Epidemiología molecular: El impacto de la biología molecular en epidemiología de la investigación Epidemiología molecular: El Impacto de la biología molecular en la Investigación Epidemiológica

Janice S Dorman, Ph.D.  

Los avances en biología molecular y la genética está cambiando la práctica de la medicina y la salud pública a través del desarrollo del diagnóstico molecular y las intervenciones dirigidas a las personas susceptibles. Las cuestiones éticas, legales y sociales que son cada vez más evidente que estos descubrimientos importantes se introducen en la práctica tendrá un enorme impacto en la sociedad. La traducción exacta de esta nueva información genética del laboratorio a la comunidad es una necesidad urgente. La epidemiología molecular es la base de este importante vínculo, y representa la base científica de la salud pública para el siglo 21. (Rev Méd Chile 2000; 128: 1261 a 1268).

(Palabras clave: métodos epidemiológicos; Epidemiología molecular, la biología molecular).

Los Avances en la biología y Genética Moleculares, un Través del Desarrollo del Diagnóstico molecular y de Acciones Médicas dirigidas una individuals susceptibles geneticamente, estan Cambiando aceleradamente la Práctica de la Medicina y de la Salud Pública. Las Consecuencias éticas, LEGALES y Sociales estan Llegando a los servicios evidentes MIENTRAS Estós Descubrimientos sí introducen en la Práctica Clínica. La apropiada translation of this Nueva de información Desde El Laboratorio es una ANU la Comunidad necesidad URGENTE. The application de Herramientas Moleculares al estilo de Epidemiología a instancia de parte es considerada fundamental en El cumplimiento de la ESA Tarea. El Presente Artículo describir El Concepto de Epidemiología molecular Que representantes base de la Científica de la Salud Pública Para El Siglo XXI.

Manuscrito Preparado Por Invitación de los editores. Recibido El 27 de Junio del 2000.

Departamento de Epidemiología, Escuela Graduada de Salud Pública de la Universidad de Pittsburgh, Pittsburgh, PA 15261, EE.UU..

La revolución en la biología molecular, que se inició hace varias décadas, ha conducido a muchos avances increíbles científica, en particular la identificación de genes que se sabe contribuyen a la ocurrencia de las enfermedades humanas. La reciente disponibilidad de mapas genéticos de alta loci polimórficos que abarcan todo el genoma humano, así como la evolución de los métodos estadísticos y la tecnología informática, han proporcionado nuevas e importantes herramientas para el estudio de

la genética de las enfermedades crónicas. Una vez que un gen puede ser asignado a una región cromosómica específica, sin embargo, se hace necesario aislar y caracterizar su producto, y para identificar las mutaciones relevantes antes de los estudios moleculares se pueden realizar en las poblaciones. Después de estos objetivos se han cumplido, la puesta en práctica de investigación en epidemiología molecular será esencial para determinar la contribución de los genes de susceptibilidad, y su interacción con factores de riesgo ambientales, a la aparición de la enfermedad. La epidemiología molecular es, por lo tanto, el vínculo necesario para la traducción de los avances genéticos del laboratorio a la comunidad.

EPIDEMIOLOGÍA GENÉTICA o epidemiología molecular?

En 1978, Morton y Chung epidemiología genética se define como "una ciencia que se ocupa de la etiología, distribución y control de la enfermedad en grupos de familiares y con las causas hereditarias de la enfermedad en las poblaciones" 1. Desde entonces, otras definiciones del campo han sido proposed2. Rao señaló que la epidemiología genética "se diferencia de la epidemiología por su consideración explícita de los factores genéticos y el aire de familia, que difiere de la genética de poblaciones por su enfoque sobre la enfermedad, sino que también se diferencia de la genética médica por su énfasis en los aspectos de la población" 3. La atención reciente a la interacción entre los genes de susceptibilidad y factores ambientales de riesgo en la aparición de la enfermedad se ha ampliado el ámbito de aplicación de los recursos genéticos epidemiology2.

Aunque ahora existe una perspectiva más global de los tipos de investigaciones que abarca la epidemiología genética, estas definiciones no hacen distinción entre las hipótesis y metodologías de los estudios diseñados para identificar genes de susceptibilidad, de las que cuantificar el riesgo de la enfermedad de susceptibles y / o las personas expuestas a través de poblaciones. El primero representa una de las áreas más activas de la investigación epidemiológica genética, pero no está directamente relacionado con los principios y la práctica de la epidemiología general. En contraste, el último grupo de investigaciones es totalmente epidemiológica de la naturaleza, con énfasis en los marcadores genéticos y las interacciones genético-ambientales como factores de riesgo. Debido a estas diferencias conceptuales y prácticas, una distinción formal entre la epidemiología genética y la epidemiología molecular se made4.

La epidemiología molecular se relaciona directamente con la epidemiología genética, pero tenía su fundamento en el cáncer y las enfermedades infecciosas epidemiology4. Fue descrita inicialmente como "un enfoque en el que los métodos avanzados de laboratorio se utilizan en combinación con la epidemiología analítica para identificar, en la bioquímica o molecular, determinados agentes exógenos y / o factores del huésped que juegan un papel en la etiología del cáncer humano" 5. Este enfoque supone la incorporación de la bioquímica y la biología molecular en la investigación epidemiológica tradicional con el fin de evaluar los marcadores biológicos de potencial carcinogénico exposure6, 7. Desde esta perspectiva, la epidemiología molecular y la genética son, evidentemente, distinct4.

El desarrollo de la epidemiología molecular también ha sido evidente en la investigación de enfermedades infecciosas, que son la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y otras técnicas moleculares se utilizan para identificar con mayor precisión los organismos que causan transmisibles diseases8, 9. sondas de ADN están ahora disponibles para varias especies de parásitos, bacterias y virus para el diagnóstico de trastornos infecciosos directamente de muestras de sangre pinchazo en el dedo-. Esta tecnología permite que un gran número de muestras a procesar con rapidez, lo que permite la rápida detección de dichos organismos a un nivel mucho más sensible y específica que los tradicionales métodos serológicos. En los estudios de población, la epidemiología molecular han conducido a una mejor evaluación de la distribución de las enfermedades infecciosas, así como a nuevas posibilidades para el diagnóstico precoz y el tratamiento de estos trastornos.

La epidemiología molecular es considerado un excelente enfoque para evaluar las causas de muchos agudos y crónicos diseases7. Por lo tanto, la epidemiología molecular ha sido redefinida como "una ciencia que se centra en la contribución de los posibles factores de riesgo genéticos y ambientales, identificados a nivel molecular y bioquímico, a la etiología, la distribución y la prevención de la enfermedad en las familias y en todas las poblaciones" 4. Como tal, la epidemiología molecular representa una interfaz entre la genética humana, la biotecnología avanzada y epidemiología. Los objetivos de la epidemiología molecular son muy amplias e incluyen: 1) los estudios descriptivos y analíticos para evaluar la acogida las interacciones entre el medio ambiente en la enfermedad, 2) el desarrollo de estrategias para el control de los trastornos bacterianas, parasitarias y virales a través del diagnóstico molecular, y 3) la prevención de las enfermedades no transmisibles y enfermedades genéticas mediante la evaluación de riesgos y la identificación de individuos susceptibles a través de pruebas genéticas.

RETOS DE EPIDEMIOLOGÍA MOLECULAR

La epidemiología molecular se basa en la ciencia básica, la medicina y la salud pública, y es, por tanto, una colaboración discipline10. Mientras que esta colaboración representa la fuerza principal de la epidemiología molecular, sino que también plantea su principal desafío. Los epidemiólogos, científicos biomédicos, profesionales de la salud y bioestadísticos tienen diferentes antecedentes, capacitación, experiencia y objetivos. De hecho, tienen puntos de vista científicos de disciplinas específicas y hablan diferentes idiomas. Estas diferencias tienden a inhibir la colaboración. Sin embargo, con la suficiente atención al desarrollo de un vocabulario común y la perspectiva, las asociaciones de éxito puede ser achieved10-12.

Para asegurar su desarrollo y continuidad, colaboradores con diversos antecedentes, la formación y la experiencia deben adquirir primero una comprensión de los objetivos, métodos, y la nomenclatura de sus colegas de las áreas expertise10. Nuevas oportunidades para la formación en genética humana y biología molecular para epidemiólogos y profesionales de la salud (y en epidemiología y salud pública para los científicos básicos y genetistas humanos) están obligados a proporcionar el marco necesario para el desarrollo de la epidemiología molecular.

Un segundo desafío importante para la epidemiología molecular se refleja en la necesidad de fomentar lazos más fuertes de la comunidad en los epidemiólogos, profesionales de la salud, responsables políticos y miembros de la general población4, 10,13. Un diálogo permanente a través de estos diferentes grupos es esencial si los miembros de la sociedad tengan acceso a la información necesaria para tomar decisiones apropiadas en relación con las pruebas genéticas. Esto también proporcionará una base para las discusiones sobre las implicaciones sociales de la investigación básica, que será cada vez más importante como los enfoques moleculares para predecir y prevenir las enfermedades se desarrollen y apliquen en la práctica. Considere los dos ejemplos siguientes:

Ejemplo 1: Epidemiología molecular y cáncer de mama.

El cáncer de mama es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad entre las mujeres en los EE.UU., y las tasas de incidencia están aumentando worldwide14, 15. El riesgo acumulado de las mujeres caucásicas en América del Norte y Europa se aproxima a 10%. la investigación epidemiológica basada en la población ha puesto de manifiesto que la edad de la menarquia, la dieta, la historia reproductiva, y una historia familiar positiva de cáncer de mama se encuentran entre los principales factores de riesgo para la enfermedad. los datos epidemiológicos precisos sobre la magnitud de estas asociaciones son de gran importancia durante la reciente controversia sobre la mamografía y la detección del cáncer de mama para el general population16. Esto pone de manifiesto la importante contribución de la epidemiología para el desarrollo de guías de práctica y la política de salud pública para las enfermedades no transmisibles, como cáncer de mama.

Ha habido un enorme interés en la genética del cáncer de mama durante la última década. Los recientes avances del Proyecto del Genoma Humano ha llevado a la identificación de varios genes de susceptibilidad, como BRCA1 en el cromosoma 7q21, que está vinculado al de mama de inicio temprano y de ovario cancer17. Desde este descubrimiento inicial, más de 200 mutaciones BRCA1 distintas han sido identificados, ninguno de los cuales parecen ser muy common18-20. Por lo tanto, una mutación en la segregación de una familia con cáncer de mama de inicio temprano es probable que sea diferente de la que se encuentra en otra familia afectada. A pesar de la heterogeneidad genética de los genes BRCA1, los familiares no afectados que llevan la misma mutación que tienen los miembros de la familia con cáncer de mama parecen tener un riesgo muy alto de desarrollar la enfermedad (es decir, aproximadamente el 80%) 21,22.

Estas estadísticas recibido considerable atención, tanto en la literatura y la prensa, y, obviamente, causa gran preocupación entre las mujeres con una historia positiva de la lactancia cancer10. Sin embargo, las estimaciones citadas son generados a partir de los estudios de ligamiento, que requieren grandes familias extensas con muchos individuos afectados. Las familias seleccionadas para este tipo de análisis se seleccionaron específicamente debido a su prevalencia inusualmente alta de cáncer de mama y / o cáncer de ovario. Por definición, no eran representativas de la mayoría de las familias con cáncer de mama de inicio temprano. Como resultado, las estimaciones del riesgo de estas cohortes estaban inflados y no son apropiadas para

la población general. Sin embargo, este punto no fue reconocido generalmente por los médicos o el público en general.

Sólo recientemente los datos moleculares basados en la epidemiología de las poblaciones de los genes BRCA1 y cáncer de mama se available23-27. Esta información se basa en estudios de casos de cáncer de mama que no fueron seleccionados debido a su historia familiar. Sin embargo, la naturaleza heterogénea de los genes BRCA1 ha complicado los aspectos técnicos de análisis genéticos. Actual pruebas moleculares son todavía limitados debido a la probabilidad de falsos negativos. A pesar de estas dificultades, los últimos estudios epidemiológicos moleculares de los genes BRCA1 han revelado que un porcentaje muy pequeño de mujeres con cáncer de mama de inicio temprano llevar conocida mutaciones BRCA1 (es decir, aproximadamente el 3%). La mayoría de las mujeres con la enfermedad son negativos para las mutaciones BRCA1. Obviamente, las implicaciones de estos resultados son considerablemente diferentes de los resultados de los estudios de ligamiento. Sin embargo, los resultados positivos deben ser interpretados con cautela debido a que la penetrancia de la enfermedad de BRCA1 aún no ha sido debidamente established10.

Además, el consejo genético de los portadores de BRCA1 se limita actualmente a la modificación de factores de riesgo, que es difícil porque muchos de los posibles determinantes de la enfermedad se relacionan con la historia reproductiva (por ejemplo, la edad de la menarca, la paridad, etc) 10. intervención dietética también puede ser una opción, sobre todo si los estudios moleculares epidemiológicos revelan genes importantes - las interacciones medio ambiente. procedimientos más invasivos, como la terapia hormonal y la mastectomía profiláctica también han sido recientemente considerado.

La Sociedad Americana de Genética Humana (SAG) ha desalentado el uso de pruebas genéticas para BRCA128. El fundamento de esta decisión se basó en la baja prevalencia de portadores de BRCA1 en la población general, y la posible falta de precisión de la corriente molecular tests10. A pesar de la limitada utilidad de la evaluación genética para BRCA1, la industria de servicios de salud no ha seguido las recomendaciones de la SAG, porque las ganancias potenciales son enormes. Por lo tanto, las pruebas de BRCA1 está ahora disponible para cualquier mujer en los EE.UU. que desea probar.

La historia de cáncer de mama ilustra la necesidad urgente de investigación epidemiológicos de base poblacional molecular para obtener estimaciones exactas de riesgo para la genética testing10. Además, la traducción de estos datos a los profesionales, administradores de salud, representantes de la industria, los educadores, y miembros del público en general es esencial. Este debe ser un proceso activo, no pasivo. Después de los proyectos de investigación han llevado a cabo, los epidemiólogos moleculares no sólo hay que destacar la importancia de los datos basados en la población, sino también promover su uso para la toma de decisiones desde la perspectiva de la salud individual, clínica y pública. considerables progresos ya realizados en el área de la diabetes tipo 1.

Ejemplo 2: Epidemiología molecular y la diabetes tipo 1.

La diabetes tipo 1 es una de las enfermedades crónicas más comunes de la infancia, con tasas de prevalencia para los caucásicos en los EE.UU. aproximación de 2 por 1.000. Por otra parte, las tasas de incidencia parece ir en aumento worldwide29. tendencias temporales significativas Recientemente se han reportado en los EE.UU., Europa, Asia, las razones por las que no se conocen. Aunque se ha demostrado que la diabetes tipo 1 es una enfermedad autoinmune, la etiología de la enfermedad sigue siendo poco clara. A raíz de inicio de la enfermedad, las personas con diabetes tipo 1 a menudo experimentan complicaciones agudas, como la hipoglucemia, cetoacidosis, y el edema cerebral, y después de una década con la enfermedad, su riesgo de desarrollar complicaciones de la diabetes a largo plazo se convierte en significant30. Estas condiciones contribuyen a los altos índices de morbilidad, mortalidad y discapacidad que se observan comúnmente en personas con diabetes tipo 1.

Debido a la gravedad de la diabetes tipo 1, la Organización Mundial de la Salud (OMS), recientemente apoyó el Proyecto Multinacional para la Diabetes Infantil (también conocido como el Proyecto de la OMS Diamond). Esta investigación se ha basado en el establecimiento de registros de incidencia estandarizada por diabetes tipo 1 en más de 70 países worldwide31. El proyecto comenzó en 1990 y ha atraído una considerable atención a la epidemiología de la enfermedad. De hecho, la OMS DiaMond proyecto es el más grande conocido estudio de colaboración internacional de una enfermedad no transmisibles.

Los análisis de la enorme cantidad de datos generados reveló enormes diferencias geográficas en la incidencia de la tipo 1 diabetes32. Las tarifas son muy altas en Finlandia, Cerdeña, y los países escandinavos (> 20/100, 000 por año), pero extraordinariamente baja en las poblaciones asiática y nativa americana (<3 / 100, 000 por año). Aunque las razones de los patrones en todo el mundo de la diabetes tipo 1 no se han establecido, la disponibilidad de los registros de incidencia estandarizada facilitado el desarrollo de un estudio colaborativo basado en la población de la epidemiología molecular de la disease33.

análisis de Inmunogenética de una variedad de poblaciones reveló que de los diversos alelos HLA-DQB1 (que codifican para la cadena HLA-DQß), los que contienen secuencias de ADN de un aminoácido con excepción del ácido aspártico en la posición 57 (no-Asp-57; ND) están altamente asociados con la enfermedad de susceptibility34, de 35 años. Estas relaciones fueron aún más sorprendentes entre los individuos que también llevó a los alelos DQA1 (que codifican para la cadena HLA-DQa) que contiene secuencias de ADN de arginina en la posición 52 (no-Arg-52, R) 36.

La identificación de la estrecha relación entre la diabetes y los alelos HLA-DQ, así como la disponibilidad de pruebas moleculares fiable, válida y de bajo costo, y la documentación de los patrones en todo el mundo de la incidencia de diabetes tipo 1 de los registros estandarizados siempre que el fundamento de la OMS DiaMond Epidemiología Molecular Project37. Este estudio multinacional, que se inició en 1994, fue diseñado para probar la hipótesis de que las diferencias geográficas en el riesgo de diabetes tipo 1 reflejar la variación de población en las frecuencias de haplotipos

DQA1 * ND R-DQB1 *.

Antes de iniciar este proyecto, los epidemiólogos y immunogeneticists había numerosas discusiones sobre los métodos necesarios para probar esta hypothesis10. Sin embargo, los epidemiólogos tuvieron considerables dificultades para explicar a sus colegas la importancia de muestras de gran tamaño, y la necesidad de desarrollar estándares de inclusión / exclusión de los criterios de selección de casos y controles. Al mismo tiempo, immunogeneticists resultaba difícil convencer a los epidemiólogos que sus estudios a gran escala sería una carga para los laboratorios de investigación en términos de tiempo de personal y equipo disponible. Por lo tanto, un considerable esfuerzo se requiere para desarrollar un entendimiento común de los principios y métodos básicos de estos diversos campos científicos. Esta transición se produjo durante un período de aproximadamente un año, y era necesario antes de la colaboración activa podría comenzar.

La Tabla 1 presenta algunos de los resultados iniciales de las poblaciones que representan áreas con la incidencia de tipo alto, moderado y bajo la diabetes 1 rates38. Estos datos revelaron que en relación con las personas que llevaron a cero DQA1 * R-DQB1 haplotipos ND *, los que tienen dos haplotipos DQA1 * ND R-DQB1 * tenían un riesgo significativamente mayor de desarrollar diabetes tipo 1 en todos los países, excepto Japón. En general, la magnitud de estas asociaciones fue mayor en el moderado-alto que las poblaciones de baja incidencia. Los individuos con un haplotipo DQA1 * * ND R-DQB1 estaban en riesgo moderadamente mayor de desarrollar la enfermedad.

 

Debido a que la epidemiología descriptiva de la diabetes tipo 1 fue establecido por cada centro participante, fue posible estimar las tasas de incidencia específica por genotipo-para los individuos con dos, uno y cero DQA1 * * R-DQB1 ND haplotypes38. Estas tasas pueden ser determinadas por expresar la incidencia en la población general como promedio de las tasas específicas genotipo, ponderados por la proporción de la población en general que llevan a la susceptibilidad y / o de protección haplotypes34. Como se ilustra, en las áreas de incidencia moderada-alta, las estimaciones de riesgo para las personas con dos haplotipos de alto riesgo se incrementaron notablemente, y aproximarse, los que se suelen observar a los familiares de primer grado de diabéticos tipo 1 (3% -6% hasta la edad de 40 años). Resultados similares fueron evidentes en las áreas de baja incidencia. Sin embargo, la magnitud de estas estimaciones de riesgo fue menor que la observada en las zonas de incidencia moderada-alta.

La OMS DiaMond Epidemiología Molecular del proyecto ilustra la necesidad de datos basados en la población para establecer los riesgos específicos por genotipo para la evaluación de la etiología de la disease33, de 38 años. Sin embargo, también hace hincapié en la importancia de estas estimaciones para el desarrollo de estrategias de prevención primaria y secundaria. En la actualidad, no existe cura para la diabetes tipo 1. tratamiento permanente de insulina es el único tratamiento disponible. Por otra

parte, no es posible detener la aparición de la enfermedad una vez que la destrucción de las células beta se ha producido. Como resultado, en la actualidad hay varios ensayos clínicos importantes se centra en una posible intervención primaria y secundaria strategies10, de 39 años.

Uno de estos ensayos se están llevando a cabo en Finlandia, el país con mayor incidencia en el world40. Esta investigación es probar la hipótesis de que para evitar la fórmula de leche de vaca durante los primeros seis meses de vida, reducir la incidencia de diabetes tipo 1 en alto riesgo de los miembros de la familia. Estudios previos epidemiológicos han demostrado que los niños expuestos a la proteína de la leche de vaca a temprana edad son más propensos a desarrollar diabetes tipo 1 que los niños que fueron exclusivamente amamantados. la exposición temprana de leche de vaca puede ser especialmente problemático para los que tienen un riesgo alto DQA1 y DQB1 alleles41. Por lo tanto, el juicio de leche de vaca comenzó ofreciendo exámenes genéticos recién nacido a derecho los familiares de primer grado. Aquellos con los genotipos de mayor riesgo fueron aleatorizados a un grupo de control (fórmula de leche de vaca) o un grupo de tratamiento (fórmula de proteínas hidrolizadas) al destete. Los bebés con haplotipos moderado o bajo riesgo no eran elegibles para el juicio. Aquellos que se inscribieron recibieron evaluaciones médicas frecuentes durante los primeros 2 años de vida.

Varios estudios en curso natural de población también utilizan la historia genética screening42, de 43 años. Para estas investigaciones, los recién nacidos de la población general se prueban en el nacimiento de haplotipos susceptibles HLA-DQ. Los que están en alto riesgo genético de diabetes tipo 1 son elegibles para el estudio, que se basa en una extensa serie de exámenes de seguimiento durante la infancia y la niñez temprana. Los criterios de valoración de interés tanto en los ensayos de prevención y los estudios de historia natural con la presencia de altos títulos de anticuerpos de las células beta, así como el desarrollo de diabetes tipo 1.

Una gran preocupación de limitar las investigaciones a los recién nacidos susceptibles es que los niños con alto riesgo genético representan sólo una fracción de aquellos que eventualmente desarrollar la disease10. Los datos de población basados de la OMS DiaMond Epidemiología Molecular del proyecto reveló que sólo la mitad de los diabéticos tipo 1 en la mayoría de las zonas llevaba dos susceptibilidad haplotypes38. Por otra parte, estos casos tenían más probabilidades de ser mujeres, tenían una edad más joven al momento del diagnóstico, y una mayor prevalencia de antecedentes familiares de diabetes tipo 1, en comparación a los casos con uno o cero haplotipos DQA1 * ND R-DQB1 *. Por lo tanto, la exclusión de los niños moderada y de bajo riesgo, entre los cuales aproximadamente la mitad de los futuros casos de diabetes tipo 1 se producirá, limita seriamente la posibilidad de generalizar los datos obtenidos de estos ensayos clínicos costosos y requieren mucho trabajo. También proporciona una falsa suposición de que los padres que los niños con riesgo genético moderada o baja son inmunes a la tipo 1 diabetes10. Esta impresión podría tener implicaciones clínicas importantes, como los padres de estos niños pueden ser menos propensos a detectar los primeros síntomas, en el supuesto de sus hijos es poco probable que desarrollan diabetes tipo 1. Después de los daños de células beta más amplio se ha producido, los niños corren un riesgo mucho mayor para las graves complicaciones

agudas de la diabetes tipo 1, como la cetoacidosis, coma y muerte en el inicio de la diabetes son los que se diagnostica a tiempo.

La investigación genética y la intervención posterior, incluso en países de alta incidencia, es poco probable que un enfoque razonable para la prevención de la diabetes tipo 1. Por lo tanto, los ensayos clínicos y estudios de historia natural, que utilizan las pruebas genéticas deben proporcionar asesoramiento genético y la educación a todos los participantes potenciales. La información precisa de riesgo pueden ser generados a partir de la población, basadas en la investigación epidemiológica molecular, tales como el Proyecto de la OMS Diamond. Estos datos pueden ser fácilmente accesibles a los miembros de la familia y personas de la población general a través de sitios web y otros materiales educativos orientados al consumidor. investigación de la epidemiología molecular, por lo tanto, un papel decisivo en la traducción de resultados de la investigación de los estudios de la diabetes tipo 1 para la predicción y la prevención de la enfermedad.

La correspondencia se dirigirá a: Janice S Dorman, Ph.D. A548 Crabtree Hall, Departamento de Epidemiología, Escuela Graduada de Salud Pública de la Universidad de Pittsburgh, Pittsburgh, PA 15261. Teléfono: 412-383-1286. Fax: 412-383-1022. Correo electrónico: Jansdorman@aol.com.

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