso con dosis intermedias, muchos pacientes muestran datos de incremento de las resistencias vasculares periféricas.

La taquicardia, que es mas pronunciada con la dopamina que con la dobutamina, quizá empeore la función sistólica y diastólica en pacientes con cardipatia isquemica. La taquicardia inexplicable o las arritmias de aparición reciente en un sujeto que está recibiendo entre otros fármacos dobutamina “dentro de límites renales” debe generar sospecha de una dosis inapropiadamente alta.

Ibid

CARDIOTONICOS - DOPAMINA.CARDIOTONICOS - DOPAMINA.

Basic And Clinical Pharmacology, Apleton Lange, 1999.

Farmacodinamia

Simpaticomimético precursor de la noradrenalina. En dosis 0.5-2 g/kg causa vasodilatacion renal y esplácnica, estimulando los receptores D1 y D2. A dosis 5 -10g/kg es inotrópico (+), estimulando los receptores . A dosis mayores es vasoconstrictor, estimulando los receptores .

Farmacocinética

Se administra por via intravenosa contínua, se distribuye por todos los tejidos, vida media: 1-2 min, se elimina por las enzímas COMT y monoaminooxidasa (MAO).

Efectos colaterales

Náuseas, vómito, diarrea, cefalea, taquiarritmias, bradicardia, angina. La extravasación ocasiona necrosis y gangrena.

NH2

OH

OH

El músculo cardiaco contiene todas las familias de isoenzimas de Fosfodiestersa (FDS) conocidas. La FDS degrada el AMPc. Varios inhibidores de la familia de fosfodiesterasa III son útiles en insuficiencia cardiaca.

La Amrinona se usa para apoyar a corto plazo la circulación en insuficiencia cardiaca avanzada, a largo plazo incrementan la mortalidad en estos pacientes. Este fármaco es derivado de la bipiridina e inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa tipo III la cual es inhibida por GMPc, origina vasodilatación con disminución subsecuente de la resistencia vascular sistémica e incrementa tanto la fuerza de contracción como la rapidez de relajación del músculo cardiaco.

Es eficaz si se administra como monoterapia o mas comúnmente en combinación con otros medicamentos por vía oral o IV o ambas, para tratar a corto plazo la insuficiencia cardiaca grave con disfunción sistólica ventricular (izquierdo o derecho).


FARMACOLOGÍA

La aplicación IV debe iniciarse con una dosis de saturación seguida por la administración IV lenta y contínua. Una inyección rápida de amrinona a dosis de 0.5 g/kg va seguida por una administración de 2 a 20 g/kg/min. La vida media de eliminación es de 2 a 3 hrs. Debido a su mayor selectividad por las isoenzimas de la fosfodiesterasa III, vida media mas breve, y menos efectos colaterales, la milrinona es el farmaco mas indicado entre los inhibidores de fosfodiesterasa disponibles. Dosis de saturación de la milrinona: 0.50g/kg, dosis IV lenta y contínua (mantenimiento) de: 0.25 a 1 g/kg/min, vida media de eliminación: 30 a 60 min.

La FDS degrada el AMPc, quitando el grupo fosfato de la molécula. Los inhibidores de Fosfodiesterasa - FDS (Amrinona, Milrinona), al incrementar las concentraciones de AMPc, se activa la Proteincinasa A (PKA), la cual aumenta el estado contráctil mediante fosforilación de los canales L de calcio, los cuales cuando están fosforilados permiten la entrada de calcio (contracción), también la PKA fosforila la Fosfolamban (PLN), la cual cuando es fosforilada en exceso aumenta la recaptura por la SERCA de mayores cantidades de calcio al retículo sarcoplásmico (RS) que podrán estar disponibles para la siguiente contracción.

CARDIOTONICOS - AMRINONACARDIOTONICOS - AMRINONA

Farmacodinamia

Inhibidor de la fosfodiesterasa tipo III, incrementando los niveles de AMPc, el cuaI aumenta la concentración de calcio intracelular. No modifica el consumo de oxígeno, también causan vasodilatación arterial y venosa.

Farmacocinética

Se administra por vía oral o IV. Se distribuye por todos los tejidos. Vida media: 3 hrs. Se conjuga en hígado y se elimina por riñón.

Efectos colaterales

Anorexia, náuseas, vómito, diarrea, cefalea. Trombocitopenia dependiendo la dosis, arritmias cardiacas, hepatotoxicidad en Tx prolongados.

N

NH

NH2

O

A. Velasco, et al, Farmacología Fundamental, 1a Ed, 2003.

AMPc

SERCAPLNRECAPTURA DE CALCIO

CALCIOCanal L de Calcio

FDS

4PKA

Debido a que la ECA y la neprilisina (NEP) regulan el sistema cardiorenal, la inhibición simultánea de estas enzimas reduce los efectos del sistema renina angiotensina aldosterona, potencia los efectos vasodilatadores, natriuréticos y efectos antiproliferativos de la adrenomedulina, péptidos natriuréticos y bradicinina.

La inhibición de la ECA reduce la producción de Ang II y sus efectos vasoconstrictores, antinatriuréticos y tróficos, mediados por el receptor AT1. La protección de los péptidos natriuréticos - PNA (ANP, BNP, CNP) y adrenomedulina con la inhibición de la neprilisina (NEP) aumenta la producción de GMPc por medio de la activación de los receptores de PNA conduciendo a la disminución del tono vascular, incremento en la natriuresis, efectos antiproliferativos y antihipertróficos en cardiomiocitos, fibroblastos y CMLV. Tanto la inhibición de la ECA como la NEP reducen la degradación de bradicinina y potencia sus efectos cardiodepresores, natriuréticos y antihipertróficos mediados por la activación del receptor B2, y la subsecuente liberación de NO, prostaglandina I2 y E2.

Jean Bralet and Jean-Charles Schwartz, Vasopeptidase inhibitors: an emerging class of cardiovascular drugs, TRENDS in Pharmacological Sciemces Vol. 22 No. 3. March 2001.

Siguiente

ET1

D E

Inhibición de la NEP Inhibición de la ECA

ANP, BNP, CNP Adrenomedulina

Receptores de los PNA

Oxido Nitrico

GMPc

Efectos antihipertróficos, natriuréticos y

cardiodepresores

Bradicinina Angiotensina II

Receptor B2 Receptor AT1

PGI-2, PGE-2

Efectos hipertróficos, antinatriuréticos y presores

A dosis de 80 mg de Omapatrilat por 8-9 semanas, el VPI con mejores respuestas clínicas, normalizó la TA a menos de 140/90 en 71% de los pacientes en estadio I de hipertensión (diastolica base: 95 - 99 mm Hg) y en el 40% de los pacientes con estadio II (diastolica base: 100-110 mm Hg). En estudios separados, el lisinopril (20mg) y amlodipino (10mg) normalizó la TA en 51 a 60% en estadio I y 17-26% en estadio II, respectivamente.

Weber M. (1999), Emerging treatments for hypertension: potential role for vasopeptidase inhibition, Am J. Hypertens 12, 139 S - 147 S.

Regresar

El desarrollo de la inervación aferente y eferente depende de la acción de las neurotrofinas, las cuales son factores de crecimiento esenciales para el desarrollo neural: NGF – Factor de crecimiento nervioso, NT- 3 neurotrifina 3, GDNF – Factor neurotrófico de la glía. Estos factores juegan un rol en la hiperinervación congénita de los vasos sanguíneos y corazón que se encuentra en pacientes hipertensos, los cuales si no se tratan adecuadamente pueden desarrollar enfermedad cardiaca hipertensiva y posteriormente Insuficiencia Cardiaca.. La actividad simpática en estos pacientes esta aumentada, además, estos pacientes tienen disfunción sensorial de los barorreceptores arteriales conduciendo al aumento en la sensibilidad al sodio (sal) mediada por la actividad simpática.

I N E R A I NV C O

O. Grisk, R Retting, Interactions between the sympathetic nervous system and the kidneys in arterial hypertension, Cardiovascular Research xx (2004) xxx – xxx. ARTICLE IN PRESS

Receptor

Regresar

Incremento en la concentración plasmática, renal y adrenal de catecolaminas mediada por el sistema simpático, cuyos efectos duran mas allá de la situación aguda.

Incremento en la tasa de filtración glomerular (GFR) por incremento en el flujo sanguíneo renal, por medio del aumento en la contracción del musculo liso vascular preglomerular, lo cual en si mismo puede causar daño al glomerulo por aumentos en la presión intracapilar.

Incremento en la liberación de renina al plasma y con ello, aumento de la actividad de la Ang II en los tejidos y en el sistema nervioso central, por medio del receptor AT1.

Incremento en la reabsorción tubular de sodio.

O. Grisk, R Retting, Interactions between the sympathetic nervous system and the kidneys in arterial hypertension, Cardiovascular Research xx (2004) xxx – xxx. ARTICLE IN PRESS

Las personas que tienen una vida emocional caracterizada por altibajos e inestabilidad cursan con ansiedad o problemas emocionales por largos

periodos de tiempo a causa de no saber manejar algunas de las experiencias de la vida, eso les lleva a permanecer en un estado de estrés mental crónico, el

cual induce:

Clasificación de la Hipertensión Arterial

CategoriaCategoria

Normal

PrehipertensiónPrehipertensión

HIPERTENSION

Estadio 1

Estadio 2

Estadio 3

Hipertensión sistólica aislada

SistólicaSistólica

(mm Hg)(mm Hg)

120

121 - 139121 - 139

140

141 - 159

160 - 179

180

140

Y

oo

o

o

o

o

Y

DiastólicaDiastólica

(mm Hg)(mm Hg)

80

81 - 8981 - 89

90

91 - 99

100 - 109

110

90

Edward D. Frohlich, Innovative concepts of hypertension to understand and manage the disease. Medical Clinics of North America, Vol 88, No. 1, January 2004

CLASIFICACION DE LA HIPERTENSION ARTERIALCLASIFICACION DE LA HIPERTENSION ARTERIAL

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Todos los pacientes con Insuficiencia Cardiaca alguna vez fueron Hipertensos, y éstos en su juventud fueron PREHIPERTENSOS.

es un síndrome poligénico caracterizado por disfunción ventricular progresiva, con la activación...

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