envejecimiento acelerado

7/23/2019 envejecimiento acelerado

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Rev Esp Geriatr Gerontol. 2007;42(4):233-9 233

R E V I S I O N E S

RESUMENEl sndrome de Hutchinson-Gilford es un sndrome progeroide que

se caracteriza por un envejecimiento acelerado que comienza tem-pranamente en la infancia. El estudio de clulas de pacientes y eldesarrollo de modelos animales (Zmpste24/ , Zmpste24/ Lm- na+/ , LmnaLCO/LCO ) que reproducen esta dolencia ha aportadonuevos conocimientos para entender las bases genticas de estaenfermedad y as tambin profundizar en las del envejecimiento fi-siolgico. El fenotipo caracterstico de este sndrome se debe a al-teraciones en la lamina nuclear, estructura formada por un conjun-to de filamentos intermedios (laminas A, B y C) que permitenmantener la organizacin de la envoltura nuclear. Se ha demostra-do que una mutacin del gen LMNA, que sintetiza la lamina A, esla del depsito de lamina A farnesilada (progerina) que es la cau-sante de las alteraciones en la envoltura nuclear y del fenotipo deeste raro sndrome. El empleo de molculas que actan sobre dife-rentes pasos en la sntesis de progerina se est revelando como unfuturo teraputico prometedor para revertir los efectos nocivos desu sntesis.

Palabras claveEnvoltura nuclear. Laminopatas. Envejecimiento acelerado.

Nuclear envelope, laminopathies and acceleratedageing

ABSTRACT

Hutchinson-Gilford disease is a progeroid syndrome characterizedby accelerated ageing beginning in early childhood. Study of se-veral types of cells from patients with this syndrome and the deve-lopment of animal models(Zmpste24/ , Zmpste24/ Lmna+/ , Lm- naLCO/LCO ) that mimic this disease have increased knowledge of the genetic foundations of this rare entity and those of normalageing.

The phenotypic features of this syndrome are caused by alterationsin the fibrillar components of the nuclear lamina (lamins A, B, andC), which maintain the structure of the nuclear envelope. A point

mutation in the gene for lamin A (LMNA) induces deposit of a far-nesylated lamin A (progerin), which causes the nuclear alterationsobserved in the affected cells. The use of several molecules that in-terfere with progerin synthesis has been proposed as a promisingpotential therapeutic approach to reverse the adverse effects of pro-gerin synthesis.

Key wordsNuclear envelope. Laminopathies. Accelerated ageing.

INTRODUCCIN

La biogerontologa estudia en los seres vivos los cam-

bios moleculares en los que se basa el avance del proce-so de envejecimiento. Este conocimiento ayudara a pro-poner medidas preventivas contra las complicacionesque pudieran aparecer durante el citado proceso de en-vejecimiento 1. El campo de estudio de la biogerontologase extiende de los cultivos celulares a una serie de orga-nismos unicelulares simples y ms complejos que culmi-na con el anlisis de esos procesos en humanos. En estesentido el envejecimiento fisiolgico humano puede ana-lizarse estudiando a todos los niveles de organizacin(molculas, clulas, rganos y sistemas) las caractersti-cas peculiares que se manifiestan en una serie de afec-ciones que cursan con un envejecimiento acelerado quese denominan sndromes progeroides (SP) 2.

Los SP se caracterizan por la temprana aparicin de lasmanifestaciones fenotpicas del envejecimiento (primerosaos de la vida o adolescencia). Una vez stas aparecen,el ciclo vital se acelera y se acorta de forma muy signifi-cativa la longevidad de las personas afectadas 3,4 . En bio-gerontologa los SP se denominan segmentales, pues re-capitulan partes concretas (segmentos) del proceso deenvejecimiento pero nunca la totalidad del florido procesode envejecimiento mismo. Por esta razn, su conocimien-to y discernir sus bases biomdicas nos ayudarn a pro-fundizar en el anlisis de los mecanismos geneticomole-culares que gobiernan el envejecimiento 5.

Envoltura nuclear, laminopatas y envejecimiento aceleradoDmaso Crespo Santiagoa, Laura Alonso Garcaa,b, Vicente Gonzlez Quintanillaa, Rosario Verduga Vleza,cy Carlos Fernndez Viaderoa,d

aBiogerontologa. Departamento de Anatoma y Biologa Celular. Facultad de Medicina. Universidad de Cantabria.Santander. Espaa.bHospital Infantil Universitario del Nio Jess. Madrid. Espaa.cBioqumica. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Santander. Espaa.dGeriatra. RTE Cueto. Gobierno de Cantabria. Santander. Espaa.

Correspondencia: Prof. D. Crespo Santiago.Biogerontologa. Departamento de Anatoma y Biologa Celular. Facultadde Medicina. Universidad de Cantabria.Avda. Cardenal Herrera Oria, s/n. 39011 Santander. Espaa.Correo electrnico: [email protected]

Recibido el 23-1-2007; aceptado el 16-2-2007.


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Crespo Santiago D et al. ENVOLTURA NUCLEAR, LAMINOPATAS Y ENVEJECIMIENTO ACELERADO

Rev Esp Geriatr Gerontol. 2007;42(4):233-9234

El sndrome de Hutchinson-Gilford (SHG), tambin de-nominado progeria infantil (fig. 1), es un SP que presentasu inicio en edades tempranas de la infancia (general-mente, antes de los 2 aos) y se caracteriza por un patrnfenotpico de envejecimiento acelerado que determina un

corto ciclo vital y la muerte del individuo en la segundadcada de la vida 6. Por esta circunstancia el SHG, quetiene su curso en la infancia-adolescencia, representa unmodelo de extraordinario valor para el anlisis de los me-canismos genticos que subyacen al envejecimiento. Eneste sentido, los recientes hallazgos moleculares obteni-dos en el estudio de diversas estirpes celulares de perso-nas con SHG y los modelos animales que las reproducenhan servido para correlacionar de forma muy precisa lasalteraciones genticas subyacentes, el patrn de enveje-cimiento acelerado y posibles enfoques teraputicos 7,8 .

SNDROMES PROGEROIDES

Los SP segmentales comprenden una serie de afeccio-nes, desde un punto de vista clnico, muy heterogneas,causadas por alteraciones genticas que afectan a un genconcreto (monognicas). Son varios los genes que se hanidentificado como subyacentes a cada una de estas altera-ciones (tabla 1) y se han clasificado en subcategoras quecorresponden a alteraciones en los genes que codificanfactores de reparacin del ADN, y genes que afectan a laestructura o maduracin de filamentos intermedios nuclea-res (laminopatas) 9-12 . Recientemente, diversos estudioshan permitido establecer la relacin funcional entre la repa-racin del ADN y los sndromes asociados a las laminas nu-

cleares, lo que evidencia la relacin entre estos sndromes,el envejecimiento fisiolgico y el cncer 13 .

SNDROME DE HUTCHINSON-GILFORD

Este proceso de envejecimiento prematuro en la infan-cia se denomina progeria infantil y fue descrito por prime-ra vez en 1886 por Jonathan Hutchinson 14 , que describilos primeros dos casos; posteriormente Gilford 15 , en1904, realiz un nuevo estudio basado en estos dos ca-

sos y aport uno nuevo. Este autor propuso el trminoprogeria para este sndrome, que en la actualidad tambinse denomina sndrome de Hutchinson-Gilford (OMIM:176660). Se estima que el SHG afecta a 1 de cada 8 mi-llones de recin nacidos y se caracteriza por que los niosafectados tienen un desarrollo fetal y posnatal tempranonormal, pero hacia el final del primer ao de vida comien-zan a presentar las manifestaciones del inicio de un pro-ceso acelerado de envejecimiento 16,17 . Los signos inicia-les del SHG consisten en falta de crecimiento,

Figura 1. Sndrome de Hutchinson-Gilford (SHG) progeria infantil.Figura realizada de fotografas amablemente cedidas a los autores

por The Progeria Research Foundation (EE.UU.) de A.F. (12-9-1969;19-12-1985).

TABLA1. Sndromes progeroides causados por inestabilidad del genoma

Sndrome Gen afectado y funcin

Hutchinson-Gilford. Progeria infantil LMNA (sntesis de lamina A)Sndrome de Werner atpico LMNA (sntesis de lamina A)Dermopata restrictiva LMNA (sntesis de lamina A)Sndrome de Bloom BLM (recombinacin del ADN)Sndrome de Werner. Progeria del adulto WRN (recombinacin del ADN)Sndrome de Cockaine CSA (transcripcin del ADN)Xeroderma pigmentosum XPB (escisin de nucletidos)Ataxia-telangiectasia ATM (alteracin reparacin ADN)Anemia de Fanconi FANC (reparacin del ADN)


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lipodistrofia grave, anormalidades en la osificacin, narizaguilea y prdida completa del cabello. Los cambios his-tolgicos ms importantes se localizan en los tejidos cu-tneos, cartilaginoso, seo y del sistema cardiovascular,lo que hace que estas personas parezcan tener muchos

ms aos que su edad real (fig. 1). El progreso de la en-fermedad se acompaa de una arteriosclerosis grave quedetermina alteraciones vasculares (infartos) que condu-cen a la muerte, generalmente, antes de finalizar la se-gunda dcada de vida. Un importante aspecto destacablees que las personas con SHG no presentan alteracionesneurolgicas y por esta razn su desarrollo cognitivo yemocional no se correlaciona con el envejecimiento feno-tpico.

EL NCLEO CELULAR Y EL ENVEJECIMIENTOACELERADO

El ncleo celular representa el compartimento que alojalas cadenas de ADN que contienen la informacin genti-ca para la sntesis de protenas. El mantenimiento de la in-tegridad del genoma, por medio de un complejo sistemade reparacin, y el control de su expresin durante el ci-clo vital son funciones importantes para mantener la inte-gridad celular y del individuo en general 19 .

Recientemente se ha comprobado que la envoltura nu-clear, que representa la estructura membranosa que se-para el contenido nuclear del citoplasmtico y desempe-a un papel fundamental en el mecanismo de regulacinde los intercambios moleculares entre el ncleo y el cito-

plasma, tambin participa en procesos de mantenimientode la correcta estructura del ADN 20 . Para mantener la in-tegridad de la envoltura nuclear, un grupo de filamentosintermedios, las laminas, polimerizan en la vertiente nu-clear de esa envoltura formando la denominada laminanuclear, cuya misin es mantener la correcta estructura ymorfologa del ncleo celular. La lamina nuclear era consi-derada como un elemento pasivo que slo intervena en elmantenimiento de la estructura nuclear pero en la actuali-dad se considera un elemento multifuncional que actaen la transduccin de seales de tipo mecnico al ncleo,la transcripcin, replicacin y reparacin del ADN, accio-nes que cobran mxima importancia durante el procesode envejecimiento. La lamina nuclear est formada por laagregacin en la faceta nuclear de la envoltura nuclear deun grupo de filamentos intermedios que se denominan la-minas, de los cuales existen 4 tipos diferentes (laminas A,B1, B2, y C). Las laminas A y C estn codificadas por elmismo gen (LMNA), que se localiza en el cromosoma 1mientras que la B se codifica en un gen (LMNB) ubicadoen el cromosoma 5 23 .

El estudio de fibroblastos de personas con SHG hapuesto de manifiesto que el ncleo de esas clulas pre-sentaba alteraciones morfolgicas consistentes en pro-fundas invaginaciones de la envoltura nuclear y abundan-te heterocromatina perifrica. Se ha visto que la base

molecular de estas alteraciones morfolgicas est causa-da por una alteracin en el proceso de polimerizacin delos componentes fibrilares de la lamina nuclear y, concre-tamente, en la expresin del gen LMNA que contiene lainformacin para la sntesis de las laminas A y C. No obs-

tante, aunque aqu nos centramos en el SHG, mutacionesdel gen LMNA pueden originar otras enfermedades pro-geroides (tabla 1) o enfermedades variadas, entre las quedestacan; la distrofia muscular tipo IB, la enfermedad deCharcot-Marie-Tooth, la cardiomiopata dilatada, la lipo-distrofia tipo Dunningan y la displasia acromandibular 25 .El descubrimiento de alteraciones en la sntesis de algu-nos de los componentes de la lamina nuclear y su relacincon el proceso de envejecimiento patolgico ha abierto lapuerta de estudio a un grupo de modificaciones molecu-lares denominadas laminopatas.

LAMINOPATAS Y ENVEJECIMIENTO

Las laminopatas comprenden un grupo de enfermeda-des genticas (tabla 1) que incluyen el SHG y son causa-das por mutaciones en el gen LMNA que codifica la in-formacin para la sntesis de las laminas A-C. El ARNmensajero (ARNm) que contiene la informacin para lasntesis de la lamina C se forma por la transcripcin delgen LMNA hasta el exn 10, mientras que para la lamina

A contina la transcripcin hasta el exn 12. Esto originados ARNm de diferente longitud que, al ser traducidos enlos ribosomas del citoplasma, originarn las dos laminas:C o A. Por este origen comn, la lamina A ( 150LMNA) seconsidera como una lamina C a la que se aade un seg-

mento extra de 77 aminocidos. En el caso concreto dela lamina A, su segmento carboxiterminal posee 4 amino-cidos (CAAX, donde C es cistena, A un aminocido ali-ftico y X cualquier aminocido) que le confieren unasimportantes particularidades porque son asiento de unaserie de cambios postraduccin (farnesilacin, metila-cin), que sern fundamentales para originar la lamina A madura y correctamente activa (fig. 2) 28 . Este grupo ca-racterstico de aminocidos terminales no existe en la la-mina C.

El primer paso que debe experimentar la protena ini-cialmente traducida del ARNm (prelamina A) es la farnesi-lacin (unin de un grupo farnesilo [lpido de 15 carbo-nos]) al grupo tiol del aminocido cistena (C) delsegmento CAAX (fig. 2). Esta unin ocurre en el citoplas-ma, se realiza por la intervencin de una farnesiltransfera-sa (FTasa) citoslica que cataliza ese enlace, lo que repre-senta un proceso fundamental para dirigir esta molculahacia el ncleo celular y su correcto posicionamiento en laenvoltura nuclear. En un segundo paso, el grupo de 3 ami-nocidos terminales (-AAX) se separa de la prelaminadejando del aminocido terminal la cistena farnesilada.Este paso se realiza en la membrana del retculo endo-plsmico por accin de una enzima denominada FACE-1en humanos y Zmpste24 en ratones. El tercer paso con-siste en la metilacin de la cistena farnesilada por la ac-


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cin de una isoprenilcistena tambin localizada en el ret-culo endoplsmico. Finalmente, por una protelisis poraccin, nuevamente de la FACE1 (Zmpste24) se corta la

prelamina A (RSY-LLG) en dos segmentos; uno que es de-gradado contiene los ltimos 15 aminocidos de la prela-mina A, incluida la cistena farnesilada y metilada, y el otroforma la lamina A madura 29 . Cada uno de los cambiospostraduccin convierte a la prelamina A en una molcu-la ms hidrfuga, lo cual es importante para su fijacin ala membrana de envoltura nuclear por intermedio de di-versas protenas de unin (p. ej., emerina) 30 .

El SHG se origina por una mutacin de novo en el exn11 del gen de la prelamina A (LMNA) que consiste en lasustitucin de una citosina por una timina en la tercerabase del codn 608. Esta mutacin no cambia el amino-cido codificado (G608G), pero activa un punto de corte(GTGGGC>GTGGGT) que origina la prdida de una reginen la molcula de ARNm y se forma una protena (lamina

A 50) que carece de 50 aminocidos cerca de la regincarboxiterminal (607-656). Esto no afecta al motivo CAAXque es codificado por el exn. Esta protena ms corta su-fre los cambios de farsenilacin y metilacin ya comenta-dos pero su segmento terminal de 15 aminocidos nopuede cortarse y origina una protena anormal, que sedenomina progerina (fig. 2). Es la acumulacin nuclear deprogerina lo que ocasiona la afeccin asociada al SHG, yaque esta protena altera la estructura ntima de la envoltu-ra nuclear y, consiguientemente, la funcin nuclear 21,31 . Elconocimiento de la sntesis de la lamina A y de sus altera-

ciones en el SHG ha abierto una esperanzadora puerta deinvestigacin que, basndose en los comentados descu-brimientos en humanos, ha iniciado una va de experi-

mentacin en modelos animales con el objetivo de pro-fundizar en el conocimiento de esta afeccin. En losapartados siguientes analizaremos esos conocimientos.

EXPERIMENTACIN ANIMAL

Dada la importancia de la endonucleasa Zmpste24 (FA-CE-1) para el correcto procesamiento de la lamina A (pri-mero libera los 3 aminocidos terminales AAX localiza-dos tras la cistena farnesilada y, posteriormente, corta elsegmento final de 15 aminocidos para originar la lamina

A madura), se procedi a utilizar ratones knockout Zmps-te24 -/- para esa enzima y as poder analizar los efectos desu ausencia 32,33 . En los animales experimentales esta au-sencia determina la acumulacin de una prelamina A far-nesilada que no es cortada en ninguno de los segmentosde aminocidos. Los resultados han mostrado que estosanimales tienen una apariencia normal hasta las 3 sema-nas de vida posnatal, momento en el cual comienzan amanifestar un proceso de envejecimiento acelerado ca-racterizado por alopecia, cifosis, ostelisis, deficienciasdentales, debilidad muscular y artritis, y suelen morir en-tre las 24 y 32 semanas. Esto sugiere que la acumulacinde prelamina A farnesilada puede ser la causa de las alte-raciones fenotpicas en los ncleos celulares asociadas alSHG.

Sntesis de lamina APrelamina A (664 Aa)

Farnesilacin

Corte 1 por Zmpste24(FACE-1)

Prelamina A (661 Aa)

Metilacin


Lamina A (646 Aa)

Sntesis de progerinaPrdida 50 Aa

FarnesilacinPreprogerina A (614 Aa)

Preprogerina A (611 Aa)

Progerina

Acumulacin y SHG

Metilacin


CAAX

C- A A X

C-OCH3 C-OCH3

CAAX

C-OCH3

C- A A X

CAAX CAAX

Figura 2. En la columna de la izquierda aparece esquematizada la va de sntesis de lamina A. En la columna de la derecha se muestran lasalteraciones ms significativas de dicha sntesis que conducen a la formacin de progerina, cuya acumulacin es la causante de la patologaasociada al SHG.


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Para comprobar si la prelamina A farnesilada era el ver-dadero agente causante de las alteraciones nucleares sedesarroll un ratn de tipo mixto (ratn Zmpste24 -/- Lm- na +/- )34 , es decir no expresa la protena ZMPSTE24, peropor otra parte expresa el 50% de la lamina A farnesilada al

ser heterocigtico para el alelo Lmna . La comparacin deeste ratn con el knockout exclusivo (Zmpste24 -/- ) mostrque los fibroblastos de los ratones mixtos (ratn Zmps-te24 -/- Lmna +/- ) tenan menos alteraciones en la morfolo-ga del ncleo celular y la cantidad de prelamina A tam-bin se encontraba disminuida. Estos resultados en suconjunto sugieren una forma bastante convincente, laacumulacin de prelamina A farnesilada, la causa de lasalteraciones asociadas a su almacenamiento intranucleary que cuando se disminuye su sntesis reduciendo la ex-presin del gen Lmna se disminuye los efectos txicos deesta protena. En una continuacin de estos estudios uti-lizando el mismo tipo de ratn mixto (Zmpste24 -/- Lmna +/- )se ha mostrado que durante su desarrollo posnatal nopresenta las alteraciones fenotpicas observadas en losanimales homocigticos para el gen Zmpste24 .

El estudio de ratones que slo sintetizan lamina C (Lm- na LCO/LCO )36 ha puesto de manifiesto que en el aspectofenotpico macroscpico no presentan alteraciones mor-folgicas, estn sanos y son frtiles. En el aspecto morfo-lgico microscpico, la frecuencia de ncleos alteradosfue ligeramente superior que en los animales controles,pero inferior a los de las clulas del ratn Lmna -/- . Ademsla unin de la lamina C y la emerina a la envoltura nuclearen el ratn Lmna LCO/LCO era normal. Estos resultados in-dican que ni la prelamina A farnesilada ni la lamina A son

indispensables para el mantenimiento de la estructura yfuncin nuclear.

Basndose en estas observaciones se ha comenzado arealizar pruebas teraputicas que permitan, en un primerestadio, revertir las alteraciones morfolgicas de las clu-las in vitro de estos animales; en un segundo estadio, ac-tuar sobre el animal completo para, finalmente, trasladaresos resultados a humanos. En este sentido, una aproxi-macin teraputica fue inhibir la FTasa por medio de uninhibidor (IFT). Con este acercamiento diversos grupos deinvestigacin han demostrado que se reducen en su tota-lidad las alteraciones en los ncleos de los fibroblastos invitro de ratones experimentales, de humanos con SHG eincluso clulas de un paciente que presentaba otro tipode SP, la dermopata restrictiva 37,38 .

En ratones Zmpste24 -/- el IFT produca una reduccinde un 20-50% en la formacin de prelamina A farnesilada.El anlisis de los efectos in vivo de un IFT (ABT-100) hamostrado resultados un tanto desalentadores, ya que s-lo se produca un 5% de inhibicin en la formacin de pre-lamina A farnesilada. Los estudios de los fibroblastos deestos ratones muestran alteraciones en la morfologa nu-clear (herniaciones y protrusiones) que se van acumulan-do con cada divisin mittica. Adems se ha observado eldepsito de prelamina A farnesilada en la periferia del n-

cleo celular, lo que sugiri que esta protena era txica pa-ra la clula.

En los estudios in vivo de ratones Zmpse24 -/- , el trata-miento con IFT an mantiene ciertas alteraciones morfo-

lgicas. Una explicacin a este fenmeno puede ser quepequeas reducciones en la cantidad de prelamina A far-nesilada pueden ser suficientes para reducir las alteracio-nes fenotpicas en los fibroblastos pero no en otras estir-pes celulares, entre las que podran encontrarse lasclulas del tejido seo.

EXPERIMENTACIN HUMANA

En 2003, Eriksson et al 22 describieron la base genticadel SHG y sugieren que la acumulacin de progerina po-dra causar una reduccin en la resistencia de la envoltu-ra nuclear a las diferentes fuerzas de tensin que se ejer-cen sobre ella (estrs mecnico). Esto concordara con elhecho de que las neuronas no sufrieran alteraciones al serclulas fijas posmitticas, mientras que son los tejidosafectados los que albergan las clulas que estn someti-das a cambios constantes de su morfologa (piel, fibrasmusculares y vasos sanguneos). Adems, el hecho deque las laminas se relacionan con algunos genes del ADNnuclear parece indicar que sera a nivel de esta relacindonde se podra producir una alteracin en la expresingentica. El hecho de que se han encontrado genes queresponden al estrs mecnico por medio de la transduc-cin de seales va el citoesqueleto, y que estn alteradosen las clulas que no poseen lamina A, sugiere que am-

bos procesos podran estar interrelacionados. Reciente-mente, se ha demostrado que en las clulas de las perso-nas afectadas de SHG existe un incremento en lainestabilidad del genoma, y el consiguiente aumento en eldao del ADN, y que la maquinaria de reparacin del d-plex no funciona de una forma tan eficaz como en las c-lulas control 41 .

La mayora de las investigaciones en clulas humanasdel SHG se han realizado en fibroblastos. Se ha demos-trado que in vitro estas clulas tienen muy reducida la ca-pacidad proliferativa (lmite de Hayflick) y entran en apop-tosis a las pocas divisiones mitticas 42 . Un hechosignificativo es que algunos fibroblastos en cultivo pue-den inmortalizarse por la expresin de la enzima telome-rasa, pero otros clones no se inmortalizan aunque expre-sen telomerasa 43 . Finalmente, se ha observado que losfibroblastos del SHG tienen alteraciones en los mecanis-mos de reparacin del ADN, con la consiguiente acumu-lacin de roturas en las cadenas de ADN y la activacinde p53. Todos estos procesos, en su conjunto, son indi-cativos de que las clulas de los pacientes con SHG en-vejezcan prematuramente en cultivo, tal y como sucedeen los fibroblastos humanos controles en cultivo y en ra-tones envejecidos 44 . Adems, se ha observado la pre-sencia de progerina en los tejidos envejecidos de huma-nos control.


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La ausencia total de ZMPSTE24 en humanos (homoci-gtico -/- ) cursa con la enfermedad llamada dermopatarestrictiva, enfermedad progeroide que se caracteriza porun retardo en el crecimiento intrauterino, alteraciones cu-tneas y defectos en la osificacin. De forma similar a lo

observado en los fibroblastos de los ratones Zmpste24 -/- ,los fibroblastos humanos poseen alteraciones en la mor-fologa nuclear con numerosos pliegues y protrusiones yuna gran acumulacin de prelamina A farnesilada y faltatotal de lamina A madura 44 .

La utilizacin de inhibidores de la farnesiltransferasa, ac-tualmente en uso como agentes antitumorales, ha abierto elcamino a una posible va teraputica para este sndrome,pero no es la nica aproximacin posible. La utilizacin demorfolinos (oligonucletidos sinsentido que contienen la se-cuencia complementaria del exn 11) para evitar el corte del

ARNm mutado que produce la progerina se ha mostradocomo otro avance teraputico. Se ha observado que estasmolculas, cuando se transfieren a fibroblastos de pacien-tes con SHG, reducen la expresin de ARNm mutado y, enconsecuencia, las alteraciones morfolgicas en el ncleocelular 45,46 . Tambin la utilizacin de dianas especficasfrente a la progerina, por medio del ARN de interferencia(ARNi), reduce la transcripcin de progerina, mejorando lamorfologa nuclear y el potencial mittico, y reduce la se-nescencia de los fibroblastos de personas con SHG. Final-mente, el hecho de que la lamina A no sea absolutamentenecesaria para el funcionamiento celular, como ha demos-trado el ratn LCO/LCO ha abierto una nueva va que pretendela inhibicin total de la expresin del gen LMNA.

El SHG, por ser una afeccin muy rara, ha sido pocoestudiado. El reciente descubrimiento de una mutacin enel gen LMNA, que contiene la informacin para la sntesisde lamina A, el inicio de aproximaciones teraputicas y suextrapolacin al proceso de envejecimiento en la pobla-cin general (se acumula progerina en el envejecimiento)han abierto una nueva rea de investigacin que se vis-lumbra muy prometedora y que, sin duda, ayudar a pro-fundizar en el conocimiento de las bases biomolecularesque subyacen al envejecimiento y que son objeto de es-tudio de la biogerontologa.

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envejecimiento acelerado

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