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Obesidad y diabetes

• Dr. José G. Castaño

Homeostasis energética

Ingesta EnergíaIngestión de:

Proteínas

Grasas

Carbohidratos

Gasto EnergíaActividad física

Termogénesis inducida por la dieta

Metabolismo Basal

Peso corporal

Aumento Disminución

El peso corporal se mantiene por una compleja red de mecanismos que aseguran un aporte energéticoconstante para mantener las funciones celulares

Bioquímica nutricional elementalEnergía

Alimentos

Actividad Física

Termogénesis inducida por dieta (5-10%)

Metabolismo basal (60%)

“Trabajo”

Tejido adiposoAlmacen TG

GlucógenoReservas en Músculo e

Hígado

ATP

“Exceso”

Termogénesis, respuesta al frío. UCPs: desacoplamiento OXPHOS

OXPHOS

Clasificación de la Obesidad.CLASIFICACIONES DE LA OBESIDAD SEGUN GARROW

GRADO IMCGrado 0: Normopeso 20 - 24.9Grado I: Sobrepeso 25 - 29.9Grado II: Obesidad 30 - 39.9

Grado III: Obesidadmórbida 40

SEGUN AMERICAN HEART ASSOCIATIONGRADO IMC RIESGO

Clase 0 Normal 20 - 24.9 Muy bajoClase I obesidad leve 25 - 29.9 Bajo

Clase II obesidadmoderada 30 - 34.9 Moderado

Clase III obesidad severa 35 - 39.9 Alto

Clase IV obesidadmórbida 40 Muy alto

Epidemia de obesidad en el mundo• En la última decada la

incidencia de obesidadha aumentado en 1/3.

• 154 millones de personas sufren obesidad en el mundo

• 300,000 individuos mueren por obesidad en USA por año.

• Niños y adolescentes forman parte de laepidemia de obesidad. El consumo energético viendo la televisión es un 12% menor que durante el sueño.

• Obesidad es un graveriesgo de enfermedad y un factor de riesgoalto para diabetes tipo

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Interación de genes y medio

GENES MEDIO

Tasa de mutación espontánea

0.5% /por millón de años

En 10,000 años ~ 0.005% cambios

En 10,000 años de evolución

GRANDES cambios en dieta y estilo de vida

51 años del descubrimiento de la estructura del DNA, 1953

“Los genes no son solamente el soporte de la herencia. Son esquisitos mecanismos para traducirla experiencia en acción”.

“ Sus acciones no son fijas en absoluto, por la forma en que se enciende o apaga su actividadtranscripcional en respuesta a instrucciones externas.

“ Son instrumentos para extraer información del ambiente, cada minuto, cada segundo, el modelo de genes que se expresa está cambiando en nuestrascélulas.

Los Genes son los mecanismos de la experiencia.”

Matt Ridley 2003

Papel de la dieta en la evolución humana

• La adaptación y supervivencia de una especie tiene dos componentes energéticos: Energía que se toma y energía que se gasta en el mantenimiento y la progresión de la especie

• Energía de mantenimiento es la energía requerida para mantener a un animal vivo en el día a día.

• Energía productiva asociada con la producción y crianza de los descendientes. Para los mamíferos, como nosotros, esta energía extra debe cubrir los costes de la maternidad durante el embarazo y la lactancia.

Papel de la dieta en la evolución humana• S. Boyd Eaton y Melvin J. Konner (1985) argumentaban que la

prevalencia en las sociedades modernas de --obesidad, hipertension, enfermedad coronaria y diabetes, --es consecuencia de un falta de concordancia entre los hábitos alimenticios modernos y el tipo de dieta que nuestra especie adoptó evolutivamente durante la etapa como cazadores y recolectores.

• William R. Leonard (2002) argumenta que los humanos hanevolucionado no para subsistir en una dieta simple, Dieta Paleolítica, sino para ser comedores flexibles con dieta variada. Esto tiene importancia en el actual debate sobre la dieta

Papel de la dieta en la evolución humana• La bipedestación: evolutivamente supone un ahorro energético

frente a andar a 4 patas (marcha normal). Eso suposo un cambio notable en nuestro esqueleto óseo.– A medida que el continente africano se volvió más seco, los bosques

fueron desapereciendo (sabanas), haciendo que las fuentes alimenticias estuvieran más dispersas.

– La bipedestación fue una de las primeras estrategias en la evolución humana, dado que permitía una reducción importante en la cantidad de calorías gastadas en conseguir alimentos que estaban dispersos y a grandes distancias

Papel de la dieta en la evolución humana• GRANDES CEREBROS Y HOMBRES HAMBRIENTOS: El

siguiente cambio evolutivo más importante fue el aumento de tamaño del cerebro.

20-25%16Xmúsculo

8-10%H. erectusDesarrollala cultura de cazadores y recolectores

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Papel de la dieta en la evolución humana: fuera de Africa

• La evolución de H. erectus en Africa hace 1.8 millones de años marcó el tercer gran paso de la evolución de la humanidad: el movimiento inicial de los hominidos fuera de Africa.

• Lo que un animal come dicta cuanto territorio necesita. Se ha estimado que el H. erectus con su aumento de tamaño y consumo energético necesitaba 10 veces más territorio que el Australopithecus.

• La marcha más al Nortedeterminó un aumento delgasto energético por loscambios clímáticos.H. Neandertaliensis necesitabaun mínimo de 4000 Kcal/díapara sobrevivir

Papel de la dieta en la evolución humana: cocinado, agricultura y ganadería

• El cocinado de los alimentos, junto con el desarrollo de la agricultura y posteriormente de la ganadería, aumentaronla disponibilidad de alimentos y el enrequecimiento nutritivo de los mismos.

• En menor volumen, mayor poder energético y nutricional. En la actualidad eso se lleva al máximo con suplementos líquidos o barras de comida rápida.

• Como nuestros antepasados, tratamos de conseguir la mayor capacidad nutritiva de nuestros alimentos con elmenor volumen posible y con el menor gasto energético

Hipótesis del gen ahorrador. The “thirsty” gene

• Unos 200 genes, de los cuales 5-10 son los más importantes, constituyen una red de mecanismos fisiológicos redundantes que hemos adquirido durante la evolución para controlar nuestra alimentación. Esta maquinaria producía una gran eficiencia en la carga de reservas energéticas (grasas) ante una fuente rica de alimentos, puesto que no siempre era accesible esa fuente (no todos los días, no siempre cerca).

• Esa misma red la tenemos ahora funcionante, esos genes ahorradores, que nos dieron una ventaja evolutiva, son los que ahora al tener comida

Factores que controlan la obesidad

Modelos monogénicos de obesidad en ratónMutación Genotipo GenObeso ob/ob leptina

Diabetes/Fat db/db ratón, fa/fa rata Receptor leptina

Agouti Ay/a, AVY/a Proteína Agouti

Fat fat/fat CpE: mutación Carboxipeptidasa E defecto en procesamiento de COOH de hormonas peptídicas

Tubby tub/tub Tubby (Proteínas G señalización? Degeneración de retina y coclear, además de diabetes, obesidad y resistencia a insulina.)

Teoría Lipostática 1953Un factor circulante inhibe la ingesta y el acúmulo de tejido

adiposo.

• ratón Ob/ob mutación espontánea que produce obesidad• Leptina (ob/ob) gen clonado en 1994

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PAPEL DE LA LEPTINAAntecedentes

Teoría Lipostática de Kennedy: factor humoral procedente del tejido adiposo, que a través de su acción hipotalámica, informa al SNC sobre el grado de adiposidad, modulando así el balance energético

• La lesión del núcleo ventromedial del HT (centro de la saciedad) producehiperfagia y obesidad

Hervey: experimentos de parabiosis entre una rata obesa por una lesión hipotálamo ventromedial y una normal; el animal sano muere por caquexia

• El animal obeso debe producir un “factor anorexígeno” circulante al que el obeso no es sensible debido a la lesión en Hipotálamo.

Hausverger: el ⇑ peso en ratones obesos (ob/ob) se puede prevenir mediante parabiosis con un ratón normal.

Coleman : demostró la existencia de un factor saciante transferible, que actuaría a nivel central, cuya ausencia (ratón ob/ob) o falta de actividad (ratóndb/db) sería responsable (en parte) de las alteraciones fenotípicas observadas en los modelos de obesidad genética.

LEPTOS = DELGADO

LA MOLECULA: péptido de 167 aa , con una secuencia señal de 21 aa que se escinde antes de pasar al torrente circulatorio.•La proteína madura tiene 146 aa y 16 kDa con una estructura terciariasimilar a las citoquinas clásicas de hélice larga como la IL-2•Pocas diferencias interespecies: la leptina humana tiene una homología del 84% con la del ratón y del 83% con la de rata.

RITMO CIRCADIANO: relacionado con la pauta de ingesta: secreción pulsátil regulada por insulina y otras hormonas.•No conocemos el mecanismo responsable de los picos, pero parece regulado por: - horas luz/oscuridad

- ingesta- horas de sueño

NIVELES SÉRICOS: NORMOPESO: 1-15 ng/mlIMC> 30: >30 ng/ml

•Leptina. Hormona adipostática con poder saciante descubierta a finales de 1994

RECEPTORES DE LA LEPTINA (Ob-R)

•Proteína de membrana homóloga al receptor de la familia de citoquinas de clase 1 (incluyendo receptores para IL6, LIF, GCSF y glicoproteína 13041)

•Localización de los receptores:•Tej. Periféricos: tej. adiposo, pulmón, riñón, hígado, músculo, testículos, islotes pancreáticos, células hematopoyéticas.•Cerebrales: plexo coroideo

HipoTálamo (núcleo arcuato, PV y VM: regulación del balance energético)

•La mutación del Ob-R causa la aparición precoz de obesidad en ratones (insensibilidad a la leptina, transtornos metabolicos, obesidad mórbida, alteraciones neuroendocrinas).•Las mutaciones del receptor son MUY RARAS EN HUMANOS

El tratamiento con leptina a los deficientes elimina la obesidad

ALTERACION GENETICADE LEPTINA

Y/O RECEPTOR EN HUMANOSRARO

Ratón obeso dominante AGOUTI amarilloy ratón negro delgado no-agouti

AVY/a a/aProducción de proteína agouti AGRP (Agouti Related Protein)antagoniza α-MSH -

• en la piel da color amarillo de la piel

• en cerebro MC4R da lugar a obesidad

Ratón Agouti

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α-MSH induce pigmentación en ratón AVY/a

α-MSH induce pigmentación más marcada en el ratónAy

Tratado con MSHSin tratar

Un único polipéptido que se procesa por proteólisisdando lugar a las diferentes polipéptidos

γ-melanocortina α-melanocortina

β-melanocortina

β-endorfina

Pro-opiomelanocortina (POMC)

Ablación del gen de POMC da lugar a obesidad

• Mutación en gen humano POMC(AR) cursa

- pelo rojo- hiperfagia- obesidad

• ratón POMC knockout- obesidad- trastorno de pigmentación

H Krude et al, Nature Genetics 19; 155,1998

BG Challis et al Human Molecular Genetics 11: 1997,2002

Mutación puntual Arg(R)por Gly(G) produce un defecto en el procesamiento dando una proteína de fusión:β-MSH/β-endorfina

Mutaciones en POMC. Ejemplo

Fenotipos de los ratones Knockout de los receptores de melanocortina MC4-R y

MC3-R

MC4-R -/- obeso, hiperfagia, hiperglicemia,hiperinsulinemia, aumento longitud del cuerpo

MC3-R -/- aumento de masa de tejido graso, aumento de eficiencia alimentaria,disminución de actividad

MC3-R -/- MC4-R -/- más obesos y mas masa adiposaque MC4-R -/-

Obesidad mórbida asociada con mutaciones en el gen humano MC4-R

• >4% de los niños con obesidad mórbida tienen una mutaciónen un alelo del receptor MC4-R

•Es la causa monogénica más común de obesidad en humanos• Fenotipo:

- hiperfagia comienza a ~ los 8 meses- Tendencia a estatura alta- hiperinsulinemia- aumento de la densidad mineral ósea

No hay evidencia en humanos de mutaciones en MC3-R relacionadas con obesidad o diabetes tipo 2

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Mutaciones en el receptor MC4-R Conclusión: el sistema de la Melanocortinajuega un papel esencial en la homeostasis

energética.

Knock out ratón :

POMC KO ratón - obeso

MC3-R KO ratón - obeso

MC4-R KO ratón - obeso

Mutaciones Humanas :

Mutaciones POMC (recesiva) - obeso

Mutaciones MC4-R - ~5% niños con obesidad mórbida tienen mutaciones en un alelo

¿Qué datos nos dan información sobre obesidades genéticas?

• Niños que están por encima delpercentil 97% en BMI (IMC) para su altura, o 97% para su edad, son susceptibles de estudios genéticos, en especial si tienen hermanos obesos.

• Evaluación sospecha clínica de la obesidad genética:– Niveles de leptina en plasma (niveles muy bajos indican mutación en leptina, niveles muy altos indicanmutación en receptor de leptina).

– Niveles de insulina y pro-insulina(niveles altos de proinsulina puedenindicar defecto en los enzimas de procesamiento de la insulina).

– Color de pelo (familias pelirojas,

Regulación saciedad/hambre en SNC

Factores de saciedad en SNC:POMC/Alpha-MSH, α-melanocyte stimulating hormone

CART, transcrito regulado por cocaína y anfetaminas

CCK-PZ, colecistoquinina-pancreozimina

GLP-I, glucagon-like peptide I

Serotonina

Factores de hambre en SNC:AGRP, agouti-related peptide

NP-Y, Neuropeptido-Y

Galanina

Orexinas A and B

MCH

Modulación hipotalámica de la toma de alimentos

NPY (H. Arcuato)AGRP(H. Arcuato)

GalaninaMCH (H. lateral)

Orexinas (H. lateral)Opioides

Ingesta alimentostono Parasimpático ( insulina)tono simpático ( gasto)

aumento ingesta grasa

Orexigénico AnorexigénicoPOMC α−MSH (H. Arcuato)

CART (H. Arcuato)CRH (H. PVN)TRH (H, PVN)

Insulina (páncreas)GIP-1

Serotonina

Ingesta alimentostono Parasimpático ( insulina)tono simpático ( gasto)

oxidación de grasas

Proyecciones desde el núcleo arcuato NPY/AGRP y

POMC/CART

Nature 404, 661 - 671 (06 April 2000)

Aumento ingestaDisminución ingesta

DisminuciónIngesta

7

Control de neuronas secundarias en hipotálamo

Nature 404, 661 - 671 (06 April 2000)

AnorexiaBulimia

Axones

orexinas MCH

Proyección neuronas NPY del núcleo arcuato

OXITRH

CRH

Proyección desde hipotálamo lateral: Melanin Concentrating Hormone y

Orexinas

Sistema nerviosoAutónomo Vago

Bulimia. Aumento deIngesta

DisminuciónGasto energético

Respuesta a ingesta de alimentos

Alimento Temprano Tardío

Post-absorción

Post-ingestión

Cognitivos

Sensoriales

Saciedad

Regulación a corto plazo de la alimentación

•Percepción del sabor

•Cantidad de comida•Saciedad o aumento de apetito-regulada por nutrientes y porseñales nerviosas y peptídicasderivadas del GI y del páncreas.

•Las señales que emanan del GI y de los almacenes de energía (adiposo) son recibidas e integradas en diversos circuitos neuronales en el hipotálamo y en tronco del encéfalo.

α _2-AR

UCP1

Adiposomarrón

Calor+

Control del apetito y del pesoFactores olfativos,visualesy emocionales, factores cognitivossuperiores

Aumento mobilizacióngrasas tejido adiposoblancoAumento de FFAy oxidación por músculoen ejercicio

α−MSH

_LPL HSL+

AdiposoBlanco

Insulina

M C4-R

M C4-R

Hipotálamo Núcleos paraventricular/ventromedial

antagonistas

FFA

Sustratos

Glucosa

Señales agudas(Aferentes)

Vago

Vago

Núcleo Tracto

Solitario

Alimento

Resistina_

UCP2Lipostato

Anabólica

AG RP

Catabólica

LeptinaReceptor

α-MSH+

_NP -Y

CRH

POMC+

TR H+

Hipotálamo núcleo arcuato

Saciedad Hambre

HipotálamoNúcleo lateral

Señales crónicas(Aferentes)

Leptina

T3

TSH

Catecolaminas

+

Sistemanerviososimpático

POMC

UCP3

Calor

Insulina+

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Cross-Talk de la regulación del apetito

Nucleo ArcuatoHipotálamo

MC4

POMCNPY

APETITOSNS gasto energéticoINGESTA

ApetitoOrexigénico

SaciedadAnorexigénico

CART

αMSH

AGRP

Baja Leptina

PESOCORPORAL

PVNOXI

CRH, TRHIL-1β

LHAOrexinas

MCHendorfinas

ALTA

LEPTINA

X

X

¿Qué péptidos son importantes para suprimir el apetito? Ratones K.O

Péptido KOLeptina* Obesidad

Insulina Obesidad leve (específica cerebro)

Serotonina Obesidad 5-HT2C

POMC* Obesidad

MC4* Obesidad

CRH No efecto

CCK No efecto

GLP-1 No efecto

Bombesina Obesidad leve

DIANASDROGAS

•*Mutaciones en humanos danObesidad temprana

POMC mutaciones en procesamiento (pelirojos)

MC-4 mutaciones receptor (5%)La obesidad humana es poligénica

Ahima & Osei. Trends in Mol Med 2001; 7 :205

¿Qué péptidos son importantes para aumentar el apetito? Ratones K.O

Péptido KO TG sobrexpresion

NPY obesos↓ pérdida de peso, Normal No efecto*

AGRP Obesidad

MCH ↓pérdida de peso

Galanina No efecto

Opioides obesidad moderada ??

Orexinas No efecto

GABA No efectoAhima & Osei. Trends in Mol Med 2001; 7 :205

Péptidos que aumentan la cantidad de comida por toma

• Neuropéptido Y (NPY)• Peptido YY (PYY)• Pancreatic Polypeptide (PP)

Todos estos péptidos para queejerzan su efecto tiene queadministrarse directamente en el SNC y no periféricamente como losque disminuyen la cantidad de comida por toma. Lo que indica quelos controladores entran en el circuito a diferentes niveles.

Péptidos que afectan a nutrientes específicos

Nutriente Aumenta Disminuye

Grasa Galanina CCK, EnterostatinaOpioides CRH

Vasopresina

Carbohidratos NPY CCKInsulina

Proteína GHRH Glucagon

Sodio Angiotensina

Consecuencias de la obesidad

• OBESIDAD favorece• Diabetes tipo 2• Hipertension• Dislipemia• Enf. Cardiovasculares• Enf. degenerativas

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Diabetes• Diabetes primaria

– Tipo I – IDDM / Juvenil – 10%.– Tipo II – NIDDM /Adulto – 80%.– MODY – 5% maturity onset -Genética

– Diabetes Gestacional

• Diabetes secundaria –Destrucción de islotes.– Infecciosa – rubeola congénita, CMV.

– Pancreatitis/tumores/Hemocromatosis.E d i tí

Tipos de diabetes y edad de diagnóstico

Edad del diagnóstico5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90

Tipo 2

Tipo I

MODY

MIDD

Patogénesis de diabetes tipo I

Ambientales?virus..??

Factor genéticoHLA-DR3/DR4

Deficiencia insulina severa

Destrucción cél. ß

DM tipo I

Insulitis autoinmune

Patogenésis de la diabetes tipo II

Factores AmbientalesObesidad

Defecto genéticocélula ß

Agotamientocel. ß DM tipo II

Resistencia a insulina

Déficit relativo insulina

IDDM

Secrección anormal

Defectos genéticos en la diabetes tipo2. MODY: Maturity Onset

Diabetes of the Young11%

MODYX

75%Factores de Transcripción

3%HNF1β

(MODY5)

69%HNF1α(MODY3)

3%HNF4α

(MODY1)

<1%IPF1

(MODY4)

<1%NeuroD1

14 %Glucokinasa(MODY2)

MODYGlucokinasa (MODY2)

• Rara en enfermos diabéticoshiperglicemia incidental en niños

• Glucosa en ayuno persistentemente elevada desde el nacimiento (5.5-9mmol/l)

• Poco aumento (< 3mmol/l) en sobrecargaoral de glucosa

• No obeso

• Frecuentemente asintómatico

• TESTAR A LOS PADRES!

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HNF1α (MODY3)

• Causa más común de MODY

• Puede ser equivocadamente diagnosticada de tipo 1

• Se desarrolla entre 12-30 años

• Glucosa en ayunas puede ser normal al principio

• Gran aumento (>5mmol/l) en sobrecargaoral de glucosa

• Glicemia aumenta con la edad

• Glucosuria y normalmente no obesos

• Padres y abuelos normalmente diabéticos

Dos subtipos de MODYGlucokinasa y factores de

transcripción

0

4

8

12

16

20

0 20 40 60 80 100

Edad (años)

Glucosa(mmol/l)

..

Normal

Glucokinasa

Factor Transcripción

(HNF-1α)

Pearson, et al Diabetes 20

MODY Tipo 2 Tipo I

Independiente Si Si NoInsulina

Padres afectados 1 1-2 0-1

Comienzo < 25 años Si no usual Si

Obesidad +/- + + + +/-

Acanthosis Nigricans - + + -

AutoanticuerposICA, IA2 or GAD No No Si (>95%)

Peptido C Si Si (alto) No claro(0-1 nmol/L) (>1nmo

(<0.3 nmol/L)

Lípidos Normal HDL baja NormaTG altos

Diferenciación clínica de los tipos de diabetes

Patogenésis de la diabetes tipo II

Factores AmbientalesObesidad

Defecto genéticocélula ß

Agotamientocel. ß DM tipo II

Resistencia a insulina

Déficit relativo insulina

IDDM

Secrección anormal

GENÉTICA DE LA DIABETES TIPO 2

Estudios en gemelos- 90% de concordancia en monozigotos- 15% de concordancia en dizigotos

Estudios familiares:- 25% de los diabéticos tienen un familiar diabético- En la diabetes tipo 2:

• 15% de los hijos diabéticos tienen un progenitor diabético• 50% de los hijos son diabéticos con 2 progenitores diabéticos

• 15% serán diabéticos si tienen un hermano diabético

Ninguna correlación con los genes de HLA

Causas de hiperglicemia en diabetes tipo 2

Resistencia a la insulina: Defectos en el receptor y post-receptor

Tejidos periférico(músculo, adiposo

Aumento glucosa

Páncreas

Hígado

Trastorno secrección de insulina

Aumento producciónde glucosa

XUso insuficientede la glucosa

X

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Múltiples factores llevan al agotamiento de la función de

células β

Unger RH, Orci L. Biochim Biophys Acta. 2002;1585:202-212.

Hiperglicemia

Glicación deproteínas:

Hb1Ac

Cél - βdisfunción

ObesidadResistencia insulina

“Lipotoxicidad”(elevación de FFA, TG)

Resistina

Cross- talk del metabolismo de lípidos y carbohidratos

Nature Medicine 10, 355 - 361 (2004)

Obesidad

⇑⇓

⇑

⇑

⇓⇓

⇑ ¿compensa?

Resistencia periféricainsulina

⇑

“Ayuno”

⇑⇑ OX FFA⇑Cetogénesis

Glut 4Glut 4

GK

Orquestación de la respuesta multitisular. Papel de los diferentes

TF PPAR α, γ, δ en tejidos

¿Cómo dar cuenta de esta orquestación en diferentes tejidos ? TF y coactivadores

RX

R

PPA

R

RX

R

PPA

R

RX

R

PPA

R

Coactivador: PGC1-α

RX

R

PPA

R

Coactivador: PGC1-α

CBP

SRC Mediadores

Modificacióncromatina

HAT

HAT: histona acetil-transferasa.Acetilación de histonas dismiuye su carga positiva y abre nucleosomas para que entre RNApol II y aumenta transcripción

Programas Transcripcionales tisulares regulados por un coactivador: PPARγ coactivador

PGC-1α

PPARγ, PPARα, T3R

PGC-1α

MitocondriaBiogénesisTermogénesisUCP1

⇑ PGC-1α Ca2+contracción

Aumento de Fibras Tipo I, Biogénesis Mito

⇓ 20% PGC-1α Diabetes tipo 2

⇑ OXPHOS⇑ Mito biogen

⇑ Gluconeogenesis⇑ PEPCK⇑ G-6-Pasa

GRFOXO-1HNF-4α

⇑ PGC-1α

CREBAyuno: glucagón, β-adrenérgicosDiabetes tipo 1Diabetes tipo 2

cAMP

⇑ OX FFA⇑Cetogénesis

PPARα

Integración a nivelmuscular. Acción de PGC1-α

12

Diabetes tipo 2 complicaciones

¿Qué es el síndrome metabólico?

•Resistencia a la insulina

–Síndrome de resistencia a la insulina

•Estilo de vida: obesidad

– Síndrome metabólico

Componentes del síndrome metabólico

• Dislipidemia aterógenicas– TG, apo B, ⇑ LDL, HDL

• Hipertensión

• Resistencia a Insulina +hiperglicemia

• Estado Proinflamatorio

• Estado Protrombótico

Síndrome metabólico,Resistencia Insulina, y

Ateroesclerosis

MacFarlane S et al. J Clin Endocrinol Metab.2001;86:713-718.

Hiperinsulinemia/hiperproinsulinemia

Intolerancia

Glucosa

Aumento de triglicérido

s

Disminución de colesterol HDL

HipertensiónDisfunción endotelial

LDL aumentada

AterosclerosisEnfermedad

cardiovascular

Aumento dePAI-1, TNFαDisminución

deAdiponectina

Resistencia insulina

Obesidad: El tejido adiposo contribuye aal síndrome metabólico

• Adiponectina (⇓ ⇓ en obesos)(Proteína 30kDa) relacionada con el complemento. Secreción estimulada por

la insulina. Efectos:– Implicada en la regulación de la distribución de nutrientes– Antiinflamatorio y antiaterogénico

• Niveles circulantes ⇓ en obesos• ¿¿Clave de la conexión obesidad/ aterosclerosis??

• Angiotensinógeno (⇑ en obesos)Sustrato de la renina en el sistema renina-angiotensina regulador de la

tensión arterial. Niveles de angiotensinógeno ⇑ en obesos¿¿ factor clave en la asociación obesidad/HTA ??

• Inhibidor 1 del activador del plasminógeno (PAI-1) (⇑ ⇑ en obesos) Inhibe la transformación de plasminógeno en plasmina, capaz de degradar los coágulos de fibrina y por tanto promueve la coagulación.

• Niveles ⇑ ⇑ en obesos• ¿determinante de la alta incidencia de tromboembolias?

Historia Natural de la diabetes tipo 2

AlteracióntoleranciaGlucosa

Hiperglicemia

Complicaciones

GenéticosAmbiente•nutrición• obesidad•ejercicio

Comienzo

diabetes

CegueraFracaso Renal

AteroesclerosisEnf. coronariaAmputación miembro

RetinopatiaNefropatíaNeuropatía

Resistencia InsulinaHiperinsulinemiaHipertensiónAumento HDL-CAumento TG

Incapacidad

Muerte

Tratamiento de la obesidad• Debería ser realizado por un equipo multidisciplinario compuesto por médicos, nutricionistas, kinesiólogos y psicólogos.

1.-Dieta.

2.-Modificaciones conductales.

3.-Ejercicio.

4.-Fármacos.

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Farmacología Obesidad

• Anorexigenos catecolamínicosy serotoninérgicos.

• Efedrina-cafeína.

• Fluoxetina.

• Beta 3 adrenérgicos.

• Sibutramina

Efedrina y cafeína

• Aumentan gasto energético

• Aumentan ritmo cardíaco

• 25 a 40 % de pérdida de peso

• OJO HIPERTENSION

Sibutramina• Inhibe la recaptación de serotonina y epinefrina, aumentando la saciedad e incrementando el gasto energético por aumento de la termogénesis. O O

Fluoxetina (Prozac)

• Inhibe la recaptación de serotonina en sinaptosomas y en plaquetas

• Anti-depresivo y anti-bulímico

Orlistat

• Inhibe la lipasa pancreática que disminuye la hidrólisis de triglicéridos en el intestino y la absorción de grasas y vitaminas liposolubles.

Tratatamiento de Diabetes tipo 2• Anti-diabéticos orales 1. Sulfonilureas y meglitinides –aumentan niveles de insulina2. Metformin – inhibegluconeogenesis y glicogenolisishepática y mejoran sensibilidad a insulina

3. Thiazolidinedionas – ligandos dePPARγ suprimen las expresión de determinados genes y bajantriglicéridos

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Prevención de diabetes tipo 2 por Troglitazona

P=0.005

TRIPOD=Troglitazone in the Prevention of Diabetes.

Buchanan TA. ADA. 2001.

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

Facc

ión

de p

acie

ntes

con

di

abet

es

0 10 20 30 40 50 60

Meses de ensayo

Placebo

Troglitazona

Tratatamiento de Diabetes tipo 2• Anti-diabéticos orales 1. Sulfonilureas y meglitinides –aumentan niveles de insulina2. Metformin – inhibegluconeogenesis y glicogenolisishepática y mejoran sensibilidad a insulina

3. Thiazolidinedionas – ligandos dePPARγ suprimen las expresión de determinados genes y bajantriglicéridos4. Acarbosa – reducción absorción de carbohidratos. Glucobay5 Terapia combinada es lo mejor

Muchas preguntas por resolver???

¿Alguna pregunta?¿Alguna contradicción?

Si la Troglitazona, es un ligando de PPARγ, y activa la captación de LDLOxidada ( ⇑ CD36) ¿no aumentaríamos la incidencia de ateroesclerosisen diabéticos al tratarlos con esta droga?