14 Mar 2009

Escrito por pestupinya

14 Mar 2009 - Enlace

Heredar experiencias: Algo de razón llevaba Lamarck…

Reconozco que me saltaba alguna clase, pero lo que me enseñaron durante la licenciatura de bioquímica fue que si mis genes decían que yo iba a ser delgaducho, por muchas horas que me pasara en el gimnasio la información que yo transmitiría a mis hijos eran unos genes de delgaducho.Levantar pesas de manera regular podía cambiar la expresión de mis genes y hacer que terminara siendo un tipo bien musculado, pero eso no se reflejaba en la secuencia de ADN que contenía mis espermatozoides. Mi descendencia iba a recibir la misma información genética con la que yo nací. Insinuar que podía ser de otra manera, que caracteres adquiridos durante mi vida podían ser heredados por la siguiente generación, era un atentado contra los principios de la teoría evolutiva moderna.Pues resulta que no lo era…

Hace un par de siglos varios naturalistas querían entender sin recurrir a fuerzas sobrenaturales el proceso por el que las especies iban cambiando poco a poco con el paso del tiempo.Lamarck Lamarck postulaba que el cuello de las jirafas era cada vez más alto porque a base de forzarlo crecía ligeramente en cada generación, y eso se heredaba de padres a hijos.Darwin en cambio proponía que en épocas de escasez de alimentos, las jirafas con cuellos altos tenían acceso a más hojas, y eran las que lograban sobrevivir y dejar más descendencia.

Durante un tiempo ambas teorías coexistieron. La selección natural de Darwin fue más exitosa, pero no había razones por las que negar un cierto grado de lamarckismo. Ambos mecanismos evolutivos eran absolutamente compatibles.

Pero años después, casi sin proponérselo un monje austriaco sentó las leyes de la herencia cultivando y cruzando meticulosamente diferentes variedades de guisantes. Gregor Mendel descubrió que había unidades de información individuales que se transmitían de generación en generación.Cuando la selección natural de Darwin se fusionó con la genética mendeliana, y la biología molecular empezó a mostrar que dichas unidades de información eran genes compuestos por una larga combinación de A, G, T y C que se pasaba inalterada de padres a hijos, la idea de Lamarck quedó desterrada para siempre. Podían existir mutaciones e intercambio de genes, pero no había ningún mecanismo que explicara cómo la jirafa transmitía el esfuerzo de alargar su cuello a su descendencia. Era imposible.Hasta el siglo XXI…

Los científicos saben desde hace tiempo que la información genética va mucho más allá de la secuencia de bases del ADN. En cada una de tus células hay un finísimo hilo de un metro empaquetado en un espacio de 0,01 milímetros. Esta cadena de ADN se enrolla con la ayuda de unas proteínas llamadas histonas. Modificaciones en estas histonas pueden hacer que un gen determinado se exprese más o menos. También hay otro proceso llamado metilación que puede silenciar o activar genes específicos en función de tus condiciones de vida. Es un proceso natural y necesario para que tu cuerpo se adapte al entorno que le toca vivir. Lo que los científicos no sabían hasta hace muy poco es que estos cambios pueden también reflejarse en las células germinales y pasar a la siguiente generación.El cambio conceptual es profundo. Lamarck tenía parte de razón: Algunos caracteres adquiridos durante tu vida sí pueden ser transmitidos a tus hijos.

¿Evidencias? La planta arabidopsis es un modelo que lleva tiempo estudiándose en el que esta herencia epigenética está harto demostrada, pero quizás el ejemplo más espectacular es el de los experimentos con ratones agouti .

Una de las características de estos ratones agouti es que su color amarillento puede transformarse en marrón sólo con una dieta extremadamente rica en grupos metilo. La secuencia de su ADN no cambia en absoluto, pero la metilación de ciertos genes provoca un cambio de color que, y esto lo más sorprendente, es heredado por sus descendientes.

Es decir: el ratón nace amarillo, se hace más marrón debido a la metilación, y sus hijos naces marrones. Hace 10 años la inmensa mayoría de biólogos hubiera apostado por que serían amarillos de nuevo.

Muchos otros estudios han confirmado que estas modificaciones del ADN se pueden heredar. y nada hace a pensar que los humanos seamos una excepción. De hecho varios estudios epidemiológicos ya han demostrado que algunas enfermedades o condiciones adversas sufridas durante la vida de unos individuos pueden dejar huella mediante

cambios en la expresión génica, cuyo origen no es una modificación secuencia de ADN. El más conocido es sobre la hambruna que sufrió suecia en el siglo XIX , y cuyos efectos se manifestaron durante varias generaciones.

El cambio de paradigma ya está establecido: lo que hagas en tu vida sí se puede transmitir por vía genética.Falta esclarecer el grado en que esto ocurre, pero las repercusiones que puede tener esto para la teoría evolutiva son enormes. Entre otras cosas, permitiría explicar lo rápido que se han producido ciertos cambios evolutivos, sin necesariamente recurrir a las mutaciones en el código genético.

También tiene profundas implicaciones en temas médicos. Por ejemplo. se sabe que los alcohólicos suelen tener déficit de vitamina B12 debido a su malnutrición, una vitamina necesaria para la correcta y necesaria metilación del ADN. Como consecuencia, muchos alcohólicos están menos metilados de lo normal, un hecho relacionado con el cáncer de hígado y cirrosis hepática. No se conoce todavía, pero quizás sus hijos podrían heredar una cierta predisposición a estas enfermedades.

Hoy y mañana ando paseando por un congreso de epigenética (el estudio de la información genética que no tiene nada que ver con la secuencia de bases del ADN) que se está realizando en los Institutos Nacionales de la Salud de EEUU en Bethesda, al lado de Washington DC.A pesar de que yo me he centrado en la sorprendente confirmación de que las alteraciones epigenéticas son heredables, reconozco que el 99% del tiempo está dedicado a las implicaciones médicas de este campo de investigación emergente que lleva menos de 15 años explorándose; en 1995 se descubrió el primer caso de cáncer causado por la inactivación por metilación de un gen supresor de tumores.Dedicaremos el siguiente post a la parte más biosanitaria, gracias a que por sorpresa me he topado hace escasas horas con el crack de la epigenética en España.Continuará…

Escrito por pestupinya

18 Mar 2009 - Enlace

El mago de la epigenética

Lunes 16 de marzo del 2009, 10:20 de la mañana; Primera pausa en el congreso sobre epigenética que se está realizando en el auditorio Natcher del campus del NIH en Bethesda, Maryland, US.

Salgo de la sesión introductoria convencidísimo de que la secuencia del ADN sólo es una parte de la información que contienen mis genes. Depende de lo que haga con mi vida, activaré y desactivaré algunos mediante modificación de histonas, ARN’s de interferencia…, y sobre todo un mecanismo llamado metilación.¡Adiós al determinismo! la información genética no es tan estable como me pensaba; va modulándose constantemente en función de mi dieta, el ambiente que me rodea, o las vivencias que experimente. Pero algo me deja todavía más inquieto: mis hijos podrían heredar algunas de estas adaptaciones.

Reviso el programa, y en la sesión de tarde descubro un nombre familiar: Manel Esteller, director del programa de epigenética del cáncer en el IDIBELL de Barcelona. “Mira qué bien! Es el mayor experto de España, a ver si puedo saludarlo…” pienso segundos antes de levantar la cabeza y encontrármelo a escasos 5 metros de mí.

- Hola Manel! Soy Pere Estupinyà, te acuerdas de mí? Te entrevistamos en redes hace un par de años…Hombre Pere! Sí, claro… ¿qué haces tu por aquí?- Larga historia… oye, te apetece tomar un café?Sí, vamos. Llegué ayer y tengo un jet-lag horrible…- Pues subamos a la cafetería. O prefieres que nos veamos más tarde si quieres oír la siguiente sesión…No, no… me la salto. Además regreso a España esta misma noche.

10:30 AM, cafetería feísima, armados de alitas de pollo, coca-cola, y café.

- Así qué tal estás? Cómo os va a los científicos?Diría que mejor que a los periodistas, no?- Eso seguro… pero no os afecta a vosotros la crisis?

Si, claro, pero por suerte la notamos menos que en otros campos- ¡Uno que no se queja de la financiación!Yo no he dicho eso… en los últimos años hemos mejorado, pero en inversión científica España todavía está muy por detrás de países con su mismo potencial económico.- Por qué ha ocurrido esto?Nunca hubo perspectiva a largo plazo. Los políticos tienen una agenda de 4 años, pero deben entender que la ciencia avanza más lenta, y que se requieren apuestas fuertes y mucha continuidad. Sólo así aporta desarrollo social y económico.- Hablaremos después de esto, pero antes deja que te pregunte algo que me intriga: esto de las metilaciones, que afectan al ADN en función de las experiencias que vivimos y modifican aspectos de nuestro cuerpo, o nos predisponen a enfermedades… ¿se transmite a la siguiente generación o no? Por cierto… ¿te puedo grabar?Sí, graba tranquilo… Mira, la metilación de ADN es algo muy común, y de hecho los patrones están muy conservados entre especies. Es obvio que esta epigenética normal se transmiten de padres a hijos. Pero tú lo que me preguntas es si las alteraciones que acumulamos en nuestra vida, y que modifican la expresión de algunos genes, también se manifiestan en las células germinales y pasan a la descendencia... Pues claramente sí. Estamos recuperando una especie de neolamarckismo; algunos caracteres adquiridos se pueden heredar.- Esto era insospechado sólo unos años atrás!Cierto, pero si lo piensas bien tiene mucho sentido evolutivo. Los genes son la información básica, la materia prima, pero es necesario que se modulen de alguna manera, y parecería lógico que estas adaptaciones se transmitieran a la siguiente generación. La epigenética en el fondo es muy darwiniana. Imagínate una mujer asiática que llegue a EEUU y tenga una dieta totalmente diferente. La secuencia de sus genes no cambia, pero la expresión de ellos lo hace sin duda, y sería normal que algo pasara a sus hijos para que ya nacieran mejor preparados para el entorno en que les tocará vivir.- Esto puede tener repercusiones muy profundas en cómo entendemos la evolución, no? En la rapidez de los cambios observados…Exacto! Este es un punto clave. La evolución por mutaciones en la secuencia del ADN y posterior selección es muy lenta. La herencia epigenética podría haber acelerado el proceso.

- Impresionante… pero hablemos de medicina. La epigenética está implicada en muchas enfermedades, no?

Sí, sobretodo en el cáncer. La primera metilación en un tumor humano se descubrió en 1982, pero por limitaciones metodológicas no se pudo continuar investigando. Fue en 1995 cuando se observó un gen supresor de tumores, el p16, que se inactivaba por metilación del ADN y causaba cáncer. Desde entonces el campo ha vivido una explosión y hemos encontrado biomarcadores de un montón de enfermedades- ¿Pero las curaréis algún día o no?¡Ya hay cuatro fármacos epigenéticos aprobados! Para leucemia y linfoma- Ah sí? ¿cómo actúan?Reprograman la célula para que exprese los genes inactivados. Los despiertan, los devuelve a la actividad. De hecho el domingo estaba en Madrid rodeado de hematólogos entusiasmados por la presentación de un nuevo medicamento para un tipo de leucemia que antes no tenía tratamiento.- Y la cura?De momento no la cura del todo, pero expande muchísimo la supervivencia. Piensa que antes no había nada que hacer, sólo cuidados paliativos.- Ahora recuerdo que tú, cuando investigabas en EEUU, hacías estudios con gemelos, no?Sí, empezamos simplemente viendo que a pesar de nacer con la misma secuencia de ADN, su epigenética iba cambiando con el tiempo en función del ambiente en el que cada uno vivía. Ahora lo que hacemos es comparar gemelos concordantes y discordantes respecto ciertas enfermedades.- ¿?Concordantes son los que si uno sufre diabetes, al otro le aparece pronto. Y discordantes son los que uno nunca termina sufriéndola. Así miramos si hay alteraciones epigenéticas que expliquen la enfermedad.- Habéis tenido resultados?Sí, vimos un efecto muy claro en enfermedades autoinmunes. Hay gemelos con poca metilación que expresan antígenos de manera aberrante, y producen muchos anticuerpos que reaccionan contra proteínas de su propio cuerpo. Estos son los resultados más interesantes que tenemos.- Os deberían dar más dinero…Eso, eso… ☺

- Tu qué estrategia de financiación crees que es mejor, ¿tener menos grupos de investigación pero con mayores recursos, o más grupos repartiéndose el dinero?Yo quiero muchos grupos con muchos recursos- Ya, ya… pero reconocerás que hay investigaciones que si se cortaran, tampoco pasaría nada…Claro, lo importante es premiar la excelencia científica, las investigaciones que ya han demostrado su valía y que tendrán un impacto en la sociedad.

- Es tan obvio… ¿esto no se hace?La tendencia es al café para todos, porque políticamente es más conveniente- El otro día hablaba con un joven investigador español que ha ganado una plaza en una universidad americana y me decía: “cuando llegué me preguntaron qué necesitaba para montar mi laboratorio, me lo dieron, y me dijeron que me evaluarían en 7 años. Estoy acojonado, sé que si no obtengo resultados será sólo por mi culpa”Eso es lo ideal en investigación, pero tampoco es tan habitual.- Volvamos a las metilaciones… qué hace que estemos más o menos metilados?La dieta, por ejemplo. El ácido fólico es un precursor de las metilaciones, y los alcohólicos están hipometilados porque no tienen vitamina B12, que es otra fuente de metilos. Y hemos visto que este déficit está implicado en cáncer de hígado y cirrosis hepática.- ¿Pero es mejor estar más metilado o menos?Lo justo. Las metilaciones son imprescindibles, necesitamos un mínimo, pero pasarse es perjudicial- Porque estas metilaciones… son dirigidas? Afectan a genes específicos en función de tus experiencias?Claro, están hechas para eso. Su función es reaccionar específicamente sobre lo que vayas haciendo en tu vida- Qué otros hitos habéis conseguido?Estamos siguiendo los pasos del genoma humano para hacer el epigenoma humano completo, y poder comparar células sanas con enfermas. En mi laboratorio de Barcelona coordinamos un esfuerzo financiado por la UE, en el que nos encargamos el cáncer de colon. Por otra parte acabamos de secuenciar los virus de doble cadena de ADN como el Epstein-Barr, el papiloma virus y el de la hepatitis B. Estas enfermedades causan más de 2 millones de muertes cada año.- Y se podrían hacer tests epigenéticos para detectar predisposición a enfermedades?Sí, los biomarcadores. De hecho la FDA estadounidense está a punto de aprobar un marcador para el cáncer de próstata. Uno de los problemas de este cáncer es que la prueba del PSA da muchos falsos positivos. Ahora sabemos que en la mayoría de casos hay un gen metilado, y esto puede mejorar el diagnóstico.- Y en cuanto comportamiento, veis si la epigenética modifica nuestro carácter?Seguro que lo hace, pero no es tan conocido. Yo tengo un proyecto con científicos de Boston en el que estudiaremos si ser zurdo o diestro, o que un ojo domine sobre el otro, está relacionado con cambios epigenéticos durante las primeras etapas del desarrollo. Cogeremos ratas, les taparemos un ojo durante semanas, y veremos si la expresión de sus genes se modifica debido a metilaciones.- Y si transmiten ese cambio a sus hijos…Podríamos mirarlo, sí.- Oye, quizás querrías ir al congresoUy! Ya son casi las 11 y media! Si, si…. Vamos.- Ok, te acompaño. Por cierto, llegaste a ver la entrevista de redes?No, se me pasó- Ah, pues ya te la enseñaré…

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