ensayos clinicos en españa:kaodjakldjalkda

EL ENSAYO CLINICOEN ESPAA

FARMAINDUSTRIA 2001

Realizacin: Equipo de Diseo La Luna de Madrid, S.A.

Queda prohibida la reproduccin total o parcial de la presenteobra bajo cualquiera de sus formas, grficas o audiovisuales, sinla autorizacin previa y escrita del editor, excepto citas en revis-tas, diarios o libros, siempre que se mencione la procedencia delas mismas.

Depsito Legal: M. 00.000-2001ISBN: 84-000-0000-0

Imprime: Eurocolor, S.A.

EL ENSAYO CLINICO EN ESPAA

DirectorANTONIO G. GARCA

Director AsociadoLUIS GANDA

Serie Cientfica

Madrid, 2001

I N D I C E

9 INTRODUCCINANTONIO G. GARCA

SECCIN I:

FARMACOLOGIA PRECLINICA EN EL DESARROLLODE UN FARMACO

17 1. El frmaco y su receptorLUIS GANDA JUAN Y ANTONIO G. GARCA

29 2. La circulacin del medicamento en el organismo.FarmacocinticaALFONSO DOMNGUEZ-GIL HURL

49 3. Estudios de toxicidadALVARO GALIANO

SECCIN II:

ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIAGENERICOS Y SUSTITUCION DE MEDICAMENTOS

69 4. Estudios de bioequivalencia: anlisis y aspectosmetodolgicosFRANCISCO ABAD SANTOS, ESTHER MARTNEZ SANCHO Y MARA ANGELESGLVEZ MGICA

81 5. Limitaciones de los estudios de bioequivalencia:aspectos prcticosJESS FRAS INIESTA, PEDRO GUERRA LPEZ, ARTURO SOTO MATOS-PITA YANTONIO J. CARCAS SANSUN

93 6. Sustitucin de medicamentos: equivalencias e inequivalenciasANTONIO G. GARCA Y MANUELA G. LPEZ

SECCIN III:

LAS DISTINTAS FASES DEL ENSAYO CLINICO

121 7. Ensayos clnicos fases I y IIFRANCISCO ABAD SANTOS, ESTHER MARTNEZ SANCHO Y MARA ANGELESGLVEZ MGICA

137 8. Ensayos clnicos fase IIIJESS HONORATO

149 9. El ensayo clnico en oncologaJOS ENRIQUE ALS MARTNEZ

161 1 0 . Estudios de seguridad de medicamentos: mtodos para detectarlas reacciones adversas y valoracin de la relacin causa-efectoJUAN ANTONIO ARMIJO Y MARIO GONZLEZ RUIZ

191 11. Anlisis y gestin de riesgos en farmacovigilancia:organizacin de la farmacovigilancia en EspaaFRANCISCO J. DE ABAJO, DOLORES MONTERO, MARIANO MADURGA Y RAMNPALOP

217 12. Farmacoeconoma y desarrollo de medicamentosJOS ANTONIO SACRISTN

SECCIN IV:

LA INVESTIGACION CLINICA EN ESPAA: ORGANIZACION YPERSPECTIVAS

229 13. Centros Nacionales de Investigacin Biomdica: presente yfuturoJOS ANTONIO GUTIRREZ

6 EL ENSAYO CLINICO EN ESPAA

243 14. El Instituto de Investigaciones Biomdicas August Pi i SunyerJOAN RODS

251 15. Organizacin de la investigacin clnica en Espaa: cmo sercompetitivos con otros pases europeosFERNANDO GARCA ALONSO

257 16. Comit Etico de Investigacin ClnicaFRANCISCO ABAD SANTOS Y MARA ANGELES GLVEZ MGICA

265 17. Buenas prcticas clnicas (BPC) y Normas ICH (ConferenciaInternacional de Armonizacin)JESS FRAS INIESTA

271 18. Papel de las CROs en la aplicacin de las normas de buenaprctica clnica y como puente entre el centro hospitalario yel promotor de un ensayo clnicoMUNTHER ALAMI Y VICENTE ALFARO

285 19. Investigacin y desarrollo de nuevos frmacos en el umbraldel siglo XXIPEDRO SNCHEZ GARCA

INDICE 7

INTRODUCCION

ANTONIO G. GARCA

Catedrtico de FarmacologaDepartamento de Farmacologa y TeraputicaFacultad de MedicinaUniversidad Autnoma de Madrid

Este libro recoge las conferencias presentadas en la III Escuela de Farmaco-loga Tefilo Hernando, celebrada el pasado agosto de 2000 en la UniversidadInternacional Menndez Pelayo (UIMP). La historia de esta Escuela es la si-guiente. En 1996, el recin nombrado rector de la UIMP, profesor Jos LuisG a rca Delgado, me pidi que organizara una Escuela cientfica dentro de loscursos de verano que se celebran cada ao en el imponente marco del Palaciode la Magdalena. As inici su andadura la Escuela de Farmacologa Te f i l oHernando, que este ao hemos dedicado a analizar la situacin de El Ensa-yo Clnico en Espaa, el pasado agosto. Como en ediciones anteriores, estecurso cont con el generoso patrocinio de Farmaindustria y vers sobre la in-vestigacin clnica de nuevos medicamentos. Desde que en los aos 60 se pro-dujera el desastre de la talidomida (nios que nacieron con cuadros de foco-melia, de madres que tomaron ese frmaco durante el primer trimestre de suembarazo), los Gobiernos han establecido rigurosas directrices para estudiarlos efectos beneficiosos y perjudiciales de los nuevos medicamentos, en vo-luntarios sanos o en pacientes. De ah que eligiramos esta temtica tan actual,que recogemos aqu, en la serie de publicaciones cientficas de Farmaindustria.

El primer da del curso El Ensayo Clnico en Espaa estuvo dedicado,precisamente, al anlisis de los estudios de laboratorio necesarios para que lasagencias gubernamentales que regulan los medicamentos autoricen la admi-nistracin de una nueva molcula a seres humanos. Las lecciones, mesas re-dondas y debates estuvieron a cargo de profesores de farmacologa de lasUniversidades Autnoma de Madrid (yo mismo, que organizo esta Escuela

desde 1996, en la UIMP; y Luis Ganda, secretario de la Escuela), Salamanca(Alfonso Domnguez-Gil Hurl) y los laboratorios farmacuticos INIBSA (Al-varo Galiano). Muchos de los alumnos matriculados en el curso participarontambin, de manera muy activa, en los debates.

Un tema particularmente polmico fue el de los estudios de toxicologa quees preciso realizar en varias especies animales, antes de que los Ministerios deSanidad de los EE.UU., Europa y Japn den el visto bueno a estudios de nuevosfrmacos en seres humanos. Se necesitan cientos de animales, dos aos de in-vestigaciones y ms de 1.000 millones de pesetas para conocer si un frmaco,que puede convertirse en el futuro en un buen medicamento, posee la suficien-te seguridad para administrarlo a los primeros voluntarios sanos. Este tema des-pierta gran sensibilidad en organizaciones protectoras de animales, que consi-deran innecesarios tales estudios. Sin embargo, los encendidos debates sobre eltema concluyeron que los estudios de seguridad de nuevos frmacos, re a l i z a d o sen cultivos celulares, o en experimentos en tejidos aislados, no garantizan la ino-cuidad de un futuro frmaco cuando se administra por vez primera a personassanas o enfermas. Como mal menor se intenta reducir el nmero de animalesque son precisos para cada prueba de toxicidad de un nuevo frmaco.

El segundo da del curso se dedic al polmico tema de los frmacos gen-ricos y las marcas, y de la sustitucin por el frmacutico de los medicamen-tos prescritos por el mdico. Este tema ha tenido un amplio eco en los diver-sos medios de comunicacin, a raz de la difusin de la Orden Ministerial dePrecios de Referencia; esta Orden faculta al farmacutico para sustituir unmedicamento prescrito por el mdico, por otro equivalente ms barato, si elmedicamento prescrito rebasa el dintel de un precio de referencia establecidopor el Ministerio de Sanidad. Curiosamente, el paciente podr evitar la susti-tucin siempre que est dispuesto a pagar la diferencia de precio; pero al m-dico se le deja fuera de este proceso sustitutorio. Con esta Orden, un pacien-te que padezca una enfermedad crnica (hipertensin, artritis reumatoidea,insuficiencia cardaca, depresin) puede ser tratado un mes con un genricode un determinado medicamento, otro mes con una marca, y otro con otro ge-nrico, .... y as sucesivamente. Con la introduccin de las especialidades far-macuticas genricas (EFG), el farmacutico empieza a disponer de decenasde preparados farmacuticos que contienen el mismo principio activo, aun-que distintos excipientes y forma de preparacin de los comprimidos, cpsu-las, tabletas o soluciones. Ello puede ocasionar problemas de ajustes de dosisque pueden revestir relevancia clnica en pacientes con enfermedades cardio-vasculares y neuropsiquitricas.

La duda radica en si todos los medicamentos genricos de un mismo fr-maco poseen las mismas propiedades de eficacia y seguridad, y si su inter-

10 EL ENSAYO CLNICO EN ESPAA

cambiabilidad indiscriminada puede presentar riesgos para el paciente. Elgrado de semejanza entre una marca de un medicamento cuya patente ha ex-pirado, y un genrico, se establece a travs de los denominados estudios debioequivalencia, que fueron analizados con rigor por los profesores Francis-co Abad (Hospital Universitario de la Princesa, Madrid), Jess Fras (Hospi-tal Universitario La Paz, Madrid) y yo mismo. Estos estudios se realizan envoluntarios sanos, generalmente estudiantes de Medicina, a los que se admi-nistra la marca de referencia y el candidato a medicamento genrico. Tras laadministracin de uno u otro comprimido se toman muestras seriadas desangre y se analizan las concentraciones del medicamento genrico problemay de la marca de referencia. Luego se estiman unas variables cinticas para co-nocer si marca y genrico son esencialmente similares, dentro de unos mr-genes de variacin que fijan las agencias reguladoras de medicamentos.

El punto lgido de la discusin se reflej en el encendido debate que siguia la Mesa Redonda sobre Sustitucin de Medicamentos. Los ponentes fue-ron tres catedrticos de Farmacologa, los pro f e s o res Fernando de A n d r s(Universidad Complutense de Madrid), Jess Honorato (Clnica Universitariade Navarra) y Alfonso Domnguez-Gil Hurl (Universidad de Salamanca). Setrataba de definir la calidad de los medicamentos genricos, cuya nica raznde ser es econmica, ya que abaratarn los costes de la prestacin farmacuti-ca, aunque no van a ser la solucin para el creciente gasto sanitario. Mdicosy farmacuticos estuvieron de acuerdo en que la calidad de los medicamentosgenricos, con los criterios re g u l a d o res actuales, est asegurada en Espaa. Sine m b a rgo, hubo profundo desacuerdo en lo que se re f i e re a la sustitucin porel farmacutico de medicamentos equivalentes, a espaldas del mdico.

Entre los argumentos esgrimidos en contra de la sustitucin se resalt eldeterioro de la relacin mdico-paciente, la prdida de confianza del pacien-te en su mdico, el riesgo de que se descontrole una enfermedad, falta de efi-cacia o aumento de toxicidad. Los argumentos a favor de la sustitucin se re-lacionan con la semejanza y calidad de los genricos y marcas, y con la pre-paracin tcnico-profesional del farmacutico. Ni que decir tiene que en el in-tenso debate, que se extendi durante 3 horas, los argumentos en contra de lasustitucin fueron esgrimidos mayoritariamente por los mdicos, y los argu-mentos a favor de la sustitucin por los farmacuticos. Ello indica que unos yotros estn lejos del consenso y que an oiremos hablar mucho acerca de es-te problema, que levanta tanta polmica. Lo curioso es que en los otros paseseuropeos en los que se han introducido los precios de referencia, es el mdi-co quien decide si el medicamento que prescribe puede ser intercambiado ono por otro equivalente. Por qu en Espaa se excluye a los mdicos de estadecisin?. La pregunta qued en el aire.

INTRODUCCIN 11

El tema de la investigacin biomdica en el hospital y de los ensayos clni-cos (estudios realizados en enfermos para evaluar la eficacia y seguridad denuevos medicamentos) ocup el tercer da de actividades de la Escuela deFarmacologa Tefilo Hernando de la UIMP. El doctor Francisco Abad(Hospital Universitario de la Princesa, Madrid) analiz la metodologa de losensayos clnicos fases I y II, que se hacen en pequeas muestras de volunta-rios sanos o de pacientes, para tantear la eficacia y seguridad de dosis cre-cientes de un nuevo frmaco. Por su parte, el doctor Jess Honorato (ClnicaUniversitaria de Navarra, Pamplona) analiz la estructura del ensayo clnicoen fase III, que se realiza en un gran nmero de pacientes para establecer de-finitivamente la eficacia teraputica y el riesgo de produccin de reaccionesadversas de esa nueva medicacin.

Las agencias reguladoras de medicamentos (en Espaa, la Agencia del Me-dicamento, del Ministerio de Sanidad y Consumo), a travs de comisionestcnicas (en Espaa, la Comisin de Evaluacin de Medicamentos de uso hu-mano; CODEM), se apoyan en los datos cientficos obtenidos en los ensayosclnicos fases I, II y III para aquilatar la relacin beneficio-riesgo de un nuevomedicamento. El doctor Fernando de Andrs, Presidente de la CODEM, ex-puso algunos ejemplos sobre la dificultad que existe en muchas ocasiones pa-ra delimitar con claridad esa relacin beneficio-riesgo de los nuevos medica-mentos. A pesar de todos los costossimos estudios que se realizan (el desa-rrollo de un nuevo medicamento puede necesitar inversiones de hasta100.000 millones de pesetas), se autorizan medicamentos que, despus de suutilizacin amplia en grandes poblaciones de pacientes, generan reaccionesadversas no detectadas en las muestras de pacientes ms reducidas de los en-sayos clnicos. Por ello, las agencias reguladoras ponen cada vez ms alto ellistn para la autorizacin de nuevos medicamentos. Ello ha generado quejasen la industria farmacutica europea, porque cada vez se exigen ms estudiospara la autorizacin del registro de un nuevo medicamento, con el consi-guiente incremento de las inversiones para la investigacin, una situacinque afecta negativamente la actividad investigadora, particularmente la delas empresas farmacuticas pequeas o medianas.

Como es habitual en la Escuela de Farmacologa Tefilo Hernando, de laUIMP, el da se cerr con una mesa redonda, en este caso dedicada a la situa-cin de la investigacin clnica en Espaa. La moder el doctor Jos AntonioGutirrez, que ha dirigido varios aos el Instituto de Salud Carlos III, que pre-tende servir de catalizador e impulsor de la investigacin de calidad en loshospitales espaoles. El doctor Fernando Garca Alonso, director del extintoFIS (Fondo de Investigacin Sanitaria), asoci la prctica de una buena inves-tigacin clnica a la de una buena asistencia sanitaria en el hospital. Por su


parte, el doctor Jess Fras (Hospital Universitario La Paz, Madrid) expuso lasnormas de buenas prcticas para desarrollar una investigacin clnica con ca-lidad y credibilidad. El doctor Francisco Abad describi el funcionamiento delos Comits Eticos de Investigacin Clnica, que deben velar por la seguridadde los pacientes y la calidad de la investigacin que se practica en ellos. Fi-nalmente, el doctor Munther Alami (director de la Escuela del Medicamento,Barcelona) resalt la creciente actividad de empresas que organizan la inves-tigacin clnica, y que sirven de puente entre los laboratorios farmacuticos ylos investigadores del hospital. En el animado debate que sigui a las ponen-cias se hizo nfasis en la necesidad de invertir ms para ser ms competitivosa nivel internacional. Pero se recalc que la inversiones deban venir no solodel Estado sino tambin de la industria farmacutica. Existe consenso inter-nacional en que el Estado debera invertir en investigacin biomdica el 1%del presupuesto sanitario total, es decir unos 40.000 millones de pesetas. Eldoctor Gutirrez estim que en la actualidad se invierte la mitad de esa suma,a la que habra que aadir los presupuestos del FIS (unos 5.000 millones depesetas) y los del Instituto de Salud Carlos III. Por su parte, la industria far-macutica invierte en ensayos clnicos unos 15.000 millones de pesetas al ao.Son cifras muy aproximadas pero que permiten concluir que todos, Gobiernoe Industria, debern duplicar sus inversiones en investigacin biomdica enla presente legislatura.

La cuarta jornada de la Escuela de Farmacologa Tefilo Hernando dis-curri por tres derroteros. Por un lado, el doctor Jos Enrique Als (HospitalRuber Internacional, Madrid y Departamento Tcnico-Cientfico de Farmain-dustria) analiz las peculiaridades de los ensayos clnicos de nuevas terapiaspara el cncer. El avance en la ltima dcada ha sido lento pero, en algunoscasos, espectacular; tal es el caso de la profilaxis del cncer de mama con ta-moxifeno, o de la combinacin de varios frmacos en tumores slidos de co-lon, pulmn o estmago. En el debate se suscit una cuestin sumamente in-teresante; sabido es que la quimioterapia anticancerosa produce una plyadede efectos adversos que deterioran considerablemente la calidad de vida delpaciente. A pesar de ello, y de que muchos ensayos clnicos demuestran solounos pocos meses de supervivencia con las nuevas terapias, a costa de seve-ras reacciones adversas, muchos pacientes quieren someterse a ellas para pro-longar su vida todo lo que puedan. Los familiares que cuidan al paciente quesufre tan devastadora enfermedad ven con ms pesimismo estos pequeosavances de la quimioterapia anticancerosa.

P recisamente fueron los efectos adversos de los frmacos el segundo temaobjeto de debate de esta cuarta jornada. El doctor Juan Antonio Armijo (Hospi-tal Valdecilla, Universidad de Cantabria) analiz los tipos de estudios de far-

INTRODUCCIN 13

macovigilancia que se realizan para detectar las reacciones adversas que pro-ducen los nuevos medicamentos tras su comercializacin. Por su parte, el doc-tor Francisco de Abajo (Jefe del Servicio Espaol de Farmacovigilancia, de laAgencia Espaola del Medicamento, Ministerio de Sanidad y Consumo) pusoalgunos ejemplos de los complicados estudios que hay que realizar para impu-tar una determinada reaccin adversa a un nuevo medicamento. Casos tan gra-ves como el de la talidomida, que produjo drsticas malformaciones congni-tas al filo de los aos 60, no se han re p roducido, probablemente porque se hand e s a r rollado amplias redes de farmacovigilancia regionales, nacionales y su-pranacionales, para la generacin de alarmas y la pronta deteccin de un efec-to txico grave, asociado al uso masivo de un medicamento.

Finalmente, el tercer tema de la jornada se relacion con la organizacin yperspectivas de la investigacin biomdica en Espaa. El doctor Jos Anto-nio Gutirrez (Hospital Clnico de Madrid) fue el artfice de la creacin decentros nacionales de investigacin, en el seno del Instituto de Salud CarlosIII. Relat su experiencia con el Centro Nacional de Investigaciones Oncol-gicas que dirige el doctor Mariano Barbacid, y con el Centro Nacional de In-vestigaciones Cardiovasculares, que no pudo cuajar durante el periodo lti-mo de 4 aos en que ha dirigido el Instituto de Salud Carlos III. Por su parte,el profesor Juan Rods (Hospital Clinic, Barcelona) cont su experiencia conotro modlico instituto de investigaciones biomdicas, denominado Pi Suer,que cuenta con ms de un centenar de investigadores, unos presupuestos devarios cientos de millones de pesetas y una gran autonoma de gestin y decontratacin de personal, a travs de una Fundacin para la investigacin.

La III Escuela de Farmacologa Tefilo Hernando culmin sus actividadesel viernes 25 de agosto, con dos temas muy actuales. Uno vers sobre farmaco-economa y fue desarrollado por el doctor Jos Antonio Sacristn (LaboratoriosEly Lilly). El tema de la farmacoeconoma preocupa, cada vez ms, y quizs ve-amos pronto que, adems de eficacia y seguridad, se exigir a los nuevos me-dicamentos estudios de coste-efectividad, antes de que se acepte su re g i s t ro. Eltema que sirvi a modo de conferencia de clausura del curso, vers sobre el de-s a r rollo de nuevos medicamentos al filo del siglo XXI; fue expuesto por el Pre-sidente de la Sociedad Espaola de Farmacologa, profesor Pedro Snchez Gar-ca, catedrtico y director del Departamento de Farmacologa y Teraputica dela UAM, quien destac las nuevas estrategias que se seguirn en el nuevo siglopara buscar nuevos medicamentos: genmica, biotecnologa, qumica combi-natoria, cribado farmacolgico intensivo y bioinformtica.

Espero que disfruten del contenido de estas ponencias, que nos han pare-cido interesantes para recogerlas en este libro de la serie cientfica de Far-maindustria.


SECCIN I:

FARMACOLOGIA PRECLINICA EN EL DESARROLLODE UN FARMACO

CAPTULO 1

EL FARMACO Y SU RECEPTOR

LU I S GA N D AAN TO N I O G. GA R C ADepartamento de Farmacologa y TeraputicaFacultad de MedicinaUniversidad Autnoma de Madrid

El conocimiento del mecanismo de accin de los nuevos productos consti-tuye un elemento fundamental a la hora de solicitar la aprobacin de un nue-vo producto como Producto en Investigacin clnica (PEI) y, por tanto, comopaso previo a su uso en humanos. El estudio de los diferentes efectos y me-canismos de accin de los frmacos constituye el objetivo final de la rama dela Farmacologa conocida como Farmacodinamia, que tratar por tanto de es-tablecer las interacciones de carcter qumico y/o fsico entre el medicamen-to y las clulas diana, as como de identificar la sucesin o secuencia comple-ta de acontecimientos que conducen al efecto final del frmaco.

1. Lugar de accin de los frmacos

Los efectos de casi todos los frmacos se producen como consecuencia de suinteraccin con componentes macro m o l e c u l a res del organismo. As, los fr-macos, generalmente sustancias de naturaleza qumica, son capaces de pro v o-car modificaciones bioqumicas especficas sobre determinados rganos o sis-temas modulando procesos patolgicos (se producir un efecto teraputico)o alterando funciones fisiolgicas (se producir un efecto txico).

Existen diferentes lugares sobre los que pueden interaccionar los frmacosde forma especfica para producir sus acciones farmacolgicas, tales como re-c e p t o res, enzimas, canales inicos y molculas transportadoras, entre otros, pe-ro no debemos olvidar que tambin existen frmacos cuyos efectos no puedenadscribirse a su accin sobre una de estas estructuras, por ejemplo, las sustan-

cias quelantes que se emplean en la clnica o los anticidos alcalinos empleadospara neutralizar el cido gstrico. A n a l i z a remos a continuacin las principalese s t ructuras orgnicas que pueden actuar como dianas farmacolgicas:

1.1. Enzimas

A este nivel, la administracin de un determinado frmaco puede alterar laactividad de una determinada enzima a travs de varios mecanismos: inhibi-cin, activacin, ejerciendo una actividad enzimtica per se, o como falsosubstrato para la enzima.

En el caso de los frmacos que inhiben la actividad de una determinada en-zima (de forma total o parcial), el efecto farmacolgico observado dependerde la funcin que normalmente ejerce dicha enzima. Un ejemplo tpico loconstituyen los frmacos inhibidores de la acetilcolinesterasa, que actan im-pidiendo la degradacin del neurotransmisor acetilcolina y, por tanto, favo-reciendo el incremento de este neurotranmisor a nivel sinptico, lo que con-duce a mejorar la neurotransmisin colinrgica, resultando de gran utilidaden pacientes con enfermedad de Alzheimer.

En otras ocasiones, el frmaco va a ser capaz de estimular o incrementar laactividad enzimtica, como es el caso de la heparina, cuya unin a la anti-trombina III va a incrementar la actividad de sta favorecindose as el efectoanticoagulante de esta enzima.

Existen determinadas patologas genticas en las que se puede producir undficit de determinadas actividades enzimticas y en las que se puede recu-rrir a la administracin de frmacos como terapia sustitutiva de la enzimaafectada. Es el caso de la administracin de enzimas pancreticas en pacien-tes que sufren determinados procesos de malabsorcin, o de la administra-cin de factores de la coagulacin en pacientes con hemofilia.

Finalmente, existe otra situacin en la que el frmaco puede actuar comofalso substrato para una determinada enzima, originndose un producto conuna menor potencia que el producto endgeno o incluso un producto inacti-vo. El ejemplo ms caracterstico de este tipo de mecanismo de accin lo cons-tituye la alfa-metil-dopa, cuya biotransformacin va a dar lugar a un falsoneurotransmisor con una menor actividad intrnseca que la dopamina.

1.2. Molculas transportadoras

Los frmacos que actan a este nivel va a inhibir diversos procesos fisiolgi-cos que re q u i e ren de la actividad de un transportador de membrana. Uno de losejemplos ms caractersticos lo constituyen muchos frmacos antidepre s i v o s ,que actan inhibiendo la recaptacin de la noradrenalina y/o de la sero t o n i n a


por las terminaciones nerviosas adre n rgicas y sero t o n i n rgicas, incre m e n t a n d olas concentraciones de estos neuro t r a n s m i s o res en la hendidura sinptica.

1.3. Canales inicos

La actividad de los diversos canales inicos presentes en la membrana ce-lular, especialmente en las clulas excitables, puede ser regulada de forma di-ferente por la administracin de frmacos.

As, existen en primer lugar frmacos cuya unin a un receptor puede fa-vorecer la apertura de un canal inico acoplado a este receptor. Esto ocurrecon los receptores para varios neurotransmisores, entre los que cabe destacaral receptor colinrgico nicotnico, el receptor de GABAA y los receptores deglutamato, aspartato y glicina. Desde el punto de vista teraputico, muchosfrmacos pueden actuar como moduladores alostricos de estos canales ini-cos, por ejemplo las benzodiacepinas, que modulan de forma alostrica el re-ceptor GABAA, favoreciendo la entrada de cloruro en las clulas, o los mo-duladores alostricos del receptor nicotnico neuronal (tacrina, galantamina),que mejoran la neurotransmisin colinrgica y resultan de gran utilidad enpacientes con enfermedad de Alzheimer.

En otras ocasiones, la activacin o modulacin del canal inico se produci-r de forma indirecta, a travs de diversos mecanismos de transduccin re-ceptorial (protenas G, Ca2+ intracelular, IP3, protena quinasas), y que co-mentaremos ms adelante en este captulo.

Finalmente, es de destacar que en muchas ocasiones la actividad del canalinico va a ser regulada directamente por la unin del frmaco a determina-dos puntos de la estructura del canal inico. Es el caso de los anestsicos lo-cales que bloquean los canales de Na+ voltaje-dependientes, o los derivadosdihidropiridnicos, que bloquean los canales de Ca2+ voltaje-dependientes.

1.4. Receptores

Si bien algunos autores utilizan el trmino receptor para referirse a cual-quier molcula biolgica con la que interaccionan los frmacos para ejercersus efectos (segn este criterio tambin se consideraran receptores las enzi-mas, los transportadores de membrana y los canales inicos), los receptorespropiamente dichos se pueden definir como aquellas molculas biolgicas oestructuras macromoleculares altamente especializadas cuya misin es servircomo sitio de reconocimiento especfico de neurotransmisores, hormonas yotros mediadores. Los frmacos podrn actuar sobre estos receptores fisiol-gicos, ejerciendo efectos de tipo agonista (mimetizando las acciones del li-gando fisiolgico) o de tipo antagonista (bloqueando al ligando fisiolgico).

EL FRMACO Y SU RECEPTOR 19

La unin de un frmaco a un receptor va a conducir indudablemente a laproduccin de un efecto biolgico, que se puede producir de forma muy r-pida (en milisegundos) o de forma lenta (horas e incluso das) gracias a exis-tencia de distintos mecanismos de trasduccin receptorial (regulacin de ex-presin gnica, protenas G, protenas quinasas, fosfatasas). Revisaremos acontinuacin algunos aspectos de la interaccin frmaco-receptor que resul-tarn de gran utilidad a la hora de caracterizar el mecanismo de accin denuevos frmacos con potencialidad teraputica.

2. Interaccin frmaco-receptor

La magnitud de la respuesta biolgica producida como consecuencia de launin de un frmaco a su receptor va a ser proporcional al nmero de com-plejos frmaco-receptor formados y, por tanto, de la concentracin del frma-co a nivel de su sitio de accin, que a su vez va a estar condicionada princi-palmente por la dosis de frmaco administrada y por otros factores de tipofarmacocintico que pueden afectar a la absorcin, la distribucin y la bio-transformacin del frmaco y que sern objeto de revisin en otro captulo.

Una vez alcanzadas concentraciones suficientes del frmaco en la vecindadde sus respectivos receptores, el establecimiento de la unin frmaco-receptorva a estar condicionada por dos propiedades fundamentales del frmaco, asaber:

a) Afinidad: definida como la capacidad que posee un frmaco para unir-se al receptor especfico y formar el complejo frmaco-receptor.

b) Actividad intrnseca: definida como la capacidad de un frmaco de,una vez unido a su receptor, activarlo, poniendo en marcha una cadenade acontecimientos que finalmente conducen al efecto farmacolgico.

Dependiendo de las caractersticas de afinidad y actividad intrnseca delfrmaco, distinguiremos tres tipos de frmacos:

2.1. Frmaco agonista

Es aquel que posee una gran afinidad por el receptor junto con una alta ac-tividad intrnseca. Es capaz de generar una respuesta similar a la obtenidacon el ligando endgeno.

2.2. Frmaco antagonista

Es aquel que posee afinidad por el receptor (es capaz de unirse a l) peroque carece de actividad intrnseca (no produce respuesta farmacolgica). Es-


tos frmacos van a actuar disminuyendo o inhibiendo, dependiendo de la do-sis, el efecto de los agonistas, ya sean frmacos o ligandos endgenos, bienpor impedir la unin frmaco-receptor o bien impidiendo la generacin de lasreacciones secundarias a la formacin de dicho complejo. Estos dos distintosmecanismos de accin permiten distinguir dos tipos de antagonistas: compe-titivos (el agonista y el antagonista compiten por su unin al mismo receptor)y no competitivos (el antagonista se une al receptor en un sitio diferente adonde lo hace el agonista, de tal forma que disminuye o evitan la activacindel receptor por ste).

2.3. Frmaco agonista parcial o antagonista mixto:

Posee afinidad por el receptor pero su actividad intrnseca es menor que ladel agonista o el ligando endgeno. Pueden provocar una respuesta agonistao antagonista, dependiendo de la concentracin del agonista puro. As, a ba-jas concentraciones del agonista puro, el agonista parcial puede incrementarel efecto agonista, mientras que a altas concentraciones del agonista puro elagonista parcial se va a comportar como antagonista.

3. Cuantificacin del efecto farmacolgico

La teora clsica de los receptores postulada por A.J. Clark (1933), asumeque la unin de un frmaco a su receptor es de carcter reversible y que elefecto de un frmaco va a ser proporcional al nmero de receptores ocupados,alcanzndose la mxima respuesta del frmaco cuando todos sus receptoresestn ocupados. Estos postulados fueron posteriormente modificados porAriens (1954), Stephenson (1954) y Furchgott (1956), quienes sugirieron que sibien el efecto de un frmaco es proporcional al nmero de complejos frma-co-receptor formados, en ltima instancia depende de la actividad intrnse-ca del frmaco en cuestin. Este nuevo concepto permite deducir que se pue-de alcanzar una misma respuesta mxima con dos frmacos que tengan lamisma actividad intrnseca, aunque ambos muestren diferentes afinidadespor el receptor, simplemente incrementando suficientemente las concentra-ciones del frmaco.

Actualmente, para caracterizar todos estos aspectos del mecanismo de ac-cin de un frmaco, ste es habitualmente expresado en forma de curva do-sis-respuesta, representando la relacin existente entre la magnitud de la res-puesta observada frente a la dosis administrada. Para la mayora de los fr-macos se obtiene una curva gradual, incrementndose el efecto farmacolgi-


co progresivamente al incrementarse la dosis. La correspondiente representa-cin utilizando una escala logartmica suele originar una curva de tipo sig-moide en la que podemos determinar diversos parmetros, entre los que ca-be destacar:

a) Eficacia: se corresponde con la mxima respuesta que va a producir unfrmaco y va a depender, en principio, del nmero de complejos fr-maco-receptor y de la eficiencia con la que este complejo desencadenala secuencia de eventos que conduce al efecto farmacolgico.

b) Potencia: se corresponde con la actividad de un frmaco por unidad depeso o dosis. Generalmente la potencia de un frmaco se va a expresaren funcin de la concentracin necesaria para alcanzar el 50% de la res-puesta mxima (DE50) en el caso de frmacos agonistas; o como la con-centracin necesaria para bloquear el 50% de la respuesta (CI50) en elcaso de frmacos antagonistas. La comparacin de la DE50 o la CI50 dedos frmacos permitir definir potencias relativas entre stos, siendoms potentes aquellos frmacos cuyas DE50 o CI50 sean menores.

c) Pendiente de la curva dosis-respuesta: es la pendiente de la parte me-dia de la curva dosis-respuesta y expresa la gradacin de los efectos delfrmaco entre la dosis umbral y la dosis que produce el mximo efec-to. Una pendiente elevada nos indicar que con pequeas variacionesen la dosis del frmaco se conseguirn grandes variaciones en el efec-to farmacolgico, lo que resultar de gran importancia en el manejo cl-nico de los frmacos. As, en frmacos con poca pendiente existir unamplio margen de dosis y el peligro de intoxicacin por sobredosifica-cin ser menor, y viceversa.

La curva dosis-efecto nos facilitir por tanto informacin sobre la respues-ta mxima que podemos obtener con un nuevo frmaco, as como su com-portamiento como agonista o antagonista. En el caso de los frmacos antago-nistas, el desplazamiento y/o la modificacin de la curva dosis-respuesta nosindicar de qu tipo de antagonismo se trata.

As, los antagonistas de tipo competitivo se caracterizan por desplazar lacurva dosis-respuesta de forma paralela hacia la derecha, sin que se produz-can cambios en la pendiente de la curva o en el efecto mximo, pudiendo al-canzarse ste aumentando suficientemente la dosis del agonista. Por el con-trario, los antagonistas de tipo no competitivo van a producir una modifica-cin de la pendiente de la curva dosis-respuesta y una disminucin del efec-to mximo, no pudiendo alcanzarse ste por mucho que se incremente la do-sis del agonista.


4. Mtodos para el estudio de los receptores

La localizacin del sitio de accin de los frmacos (receptor) va a estar con-dicionada en gran medida por las caractersticas fsico-qumica del frmaco.As, aquellos frmacos con caractersticas polares e hidrosolubles van a pre-sentar una gran dificultad para atravesar barreras biolgicas (membranas ce-lulares), por lo que necesariamente sus receptores se van a tener que localizaren la superficie celular. Por el contrario, los frmacos lipoflicos pueden atra-vesar fcilmente la membrana celular, pudiendo actuar tanto a nivel extrace-lular como a nivel intracelular. Un ejemplo de los primeros lo constituyen lashormonas peptdicas, que actan sobre receptores de membrana; mientrasque un ejemplo de los segundos lo constituyen las hormonas esteroideas, queactan sobre un receptor citoplasmtico.

Para la identificacin, localizacin, cuantificacin y caracterizacin de losdiferentes receptores se han venido utilizando a lo largo de los ltimos aosdiversos criterios, fundamentalmente aquellos de tipo farmacolgico y los detipo bioqumico.

4.1. Criterios bioqumicos

El principal criterio bioqumico que se viene utilizando para caracterizar laselectividad receptorial de un determinado frmaco lo constituyen los estu-dios de unin de radioligandos, que han adquirido una gran importancia gra-cias al desarrollo de ligandos especficos marcados radiactivamente, con ele-vada afinidad y especificidad por receptores individuales. Este tipo de estu-dios nos ofrece informacin sobre la interaccin frmaco-receptor, incluyen-do las constantes cinticas de la interaccin, las constantes de afinidad y di-sociacin, y el nmero de receptores presentes en la preparacin utilizada.

Este es un mtodo muy utilizado en los estudios de cribaje (screening) decentenares de nuevas molculas, ya que de forma muy sencilla se puede ob-tener informacin sobre la selectividad por uno u otro subtipo de receptoranalizando los desplazamientos o competicin entre los frmacos marcados yno marcados para su unin a un determinado receptor.

Los estudios de fijacin de radioligandos tambin resultan de gran utilidadpara identificar la localizacin de subtipos de receptores en determinadas zo-nas del organismo, as como para la identificacin, purificacin, caracteriza-cin y clonaje de diversos tipos de receptores.

4.2. Biologa molecular

La reciente y creciente aplicacin de diversas tcnicas de biologa molecu-lar est proporcionando datos importantes para el estudio de los receptores y


para el desarrollo de nuevos frmacos. As, ya se conoce la secuencia com-pleta de aminocidos de las diversas subunidades que componen un deter-minado receptor, lo que permite el clonaje y expresin del receptor nativo, ascomo el desarrollo de mutaciones selectivas de determinados aminocidos yestudiar as qu partes de la molcula del receptor son esenciales para la fun-cin del mismo y/o para la unin de los frmacos a estos receptores.

Las tcnicas de biologa molecular tambin han permitido identificar y pu-rificar muchas de las protenas transductoras y efectoras asociadas a diversosreceptores, con lo que hoy da se conocen con mayor detalle sus mecanismosde accin

4.3. Criterios farmacolgicos

Se basan en el uso de frmacos agonistas y antagonistas selectivos y lacomparacin de los nuevos frmacos en estudio con frmacos de referenciacuya selectividad receptorial est ampliamente caracterizada. Como hemoscomentado anteriormente, este tipo de estudios nos proporcionar informa-cin fundamentalmente sobre el carcter agonista/antagonista y la potenciarelativa de un determinado frmaco, as como de la naturaleza competitiva ono competitiva de un posible antagonismo.

Para esta caracterizacin farmacolgica de un nuevo frmaco se desa-rrollar este tipo de estudios en preparaciones biolgicas sobre las que se pre-tende inducir un efecto farmacolgico del frmaco y que, por consiguiente,dispondrn del tipo de receptor sobre el que pretendemos ejercer un efectoagonista o antagonista.

5. Mecanismos de transduccin receptorial

Como ya hemos comentado anteriormente, la unin de un frmaco ago-nista a su receptor va a producir un efecto biolgico, pudiendo producirse s-te de forma muy rpida (en milisegundos) o de una forma lenta (en horas oincluso das). Un ejemplo de efecto rpido lo constituye la transmisin sinp-tica, mientras que como ejemplo de mecanismo de accin lento podemos ci-tar aquellos cambios metablicos que se producen por la accin de las hor-monas tiroideas y que se desarrollan a lo largo de varias horas. Estas notablesdiferencias en cuando a la rapidez del efecto se van a deber fundamental-mente a diferencias en los mecanismos de transduccin, que median entre laactivacin de un determinado receptor por un frmaco y la aparicin del efec-to farmacolgico correspondiente.


Segn el mecanismo de transduccin implicado en la respuesta se puedendistinguir varios tipos de receptores:

5.1. Receptores citoplasmticos

Las hormonas esteroideas, las hormonas tiroideas, la vitamina D y los reti-noides, entre otros, se van a unir a protenas citoplasmticas solubles o intra-nucleares que actan como receptores y que, una vez activadas mediante launin del agonista se van a unir al ADN de la clula, regulando de esta ma-nera la transcripcin de determinados genes.

5.2. Receptores acoplados a protena-quinasas

Los receptores para algunas hormonas de carcter peptdico, factores decrecimiento y ciertas linfoquinas se encuentran directamente acoplados a pro-tena-quinasas que inducen la fosforilacin de ciertas protenas celulares.

5.3. Receptores acoplados a guanilato-ciclasa

La unin del agonista (p.ej. el xido ntrico) a estos re c e p t o res conduce ala produccin de GMP cclico, que ser el responsable de los efectos farma-c o l g i c o s .

5.4. Receptores acoplados a canales inicos

Diversos receptores para neurotransmisores rpidos (acetilcolina, GABA)presentan en su estructura un canal inico (no selectivo) cuya apertura se pro-duce tras la unin del neurotransmisor.

5.5. Receptores acoplados a protenas G

Los receptores para la mayora de las hormonas, los neurotransmisoreslentos y las aminas bigenas se encuentran acoplados a una serie de prote-nas fijadoras de GTP, denominadas protenas G. La unin de GTP activa laprotena G, que va a regular la actividad de diversos efectores especficos, en-tre los que se incluyen diversas enzimas, tales como la adenilato ciclasa y lasfosfolipasas A2, C y D, que catalizan la formacin de segundos mensajeros(AMPc, IP3, diacilglicerol, Ca

2+), que a su vez pueden controlar la actividadde protena-quinasas especficas (PKA, PKC).

En muchas ocasiones, estos receptores acoplados a protenas G van a regu-lar la actividad de canales inicos selectivos (canales de Na+, Ca2+, K+) biendirectamente o bien a travs de la formacin de estos segundos mensajeros,lo que desembocar en el efecto farmacolgico esperado.


6. Segundos mensajeros

En muchas ocasiones la unin de un frmaco a un receptor va a desembo-car en la produccin de un segundo mensajero que ser el encargado de inte-grar las seales fisiolgicas en el interior de las clulas. Hasta el momento seconocen relativamente pocos segundos mensajeros citoslicos, estando todosellos estrechamente interrelacionados. Entre los segundos mensajeros actual-mente conocidos podemos destacar a:

6.1. AMP cclico

Es sintetizado por la enzima adenilato ciclasa como consecuencia de la ac-tivacin de numerosos receptores. La actividad de la enzima est reguladapor protenas G, de tal forma que su estimulacin es mediada por la protenaGs y su inhibicin por una o mas protenas G muy afines (p.ej. Gi y Go).

El AMPc formado sirve de sustrato para la activacin de la protena qui-nasa A (PKA; dependiente de AMPc), que va a regular la actividad de nume-rosas protenas intracelulares (enzimas, transportadores de membrana y/ocanales inicos) al catalizar su fosforilacin.

6.2. Calcio

El incremento de los niveles citoslicos de este catin constituye hoy dauno de los principales sistemas de segundos mensajeros y constituye un cla-ro ejemplo de interrelacin con otros segundos mensajeros.

Los incrementos de la concentracin citoslica de Ca2+ ([Ca2+]i) pueden de-berse bien a la entrada de Ca2+ desde el exterior celular a travs de canales i-nicos de membrana (canales de Ca2+ voltaje-dependientes, canales acopladosa receptores, entrada capacitativa), o bien a la liberacin de Ca2+ desde dep-sitos intracelulares (retculo endoplsmico, mitocondria).

La actividad de los canales de Ca2+ puede ser modulada (incrementada oinhibida) por la activacin de determinados receptores, muchos de ellos aco-plados a protenas G, que a su vez pueden favorecer la fosforilacin o des-fosforilacin del canal. Por otro lado, la liberacin de Ca2+ desde depsitos in-tracelulares suele estar modulada por otros segundos mensajeros, principal-mente el inositol trifosfato (IP3).

Los iones Ca2+ pueden regular la actividad celular por interaccionar con di-versas protenas, siendo de destacar su interaccin con la protena quinasa C(PKC) y la calmodulina. La PKC va a actuar sobre numerosos sustratos, deforma similar a la PKA, induciendo la fosforilacin de mltiples protenas in-tracelulares, incluso protenas que intervienen en otros sistemas de sealiza-


cin. La activacin de la PKC por el Ca2+ puede ser potenciada por el diacil-glicerol, otro segundo mensajero.

6.3. IP3 y diacilglicerol

La activacin de la fosfolipasa C va a producir la hidrlisis de los fosfol-pidos de inositol de la membrana plasmtica (fosfatidil inositol 4,5 bifosfato,PIP2), generndose IP3 (inositol 1,4,5 trifosfato) y diacilglicerol. El IP3 pasa alcitosol y se va a unir a receptores especficos a nivel de depsitos intracelula-res de Ca2+, favoreciendo la liberacin de este catin desde el retculo endo-plsmico. Por otro lado, el diacilglicerol permanece en la membrana y va a ac-tuar junto al Ca2+ para activar a la protena quinasa C (PKC), que actuar fos-forilando gran cantidad de protenas intracelulares y modulando de esta ma-nera la actividad celular.

Bibliografa

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CAPTULO 2

LA CIRCULACION DEL MEDICAMENTO EN EL ORGANISMO.FARMACOCINETICA

ALFONSO DOMNGUEZ-GIL HURLCatedrtico de la Universidad de Salamanca

1. Introduccin

A principios de los aos 70, la OMS defini la Farmacocintica como el estu-dio de la absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin de los frmacos. Sine m b a rgo, esta definicin no alcanza a recoger todo lo que supone y estudia estadisciplina y es preferible, de acuerdo con Wa g n e r, considerar la Farmacocinti-ca como el estudio de la evolucin temporal de las concentraciones y cantidadesde frmaco y sus metabolitos en los diferentes fluidos, tejidos y emuntorios delo rganismo, as como el estudio de la evolucin de la respuesta farmacolgica yla construccin de modelos adecuados para interpretar los datos obtenidos.

La Farmacocintica se ha consolidado durante los ltimos 30 aos comouna disciplina de gran inters sanitario. Su aplicacin se centra, principal-mente, en dos grandes reas: el desarrollo de nuevos medicamentos y la op-timizacin de regmenes de dosificacin de los tratamientos farmacolgicos.No obstante sus objetivos son mltiples como se muestra en la tabla 1.

Los resultados obtenidos en los estudios farmacocinticos, con los proce-dentes de los ensayos clnicos de eficacia y seguridad, son los que configuranel perfil farmacolgico de un nuevo medicamento, permitiendo establecer lasdirectrices para su correcta utilizacin en la prctica clnica. Unas propieda-des farmacocinticas desfavorables, como baja biodisponibilidad, escasa dis-tribucin tisular, intensa inactivacin metablica, etc., pueden llegar a com-prometer el potencial teraputico de un frmaco y aconsejar la interrupcinde los ensayos clnicos programados. Actualmente se considera, por muchoslaboratorios investigadores que una farmacocintica desfavorable es la causams frecuente de interrupcin de los ensayos clnicos en las fases iniciales de

desarrollo. La legislacin sanitaria de los pases desarrollados establece los es-tudios farmacocinticos que deben incluirse en los protocolos de los ensayosclnicos, preferentemente en la Fase I, como exigencia para la incorporacinde nuevos frmacos a la prctica clnica.

Tabla 1Objetivos de la farmacocintica

Desarrollar nuevos medicamentos Seleccionar la va de administracin Disear la formulacin farmacutica Conocer la capacidad de acceso a rganos y tejidos Establecer las vas metablicas Caracterizar los procesos de eliminacin Disear los regmenes de dosificacin Establecer relaciones con la respuesta Mejorar el resultado de los tratamientos farmacolgicos

La investigacin de nuevos medicamentos se ha orientado, con frecuencia,a mejorar las caractersticas farmacocinticas, especialmente en cuanto a laabsorcin gastrointestinal, la distribucin tisular y la velocidad de elimina-cin. De esta forma se incrementa el potencial teraputico al permitir, porejemplo, la administracin por va oral, la dosificacin una vez al da, la me-jora del cumplimiento de la prescripcin, etc. El desarrollo de formulacionesde liberacin modificada y el uso de vectores para conseguir una distribucintisular selectiva, pretende modificar el perfil farmacocintico de algunos me-dicamentos para mejorar su rendimiento teraputico. En esta rea de desa-rrollo farmacutico ha sido fundamental el progreso alcanzado por la tecno-loga de polmeros, especialmente aquellos biodegradables.

El xito de un tratamiento farmacolgico depende en gran medida del re-gimen posolgico utilizado, pero la seleccin del mismo se ve dificultada porlas variaciones o diferencias interindividuales en el perfil, tanto farmacocin-tico como farmacodinmico, del medicamento. En consecuencia, la respuestaobservada tras la administracin de una dosis fija de un medicamento a unapoblacin de pacientes es, con frecuencia, difcil de prever siendo posible ob-tener efectos teraputicos, ineficacia e incluso respuestas txicas en un por-centaje variable de pacientes. Los posibles factores que condicionan esta va-riabilidad en la respuesta, que presenta un doble componente farmacocinti-co y farmacodinmico, y que justifican la necesidad de individualizar los tra-tamientos farmacolgicos adaptndolos a las caractersticas de cada pacientese resumen en la tabla 2.

Distintas situaciones fisiopatolgicas, especialmente los extremos de edady ciertas patologas como la insuficiencia renal, determinan modificaciones


farmacocinticas y, en ocasiones, farmacodinmicas, tan significativas, quejustifican desde hace dcadas los distintos esquemas posolgicos utilizadosen este tipo de pacientes. De igual modo, las variaciones genticas, sobre to-do a nivel del metabolismo, o las interacciones por administracin concu-rrente de varios frmacos explican muchas de las diferencias observadas enla respuesta. En ocasiones el paciente muestra una respuesta anmala debidaa otros factores como la no adherencia al tratamiento, determinados hbitoscomo el tabaco o las drogas, la ingestin de ciertos alimentos o bebidas e in-cluso por problemas relacionados con la formulacin o va de administracinutilizadas.

Tabla 2Variabilidad interindividual en la teraputica farmacolgica

Factores variables Consecuencias

Variaciones genticasReceptores, enzimas Afecta a la interaccin del frmaco y targetsTransportadores de frmacos Afecta a la absorcin, distribucin y excrecin

(MDR1, P-glycoprotena)Enzimas que metabolizan frmacos Afecta al metabolismo de frmacos

(citocromo P450s)

Interacciones Disminuyen concentraciones sricasInduccin Aumentan concentraciones sricasInhibicin

Factores fisiopatolgicos Afecta a la farmacocintica y farmacodinmica(edad, enfermedad, etc.)

La seleccin del rgimen posolgico inicial para un paciente concreto pue-de efectuarse de forma emprica de acuerdo a los datos clnicos, experienciaprofesional y criterio del mdico o bien de acuerdo a diferentes mtodos o es-trategias basadas en la aplicacin de criterios farmacocinticos. El ajuste de laposologa se realiza en algunos casos a partir de las concentraciones sricasde los frmacos y siempre tomando en consideracin sus propiedades farma-cocinticas.

2. Procesos farmacocinticos bsicos

Toda sustancia con actividad farmacolgica se define por su configuracinestructural y por sus propiedades fisico-qumicas y biolgicas, entre las quese incluye el perfil farmacocintico, que cuantifica, mediante diversos par-metros, los procesos de absorcin, distribucin y eliminacin.

LA CIRCULACIN DEL MEDICAMENTO EN EL ORGANISMO. FARMACOCINTICA 31

As, el objetivo general de la Farmacocintica puede resumirse en traducirlos datos o cifras a parmetros significativos y usar los datos simplificadospara realizar predicciones. Por tanto, para que pueda hablarse de Farmacoci-ntica es precisa la aplicacin de modelos y ecuaciones matemticas a los re-sultados obtenidos en los estudios de absorcin, distribucin, metabolismo yexcrecin.

Es generalmente aceptado que, para frmacos que actan de forma rever-sible, la intensidad y la duracin del efecto farmacolgico estn condiciona-das por la concentracin de frmaco en el lugar de accin, tambin denomi-nado biofase. Puesto que, de forma habitual, la biofase no es un lugar fcil-mente accesible, suele recurrirse a la determinacin de las concentraciones defrmaco en sangre, suero o plasma, como alternativa razonable, ya que stosfluidos estn en contacto directo con los receptores y, por tanto, cualquiercambio que se produzca en las concentraciones ser un reflejo de las modifi-caciones en el efecto farmacolgico. La evolucin temporal de las concentra-ciones est determinada por el conjunto de procesos que sufre el frmaco enel organismo, designados mediante el acrnimo LADME: Liberacin a partirde la forma farmacutica; acceso del frmaco inalterado a la circulacin sist-mica (absorcin), distribucin a distintos lugares del organismo, incluyendola biofase; y eliminacin del frmaco del organismo por biotransformacin dela molcula original a uno o varios metabolitos, que suelen ser menos txicosy menos efectivos que aqulla (metabolismo) o excrecin del frmaco o losmetabolitos del organismo por cualquier va (renal, biliar, salivar, etc.).

La medida de la concentracin del frmaco en el organismo, generalmenteen plasma, a diferentes tiempos tras su administracin, origina una curva deconcentraciones plasmticas-tiempo que, cuando la administracin es extra-vasal, presenta la forma recogida en la figura 1. Aunque los procesos cinti-cos experimentados por un frmaco en el organismo concurren en el tiempo,al principio (parte ascendente de la curva) predomina la absorcin y poste-riormente el predominio corresponde a los procesos de distribucin y elimi-nacin (metabolismo y excrecin) que en conjunto reciben el nombre de dis-posicin.

La relacin de la curva de concentraciones plasmticas con algunos par-metros farmacodinmicos se recoge en dicha figura, dnde CME y CMT re-presentan la concentracin mnima eficaz y la concentracin mxima tolera-da, respectivamente.

Puesto que, realmente, el efecto farmacolgico est en relacin con las con-centraciones en el lugar de accin y la concentracin plasmtica est en equi-librio con la concentracin en tejidos, la CME representa a la concentracinmnima necesaria en los receptores para que se produzca el efecto farmacol-


gico deseado; de forma similar, la CMT representa la concentracin a la cualse comienzan a manifestar los efectos indeseables. El tiempo de inicio corres-ponde al tiempo necesario para que se alcance la CME. La intensidad del efec-to farmacolgico es proporcional al nmero de receptores ocupados, lo cualqueda reflejado en el hecho de que cuanto mayor es la concentracin plas-mtica mayor es la respuesta farmacolgica observada (hasta alcanzar un m-ximo). La duracin de la accin farmacolgica es la diferencia entre el tiempode inicio de la actividad y el tiempo necesario para que la concentracin plas-mtica descienda por debajo de la CME.

Asimismo, las curvas de concentraciones plasmticas muestran directa-mente los valores de dos parmetros cinticos. La concentracin mxima(Cmax), que depende de la dosis administrada y de la relacin entre las cons-tantes de velocidad de absorcin (Ka) y eliminacin (Ke) y el tiempo necesa-rio para que se alcance Cmax (tmax) que es proporcional a la velocidad me-dia de absorcin. Al visualizar las curvas de concentraciones plasmticasfrente al tiempo tambin se adquiere informacin sobre el rea bajo la curva(ABC), relacionada con la cantidad de frmaco que accede inalterada a la cir-culacin sistmica, y la semivida de eliminacin (t1/2), que es el tiempo quetarda la concentracin plasmtica en reducirse a la mitad.


Figura 1Curva de concentraciones plasmticas-tiempo

Tiempo

Tiempo de inicio

Duracin

tmax

Cmax

CME

CMT

Para que un frmaco ejerza una accin sistmica debe absorberse una vezque ha sido liberado de su forma de dosificacin cuando se administra porva extravascular. Cuando un frmaco se administra por va intravenosa, yasea en bolus o perfusin, no existe proceso de absorcin, pues el frmaco sedeposita directamente en el torrente circulatorio.

La absorcin gastrointestinal de los frmacos es variable y est condicio-nada por sus propiedades fisicoqumicas por las caractersticas de la formu-lacin y por la situacin clnica del paciente. La elevada polaridad que pre-sentan algunos frmacos limita su paso a travs de las membranas biolgicasde carcter lipdico restringiendo su uso a la va parenteral. En algunos casos,la absorcin gastrointestinal puede incrementarse mediante la introduccinde grupos hidrfobos que enmascaren uno o ms grupos funcionales polaresde la molcula del frmaco de biodisponibilidad por va oral de algunos me-dicamentos.

La disolucin es, con frecuencia, un factor limitante de la absorcin de losmedicamentos. La tabla 3 recoge los factores que afectan a la velocidad de di-solucin y que deben ser tomados en consideracin en el desarrollo galnicode una formulacin farmacutica.

Tabla 3Factores que afectan a la velocidad de disolucin

I) Factores relacionados con el principio activo

A) Factores que afectan a la solubilidad

PolimorfismoEstado amorfo y solvatacinAcido libre, base o salComplejos, disoluciones slidas, eutcticosTamao de partcula

B) Factores que afectan a la superficie disponible para disolucin

Tamao de partculaVariables de preparacin

II) Factores relacionados con la formulacin

Cantidad y tipo de excipientesCaractersticas de los granuladosFuerza de compactacin o compresinCaractersticas de las cpsulas

III) Otros factores

Humedad durante la preparacinCondiciones de almacenamientoEnvejecimiento


En la prctica clnica la absorcin de un frmaco se expresa en funcin dedos parmetros, la concentracin srica mxima (Cmx) y el tiempo en el quese alcanza dicha concentracin (tmx). Estos valores no expresan realmente lascaractersticas de absorcin de un frmaco, aunque s su capacidad para al-canzar la circulacin sistmica. En realidad, las concentraciones sricas y lostiempos a que stas se alcanzan son el resultado del equilibrio dinmico esta-blecido entre los diferentes procesos cinticos que regulan la disposicin delfrmaco en el organismo.

El concepto de biodisponibilidad, ampliamente utilizado en la actualidad,expresa la fraccin de la dosis administrada que accede en forma inalterada ala circulacin sistmica y la velocidad a que dicho acceso se produce. La bio-disponibilidad de un frmaco no depende slo de la absorcin sino tambinde aquellos procesos que disminuyen su exposicin sistmica, como el meta-bolismo presistmico, al que se denomina, genricamente, efecto del primerpaso. La tabla 4 recoge los valores de biodisponibilidad por va oral estable-cidos para algunos medicamentos en la poblacin adulta.

Tabla 4Biodisponibilidad oral de medicamentos

Frmaco Biodisponibilidad (%) Frmaco Biodisponibilidad (%)

Amoxicilina 9310 Imipramina 4012Ampicilina 6217 Labetalol 185Captopril 6510 Levofloxacino 952Cimetidina 626 Litio 100Clonidina 938 Nifedipino 5013Digoxina 7013 Ranitidina 5211Diltiazem 4410 Ribavirina 455Furosemida 6117 Sotalol 954Gentamicina Vancomicina

La distribucin es el proceso mediante el cual el frmaco se incorpora des-de la circulacin sangunea a los diferentes rganos y tejidos corporales. Losprocesos de distribucin son, en consecuencia, procesos cinticos en los quese realiza una transferencia, en general reversible, del frmaco entre distintoscompartimientos corporales. Este proceso tiene especial importancia en fr-macos que ejercen su accin en localizaciones especficas como citotxicos,antimicrobianos y psicofrmacos.

La distribucin tisular depende de caractersticas del frmaco, del rgimende dosificacin y de la situacin fisiopatolgica del paciente. Las propiedadesfisicoqumicas (peso molecular, coeficiente de distribucin, pKa) y las propie-dades farmacocinticas (volumen de distribucin, grado de fijacin a prote-


nas plasmticas, velocidad de eliminacin) condicionan el acceso a diferentesrganos y tejidos corporales y pueden llegar a comprometer el xito de un tra-tamiento en procesos de localizacin extravascular. As, las caractersticas desolubilidad de los antibiticos -lactmicos y su peso molecular facilitan supenetracin en las diferentes estructuras tisulares como, por ejemplo, el l-quido cefalorraqudeo. Sin embargo, la vancomicina, con un peso molecularde 3.500 daltons, difunde con dificultad al SNC, alcanzando concentracionesinsignificantes en el LCR en ausencia de inflamacin menngea.

El volumen aparente de distribucin constituye un parmetro utilizado pa-ra poder expresar las caractersticas de distribucin de un frmaco. Es un pa-rmetro que debe ser tenido en cuenta a la hora de interpretar las concentra-ciones de frmaco en el organismo en relacin con la dosis administrada,puesto que se trata del factor que relaciona la cantidad de frmaco en el or-ganismo (Qt) con la concentracin (Ct) determinada a un tiempo dado (t).

QtVd =

Ct

Se trata pues de un parmetro sin un verdadero significado fisiolgico entrminos de espacio real, es decir no se refiere necesariamente a ningn com-partimento identificable del cuerpo. Es simplemente el tamao de un com-partimento hipottico necesario para contener la cantidad de frmaco exis-tente en el organismo si todo l presentase la misma concentracin que se en-cuentra en plasma.

Los valores de volumen aparente de distribucin de los frmacos oscilanentre 0,14-0,20 l/kg (cefazolina, ketoprofeno, furosemida, cido valproico) y1,5 l/kg (diazepam, oxitetraciclina). La anfotericina B y digoxina, con un vo-lumen de distribucin superior de 3 l/kg, constituye un buen ejemplo de acu-mulacin extravascular. La figura 2 recoge los valores de volumen aparentede distribucin de algunos medicamentos.

El principal factor que puede afectar al Vd es el grado de fijacin a las pro-tenas plasmticas y tisulares. Por ejemplo una disminucin en la unin a lasprotenas tisulares originar una disminucin del Vd por aumento de la con-centracin plasmtica; por el contrario una disminucin en la unin a las pro-tenas plasmticas tender a incrementar el Vd, como consecuencia de un au-mento de la fraccin libre de frmaco que es la fraccin capaz de distribuirsey eliminarse.

Los frmacos se unen en diferentes grados a las protenas plasmticas enun proceso inmediato y de naturaleza reversible. Slo la fraccin no unida aprotenas presenta actividad farmacolgica.


La fraccin de frmaco que permanece libre en el plasma tiene capacidadpara difundir a los espacios extravasculares. As, se ha demostrado una bue-na correlacin entre el grado de unin a protenas plasmticas y la capacidadde penetracin tisular de diferentes antibiticos.

El grado de fijacin de los frmacos a las protenas plasmticas es variable,pudiendo establecerse tres grupos:

1. Porcentaje bajo (0-50%): amoxicilina, gentamicina, litio, vancomicina.2. Porcentaje medio (50-80%): cefoxitina, vincristina.3. Porcentaje alto (80-100%): cloxacilina, imipramina, nortriptilina cefazo-

lina.

Las posibles modificaciones en el grado de fijacin a las protenas plasm-ticas (insuficiencia renal, interacciones, etc.) pueden tener significacin clni-ca cuando el porcentaje supera el 80%.

El paso de los frmacos desde la circulacin a rganos y tejidos se produ-ce por procesos a favor de gradiente. Los frmacos con una semi-vida de eli-minacin corta ven limitada su capacidad de acceso a los compartimientosextravasculares, por lo que no alcanzan concentraciones hsticas elevadas con


Plasma

Clorpropamida

Cefazolina

Furosemida

Acido valproico

Agua extracelular

Ampicilina

Agua intracelular

Metotrexato

Agua corporal

Fenitona

Litio

Cimetidina

Diazepan

Digoxina

Imiprimina

Cloroquina

0 20 40 60 80 100 120 240 1.600 13.000

Volumen de distribucin (litros)

Figura 2Volumen de distribucin de algunos frmacos

los regmenes posolgicos convencionales. Por el contrario, los frmacos convalores de semi-vida de eliminacin elevados pueden alcanzar concentracio-nes altas y persistentes en rganos y tejidos accesibles.

La eliminacin engloba los procesos que contribuyen a la desaparicin delfrmaco del organismo, es decir, la biotransformacin y la excrecin. Algunosfrmacos experimentan una importante inactivacin, como ocurre con el fe-nobarbital, mientras que otros se transforman en metabolitos activos, comosucede con la cefotaxima y midazolam. La tabla 5 recoge los tipos de meta-bolitos activos de los psicofrmacos. Por el contrario, el litio, los aminogluc-sidos y la vancomicina se eliminan prcticamente inalterados a travs del ri-n, siendo sta su nica va de eliminacin. Las reacciones metablicas seconsideran de Fase I cuando se producen cambios en la molcula que supo-nen frecuentemente alteraciones en el estado de oxidacin (ej. oxidacin mi-crosomal, oxidacin de alcoholes, etc.). Las denominadas reacciones de FaseII se producen por conjugacin con metabolitos metabolitos exgenos comoel cido glucurnico.

Tabla 5Tipos de metabolitos de psicofrmacos

I. Metabolitos activos procedentes de frmacos pre c u r s o res inactivos (Dopa, Clorazepato)

II. Metabolitos activos que contribuyen a la duracin del efecto del frmaco precursor(Norfluoxetina)

III. Metabolitos activos con diferente mecanismo de accin que el frmaco precursor (Des-metilclomipramina/Clomipramina)

IV. Metabolitos activos con mecanismos de accin antagnico al frmaco precursor (Clo-rofenil-piperazina/Trazodona)

Los procesos de eliminacin de un frmaco pueden expresarse mediante elaclaramiento (Cl), relacin existente entre la velocidad de eliminacin (Ke) yla concentracin en plasma (C), (Cl = Ke/C). Esta relacin permanece prcti-camente constante para cada frmaco y expresa el volumen de plasma que esdepurado del frmaco por unidad de tiempo. Cuando se considera el proce-so de eliminacin global de un frmaco se hace referencia al aclaramientoplasmtico (Clp), que es la suma de diferentes aclaramientos (renal, metab-lico, biliar, etc.).

El aclaramiento es un parmetro cintico que evala los procesos de eli-minacin, si bien no expresa el tiempo que tarda un frmaco en eliminarsedel organismo. Para ello se re c u r re a otro parmetro, derivado del anterior,denominado semi-vida de eliminacin (t1 / 2), que expresa el tiempo necesa-rio para que la concentracin plasmtica de un frmaco se reduzca a la mi-


tad. La ecuacin que relaciona ambos parmetros es la siguiente: t1 / 2 = 0,693Vd/Clp, donde Vd es el volumen aparente de distribucin y Clp el aclara-miento plasmtico.

La tabla 6 muestra los valores de semi-vida de eliminacin de diversos me-dicamentos usuales en la prctica clnica.

Tabla 6Semivida de eliminacin de algunos frmacos

FrmacoSemivida (t1/2) Frmaco

Semivida (t1/2)horas horas

Aciclovir 2,40,7 Imipramina 1,50,1Alprazolam 12,02 Labetol 18,02,0Amikacina 2,30,4 Litio 22,58,3Ampicilina 1,30,2 Metoprolol 3,20,2Cimetidina 1,90,3 Nifedipino 1,80,4Clonidina 12,07,2 Paracetamol 2,00,4Diazepam 43,013,1 Prazosin 2,90,2Digoxina 39,013,0 Ribavirina 28,07,4Etambutol 3,10,4 Sotalol 12,03,1Furosemida 1,50,1 Sumatriptan 1,90,3

La insuficiencia renal es el factor responsable de las modificaciones msimportantes en la semi-vida de eliminacin de los frmacos poco metaboliza-dos que se excretan fundamentalmente a travs del rin. En estos pacienteses necesaria una aceptacin de la posologa a fin de evitar su acumulacin enel organismo, sobre todo en el caso de frmacos potencialmente txicos, co-mo los aminoglucsidos y la vancomicina. Habitualmente la posologa seajusta en funcin de la creatinina srica o el aclaramiento de creatinina.

3. Modelos farmacocinticos

Para que la interpretacin de las relaciones entre concentraciones y efectosea correcta es necesario proponer un modelo farmacocintico que simplifi-que el complejo sistema biolgico que es el organismo y los procesos que elfrmaco experimenta en l. Los modelos se conciben mediante trminos ma-temticos que son una forma concisa de expresar relaciones cuantitativas.

Para simular los procesos de absorcin, distribucin y eliminacin se pue-den utilizar diferentes tipos de modelos matemticos, a partir de los cuales sedesarrollan las ecuaciones que describen la evolucin temporal de las con-centraciones plasmticas de frmaco en el organismo.


El nmero de parmetros necesarios para describir un modelo dependerde la complejidad de los procesos implicados y de la va de administracin ypuesto que los parmetros no se determinan experimentalmente sino a partirde pares de datos concentracin (variable dependiente)-tiempo (variable in-dependiente), la limitacin en el nmero de datos disponibles es una de lasms importantes a la hora de estimar parmetros farmacocinticos.

En cualquier caso los modelos farmacocinticos son tiles para:

1. Predecir concentraciones plasmticas, tisulares y urinarias con cual-quier rgimen de dosificacin.

2. Calcular el rgimen de dosificacin ptimo para cada paciente.3. Estimar la posible acumulacin del frmaco o sus metabolitos.4. Correlacionar concentraciones de frmaco con efecto farmacolgico o

toxicolgico.5. Evaluar diferencias en la biodisponibilidad y bioequivalencia de las

formulaciones.6. Describir el efecto de los cambios fisiolgicos o patolgicos en la absor-

cin, distribucin y eliminacin de los frmaos.7. Explicar interacciones entre frmacos.

Sin embargo, como los modelos no dejan de ser simplificaciones y hacennumerosas asumciones, a la hora de describir los sistemas biolgicos en tr-minos matemticos es preciso actuar con cierta precaucin hasta que estnperfectamente validados para un determinado frmaco.

En Farmacocintica se utilizan dos tipos de modelos fundamentalmente:

3.1. Modelos compartimentales

Los modelos compartimentales son modelos determinsticos, porque lasconcentraciones observadas determinan el tipo de modelo requerido paradescribir el perfil cintico del frmaco.

Estos modelos representan al organismo como una serie de compartimen-tos conectados reversiblemente unos con otros. El nmero de compartimen-tos necesarios para describir adecuadamente el comportamiento del frmacoen el organismo es el ndice utilizado para categorizar estos modelos. As, sehabla de modelos monocompartimentales, bicompartimentales o multicom-partimentales.

Un compartimiento no tiene porque ser una entidad anatmica o fisiolgi-ca real, sino que est constituido por un tejido o grupo de tejidos con similarflujo sanguneo o afinidad por el frmaco. Se asume que en cada comparti-


mento la absorcin es instantnea y homognea y que la concentracin en unpunto del mismo es representativa del resto del compartimento.

Desde el punto de vista matemtico se construyen utilizando ecuacionesd i f e renciales lineales. Conceptualmente, el frmaco tiene un comportamien-to dinmico y la velocidad de los procesos su cuantifica mediante constantesde velocidad de entrada y salida del compartimento como se muestra en lafigura 3.


1

Modelo 1. Monocompartimental abierto. Inyeccin IV

1

Modelo 2. Monocompartimental abierto. Absorcin de primer orden

1 2

Modelo 3. Bicompartimental abierto. Inyeccin IV

1 2

Modelo 4. Bicompartimental abierto. Absorcin de primer orden

Figura 3Modelos farmacocinticos compartimentales

Ka Ke

K12

K21

KaK12

K21

Ke

Ke

3.2. Modelos fisiolgicos

Los modelos fisiolgicos son tambin conocidos como modelos de flujos omodelos de perfusin y estn basados en el conocimiento de datos anatmi-cos y fisiolgicos. La principal diferencia entre estos modelos y los modeloscompartimentales es que los modelos fisiolgicos pueden ser aplicados a di-ferentes especies animales y, con algunos frmacos, la extrapolacin de resul-tados al hombre es relativamente sencilla y fiable mientras que la extrapola-cin no es posible con los modelos compartimentales.

Estos modelos se construyen considerando el flujo sanguneo en cada r-gano o tejido y su volumen, excluyendo aquellos en los que los frmacos nopenetran. As, rganos tales como el cerebro, los huesos y otras partes del sis-tema nervioso central son, generalmente, excluidos, ya que la mayora de losfrmacos apenas penetran en ellos. Para describir cada rgano separadamen-te con ecuaciones diferenciales se requeriran modelos muy complejos y congran dificultad matemtica.

La importancia real de los modelos fisiolgicos reside en su potencial apli-cacin para predecir el comportamiento cintico de los frmacos en humanosa partir de datos obtenidos en la experimentacin animal, sin embargo, suaplicabilidad en la prctica clnica est muy limitada, debido al tipo de infor-macin que requiere su utilizacin.

Existen otros tipos de modelos o sistemas con aplicacin en farmacocinti-ca como pueden ser los modelos estocsticos o sistemas modelo-indepen-dientes, pero su uso es ms restringido.

4. Regmenes de dosificacin

Un tratamiento con antimicrobianos se define por la dosis y el intervalo, es-tablecidos a partir de la relacin farmacocintica-farmacodinamia. Las con-centraciones sricas oscilarn entre un valor mximo (Cmx) y un valor m-nimo (Cmn) que corresponde al tiempo inmediatamente anterior a la admi-nistracin de una nueva dosis. El valor de Cmx se producir a un tiempo va-riable despus de la administracin, dependiendo de la va de administracinutilizada y de las caractersticas farmacocinticas del antibitico. En la figura4 se muestra la evolucin de las concentraciones sricas de dos antibiticosdurante un rgimen de dosis mltiples. Los valores de Cmx y Cmn se in-crementan progresivamente en el transcurso del tratamiento hasta alcanzarun estado estacionario (Cssmn y C

ssmx) y se mantienen si no se modifican las

pautas de dosificacin y no se producen cambios en los parmetros que defi-nen el perfil farmacocintico. El tiempo para alcanzar el estado estacionario



Figura 4Evolucin de las concentraciones sricas (Cmx, Cmn y Css) de dos frmacos (A: t1/2 > t ; B: t1/2< t)

AD D D D D D D D

Estado deequilibrio

Tiempo

Cmn 1

Cmn 2

Cmn 3

C0

Cmx 2

Cmx 3Cmx 4 Cssmx

Cssmn

Css

BD D D D D D D D

Estado de equilibrio

TiempoCmn 1 Cmn 2 Cmn 3

C0

Cmx 2 Cmx 3 Cmx 4 Cssmx

Cssmn

Css

equivale a 5 veces el valor de la semi-vida de eliminacin para frmacos quese ajustan a una cintica lineal no dependiente de la dosis, situacin que seproduce en la mayora de los frmacos administrados a dosis teraputicas. Laevolucin de las concentraciones sricas est directamente relacionada con larelacin entre la semi-vida de eliminacin del frmaco (t1/2) y el intervalo dedosificacin (). Si los, por ejemplo, aminoglucsidos (t1/2 = 2 h) se adminis-tran con las pautas convencionales ( = 8 h) la relacin t1/2 / es aproxima-damente 0,25. Por el contrario si la teicoplanina (t1/2 = 60 h) se administra aintervalos de 24 horas, la relacin es prxima a 2,5, lo que provocar una acu-mulacin progresiva hasta alcanzar la situacin de equilibrio.

5. Optimizacin de la posologa

La individualizacin de las dosis es una prctica habitual destinada a me-jorar la relacin beneficio-riesgo en frmacos con estrecho margen teraputi-co. La variabilidad en el perfil farmacocintico es, con frecuencia, la causaprincipal de modificaciones en la respuesta a un tratamiento farmacolgicoque va desde la ineficacia a la toxicidad severa. Algunos parmetros farma-cocinticos se relacionan mejor con la respuesta que con la dosis administra-da, lo que proporciona un ndice indirecto, pero fiable, para mejorar la efica-cia y seguridad de los tratamientos.

La tabla 7 recoge los mtodos utilizados para la optimizacin farmacocin-tica, incluyendo la informacin disponible y los procedimientos utilizados.

Actualmente se recurre a diferentes estrategias para optimizar la dosifica-cin que estn basadas en la aplicacin de principios farmacocinticos. Losmtodos de dosificacin a priori utilizan caractersticas conocidas del fr-maco, del paciente y de la enfermedad que influyen en los parmetros far-macocinticos. Estos mtodos se utilizan habitualmente para el ajuste de ladosis en pacientes con insuficiencia renal y, con mayores dificultades, en la in-suficiencia heptica. La farmacocintica de poblaciones es de gran utilidadante la posibilidad que ofrece de incluir diversas covariables que mejoran sig-nificativamente la capacidad de prediccin.

Finalmente deben destacarse los mtodos con sistema de ajuste feed-back, basados en la aplicacin de la farmacocintica poblacional que tratade sistematizar la informacin sobre la farmacocintica de un frmaco eng rupos de pacientes y cuyos objetivos fundamentales podran resumirse enlos siguientes:

Determinar el valor medio de los parmetros farmacocinticos en distin-tos grupos de poblacin.


Identificar y valorar las relaciones cuantitativas que existen entre los di-ferentes factores demogrficos, fisiolgicos y de tratamiento.

Evaluar la variabilidad inter e intraindividual del comportamiento far-macocintico que existe entre los individuos que componen la poblacin.

Tabla 7Mtodos de optimizacin farmacocintica de antimicrobianos

I. METODOS A PRIORI

Informacin:Valores medios de parmetros farmacocinticos y caractersticas somatomtricas de lospacientes: peso, funcin renal, etc.

Procedimiento: Clculo de dosis en ecuaciones farmacocinticas.

Mtodos poblacionales:Informacin:

Relaciones establecidas en la poblacin entre parmetros farmacocinticos y caractersti-cas fisiopatolgicas: edad, patologa, comedicacin, etc.

Procedimiento: Nomogramas Estimacin de parmetros individuales en modelos poblacionales y cl-

culo de dosis.

II. METODOS ESTOCASTICOS

Informacin:Datos de concentracin srica del frmaco en el paciente

Procedimiento: Estimacin de parmetros individuales por regresin y clculo de dosis.

Mtodos bayesianos:Informacin:

Datos de concentracin srica en el paciente y parmetros farmacocinticos poblacionales(valores medios y varianzas)

Procedimiento: Estimacin bayesiana de parmetros individuales y clculo de dosis.

Para caracterizar el perfil cintico de un frmaco en una determinada po-blacin es preciso definir y cuantificar tres tipos de parmetros poblacionales:los parmetros de efectos fijos, los parmetros de efectos aleatorios interindi-viduales y los parmetros de efectos aleatorios intraindividuales. Para conse-guir la correcta caracterizacin de estos parmetros cinticos es precisa infor-macin referente a las concentraciones que alcanza el frmaco en los fluidosbiolgicos as como definir a los pacientes segn sus caractersticas demogr-ficas y su situacin clnica.

Los estudios farmacocinticos convencionales en pacientes, especialmenteen algunos subgrupos de poblacin (pacientes crticos, nios, ancianos, etc.),presentan muchas dificultades. Ello ha dado lugar a una nueva metodologa


propuesta inicialmente por Sheiner que utiliza modelos farmacoestadsticosque facilitan la obtencin de parmetros farmacocinticos poblacionales apartir de la informacin generada durante el cuidado rutinario de los pacien-tes o en el transcurso de los ensayos clnicos en fase III y IV. Un modelo far-macoestadstico est constituido por un modelo estructural y un modelo es-tadstico. El primero incluye un modelo farmacocintico que describe la evo-lucin de las concentraciones sricas predichas en funcin de los parmetrosfarmacocinticos individuales. El modelo estadstico se disea con el objetode evaluar la magnitud de la variabilidad de los parmetros farmacocinticosy de la variabilidad residual.

La caracterizacin de los parmetros farmacocinticos de poblacin tiene suaplicacin ms importante en el campo de la dosificacin de medicamentos,tanto en el diseo del rgimen inicial, dosificacin a priori, como en la indi-vidualizacin de la posologa mediante tcnicas de estimacin bayesiana.Cuando se establece un rgimen inicial de dosificacin interesa predecir lasconcentraciones sricas que se pueden alcanzar, as como la posibilidad de questas se siten fuera del intervalo teraputico a fin de prever la necesidad y fre-cuencia de seguimiento del paciente. Habitualmente se utilizan los parmetro sde efectos fijos para establecer las pautas de dosificacin iniciales; no obstan-te, de esta forma se predice nicamente la curva media de concentraciones, dela cual puede diferir significativamente la evolucin de las concentraciones delfrmaco en un determinado paciente. Slo el conocimiento de los parmetro sde efectos aleatorios permite estimar en qu medida puede desviarse del va-lor medio la concentracin srica que realmente se va a alcanzar en cada pa-ciente. Se puede afirmar, por tanto, que los parmetros de efectos aleatorios in-terindividuales constituyen un indicador muy til para la seguridad del fr-maco, mientras que los parmetros de efectos aleatorios residuales permitenestablecer lmites de modificaciones mnimas en la dosificacin y ayudan aidentificar erro res en la determinacin de las concentraciones sricas.

En los ltimos aos se han desarrollado diferentes estrategias que facilitanla optimizacin de la posologa a partir de la determinacin de las concentra-ciones sricas de frmacos o de sus metabolitos. Las tcnicas bayesianas handemostrado presentar la mejor capacidad predictiva y constituyen una apli-cacin del teorema de Bayes a la estimacin de los parmetros farmacocinti-cos individuales. Las bases de la aproximacin farmacocintica de Bayes fuepropuesta por Sheiner y el mtodo fue implementado en un ordenador porPeck y cols. Actualmente los mtodos bayesianos estn incorporados en di-versos programas informticos de farmacocintica clnica. En esencia, estemtodo combina la informacin de los parmetros farmacocinticos de po-blacin con los datos de las concentraciones sricas determinadas en el pa-


ciente para obtener las estimadas de los parmetros farmacocinticos indivi-duales. Este proceso puede repetirse a medida que se dispone de ms infor-macin hasta que las concentraciones sricas observadas y la respuesta clni-ca se consideren aceptables. La correcta implementacin de estas tcnicas ba-yesianas requiere disponer de estimadas exactas y precisas de los tres tipos deparmetros de poblacin que caracterizan el comportamiento cintico del fr-maco. Es importante considerar que las estimadas de estos parmetros debe-rn ser obtenidas a partir de datos procedentes de poblaciones especficas depacientes de caractersticas similares a las de la poblacin sobre la que se apli-can las tcnicas bayesianas. La farmacocintica de poblaciones proporcionaun instrumento esencial y con enormes perspectivas de futuro ya que permi-tir considerar todas aquellas covariables que hayan demostrado influir sig-nificativamente en la cintica de disposicin del frmaco. Con ello se deberaconseguir un descenso de la variabilidad de las concentraciones predichas ypor tanto asegurase una optimizacin de la posologa.

Estos mtodos han sido aplicados en diferentes campos de la teraputica yespecialmente en el tratamiento de las enfermedades infecciosas en pacientesde UCI, grandes quemados, pacientes hematolgicos, neonatos, etc.

La aplicacin de criterios farmacocinticos en la planificacin de los es-quemas posolgicos y en el seguimiento del tratamiento mejora la calidad dela prescripcin y reduce los costes sanitarios.

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CAPTULO 3

ESTUDIOS DE TOXICIDAD

ALVARO GALIANODirector GeneralInstituto de Investigacin y Desarrollo Qumico-Biolgico, S.A.

Los estudios de toxicidad constituyen hoy da una parte muy importantedentro del desarrollo de un nuevo frmaco (figura 1) y se extienden prctica-mente a lo largo de todo el mismo.

Figura 1Impacto del programa toxicolgico en el desarrollo de un nuevo frmaco. Los primeros estudiostoxicolgicos empiezan al mismo tiempo que la caracterizacin fsico-qumica y la evaluacinfarmacolgica y se extienden hasta la fase II e incluso la fase III de estudios clnicos. La deteccinde una seria reaccin biolgica adversa (por ejemplo, la hepatotoxicidad o la embriotoxidad)puede hacer que se cancele el proyecto o que se vuelva a la fase inicial de diseo.

REGISTRO

FARMACOLOGIACLINICA

PRODUCTO FINAL

PEI

PRODUCTO INICIAL

GALENICA INICIAL

APLICACIONTERAPEUTICA

CARACTERIZACIONFISICO-QUIMICA

NUEVOFARMACO

DISEO PROGRAMAFA R M A C O L O G I A C L I N I C A

D I S E OP R O G R A M AFA R M A C O L O G I C O

P R O P I E D A D E SFA R M A C O L O G I C A S

E S T U D I O SDE TO X I C I D A D

CLINICA

El objetivo de los mismos es evaluar el riesgo o peligro potencial que unagente qumico o fsico puede ocasionar sobre la salud humana cuando es ob-jeto de exposiciones agudas o crnicas. Y no se limitan slo a los frmacossino que la mayor parte de las sustancias qumicas industriales (pesticidas,agroqumicos, cosmticos, plsticos, etc.) son objeto de estudios de toxicidadiguales o ms complejos que los realizados con los nuevos frmacos.

Podra definirse la toxicidad como el estudio cualitativo y cuantitativo delos efectos deletreos ocasionados por agentes qumicos o fsicos sobre la es-tructura y funcin de los sistemas vivos y la aplicacin de estos estudios pa-ra la evaluacin de la seguridad y la prevencin de daos al hombr

ensayos clinicos en españa:kaodjakldjalkda

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