Trastorno Sustrato Afectado

Fisiopatología Manifestaciones clínicas Diagnóstico Tratamiento Genética yEpidemiología

Fenilcetinuria Fenilalanina hidroxilasa o cofactor tetrahidro-biopterina(BH4).

Acumulación de fenilalanina (>20 mg/dl plasmáticos) en líquidos corporales y SNC. En SNC interfiere en el transporte cerebral de otros aminoácidos neutros como tirosina y triptófano.El exceso de fenilalanina se metaboliza y origina fenilcetonas (fenilpiruvato y fenilacetato) que se eliminan por la orina.

El lactante es normal al momento de nacer.El retraso mental surge gradualmente y no es apartente en los primeros años de vida.Un síntoma inespecífico son los vómitos graves.Los niños mayores no tratados son hiperactivos y presentan movimientos sin propósito, balanceo rítmico y atetosis.En EF su complexión es más ligera que la de los hermanos sanos. Pueden manifestar un exema seborreico leve.Tienen un olor desagradable a ácido fenilacético que se describe como olor a ratones o a moho.Presentan hipertonicidad, con reflejos tendinosos profundos hiperactivos. 25% tiene crisis convulsivas.Otros hallazgos: microcefalia, maxilares prominentes con espaciamiento de los dientes, retraso del crecimiento.

-Análisis de la inhibición bacteriana de Guthrie.-Métodos fluorométricos y espectrometría de masas. Pocas gotas de sangre en un papel filtro.Se recomienda recolección de sangre en primeras 24-48 horas de vida tras consumo de proteínas.

Reducir la ingesta de fenilalanina.

Transmitida de carácter autosómico recesivo.En EUA 1:14,000 a 1:20,000. Mas frecuente en raza blanca y nativos norteamericanos, menos prevalente en raza negra, hispana y asiática.

Enfermedad de orina de jarabe de

Maple .Arce.

Sistema enzimático de des-carboxilación de de leucina, isoleucina y valina (deshidrogenasa de los α-cetoácidos de cadena ramificada.

El déficit del sistema enzimático de descarboxilación hace que la concentración elevada de estos aminoácidos en líquidos corporales genere un olor dulce a jarabe de arce, especialmente en la orina.

Los lactantes son normales al momento de nacer, pero durante la primera semana de vida desarrollan dificultad para alimentación y vómitos, letargo y coma.En EF hay periodos de hipertonicidad que alternan con periodos de flacidez.Hay rigidez muscular con opistótonos graves.Los síntomas neurológicos se confunden generalmente con sepsis generalizada y meningitis.Puede producirse edema cerebral.La mayoría de los lactantes tienen convulsiones y presentan hipoglucemia.

Se sospecha por el peculiar olor a jarabe de arce en orina, sudor y cerumen. Se confirma mediante el análisis de aminoácidos que muestra una notable elevación de las concentraciones plasmáticas de leucina, isoleucina, valina y aloisoleucina y una disminución de la alanina.

En estado agudo: hidratación y diálisis peritoneal o hemodiálisis para la eliminación. El edema cerebral precisa tratamiento con manitol, furosemida o solución salina hipertónica.Una vez recuperado del proceso agudo, se requiere dieta con bajo contenido de aminoácidos de cadena ramificada.

Se hereda con carácter autosómico recesivo. Prevalencia de 1/185,000, en menonitas de 1/385.

Galactosemia Galactosa-1-fosfato uridil transferasa, galactocinasa o uridina difosfato galactosa-4-epimerasa

El RN recibe elevadas cantidades de lactosa (hasta el 40% en la leche materna), formada por glucosa y galactosa. Sin la enzima de transferencia, el lactante es incapaz de metabolizar la galactosa-1-fosfato, cuya acumulación causa lesiones en riñones, hígado y cerebro.

En RN y lactantes: ictericia, hepatomegalia, vómitos, hipoglucemia, convulsiones, letargo, irritabilidad, dificultades para alimentarse, escasa ganancia de peso o dificultad para recuperar el peso al nacimiento, aminoaciduria, cataratas nucleares, hemorragia vítrea, insuficiencia hepática, cirrosis hepática, ascitis, esplenomegalia y retraso mental. Síntomas que mejoran al retirar la leche temporalmente, y es sustituida por nutrición parenteral o sin lactosa.Son pacientes con mayor riesgo a desarrollar sepsis neonatal por E. coli. La muerte por insuficiencia hepática y renal y sepsis puede producirse en días.Cuando el diagnóstico no se realiza a tiempo la cirrosis hepática y el retraso mental se vuelven cada vez mas graves.

Se diagnostica mediante el cribado neonatal por la elevación de la galactosa en suero y menor actividad de la transferasa.

La eliminación de galactosa en la dieta corrige el retraso del crecimiento y la disfunción renal y hepática. Las cataratas regresas y la mayoría de los pacientes no tiene defecto de la visión. Sin embargo, los pacientes presentan insuficiencia ovárica con amenorrea, disminución de la densidad ósea, retraso del desarrollo y discapacidades para el aprendizaje. Puede haber trastornos del habla y de la función motora y del equilibrio.

Es una enfermedad transmitida de manera autosómica recesiva. Son mas graves en raza blanca, en comparación con la raza negra.

Homocistinuria

Cistationina B sintetasa

Incapacidad para el reciclaje de homocisteína para formar metionina de nuevo.

Los lactantes son normales en el momento del nacimiento. Durante la lactancia las manifestaciones clínicas son inespecíficas e incluyen retraso del crecimiento y del desarrollo. El diagnóstico se hace después del tercer año de vida, cuando se produce la subluxación o ectopia del cristalino, que produce una miopía grave e iridodonesis. Posteriormente aparecen astigmatismo, glaucoma, estafiloma, cataratas, desprendimiento de retina y atrofia óptica.Es frecuente el retraso mental progresivo. En más del 50% hay alteraciones psiquiátricas y del comportamiento. Hay convulsiones en un 20% de los casos. Hay alteraciones esqueléticas, son generalmente altos y delgados, con

Las elevaciones de metionina y de homocisteína en los líquidos corporales son los hallazgos diagnósticos.

Dosis elevadas de vitamina B6 (200 a 1000 mg/24 h) produce una mejoría notable en 40% de los pacientes. Se le debe de añadir ácido fólico al tratamiento (donante del grupo metilo para que la homocisteína sea convertida en metionina). Si los pacientes no responden a este tratamiento, se recomienda la restricción de aporte de metionina, junto con la administración de metionina.En algunos casos, la adición de bataína (trimetilglicina, que

Su prevalencia a nivel mundial es de 1/200,000 y 1/350,000. Es más frecuente en Gales, Australia e Irlanda.Se hereda con carácter autosómico recesivo.

extremidades alargadas y aracnodactilia. Hay escoliosis, pectus excavatum o carinatum, genu valgo, pie cavo, arco del paladar elevadoy apiñamiento de los dientes. A menudo son niños de tez blanquecina, ojos azules y con un rubor en la zona malar. Hay osteoporosis generalizada, sobre todo en columna lumbar.Es frecuente la aparición de episodios tromboembólicos, que afectan sobre todo a vasos cerebrales, por alteraciones delas paredes vasculares y aumento de la adhesividad de las plaquetas. La atrofia óptica, la parálisis y la hipertensión (por infarto renal) son consecuencias.

disminuye la concentración de homocisteína al remetilarla a metionina) evita la necesidad de una dieta restrictiva. Junto con la vitamina C, evita los episodios vasculares.

Acidemia propiónica

Déficit de propionil CoA carboxilasa

En la forma grave los pacientes presentan síntomas en los primeros días o semanas de vida. Hay dificultad para alimentarse, vómitos, hipotonía, letargo, deshidratación, que pueden evolucionar a coma y muerte. Estas crisis ocurren en el 30% de los casos. Pueden sobrevenir otras crisis similares en infección intercurrente, estreñimiento o tras la ingestión de grandes cantidades de proteínas.El retraso mental moderado o grave y las alteraciones neurológicas, como distonía, coreoatetosis, temblor y signos piramidales son frecuentes.En las formas leves solo hay retraso mental, sin crisis agudas.Puede haber complicaciones de las crisis agudas como el accidente cerebrovascular metabólico, que pueden llevar a atrofia cerebral, desmielinización, y alteraciones de los ganglios basales, que son

Hay una elevación moderada de las concentraciones de amoniaco, glicina y del ácido propiónico y metilcítrico.

Durante la crisis aguda: hidratación, disminución del edo catabólico mediante aportación de cal. por alimentación parenteral. Se debe esterilizar el intestino para evitar la formación de propionato (con neomicina o metronidazol VO). Se administra carnitina para normalizar la oxidación de ácidos grasos y corregir acidemia. Si la hiperamonemia es intensa, se debe de recurrís a la diálisis peritoneal o hemodiálisis. El tx a largo plazo es una dieta con bajo contenido de proteínas y administración de carnitina. Proteinas

Se hereda con carácter autosómico recesivo. Es más prevalente en Arabia Saudi (1:2000/5000)

la principal causa de secuelas neurológicas.

naturales (50-75%) y sintéticas el resto. 22

Acidemia metilmalónica

Déficit de metilmalonil coA mutasa o de cobalamina.

Varía, desde RN graves hasta adultos asintomáticos. En formas grandes aparece letargo, dificultad para la alimentación, vómitos, taquipnea (por acidosis), e hipotonía en los primeros días de vida, que progresan a coma y muerte si el paciente no recibe tratamiento. Si resisten esta crisis, tienen episodios metabólicos similares en estados catabólicos (infecciones) o después de la ingesta de grandes cantidades de proteínas. Entre estas crisis hay hipotonía, retraso del crecimiento, similares a las formas leves.Se observa retraso mental en el 47% de los casos.Algunas de las complicaciones son los accidentes cerebrovasculares metabólicos, que causan infartos cerebrales sobre todo en ganglios basales y cápsula interna, pudiendo dejar secuelas de origen piramidal (paraplejias) y extrapiramidales (temblor, distonías)

Grandes cantidades de ácido metilmalónico en líquidos corporales. Se confirma el dx al determinar la actividad de la enzima mutasa.

El tratamiento de las crisis agudas es similar al utilizado en la academia propiónica, pero se agrega vitamina B12 en dosis elevadas (1 mg/24 h).El tx a largo plazo consiste en dieta con bajo contenido de proteínas (1-1.5 g/kg/24 h), carnitina y vitamina B12.Habitualmente es necesario administrar tx alcalino de forma crónica para corregir la acidosis crónica, sobre todo en 1° infancia.

Su prevalencia mundial es de 1/48,000. Se heredan con carácter autosómico recesivo.

Acidemia isovalérica

Déficit de la isvaleril coA deshidrogenasa

En la forma aguda hay vómitos y acidosis grave en los primeros días de vida. A continuación aparecen letargo, convulsiones y coma, puede producirse la muerte.El característico olor a pies sudados está presente. Si se sobrevive a este episodio agudo, los lactantes sufrirán la forma intermitente toda su vida, en la cual aparecen episodios agudos en estados catabólicos, como una infección.

El dx al poner de manifiesto una notable elevación del ácido isovalérico y sus metabolitos en los líquidos corporales, sobre todo en la orina. La iso-valerilcarnitina es la ppal encontrada en plasma.

Durante las crisis agudas: hidratación, corrección de edo catabólico y de la acidosis (perfusión de bicarbonato) y eliminar el exceso de isovalérico (administrar glicina, que se une al isovalérico y se elimina vía renal).Crónico: dieta baja en proteínas, y recibir suplementos de glicina y carnitina.

Se hereda con carácter autosómico recesivo. Su prevalencia es de 1/62,500 en Alemania y 1/250,000 en EUA.

Déficit múltiple de

Déficit de la holocarboxila

Holocarboxilasa sintetasa: Presentan síntomas en las

Presencia de ácidos orgánicos

Biotina (10 mg/día VO en la forma precoz, o

Se transmite de una manera

carboxilasas (defectos en la utilización de biotina)

sa sintetasa o de la biotinidasa

primeras semanas de vida, en un periodo desde unas pocas horas después del nacimiento hasta los 21 meses de vida. Los lactantes, normales al momento de nacer, presentan alteraciones respiratorias poco después (taquipnea y apnea). Si no se trata se observa y exantema eritematoso generalizado con exfoliación y alopecia parcial o total, retraso del crecimiento, irritabilidad, crisis convulsivas, letargo y coma. Hay inmunodeficiencia que predispone a infecciones. La orina tiene un olor peculiar, similar a la orina de gato.Biotinidasa: Similares a la precoz o infantil, pero surgen cuando el niño tiene meses o años de edad. Además se puede observar dermatitis atópica o seborreica, ataxia, crisis convulsivas mioclónicas, hipotonía, sordera neurosensorial,

como ácido láctico, ácido 3-metilcrotónico, 3-metilcrotonglicina, metilcitrato e isovalérico. Valoración de la actividad enzimática de la biotinidasa.

de 20 mg/día VO en la forma juvenil o tardía).

autosómica recesiva.Su prevalencia es de 1/60,000.

Déficit de piruvato

carboxilasa

Piruvato carboxilasa

Varían desde la acidosis láctica neonatal grave acompañada de hiperamonemia, citrulinemia e hiperlisinemia, hasta la acidosis láctica moderada. Los pacientes que sobreviven suelen tener un retraso psicomotriz grave con crisis epilépticas, espasticidad y microcefalia.

Concentraciones sanguíneas elevadas de lactato, piruvato, alanina y cetonuria.

Evitar el ayuno y hacer una comida rica en carbohidratos antes de acostarse.Durante episodios agudos: glucosa IV.

Defectos del ciclo de urea

(hiper amoniemia)

Déficit de las enzimas del ciclo de urea

Incapacidad para transformar el amoniaco resultante del catabolismo de los aminoácidos en urea

Periodo neonatal: el lactante es normal al nacimiento, pero al cabo de unos días de ingerir proteínas aparece rechazo del alimento, vómitos, taquipnea y letargo, que pueden evolucionar a coma. Las convulsiones son frecuentes. Hay hepatomegalia.En lactantes y niños mayores: vómito y alteraciones neurológicas como ataxia, confusión, agitación, irritabilidad y tendencia a la lucha. Letargo,

Hiperamonemia (>200 umol/l). Nitrógeno ureico bajo, pH normal o ligeramente elevado.

Agudo: benzoato sódico, fenilacetato y arginina (eliminación amoniaco). Administrar calorías por líquidos IV.Crónico: restricción proteica de la dieta.

Su prevalencia global es de 1/30,000.

somnloencia coma.

Glucogenosis tipo I

Enfermedad de von Gierke

Déficit de glucosa-6-fosfatasa o translocasa

Estos defectos generan una conversión hepática inadecuada de la glucosa-6-fosfato en glucosa a través de la glucogenólisis y gluconeogénesis normales, y determinan que las personas afectadas presenten hipoglucemias en ayunas.

Periodo neonatal: hipoglucemia y acidosis láctica.A los 3-4 meses hepatomegalias y crisis hipoglucémicas.Suelen tener una cara similar a la de las muñecas, con mejillas redondeadas, extremidades delgadas, baja estatura, y abdomen protuberante por la hepatomegalia invasiva. Los riñones también están incrementados de tamaño. Hay hipoglucemia, hiperuricemia, acidosis láctica, hiperlipidemia. La pubertad suele retrasarse. La mayoría de las mujeres sufren de Sx de ovario poliquístico. Hay riesgo de gota y pancreatitis, así como de adenomas hepáticos y nefropatías.

Sospechada por la presentación clínica y los datos de laboratorio.Tras la administración de glucagón o adrenalina, es mínima la elevación de glucema, pero la concentración de lactato aumenta considerablemente.

Administración nasogástrica continua de glucosa o almidón de maíz crudo (maicena) VO.Restringir fructosa y galactosa en la dieta.Pueden utilizarse hipolipemiantes o alopurinol (eliminación de ácido úrico).Transplante hepático, en insuficiencia hepática, cáncer hepático, adenomas múltiples, glucogenosis resistente a tratamiento.

Su herencia es del tipo autosómica recesiva

Déficit de la piruvato

deshidrogenasa

Déficit del complejo de la piruvato deshidrogenasa

Se produce una acidemia láctica y disfunción del SNC, pues el cerebro obtiene su energía principalmente a partir de la oxidación de la glucosa, y la acetil coA se sintetiza casi exclusivamente a partir del piruvato.

El inicio neonatal se asocia a acidosis láctica mortal, lesiones quística de la sustancia blanca y agenesia del cuerpo calloso.El inicio infantil se asocia a retraso psicomotriz y acidosis láctica crónica, lesiones quísticas en el tronco encefálico y alteraciones en los ganglios basales.Todos los pacientes pueden presentar rasgos faciales dismórficos similares a los de la fetopatía alcohólica.

Dado que los carbohidratos pueden agravar la acidosis láctica, se recomienda una dieta cetógena.El pronóstico es, en general, malo.

Es un trastrno ligado al cromosoma X.

Enfermedad de Hartnup

Defecto en el transporte de los aminoácidos monoamino.monocarboxílicos (aminoácidos neutros) a través de la mucosa intestinal y túbulos

La mayoría de los niños permanecen asintomáticos.La principal manifestación clínica es la fotosensibilidad cutánea. La piel se torna áspera y rojiza después de la exposición moderada al sol, y cuando la exposición es más prolongada, surge un exantema similar a la pelagra, el cual es pruriginoso.Algunos pacientes presentan una ataxia intermitente que se manifiesta como desequilibrio y

Aminoaciduria, limitada a los aminoácidos neutros (alanina, serina, treonina, valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, tirosina, triptófano, hisitidna).Puede encontrarse

Con ácido nicotínico o nicotinamida, y una dieta rica en proteínas, produce una respuesta favorable en los sintomáticos.

De herencia autosómica recesiva.Su prevalencia es de 1/30,000.

renales. deambulación con una base de sustentación amplia. El desarrollo mental suele ser normal. Sin embargo puede aparecer retraso normal.Se ha observado la presencia de alteraciones psicológicas episódicas tales como irritabilidad, inestabilidad emocional, depresión y tendencias suicidas.Se ha relacionado a estatura baja y glositis.

grandes cantidades de indol, debido a la descomposición del triptófano por las bacterias intestinales.

Enfermedad de Niemann-

Pick

Déficit de la actividad de la esfingomielinasa.

El déficit de la esfignomielinasa se traduce en la acumulación de esfignomielina en el sistema monocito-macrófago, que al acumularse en el SNC conduce a una degeneración neurológica.

Tienen aspecto normal al nacer, aunque a veces el periodo neonatal se complica por la presencia de ictericia prolongada.La hepatomegalia, linfadenopatías y retraso psicomotriz son evidentes a los 6 meses de edad, seguidas de una regresión del desarrollo nervioso. La muerte se presenta alrededor de los 3 años de edad. Al avanzar la edad, la pérdida de la función motora y el deterioro de las capacidades intelectuales son progresivamente debilitantes y, en los últimos estadios, la espasticidad y la rigidez son evidentes.

Transplante ortotrópico de hígado.

Se hereda de una manera autosómica recesiva.

A- Manosidosis

Déficit de la actividad de la a-monosidosis

Acumulación de moléculas ricas en manosa.

Presentan retraso psicomotriz, rasgos faciales toscos, disóstosis múltilpe.Si es su variante infantil, hay una mayor afectación del aparato locomotor y hepatoesplenomegalia.Se ha presentado hipoacusia, paraplejia espástica y sinovitis destructiva.

No lo hay. Heredada de manera autosómica recesiva.

Gaucher Déficit dela ácido- B- glucosidasa.

El déficit enzimático lleva a una acumulación de sustratos glucolipídicos no degradados, especialmente

El depósito progresivo se traduce en una infiltración a la médula ósea, hepatoesplenomegalia, complicaciones esqueléticas.Al momento de la investigación, los pacientes pueden manifestar

Cuadro clínico (organomegalias más hematomas y dolor óseo).Determinación de la actividad de la B-

Tratamiento enzimático con ácido B-glucosidasa recombinante.

Heredada de manera autosómica recesiva.

glucosilceramida, en las células del sistema reticuloendotelial.

hematomas o epistaxis debido a la trombocitopenia, astenia crónica secundaria a anemia, hepatoesplenomegalia, dolor óseo.

glucosidasa.

Intolerancia hereditaria a la fructosa

Déficit de fructosa-1,6-bifosfato aldolasa

El déficit de esta enzima causa la acumulación rápida de fructosa-1-fosfato y el inicio de síntomas de intoxicación grave cuando el sujeto se expone a la fructosa.

Las manifestaciones clínicas precoces recuerdan a la galactosemia e incluyen ictericia, hepatomegalia, vómitos, letargo, irritabilidad, convulsiones.

Examinación de la actividad de la aldolasa B en el hígado.

Total eliminacón de todas las fuentes de sacarosa, fructosa y sorbitol de la dieta.

Su prevalencia es de 1/26,000.Heredada de manera autosómica recesiva.