enfermedades y sÍndromes autoiflamamatorios …
TRANSCRIPT
ENFERMEDADES Y SÍNDROMES AUTOIFLAMAMATORIOS SISTÉMICOS PERSISTENTES.
Autores: Giselle Lucila Vázquez Gutiérrez1, Yunior Chavez Díaz2, Geisel
Maharai Garcés de la Paz3.
1 Especialista de 2do grado en Pediatrìa. Profesor Asistente. Metodóloga de
la Dirección de Ciencia e Innovación Tecnológica de la Universidad de
Ciencias Médicas de Granma. Cuba. [email protected].
2 Estudiante 4to año Medicina. Alumno ayudante de Oftalmologia.
3 Estudiante 2do año Medicina. Alumno ayudante de Pediatrìa.
Introducción
El estado de la cuestión o del arte da cuenta hasta donde se ha avanzado en
una investigación o conocimiento sobre un tema, es la base teórica sobre la
que descansa el escrito e implica un esfuerzo por reconocer los límites de lo
ya sabido y atreverse a preguntar lo inédito, pero susceptible de ser pensado
e investigado. Representa la primera actividad de carácter investigativo y
formativo.
El investigador debe realizar un proceso de búsqueda de la información que
le permitirá “ir tras las huellas” del tema. Ello se hace en dos fases una
primera o heurística que consiste en búsqueda o recopilación de fuentes de
información(figura 1) y otra hermenéuticadonde cada fuente se analiza,
interpreta y clasifica de acuerdo a su importancia1.
Como Residente de primer año realizamos una investigación de carácter
bibliográfico para sistematizar la producción científica en el área de los
Síndromes autoinflamatorios sistémicos hereditarios con el fin de tener
un primer acercamiento a las constantes, las inconsistencias y los posibles
núcleos problemáticos de interés en dicho grupo de afecciones quepermita
visualizarcon sentido prospectivo un campo novedoso de investigaciónal ser
entidades raras y poco conocida en el ámbito médico, sin embargo
conrelevancia clínica.
Con el advenimiento y desarrollo de la biología molecular se han descritouna
serie de patologías autoinflamatorias que es deber de todos detectar. A pesar
que la identificación de su génesis y bases moleculares son de la presente
década, el número depublicaciones sobre entidades de esta causa parece
crecer por lo que el conocimiento del Pediatra no es solo de valor intelectual
sino práctico y de potencial beneficio directo a sus pacientes.
Definición
La autoinflamación resulta ser causa de una serie de enfermedades y
síndromes de confusa etiología hasta hace poco. Son trastornos clínicos
caracterizados por una inflamación anormalmente incrementada, sin
evidenciarse causas infecciosas o neoplásicas1,2,y están mediados
fundamentalmente por células o moléculas del sistema inmune innato, con
predisposición en los individuos que las padecen con interacción entre
factores ambientales y genéticos.
Asimismo, la definición es suficientemente amplia para incluir tanto
enfermedades hereditarias con un clásico patrón mendeliano de herencia,
como enfermedades complejas, reconociendo además la existencia de un
espectro clínico continuo entre las enfermedades autoinflamatorias y las
enfermedades autoinmunes.
El concepto fue propuesto en 1999 por el Dr. Kastner, del National Institute
of Arthritis and Muskuloeskeletal and SkinDiseases (NIAMS) para agrupar
enfermedades con manifestaciones clínicas y bases fisiopatologías
aparentemente similares, caracterizadas todas por una desregulación del
control del proceso inflamatorio.Todas tienen en común unaalteración de la
inmunidad innata que conlleva una disfuncióndel sistema infamatorio, a nivel
del inflamasoma.
Desde su definición el número de enfermedades autoinflamatorias
hereditarias persistentes ha aumentado lentamente, debido a un mayor
conocimiento de las mismas y a los avances de la genética. Todas ellas se
deben considerar como enfermedades minoritarias o raras. Las Enfermedades
Raras suponen aquellos procesos que pueden ser mortales o provocar un
debilitamiento crónico del paciente y que, debido a su escasa
prevalencia(menor que 1/2000 y un alto nivel de complejidad), y requieren
esfuerzos combinados para tratarlas.
Desde las primeras descripciones clínicas de las enfermedades
autoinflamatorias quedó patente la baja prevalencia de las mismas,
responsable probablemente de un limitado conocimiento, así como el
solapamiento de muchos signos y síntomas clínicos entre ellas, y la ausencia
de marcadores bioquímicos o hematológicos patognomónicos, todo lo cual
dificultaba el diagnóstico definitivo de las mismas.
Tipología
En función de la periodicidad o de la persistencia de los episodios
inflamatorios, estas formas hereditarias se pueden clasificar a su vez en
síndromes hereditarios de fiebre periódica y enfermedades autoinflamatorias
persistentes (objetivo de la presente revisión).
La siguiente es una clasificación clínica (en progreso y seguramente
incompleta) de enfermedades y síndromes autoinflamatorios que permite
ubicarnos:
A Fiebres Hereditarias Recurrentes:
- Fiebre Mediterránea Familiar (FMF)
-Síndrome de Deficiencia de Mevalonato Quinasa (MKDS)
-Síndrome Periódico Asociado a Receptores del Factor de Necrosis Tumoral
(TRAPS)
- Síndromes Periódicos Asociados a Criopirinas (CAPS)
Síndrome Familiar Asociado al Frio (FACS)
Síndrome de Muckle-Wells (MWS)
Enfermedad Inflamatoria Neonatal Multisistémica(NOMID)/ Síndrome
Neurológico-Cutáneo-ArticularCrónico Infantil (CINTAS)
B Desordenes Piogénicos:
-Síndrome de Artritis Piogénica, Pioderma Gangrenosa y Acné (PAPA)
- Síndrome de Osteomielitis Multifocal Recurrente Crónica(CRMO)
-Síndrome de Majeed
C Enfermedades Granulomatosas Mediada por Inmunidad:
-Síndrome de Blau
- Enfermedad de Crohn
D Síndromes Febriles Idiopáticos:
-Artritis Sistémica Idiopática Juvenil (AIJS)
- Síndrome de Fiebre Periódica, Estomatitis Aftosa, Faringitis y Adenitis
(PFAPA)
- Síndrome de Behçet
E Enfermedades Autoinflamatorias de los Huesos
F Desórdenes del Sistema de Complemento
G Síndromes Hemofagocítico y Vasculitis.
Etiopatogenia
En la inmunidad innata, a diferencia de la inmunidadadquirida responsable de
las enfermedades autoinmunes participan como células patogénicas los
granulocitos, losmonocitos, los macrófagos o las células NK y no
intervienenlos linfocitos T o B, —el mecanismo responsable de su puestaen
marcha es la organización del sensor de activación que se ha denominado
inflamasoma y no un fallo de toleranciaa los auto-antígenos —no aparecen
autoanticuerpos, célulasT auto-reactivas (Th1/Th2) ni asociación con los
antígenosHLA de clase II.
La mayoría de los síndromes autoinflamatorios descienden de
líneasgerminales, o de mutaciones genéticas de novo, que causan o facilitanel
ensamblaje de un complejo de proteínas llamado inflamasoma capazde
reconocer indicadores de peligro generados por agentesinfecciosos o
estresores metabólicos.
La consiguiente producción de citosinas pro inflamatorias, principalmente
interleucina-1 β (IL-1β),crea un sistema de retroalimentación auto-
amplificante, que explica la cronicidad de dichos síndromes.
El inflamasoma es una estructura conformada por proteínas intracelulares
implicadas en el inicio de la respuesta inflamatoria por estímulo intracelular.
Se destacan las NALP3 (también conocidas como criopirinas) por ser
partícipes en las fiebres periódicas hereditarias, grupo de trastornos
caracterizados por: episodios recurrentes de fiebre e inflamación localizada
severa, a veces con erupción (y no estar relacionados con un agente
infeccioso o tumoral), duración variable (de días a semanas, separados por
intervalos libres de síntomas de amplitud variable y periodicidad más o menos
regular), de base hereditaria (casi todos) y por trastornos relacionados con
la reacción inflamatoria de la inmunidad innata o natural.
El inflamasoma es un complejo multiproteico,de localización citosólica, no
delimitado por ninguna membrana,y dinámico en la medida en que sus
componentesse ensamblan y desensamblan en función de la presenciao
ausencia de determinados estímulos. Su objetivo es la generación de la forma
activa de caspasa-1, que dará lugar a la síntesis de las formas activas de
diferentes citocinas inflamatorias, incluyendo la interleucina(IL)-1_, la IL-18
y la IL-33.La 1L-1 es una citosina clave en la regulación de procesos
inflamatorios, inductora poderosa de fiebre, inflamación,angiogénesis,
remodelación tisular y otras características de larespuesta en fase aguda.
El ensamblaje y la activación del inflamasoma es un proceso esencial en los
mecanismos naturales de defensa inmune. El inflamasoma es una plataforma
de multiproteínascitosólicas que permite la activación de las
caspasasproinflamatorias, las cuales transforman el precursor de la
interleukina-1beta (pro-IL-1beta) a la forma activa, lo que conduce a una
poderosa respuesta inflamatoria.
Los macrófagos y los neutrófilos contienen el inflamasoma. Los miembros de
la familia de proteínas "NALP" (que incluye a la criopirina) son los principales
bloques del inflamasoma. Dos tipos se han descrito detalladamente: el
inflamasoma NALP1 y el inflamasoma NALP3 o criopirina, pero probablemente
hay muchas más variantes. La estimulación de la criopirina da lugar a una
serie de reacciones internas que provocan en última instancia la activación
de la citoquina proinflamatoria interleukina-1 beta (IL-1 B).
La interleukina, alternadamente, es secretada por el macrófago y los
desencadenadores del ciclo de acontecimientos moleculares que dan lugar a
la inflamación. Se presume que el inflamasoma actúa como un censor
temprano capaz de detectar las señales de peligro que amenazan a la célula
y fijar los mecanismos de defensa de las personas.
Figura2 A Representacion esquematica del inflamasoma. La criopirina, o
NALP3, es el principal componente central del inflamasoma. La proteína
contiene tres dominios: un dominio pirina (PYD), un dominio de
oligomerización del nucleósido (NOD) y un dominio de repeticiones ricas en
leucina (LRR). Otros componentes del inflamasoma son el ASC (proteína que
contiene un dominio de reclutamiento y activación de caspasas: CARD),
cardenal y procaspasa-16.
Figura 2 B. Representación esquemáticos de la vía de transducción de
señalesdel inflamasoma y localización de las proteínas asociadas a diferentes
SHFP. : Regulador positivo; %: Regulador negativo. FMF:.fiebre
mediterránea familar. HIDS: síndrome de hiperinmunoglobulinemia D y
.fiebre periódica. CAPS: síndromes periódicos asociadosa criopirina. IL:
interleucina. Tomada de Aróstegui et al9
En los últimos años se hademostrado que la gran mayoría de proteínas
involucradas en la fisiopatología de las enfermedades autoinflamatorias bien
son componentes constitutivos del inflamasoma (por ejemplo, criopirina), o
bienson reguladores, directos o indirectos, del mismo (pirina, PSTPIP1,
mevalonato kinasa).
Diagnóstico de sospecha y signos de alarma
Antes de llegar al diagnóstico de uno de dichos síndromes autoinflamatorios,
habitualmente el paciente pediátrico ha deambulado por varios médicos y ha
recibido tratamientos ineficaces con múltiples antibióticos, innecesarios en
todas las ocasiones.
Lo primero y más importante es la sospechabasándonos en una buena
historia clínica.¿En que pacientes debemos iniciar estudios para excluir un
síndrome autoinflamatorio sistémico persistente?
Aunque no hay un patrón único de síntomas, se debe iniciar ante los
siguientes síntomas y signos:
- Fiebre recurrente (su presencia no es indispensable en algunos cuadros)3
- Alteraciones cutáneas: exantemas y urticaria.
- Serositis (abdominal, pleural, pericárdica o en la túnica vaginalis)
- Artralgias o artritis.
- Conjuntivitis o edema periorbitario.
- Adenopatías/visceromegalia.
- Manifestaciones clínicas desencadenadas por: frío, vacunaciones, estrés,
traumatismos, ayuno, menstruación. . .
- Alteraciones neurológicas.
- Elevación de reactantes de fase aguda durante los episodios.
- Existencia de antecedentes familiares sugestivos.
Exámenes complementarios
La evaluación de la inflamación sistémicamediante las pruebas de laboratorio
mejora losresultados obtenidos en el examen clínico. Tradicionalmentela
velocidad de sedimentación globular(VSG) y la presencia de leucocitosis
condesviación a la izquierda son marcadores diagnósticosde enfermedades
inflamatorias a nivel bioquímico. Se observa un aumento importante de los
niveles plasmáticos de las proteínas de fase aguda tales como proteína C
reactiva, fibrinógeno, haptoglobina, ferritina y proteína sérica del amiloide.
Estos datos, asociados a resultados normales o negativos en los estudios
microbiológicos e inmunológicos, son comunes a las enfermedades
autoinflamatorias hereditarias.
Conclusiones
Debe tenerse en cuenta las características de las enfermedades y síndromes
autoinflamatorias ya que la fiebre que los acompaña en muchas ocasiones es
el síntoma más común de la práctica pediátrica.
Pensar en la posibilidad diagnostica cuando se han excluidos infecciones,
enfermedades autoinmunes y oncológicas. Se necesita contar con
información acerca de estas entidades, ya que entre más se conozcan y
entiendan los mecanismos involucrados en su fisiopatogenia, permitirán un
mejor reconocimiento.
Dichos enfermos son un reto para el Pediatra moderno, ya que la oportunidad
de hacer un diagnostico especifico es todavía baja, reconocerlas temprano
puede prevenir diversasmorbilidades, por lo que es importante estar
familiarizadocon las características clínicas, y las opcionesterapéuticas
disponibles.
La importancia creciente de estos síndromes ha llevado a la creación de un
registro internacional de mutaciones genéticas responsables de los mismos
por o que debe solicitarse interconsulta con el genetista clínico cuando se
sospechen.
Finalmente, y no menos importante, es que en general todos ellos tienen una
excelente respuesta a los fármacos que bloquean la IL-lo que apoya su
fisiopatología.
Bibliografía
1- Jesús Armando Haro 19 de marzo 2010. Seminario I de Investigación
Doctorado en Ciencias Sociales. Estudios Socioculturales de Salud. La fase
exploratoria: antecedentes y estado del arte del problema de investigación.
2- De Sanctis S, Nozzi M, Del Torto M, Scardapane A, Gaspari S, de Michele
G, et al. Autoinflammatory syndromes: diagnosis and management. Italian
Journal of Pediatrics.2010; 36: 57.
3- S Jiménez Treviño y E Ramos Polo. De la fiebre periódica a los síndromes
autoinflamatorios. Bol Pediatr 2011; (51) 217: 194-203
4- Jesus AA, Oliveira JB, Hilário MO, Terreri MT, Fujihira E, Watase M, et al.
Pediatric hereditary autoinflammatory syndromes.JPediatr (Rio J).2010; 86:
353-366.
5- Kastner DL, Aksentijevich I, Goldbach-Mansky R. Autoinflammatory
disease reload: a clinical perspective. Cell 2010; 140: 784-90. PubMed ID:
20303869
6- Verbsky JW. Monogenic causes of inflamatory disease in Rheumatology.
CurrOpinRheumatol. 2012 Sep; 24(5):506-14.
7- Drenth JP and van der Meer JW Department of Gastroenterology, Radboud
University Medical Center, Nijmegen, The Netherlands N Engl J Med. 2006
Aug 17;355(7):730-2
8- Calvo Rey C, et al. Documento de Consenso de la Sociedad de
InfectologiaPediátrica y la Sociedad de Reumatología Pediátrica sobre el
diagnóstico diferencial y el abordaje terapéutico de la fiebre recurrente.
AnPediatr (Barc). 2010. doi:10.1016/j.anpedi.2010.09.022
9- Aróstegui JI, Enfermedades autoinflamatorias sistémicas hereditarias.
ReumatolClin 2011; 7(1):45-50
10- Peñaranda –Parada E et al. Enfermedades Autoinflamatorias. Articulo de
Revision. Rev Colombiana de Reumatología 2010 Junio ,17 (2):86-95.