epidemiología clínica lcm 5

Epidemiologa clnica

Lino Carmenate MilinDoctor en Medicina

Especialista Fisiologa Normal y Fisiopatologa

Especialista en Neurofisiologa Clnica

Mster en Salud de los Trabajadores (Salud Ocupacional)

Mster en Demografa Social y Desarrollo

Diplomado en Pedagoga Profesional

Diplomado en Metodologa de la Enseanza en Salud de los Trabajadores (Salud Ocupacional)

Diplomado en Medicina del deporte: Control Mdico del Entrenamiento Deportivo

Tema 5

Cruzando los umbrales basado en probabilidades

Interrogatorio (entrevista)

Examen fsico

Exmenes complementarios

Realizar diagnstico (presuntivo, diferencial, positivo)

Sntomas y Signos

Clasificacin Tipologa

Subjetividad subjetivo (sntoma)

objetivo (signo)

Localizacin local, difuso, alejado o a distancia, general

Valor diagnstico comn, indiferente, banal, equivoco, plurvoco

caracterstico, patognomnico, unvoco

Momento de aparicin prodrmico, prdromo

acceso, ataque

insidioso

Elegir teraputica (preventiva, curativa, paliativa, rehabilitativa)


Tiempo comprendido entre comienzo infeccin y aparicin sntomas (latencia): entre 8 y 48 horas

Frecuencia aparicin

++ comn + ocurre -/+ variable - no comn

0 no comn o atpico (a menudo no presente)


Sntomas y Signos

FiebreRango de valores

alto y bajo no significan nada

El valor en si mismo es la informacin (objetivo)

Preguntas

Epidemiolgica: qu frecuente es en procesos no infecciosos?

Semiolgica: qu agentes no biolgicos la producen?

cmo se diagnostica una fiebre no infecciosa?

qu otro sntoma / signo est presente?

Fisiopatolgica: cmo agentes no biolgicos la producen?

Teraputica: Cul ser el tratamiento adecuado fiebre no infecciosa?


Sntomas y Signos

Valores de parmetros biolgicos

Presin arterial

pH

Hemoglobina (Hb)

Colesterol

etc.

normal anormalrango de normalidad

limites normales

Rango de valores

alto y bajo no significan nada

El valor en si mismo es la informacin

(objetivo)


Sntomas y Signos

Melanoma piel

Valor pronstico de grosor tumor (crecimiento vertical)

indica nivel de invasin

Diagnstico:Enfoques:

Posibilista (descartar simultneo con exmenes complementarios)

Probabilstico (descartar considerando probabilidad relativa)

Pronstico (descartar diagnsticos peor pronstico)

Pragmtico (descartar diagnsticos con tratamiento ms eficaz)

Tipos:

por intuicin (directo)

por comparacin (diferencial, exclusin, eliminacin)

por raciocinio

por hiptesis (teraputico, de Hufeland)

Pasos:

Diagnstico de Sntomas SignosDiagnstico de sndromes o sindrmico (fisiopatologa)

Diagnstico anatmico

Diagnstico etiolgico


Etiologa:Clasificacin de factores (agentes):

a) Factor etiolgico (fundamental)

b) Factor contribuyente:

Factor predisponente

Factor desencadenante (precipitante)

Factor perpetuante

Factor configurante

Factor de irreversibilidad

c) Factor de riesgo:

Exgenos, externos o ecolgico

Endgeno, interno


Llegada persona

Probabilidad enfermedad

(preprueba) Depende:prevalencia enfermedad en la

poblacin a la que pertenece

Probabilidad confirmar enfermedad

(posprueba) Depende:Valor para diagnstico

Ej. Sntoma o signo patognomnico

Ej. Propiedades pruebas diagnsticas (Costo, Seguridad)

Sensibilidad, Especificidad, Valores predictivos

Cociente de probabilidad

Interrogatorio - Examen fsico

Examen complementario

Umbral de prueba

(diagnstico)Depende:

Validez del diagnstico

Umbral teraputicoDepende:

Costo beneficioGravedad enfermedad

Tratamiento

(eficacia, eficiencia,

seguridad, costo)


Estudio de una Prueba diagnstica

Herramientas (instrumento, pregunta, sntoma, signo, etc.) utilizadas

para

disminuir la incertidumbre en el diagnosticoestablecer estrategias para decisiones clnicas y teraputicas

Caractersticas de prueba diagnstica perfecta

Todos los individuos sin Enfermedad tienen un valor uniforme de la prueba (NEGATIVO)

Todos los individuos con Enfermedad tienen un valor uniforme, pero distinto de la prueba (POSITIVO)

Todos los resultados de las pruebas son consistentes con la existencia o no de enfermedad.


No existe la prueba diagnstica perfecta porque existen variaciones

Tipos de variaciones

Variabilidad de Prueba diagnostica

Sensibilidad

Especificidad

Variabilidad del observador

Intraobservador

interobservador

Variabilidad de Poblacin enferma

Variaciones de la enfermedad (HNE, etapas, formas clnicas)

Variaciones persona (sexo, edad, estado nutricional, etc., etc., etc.


Caractersticas de la poblacin no enferma (NORMAL)

Definicin de normalidad (1-5)

1. Distribucin Normal (intervalo normal, curva de Gauss)

a) En cualquier prueba diagnostica aplicada a un grupo, 5% de los

resultados se encuentran fuera de intervalo NORMAL (enfermos).

b) Mientras ms pruebas diagnosticas se realicen ms individuos

estarn por fuera del intervalo normal.

c) Pueden existir valores de prueba diagnostica incompatibles con la

vida, dentro del intervalo.

d) La demarcacin de los lmites sup. e inf. de una prueba diagnostica

depende del objetivo de la misma, se utilizan criterios clnicos y no

estadsticos.




2. Percentiles:

Ignora la forma distribucin, solo hace referencia a rangos (95% sup. o inferior) de la prueba normal. Criterio estadstico.

3. Deseable culturalmente: Social o polticamente esperada.

Ej: lactar y no lactar




4. Diagnostica:

Identifica un rango de los resultados de la prueba diagnostica ms all

del cual est presente la enfermedad

Limitacin: Depende de donde se fijen los lmites de lo normal, que es

por convencin segn los conocimientos, y evidencia.

5. Teraputica:

Se vincula con la accin, se fija el punto ms all de cual las acciones

teraputicas han demostrado ser ms beneficiosas que perjudiciales




Resumen

Los criterios de normalidad o no enfermedad para caracterizar a la poblacin en estudio dependen de:

Naturaleza de los datos considerados para medir la normalidad. Proceso de medicin utilizado. Conceptualizacin de enfermedad, y lmites clnicos establecidos

para su diagnostico.



Definicin de anormalidad (enfermos)

Antes de valorar y aplicar una prueba diagnostica se debe

Definir la enfermedad y por lo tanto los enfermos

En los Enfermos la variabilidad de los resultados de las pruebas

diagnosticas se puede deber a:

Lmites establecidos entre la normalidad y la enfermedad Diferencias en la gravedad Respuesta individual a la prueba

Tabla de contingencia (tabla 2x2)

Utilidad Clnica

Una distribucin en filas y columnas en la que los individuos de una

poblacin se clasifican en funcin de variables

Tabla con 2 columnas y 2 filas (2 x 2) o n x n variables

cuatro celdas (tabla cuadricelular o tetracrica) con diferentes valores

Suma de totales por cada fila y columna y el gran total

Utilidad: contrastar una asociacin o relacin entre dos variables

extenso uso en investigacin clnica

1. Medir utilidad de prueba diagnstica

2. Evaluar concordancia entre dos observaciones

3. Cuantificar fuerza de asociacin en evaluacin de causalidad

4. Calcular estadsticos como la Chi / Xi / Ji cuadrado (2)

5. Contrastar hiptesis

6. Otras (calculo probabilidades)

filas y columnas pueden ser definidas de diferentes formas

segn tipo de diseo estadstico

diseo prospectivo: se seleccionan los sujetos con base en la

exposicin, se definen las filas y cada columna representa un resultado

diferente

diseos retrospectivos (casos-control): cada columna representa un

grupo diferente de sujetos que se identifican en funcin de la presencia o

ausencia de enfermedad y cada fila representa diferente exposicin en

el pasado

diseos experimentales: cada fila representa diferente tratamiento de

grupo y cada columna diferentes resultados

diseos transversales: diferentes filas representan las categora de

exposicin y las columnas representan la enfermedad


La eficacia de una prueba diagnstica est determinada por su

capacidad para clasificar correctamente a los pacientes:

a los enfermos como enfermos y a los sanos como sanos

prueba diagnsticaExamen fsico (presin arterial, tacto rectal, examen de mama)

Signo (implantacin de las orejas, pliegue lbulo oreja

pliegue epicanto, circunferencia abdominal)

Examen complementario (citologa vaginal, BAAF, cultivo,

Rx, US, RMN, cariotipo)


prueba diagnstica o criterio que provee el diagnstico de certeza de

una condicin determinada se denomina estndar o patrn de oro

siempre no es posible en la prctica clnica** se pueden utilizar pruebas alternativas cuando son comparadas con el estndar de oro permiten obtener su

validez a travs del clculo de:

sensibilidad

especificidad

capacidad de prediccin

exactitud o eficiencia

razn de probabilidad positiva

razn de probabilidad negativa

valor de prediccin positivo

valor de prediccin negativo


estndar o patrn de oro

siempre no es posible en la prctica clnica**

Disponibilidad tecnolgica Complejidad Seguridad Aceptabilidad y confortabilidad Costo Oportunidad


Donde: (a) verdaderos positivos

(b) falsos positivos

(c) falsos negativos

(d) verdaderos negativos


Sensibilidad: Capacidad de la prueba para identificar o reconocer

correctamente a los enfermos (clasificar a los enfermos como enfermos).

Proporcin de enfermos identificados como enfermos por la prueba.

Proporcin de individuos enfermos en los que la prueba es positiva.

a/(a+c) verdaderos positivos / total enfermos

Ejemplo:

de 100 pacientes con cncer de prstata, 65 son diagnosticados como

enfermos al utilizar como prueba diagnstica un tacto rectal.

La sensibilidad del tacto rectal es del 65%.

Unidades: porcentajes

Interpretacin: ms cerca de 100% se considera la prueba ms efectiva


Especificidad: Capacidad de la prueba para identificar o reconocer

correctamente a los sanos (clasificar a los sanos como sanos).

Proporcin de sanos identificados como sanos por la prueba.

Proporcin de individuos sanos en los que la prueba es negativa.

d/(b+d) verdaderos negativos / total sanos

Ejemplo:

de 100 pacientes sin patologa prosttica, 65 son diagnosticados como

sanos al utilizar como prueba diagnstica un tacto rectal.

La especificidad del tacto rectal es del 65%.

Unidades: porcentajes

Interpretacin: ms cerca de 100% se considera la prueba ms efectiva


Sensibilidad y Especificidad son

Valores de probabilidad que cuantifican la fiabilidad (discriminacin

diagnostica) de una prueba, comparada con el criterio de referencia


Exactitud o Eficiencia:

(a+d)/(a+b+c+d)

Razn de probabilidad (verosimilitud) positiva (falsos positivos):

Proporcin de sanos no detectada por la prueba.

Personas que la prueba consider errneamente como enfermos.

Constituye el complemento de la especificidad.

1 Especificidad

Razn de probabilidad (verosimilitud) negativa (falsos negativos):

Proporcin de enfermos no detectados por la prueba.

Personas enfermas que la prueba no fue capaz de identificar.

Constituye el complemento de la sensibilidad.

1 Sensibilidad Falsos negativos / Total de enfermos

Falsos positivos / Total de sanos


Evaluar Prueba de esfuerzo (banda caminadora) en el diagnstico de

Estenosis coronaria

estndar de oro:

arteriografa coronaria

Sensibilidad 55/104 = 52.9%

Falsos negativos 1 Sensibilidad = 47.1%

Especificidad 84/91 = 92.3%

Falsos positivos 1 Especificidad = 7.7%


Evaluar Ultrasonido en el diagnstico de

Carcinoma primario de hgado

estndar de oro:

Biopsia por aspiracin

Sensibilidad 16/21 = 76.2%

Falsos negativos 1 Sensibilidad = 23.8%

Especificidad 31/39 = 79.4%

Falsos positivos 1 Especificidad = 20.6%


Evaluar valor de procedimientos en el diagnstico de

Cncer de prstata

estndar de oro?

Tacto Rectal (Examen Digital Rectal)

Antgeno Prosttico Especfico (PSA)

Ecografa Prosttica Transrectal (EPTR)

Biopsia y citologa

Endoscopia transuretral

2do ms frecuente entre los hombres

13,5% de todos los canceres en hombres

899.000 nuevos casos al ao en el mundo



Cncer de prstata



Tuberculosis

estndar de oro?

Tuberculina

Esputo BAAR y bacteriolgico

Cultivo

Radiografa de trax

Biopsia (BAAF)

Broncoscopa

2da causa mundial de mortalidad por un agente

infeccioso

Una de las 3 causas principales de muerte en

mujeres entre 15 - 44 aos

2012, 8,6 millones enfermos

1,3 millones muertes

+95% de muertes en pases de ingresos bajos y

medios

530000 nios enfermos

74000 nios muertos

Principal causa de muerte en VIH/SIDA (5ta parte

de las muertes)

TB multirresistente en casi todos los pases

ODM

Tasa mortalidad disminuy un 45% (22 millones de vidas) entre 1990 y 2012 (estrategias

DOTS y Alto a la Tuberculosis)



Diabetes Mellitus

estndar de oro?

Glucosa en sangre (glicemia)

Prueba Tolerancia Glucosa

Hemoglobina glicosilada

Insulina en sangre (insulinemia)

366 millones personas en 2011

552 millones personas en 2030

Aumento a expensas de DM tipo

80% personas DM en pases de ingresos medios

y bajos

Mayora personas DM entre 40 y 59 aos edad

183 millones personas DM (50%) sin diagnostico

DM caus 4,6 millones de muertes en 2011

DM origin 465.000 millones USD en gasto

sanitario en 2011

Representa 11% de gastos totales en sanidad en

adultos (20-79 aos)

78.000 nios desarrollan DM tipo 1 cada ao



Diabetes Mellitus


Relacin entre sensibilidad y especificidad

Idealmente una prueba debera ser 100% sensible y 100% especfica

Implicara que es capaz de reconocer correctamente a todos los

enfermos y a todos los que no tienen la alteracin en la prueba.

Cuando se estudian variables cuantitativas continuas puede observarse

que existe una relacin inversa entre el valor de sensibilidad y el valor

de especificidad (a medida que uno se incrementa el otro disminuye).



variable

cuantitativa continua

Fuente: Fletcher R., et al: Clinical epidemiology. The essentials. p. 48



1. Permiten medir la validez diagnostica de una prueba

2. Son parmetros de validez interna de una prueba

3. Tienen la capacidad para determinar los verdaderos (enfermos o sanos)

4. En estudios de variables cuantitativas continuas existe una relacin

inversa entre valor de sensibilidad y el valor de especificidad

La interpretacin de un resultado (+) o (-) de una Prueba diagnstica

varia de un contexto a otro, de acuerdo con la prevalencia estimada de la

enfermedad.

FP FN VPP VPN

Prevalencia

Alta (100%)

pocos muchos alto bajo

Prevalencia

Baja

(0%)

muchos pocos bajo alto


Consideraciones en la seleccin de Prueba diagnostica

alta sensibilidad (es (+) cuando hay enfermedad)

cuando el costo de omitir la enfermedad sea muy elevado, enfermedades graves pero tratables.

es sobre todo til para el clnico cuando su resultado es negativo, ya que excluye la posibilidad de enfermedad.

se utiliza en las primeras etapas diagnosticas (screening).

alta especificidad (es (-) en ausencia de enfermedad)

tiles para confirmar un diagnostico que ha sido sugerido por otros datos. proporciona pocos resultados falsos positivos. ms til cuando su resultado es positivo, ya que asegura la presencia de

enfermedad.



Valor de Prediccin de una prueba

vara en relacin con la prevalencia de la enfermedad estudiada

Cuando la prueba es positiva cul es la probabilidad de que el individuo

realmente tenga la enfermedad?

Valor de Prediccin Positivo (VPP): Probabilidad de presentar la

enfermedad cuando la prueba ha dado un resultado positivo.

De los resultados positivos cuantos estn enfermos.

Capacidad de la prueba, cuando es positiva, de predecir que la persona

tiene la enfermedad

VPP= a/(a+b) verdaderos positivos / total positivos

Ejemplo: de 100 pacientes con un resultado positivo del tacto rectal, 65

corresponden a pacientes con cncer de prstata.

El VP de un resultado positivo del tacto rectal es del 65%


Valor de Prediccin de una prueba

vara en relacin con la prevalencia de la enfermedad estudiada

Cuando la prueba es negativa cul es la probabilidad de que esa

persona realmente no tenga la enfermedad?

Valor de Prediccin Negativo (VPN): Probabilidad de estar sano

cuando la prueba ha dado un resultado negativo.

De los resultados negativos cuantos estn sanos.

Capacidad de la prueba, cuando es negativa, de predecir que la persona

no tiene la enfermedad

VPN=d/(c+d) verdaderos negativos / total negativos

Ejemplo: de 100 pacientes con un resultado negativo del tacto rectal, 65

corresponden a pacientes sin cncer de prstata.

El VP de un resultado negativo es del 65%.

Es importante conocer y tener en cuenta que:

1- La Sensibilidad y la Especificidad son ndices de Validez interna de la

prueba diagnstica.

Dependen del valor del resultado de la prueba

(por ej. nivel de glucosa, nivel de colesterol, etc)a partir del cul vamos a considerar a la persona como enferma o sana.

Por ejemplo, consideramos diabetes mellitus valores cuando valores de

glicemia > 120 mg/dl

Una vez establecido este nivel de separacin entre lo que consideraremos

normal y patolgico, el valor de la S y de la E permanece fijo (afirmacin que

vamos a considerar como tal, pero que no es del todo cierta).

Es importante conocer y tener en cuenta que:

2- En la prctica clnica, se solicitan pruebas diagnsticas ya validadas, con

una determinada validez interna (sensibilidad y especificidad).

El medico lo que interpreta es el resultado de la prueba.

Una vez que dispone del resultado (positivo o negativo), establece la

posibilidad de que tenga o no la enfermedad.

Esta probabilidad, est determinada por los valores predictivos (positivos

y negativos), los cuales son considerados como parmetros de Validez

externa de la prueba.

Estos dependen de la frecuencia de la enfermedad en la poblacin de

pacientes a los que se aplica.


Punto de corte

Valor de una prueba a partir del cual se considera que cambia el

resultado de negativo a positivo.

Se puede definir de manera arbitraria, sin embargo puede hacerse

tambin en funcin de la mxima sensibilidad y/o especificidad que la

prueba puede ofrecer.

Constituye un criterio de referencia que permite hacer una interpretacin

uniforme de los resultados por distintos observadores (evaluadores).


Razn de Probabilidades (RP)

Comparacin de proporciones entre sujetos con la alteracin blanco y

aqullos que no la tienen, que presentan un nivel dado de resultado de

una prueba de diagnstico, sea sta la presencia (o ausencia) de un

signo, sntoma o resultado de un examen complementario.


Razn de Probabilidades Positiva (RPP)

Compara la proporcin de verdaderos positivos entre el total de

enfermos (sensibilidad), con la de falsos positivos (1especificidad).RPP = Sensibilidad / 1 especificidad

Razn de Probabilidades Negativa (RPN)

Compara la proporcin de falsos negativos (1 sensibilidad) en relacin entre la del total de sanos (especificidad).

RPN = Falsos negativos / especificidad


Propiedades de las Razones de Probabilidad

No se ven afectados por la prevalencia de la enfermedad en estudio.

Puede calcularse para varios niveles del signo, sntoma o resultado de la

prueba.

Constituyen una herramienta para reducir la lista de hiptesis

diagnsticas.


Aplicaciones de las Razones de Probabilidad

Valorar qu tan buena es una prueba de diagnstico. Ayudar a seleccionar una prueba apropiada y la secuencia de las

mismas.

Ventaja sobre la sensibilidad y la especificidad debido a que es menos probable que cambie con la prevalencia del trastorno

estudiado.

Puede ser calculada para varios niveles del sntoma/signo o prueba. Puede ser usada para combinar los resultados de mltiples pruebas

de diagnstico.

Puede ser utilizada para calcular la probabilidad post test de un trastorno blanco.


Gua para la interpretacin de las Razones de Probabilidad

Fuente: Adaptado de: Jaeschke R, Guyatt GH, Sackett DL. Users guide to the medical literature. III. How to use an article about a diagnostic test. B. What are the results and will they help me in caring for my patients? JAMA 1994;

271: 704


Estrategias en la aplicacin de pruebas de diagnstico

En serie

Implica la aplicacin de dos o ms pruebas, en secuencia, de tal forma

que slo pasan a la segunda quienes resultaron positivos a la primera.

Ejemplo: primero Papanicolaou segunda biopsia.

Utilidad: Se logra un incremento en la especificidad.


Estrategias en la aplicacin de pruebas de diagnstico

En paralelo

Implica la aplicacin de dos o ms pruebas, incluso simultneas, cuyo

resultado se valora de manera independiente, de tal forma que se

considera como sospechoso a aquel que haya sido positivo al menos a

alguna de las pruebas o a todas.

Ejemplo: Baciloscopas o coproparasitoscpicos.

Utilidad: Se logra un aumento de la sensibilidad.


Preguntas sobre una prueba diagnstica vlida

Se encuentra disponible?

Es barata, exacta y precisa?

Existe una estimacin clnicamente sensible de la probabilidad

preprueba?

Las probabilidades posprueba ayudarn al paciente?


Vaginitis, cervicitis y uretritis por T. vaginalis

enfermedades de transmisin sexual ms conocidas en el mundo

estima que entre 120 - 180 millones de mujeres sufren la infeccin

anualmente en el mundo


Factores de riesgo

25 - 50% de mujeres infectadas asintomticas = portadores.

50 - 90% de hombres infectados asintomticos = portadores.

- Antecedentes de otras infecciones de transmisin sexual

- Contactos sexuales indiscriminados

- Contactos sexuales con sexo-servidoras

- Contactos sexuales entre sujetos homosexuales y bisexuales

- Juguetes sexuales

- No uso de proteccin sexual

Transmisin

Infeccin de transmisin sexual. Aunque se ha indicado la posibilidad de

transmisin no venrea (no existen casos bien documentados).



Hipertensin Arterial

estndar de oro?

Presin arterial

Sensibilidad?

Especificidad?

http://zl.elsevier.es/es/revista/hipertension--riesgo-vascular-67/validez-automedida-presion-arterial-diagnostico-

hipertension-arterial-13152255-originales-2010

Utilidad: contrastar una asociacin o relacin entre dos variables

extenso uso en investigacin clnica





5. Contrastar hiptesis

6. Otras (calculo probabilidades)


Grado de acuerdo o consistencia entre dos observaciones (concordancia

intraobservador o interobservador)

a) Porcentaje de concordancia absoluto:

proporcin de observaciones en las cuales dos observadores

emiten resultados iguales, no elimina concordancia debida al azar

Suma de concordancias / total de observaciones

(a+d) / (a+b+c+d)

b) Coeficiente kappa ():para variables dicotmicas

elimina concordancia debida al azar

= (Po-Pc)/1-Pc


b) Coeficiente kappa ():para variables dicotmicas

elimina concordancia debida al azar

= (Po-Pc)/1-PcDonde: Po es concordancia observada (a + d)/n

Pc es concordancia esperada debida al azar

{[(a+b)/n] [(a+c)/n]} + {[(b+d)/n] [(c+d)/n]}

Valores: -1 a +1

Interpretacin: 0 indica deficiente concordancia

mientras se acerca a +1 la concordancia va en aumento


2 radilogos evalan serie de TAC de crneo

para distinguir si existen o no cisticercos calcificados


2 radilogos evalan serie de TAC de crneo

para distinguir si existen o no cisticercos calcificados

a) Concordancia absoluta

(47 + 45) / 106 = 87%

b) Coeficiente kappa ()

Po = (47+45) /106= 0.867

Pc = (47+5)/106 (47+9) /106 + (5+45)/106 (9+45) /106=0.259 + 0.240

= 0.499

= 0.368 / 0.501 = 0.7345


Si un agente (denominado de riesgo) se observa de manera conjunta

con una enfermedad con mayor frecuencia que la esperada slo por el

azar, es posible que exista entre ambos una relacin causal.

Es conveniente sealar que la asociacin no implica de forma necesaria

una relacin causa - efecto.

Mientras mayor fuerza de asociacin exista entre ambos factores es ms

probable que haya entre ellos una relacin causal.


Riesgo Relativo (RR):

En estudios longitudinales (ej. cohorte)

Razn de Momios (RM) u Odds Ratio (OR):

En estudios transversales (ej. casos controles)


Riesgo Relativo (RR):

En estudios longitudinales (ej. cohorte)

Existe la posibilidad de conocer la incidencia de la enfermedad y permite

establecer que el evento o enfermedad es posterior a la exposicin

[a/(a+b)]/ [c/(c+d)]

Interpretacin: la exposicin al factor conlleva un riesgo X veces mayor

que la no exposicin para desarrollar la enfermedad

Mientras ms alejados de la unidad se encuentre el valor de RR la

fuerza de asociacin es ms alta

Si el valor es 1 puede significar proteccin


Razn de Momios (RM) u Odds Ratio (OR):

En estudios transversales (ej. casos controles)La incidencia no puede conocerse

Cociente entre la probabilidad de que un hecho ocurra y la probabilidad

de que no ocurra (ad)/(bc)

Interpretacin: existe una asociacin X veces mayor entre el factor que

se presume de riesgo y la enfermedad

Mientras ms alejados de la unidad se encuentre el valor OR la fuerza

de asociacin es ms alta

Si el valor es 1 puede significar proteccin


estudio de cohorte

RR = [a/(a+b)]/ [c/(c+d)]

RR = [47/(47+5)]/ [9/(9+45)]

RR = [0.904]/[0.167]

RR = 5.413

estudio de casos - controles

OR = (ad)/(bc)OR = (4745)/(59)OR = 2115/45

OR = 47

Interpretacin:

RR: la exposicin al factor conlleva un riesgo 5.413 veces mayor que la no

exposicin para desarrollar la enfermedad

OR: indica que existe una asociacin 47 veces mayor entre el factor que se

presume de riesgo y la enfermedad.


Cuando se comparan las proporciones o frecuencias de dos grupos y la

pregunta de investigacin es:

Existen diferencias en las proporciones observadas con respecto a las

que cabra esperar si ambos grupos fueran independientes?

Los resultados observados se plasman en una tabla 2 X 2

Se comparan con los esperados cuando los grupos son independientes

aplicando la prueba 2 para independencia


No dependencia entre grupos, no hay relacin entre variables de las

columnas y filas, las frecuencias observadas y las esperadas variarn

entre s slo por una cantidad pequea debido a la variabilidad muestral

y el valor de 2 ser tambin pequeo

Si dependencia entre grupos, hay relacin entre variables de las

columnas y filas, las frecuencias observadas y las esperadas variarn de

entre s de manera sustancial y el valor de 2 ser mayor

Calculo 2 para cada celda: 2 = (O-E)2/E

Donde: O frecuencia observada en cada celda

E frecuencia esperada

Suma de valores obtenidos en cada celda y se obtiene valor total de 2


Valor obtenido se compara con el sealado en la tabla de valores de la

distribucin de 2 de acuerdo a los grados de libertad:Grados de libertad = (columnas -1)(filas-1) = (2-1)(2-1) = 1

Valor: no negativos

La media es el nmero de grados de libertad

Cualquier valor mayor al valor crtico sealado en la tabla de

distribuciones indica que las dos variables no son independientes

La prueba 2 no deber utilizarse si en cualquiera de las celdas el valor de la frecuencia esperada (no la observada) es menor de 5, en esos

casos deber realizarse un procedimiento alternativo conocido como la

prueba exacta de Fisher.

Otras. Calcular probabilidades de que un hecho ocurra

Cada casilla y sumasentre el total 106

Otras. Calcular probabilidades de que un hecho ocurra

Si se elige una persona al azar de las 106 personas de la poblacin

estudiada

La probabilidad pueden ser

que sea hombre p11+p12 = 0.490

que sea hombre con sobrepeso p11 = 0.443

que sea mujer sin sobrepeso p22 = 0.425

Siendo hombre, la probabilidad de

que tenga sobrepeso

p11/ (p11+p12)

0.443/0.490 = 0.904

Referencias bibliogrficas

Presunta identificacin de enfermedad o defecto no reconocido, por la

utilizacin de pruebas o exmenes u otros procedimientos que pueden

implementarse rpidamente

Last, 1951 Comisin Americana de Enfermedades Crnicas)

Permiten diferenciar un grupo de personas aparentemente sanas que probablemente tengan la enfermedad de otro grupo que

probablemente no la tenga.

No tiene un fin diagnstico. Las personas con hallazgos positivos o sospechosos deben ser referidas a sus mdicos tratantes para

diagnstico y eventual tratamiento.

Pruebas de tamizaje o cribado poblacional (screening)

Estrategias y objetivos:

1. Identificar un agente de riesgo o una enfermedad en individuos

aparentemente sanos (la persona no toma la iniciativa, la iniciativa es del

sistema de salud)

Formas obligatorias Ej. Carn de salud laboral

Exmenes mdicos peridicos

2. Buscar casos en la consulta mdica (la persona busca un servicio y el

sistema de salud aprovecha la oportunidad para determinar otros problemas)

Pacientes que llegan a consulta por una enfermedad intercurrente se

realiza diagnostico precoz de otras enfermedades o agentes de riesgo.

3. Buscar predictores de enfermedad o fallecimiento precoz.

Compaas de Seguros para minimizar riesgos econmicos.

Pruebas de tamizaje o cribado poblacional (screening)

Evaluacin masiva de sujetos asintomticos respecto de una enfermedad

especfica y antes que ellos consulten espontneamente.

Poblaciones o grupos vulnerables

Importancia:

Diagnstico precoz, periodo preclnico Tratamiento precoz y efectivo (eficaz y eficiente)

Pruebas de tamizaje o cribado poblacional

Si el tratamiento no es efectivo, no est justificado el cribado, con

independencia de la facilidad con que pueda identificarse el problema de

salud.

La deteccin precoz solo prolonga el periodo de tiempo en que se conoce

la enfermedad, sin ningn beneficio para el paciente.

El resultado del tratamiento debe ser mejor si se identifica la enfermedad

por cribado (precoz), que si se diagnostica despus de que el proceso

llega a ser sintomtico y el paciente solicita asistencia.

Caractersticas de la enfermedad a diagnosticar Prevalencia importante (problema comn y de consecuencia grave) Repercute significativamente en la vida de quienes la padecen Conocimiento sobre HN enfermedad (existe fase latente o presintomtica) Exista mtodo de diagnstico eficiente de alta sensibilidad Exista evidencia admisible de beneficios de la deteccin Exista tratamiento efectivo y accesible

Caractersticas de la prueba Riesgo y seguridad (invasibilidad, efectos adversos) Sensible y especifica Fiable Beneficio (diagnostico, mejora en sobrevida y calidad de vida) Costo


Criterios que debe satisfacer una enfermedad para ser incluida en un programa

de deteccin precoz neonatal financiado por el Sistema Pblico de Salud. Comittee on Screening for Inborn Errors of Metabolism, Genetic Screening : Programes, Principles and Research (1975). National Academy of Sciencies, Washington DC.

1. Cursa con morbilidad mental o fsica severa y/o mortalidad si no se

diagnostica en el periodo neonatal.

2. Bsqueda clnica mediante un simple examen fsico no es efectiva y no

identifica la enfermedad en este periodo.

3. Existe un tratamiento efectivo disponible.

4. El tratamiento precoz mejora significativamente el pronstico.

5. La enfermedad tiene una incidencia relativamente elevada: > 1 por 10.000-

15.000 recin nacidos.

6. Existe un test analtico de cribado, rpido, sencillo, fiable y de bajo coste.


Enfermedades incluidas en programas de cribado neonatal europeos

Hiperfenilalaninemias Hipotiroidismo congnito Galactosemia Hiperplasia suprarrenal congnita Hemoglobinopatas Deficiencia de biotinidasa Enfermedad de jarabe de arce Homocistinuria Fibrosis qustica Defectos de la beta-oxidacin de cidos grasos de cadena media Tirosinemia



Ej. Tamizaje Neonatal

pruebas para detectar Enfermedades Metablicas en todos RN

Pruebas de Tamizaje Neonatal segn Ley 4 (8 enero 2007, Panam)

Dficit de Glucosa 6 Fosfato Deshidrogenasa Tipo de Hemoglobina Hipotiroidismo Congnito (TSH) Galactosemia Fenilcetonuria Hiperplasia Suprarrenal Congnita (17OH progesterona)

Ley establece que se deben realizar desde el nacimiento hasta los 28

das de vida, considerndose como ideal entre el tercer al sptimo da.


1. Aminoacidopatas

Fenilcetonuria Hiperfenilalaninemias Hiperornitinemia Hipermetioninemias Tirosinemias Citrulinemia Leucinosis Acidemia Argininosuccnica Hiperglicinemia

3.- Trastornos en la Betaoxidacin de cidos Grasos

Deficiencia Carnitina/Acilcarnitina Translocasa Deficiencia 3-Hydroxi-Acil-CoA Dehidrogenasa de c. Grasos de cadena larga (LCHAD) Deficiencia de Acil-CoA Dehidrogenasa de c. Grasos de cadena mediana (MCAD) Deficiencia Mltiple de Acil-CoA Dehidrogenasa (MADD o Acidemia Glutrica-Tipo II) Deficiencia Neonatal de Carnitina Palmitoil Transferasa -Tipo II (CPT-II) Deficiencia de Acil-CoA Dehidrogenasa de c. Grasos de cadena corta (SCAD) Deficiencia de Acil-CoA Hidroxi Dehidrogenasa de c. Grasos de cadena corta (SCHAD) Deficiencia de Acil-CoA dehidrogenasa de Ac.Grasos de cadena muy larga (VLCAD) Deficiencia de Protena Trifuncional (Deficiencia TFP)

2. Acidurias Orgnicas

Deficiencia de 3-Hidroxi-3-Metilglutaril-CoA Liase (HMG) Acidemia Glutarica Tipo I (AG 1) Deficiencia Isobutiril-CoA dehidrogenasa Acidemia Isovalrica (AIV) Deficiencia 2-Metilbutiril-CoA Dehidrogenasa Deficiencia 3-Metilcrotonil-CoA Carboxilasa Deficiencia 3-Metilglutaconil-CoA Hidratasa Acidemia Metilmalnica (AMM) Deficiencia Metilmalonil-CoA Mutasa Defectos de Sntesis de algunas Adenosilcobalaminas Deficiencia Materna de Vitamina B12 Deficiencia Mitocondrial de Acetoacetil-CoA Tiolasa Acidemia Propinica (AP): Presentacin neonatal Deficiencia Mltiple de CoA carboxilasas

Tamizaje mediante Espectrometra de Masa en Tandem (EMT)


Ej. Tamizaje prenatal (Embarazadas)

Sndrome de Down

Sndromes de Patau

Sndrome de Edwards

Sndrome de Turner



Primer trimestre (10 - 14 semanas de gestacin)

US sonolucencia nucal (medir grosor del pliegue de la nuca del feto)

US Presencia del hueso nasal fetal

US Presencia y medicin del ducto venoso

Sangre Protena A Plasmtica del Embarazo (PAPP-A)

Sangre Fraccin libre de la B-HCG (Gonadotropina Corinica Humana)

biopsia de vellosidades coriales (biopsia de placenta)

amniocentesis



Segundo trimestre (15 - 18 semanas de gestacin)

Sangre Estriol

Sangre Alfa fetoprotena srica

Sangre Gonadotropina Corinica Humana total (HCG)


Ej.


Probabilidadenfermo

Positivos prueba

Poblacin (N)

Probabilidadsano

FN: Falsos Negativos

VP: Verdaderos Positivos

VN: Verdaderos NegativosFP: Falsos Positivos


Probabilidadenfermo

Positivos prueba

Poblacin (N)

Probabilidadsano

FN: Falsos Negativos (Probabilidad enfermo la prueba sea negativa)

VP: Verdaderos Positivos (Probabilidad enfermo la prueba sea positiva)

SENSIBILIDAD

VN: Verdaderos Negativos (Probabilidad sano la prueba sea negativa)

ESPECIFICIDAD

FP: Falsos Positivos (Probabilidad sano la prueba sea positiva)


Antes (Preprueba) Despus (Postprueba)

Estado de salud Estado de salud

P

r

u

e

b

a

P

r

u

e

b

a

SENSIBILIDAD y ESPECIFICIDAD

son propiedades intrnsecas de prueba

Valor constante siempre que se hagan

en condiciones similares

aunque sea en diferente poblacin

VALORES PREDICTIVOS

no propiedades intrnsecas de prueba

Varan (dependen) en funcin de la

prevalencia de la enfermedad en la

poblacin

Cncer de prstata (adenocarcinoma, CaP)

Clasificacin del PSA: < 4 ng/ml menor probabilidad CaP

Entre 4 y 10 ng/ml zona Gris

> 10 ng/ml mayor probabilidad CaP

> 20 ng/ml cncer propagado no curable


Riesgo de CaP

relacin con niveles bajos de PSA

Cncer de prstata

EEUU

VPP: 25% tacto rectal

VPP: 32% Antgeno Prosttico Especfico (diferencia significativa)

VPP: 47% ambos exmenes

Chile

VPP: 15,7% tacto rectal

VPP: 18,6 APE



Ej.

Se decide realizar un estudio de tamizaje (cribado) de la enfermedad X en la

poblacin Y de 1000000 de personas. Se utilizar la @@@@ como prueba

tamiz que tiene una Sensibilidad de 0,66 y una Especificidad de 0,96. Estudios

epidemiolgicos han determinado que la prevalencia de la enfermedad es de 1

por 10000 personas (0.0001)


Ej.






Estado de salud

P

r

u

e

b

a

Antes (Preprueba)


Ej.






Estado de salud

P

r

u

e

b

a

Pasos en Tabla contingencia Preprueba:1. Determinar # enfermos a partir de Prevalencia

2. Determinar # sanos (Total Poblacin enfermos)3. Determinar Probabilidad Pos Enf a partir de SEN

4. Determinar Probabilidad Neg San a parir de ESP

5. Determinar Probabilidad Neg Enf (Enf Pos Enf)6. Determinar Probabilidad Pos San (San Neg San)7. Determinar Probabilidad Pos (Pos Enf + Pos San)

8. Determinar Probabilidad Neg (Neg Enf + Neg San)

Antes (Preprueba)


Ej.






Estado de salud

P

r

u

e

b

a

66

34

100

Pasos en Tabla contingencia Preprueba:1. Determinar # enfermos a partir de Prevalencia

2. Determinar # sanos (Total Poblacin enfermos)3. Determinar Probabilidad Pos Enf a partir de SEN

4. Determinar Probabilidad Neg San a parir de ESP

5. Determinar Probabilidad Neg Enf (Enf Pos Enf)6. Determinar Probabilidad Pos San (San Neg San)7. Determinar Probabilidad Pos (Pos Enf + Pos San)

8. Determinar Probabilidad Neg (Neg Enf + Neg San)

1999900

2

3

95990445

399966

400627

9599388

Antes (Preprueba)


Ej.






Conclusin

Muchos FP a pesar de que la ESP es bastante alta.

Realizar pruebas de confirmacin a muchas personas para

acabar confirmando el diagnstico solo en 66 personas.

Cribados en enfermedades de baja prevalencia son costosos


Estado de salud

P

r

u

e

b

a

Pasos en Tabla contingencia Postprueba:1. Determinar Probabilidad Enf Pos a partir VPP

Pos Enf (verdaderos enfermos) / Total Pos

66 / 40.062 = 0,0016

habr un enfermo por cada 1.600 positivos

2. Determinar Probabilidad San Neg a partir VPN

Neg San (verdaderos sanos) / Total Neg

959.904 / 959.938 = 0,99

resultado negativo hace altamente improbable

que se est enfermo

0,00161

0,992

Despus (Postprueba)


Estado de salud

P

r

u

e

b

a

66

34

1001

9999002

3

95990445

399966

400627

9599388

Estado de salud

P

r

u

e

b

a

0,00161

0,992

Despus (Postprueba)Antes (Preprueba)

Es til la prueba para tamizaje poblacional con FP = 39996 y VPP = 0,0016?

Calcular Cociente de Probabilidad Positivo (CPP)


Estado de salud

P

r

u

e

b

a

66

34

1001

9999002

3

95990445

399966

400627

9599388

Estado de salud

P

r

u

e

b

a

0,00161

0,992

Despus (Postprueba)Antes (Preprueba)

Cociente de Probabilidad Positivo (CPP)

Probabilidad postprueba (VPP) la capacidad de deteccin de la prueba

Probabilidad preprueba (Prevalencia) la probabilidad de estar enfermo

0.0016

0.0001= 16 La prueba multiplica por 16 la capacidad de detectar la

enfermedad (a pesar de baja prevalencia y baja sensibilidad)


Ej.



tamiz que tiene una Sensibilidad de 0,66 y una Especificidad de 0,96.

Estudios epidemiolgicos han determinado que la prevalencia de la

enfermedad es de 1 por 10000 personas (0.0001)

No existe informacin sobre la epidemiologa de la enfermedad (prevalencia)

Necesidad de estimar la Prevalencia de la enfermedad


Estimacin de Prevalencia de la enfermedad

Poblacin = N

Prueba Pos = (VP + FP)

No se puede calcular cuantos son Neg Enf (FN) porque sera (Enf Pos Enf) y no se conoce Enf porque no se conoce la Prevalencia

Necesita conocer Enf

Conocemos

Enf = POS totales FP + FN

FP = (1-Prevalencia) (1-Especificidad) x N

FN = Prevalencia (1-Sensibilidad) x N

Conoce Sensibilidad = 0,66Especificidad = 0,96



Ej.

Poblacin = 1000000

Prueba positivos = 40062 (66 + 39996)

Conocemos

Enf = POS totales FP + FN

Sensibilidad = 0,66Especificidad = 0,96



Pregunta

En poblacin adulta y poblacin infantil una prueba de tamizaje para

la enfermedad celiaca (EC) mejora la morbilidad, la mortalidad, la calidad de vida o la adherencia al tratamiento?

Respuesta

http://www.celiaconline.org/Secciones%20Web/Descargas/Archivos/C

eliaca.%20Estrategias%20digtcas.pdf

https://www.aepap.org/previnfad/pdfs/previnfad_celiaca.pdf

Diferencias entre

prueba de tamizaje o cribado (screening) y prueba diagnostica

Caractersticas Prueba

Tamizaje o cribado

Prueba

diagnostica

Aplicacin Sanos aparentes Presuntos enfermos

Practicado a Grupos de poblacin Individuos

Preferencia de la Prueba Alta Sensibilidad Alta Especificidad

Costo unitario Bajo Alto

Toma de decisiones diagnsticas y teraputicas:

rbol de decisiones

Siempre se parte de un problema clnico que hay que resolver.

Siempre se parte de una pregunta clnica que hay que responder.

Ej.

Paciente con dolor lumbar progresivo que no cede con el tratamiento mdico

sintomtico.

El paciente es candidato de operacin, pero tiene antecedentes de infarto

agudo de miocardio que podra presentar complicaciones en la intervencin.

La pregunta de partida es: Cul es la mejor alternativa teraputica para el

paciente? operar o no operar?

En el clculo de la Probabilidad esperada de xito, para diferentes

alternativas, que nos ayude a la toma de decisiones ante la incertidumbre o

duda teraputica de qu tratamiento elegir?, seguiremos las siguientes etapas

metodolgicas:

1. Elaborar un rbol de decisiones.

a. Nudos de decisin

b. Nudos de azar (probabilidad)

2. Asignar Probabilidades de ocurrencia.

3. Asignar Utilidades a cada una de los resultados (nudos de azar).

4. Calculo de las Utilidades esperadas de cada uno de los nudos de decisin.

a. Calculo de las Utilidad esperada para cada resultado o nudo de azar

b. Clculo de la Utilidad esperada para cada nudo de decisin

5. Eleccin de la mejor opcin.

6. Estudio de la Sensibilidad de la decisin. Anlisis del nudo de decisin con

la mayor utilidad esperada.

En el clculo de la Probabilidad esperada de xito, para diferentes

alternativas, que nos ayude a la toma de decisiones ante la incertidumbre o

duda teraputica de qu tratamiento elegir?, seguiremos las siguientes etapas

metodolgicas:


Representacin grfica, en forma de ramificaciones de un rbol, de las

diferentes posibilidades de actuacin teraputica y de los diferentes resultados

obtenidos con cada una de las intervenciones. Se representan

a. Nudos de decisin: Posibilidades de actuacin, es decidir las diferentes opciones

teraputicas. Se representan como un cuadrado. Ejemplo: operar y no operar.

b. Nudos de azar (probabilidad): Posibles resultados de un nudo de decisin. Se

representan como un crculo. Ejemplo: los diferentes resultados que pueden obtenerse

si se opera al paciente es que sobreviva (y este a su vez que sobreviva con resolucin

completa, con mejora parcial o que los sntomas le persistan) y que fallezca.

En el caso de no operar los posibles nudos de azar son: curacin espontnea, mejora

parcial y que no mejore.


a. Nudos de decisin


Cuadrado = nudos de decisin

Crculos = nudos de azar (probabilidad)

Rectngulos = resultados (terminal)


a. Nudos de decisin


2. Asignar Probabilidades de ocurrencia.

A cada resultado (nudo de azar o probabilidad) se le asigna una probabilidad de

que ocurra o se presente ese resultado. La asignacin se realiza teniendo en

cuenta la experiencia propia, las indicaciones de los expertos o la informacin

de la literatura cientfica. La suma de las probabilidades de ocurrencia de todos

los resultados asociados a un nudo de decisin suman 1 100.

Ejemplo: En el caso de intervencin en estos pacientes, el riesgo de que

fallezca por complicaciones en la anestesia es del 13% (0.13).

La probabilidad de ocurrencia de que sobreviva (la otra posibilidad de resultado)

es del 87% (0.87), obtenido de restar a 1 a 100 la probabilidad de

fallecimiento (1-0.13; 100-13).

3. Asignar Utilidades a cada una de los resultados (nudos de azar).

La utilidad es un valor numrico que se adjudica a un resultado.

El valor se asigna teniendo en cuenta las preferencias de ocurrencia de cada

uno de los resultados (es decir que resultado preferimos que ocurra).

El valor que se le asigna puede estar entre 0 y 1. La utilidad 0 correspondera

al peor resultado (ej: la muerte) y el valor 1 correspondera al mejor resultado

(ej: la curacin sin secuelas).

Ordenar los resultados por orden de preferencia y asignar a cada uno un valor

de preferencia comprendido entre 0-1.

En el momento de asignar la utilidad hay que tener en cuenta las preferencias

del paciente, los conocimientos cientficos existentes y/o la experiencia del

mdico.

4. Calculo de las Utilidades esperadas de cada uno de los nudos de decisin.

Se establece en dos fases:

a. Calculo de las Utilidad esperada para cada resultado o nudo de azar:

multiplicar la probabilidad de ocurrencia de ese resultado por la utilidad

asignada.

b. Clculo de la Utilidad esperada para cada nudo de decisin: sumar las

utilidades esperadas de cada uno de los resultados de un nudo de decisin.

5. Eleccin de la mejor opcin.

La mejor opcin teraputica se corresponde con el nudo de decisin que

presenta una mayor utilidad esperada. En el ejemplo, no se opera tiene una utilidad esperada del 87% y el se opera una utilidad del 81%.

6. Estudio de la Sensibilidad de la decisin.

Anlisis del nudo de decisin con la mayor utilidad esperada considerando

los intervalos de probabilidad de ocurrencia de cada uno de los resultados y

considerando las posibles utilidades asignadas a cada resultado.

Gua para el diagnstico clnico

diferencial de las lesiones de la

mucosa oral

http://www.dentalcare.es/educacion-

profesionales-odontologicos/mucosa-

oral.aspx?ModuleName=coursecontent&

PartID=0&SectionID=-1

Interpretacin de estudios de costo-efectividad en ginecologa

http://www.scielo.org.co/scielo.php?pid=S0034-74342011000200009&script=sci_arttext

rbol de decisin de vacunacin

contra el Virus del Papiloma Humano

(VPH)

NIC (Neoplasia Intraepiteliar Cervical)

http://zl.elsevier.es/es/revista/atencion-primaria-27/analisis-las-alternativas-terapeuticas-trastorno-panico-atencion-

13146915-originales-2010

Anlisis de las alternativas teraputicas del trastorno de pnico en atencin

primaria mediante un rbol de decisin + = mejora - = no respuesta al tratamiento

ATC: antidepresivos tricclicos

BZD: benzodiacepinas

ISRS: inhibidores selectivos

recaptacin de serotonina

TCC: terapia cognitivo-conductual

Toma de decisiones diagnsticas y teraputicas:

rbol de decisiones

Diagnstico Abdomen agudoTratamiento Abdomen agudo

Diagnstico infeccin

Bacteriana

ViralFngica

Diagnstico infestacinParasitaria

Gram +Gram - Teraputica

Anfenicoles

Estreptograminas

Oxazolinonas

Quinolonas

Sulfamidas

Penicilinas

Cefalosporinas

Monobactmicos

Carbapenemes

Glicopptidos

Aminoglcosidos

Macrlidos

Lincosamidas

Cetlidos

Tetraciclinas

Protozoos

Helmintos (Pla y Nema)Artrpodos

AerobiaAnaerobia

epidemiología clínica lcm 5

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