enfermedades cromosómicas sin fotos 2014
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Enfermedades Cromosómicas MED 303-A- Medicina
Dra. Mariana Aracena
Unidad de Genética y Enfermedades Metabólicas
División de Pediatría
28 de Marzo 2014
¿Cuándo se descubre la constitución cromosómica de la especie humana?
1956
Joe-Hin Tjio y Albert Levin en Lund, Suecia: establecieron el número correcto de la especie humana
1959
www//ucasal.net
JEROME LEJEUNE
http://www.genetic-diseases.net/down-syndrome/
Esquema de clase
• Impacto de alteraciones cromosómicas
• Tipos de alteraciones
– Numéricas
– Estructurales
• Microdeleciones
Frequency of Abnormality
Chromosome Abnormality
Spontaneous Abortion
Stillbirth Livebirth Probability of Surviving to Term, %
Trisomy, all 25.1 4.0 0.3 5
+13, 18, 21 4.5 2.7 0.14 15
+16 7.5 — — 0
Sex chromosome monosomy (45,X)
8.7 0.1 0.01 1
Triploidy 6.4 0.2 — 0
Tetraploidy 2.4 — — 0
Structural abnormality 2.0 0.8 0.3 45
Total abnormalities 50.0 5.1 0.6 5
Frecuencia y distribución de las alteraciones cromosómicas en
los distintos tipos de embarazos clínicamente reconocibles.
Constituye el 10% de los abortos espontáneos
Higroma quístico
Hidrops fetal
Mortinato
Monosomía X
humpath.com
biologyjunction.com
Viabilidad al termino de embarazo según
tipo de alteración cromosómica
La trisomía 16 es un hallazgo frecuentes en abortos espontáneos
TIPOS DE ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS
Numéricas o
Genómicas
de autosomas
de cromosomas sexuales
Estructurales
ANOMALÍAS NUMÉRICAS
• Cuando hay pérdida o ganancia de uno o más cromosomas: aneuploidía
– La pérdida de un solo cromosoma produce una monosomía
– La ganancia de uno o dos cromosomas homólogos se denomina trisomía o tetrasomía respectivamente
• la adición de uno o más complementos haploides se conoce como poliploidía, ej triploidía= 69 cromosomas
http://www.biology.iupui.edu/biocourses/N100/2k2humancsomaldisorders.html
Trisomía
Tres copias de un cromosoma
http://www.myoops.org/cocw/tufts/courses/20/content/293242.htm
Triploidía
Tres copias de cada cromosoma
Impacto del cambio cromosómico depende de:
• Tipo de cambio: numérico, estructural
• Qué cromosoma(s) y por tanto qué gen (genes) se ven afectados con el cambio
• Si hay pérdida o ganancia de material genético
• El número y tipo de células que contiene el cambio
Esquema de clase
• Impacto de alteraciones cromosómicas
• Tipos de alteraciones
– Numéricas
– Estructurales
• Microdeleciones
Alteraciones de los Autosomas:1 al 22
Escenario Clínico
• RN sexo masculino PEG
• Facies inusual e hipotonía
Fenotipo
• Hipotónico e hiperlaxo. Piel marmórea
• Braquicefalia, microcefalia leve, fontanelas amplias
• Cuello corto, ancho con pterigion
• Tórax acampanado, mamilas hipoplásicas
• Abdomen bultuoso, diástasis de rectos
• Manos cortas, anchas con braquimesofalange del 5° dedo
• Separación entre el 1°y 2° ortejo
Facies
• Plana, con hipoplasia medio facial
• Puente nasal bajo
• Nariz pequeña y antevertida
• Hendiduras palpebrales hacia arriba y afuera
• Pabellones auriculares pequeños
Fenotipo
APP: precursor amiloide
SOD1: superóxido dismutasa
ETS2: factor de transcrìción
CRYA1: cristalin
CBS: cistationina B sintetasa
Dosis Génica aumentada (150%)
230 genes
Sdre. de Down.
• Alteración cromosómica más frecuente en el RNV. Hallazgo frecuente en abortos espontáneos
• Incidencia : 1/680 RNV. Se debe a la presencia de un cromosoma 21 extra
• Etiología: – 95% trisomía 21 libre;
– 3% traslocación del cr. 21 o parte de él a otro cromosoma;
– 1-2% mosaico.
Tiene importancia la edad materna en la ocurrencia de Trisomía 21?
Trisomía 21 libre, 47,XX,+21
www.genetic-diseases.net/down-syndrome
Translocaciones robertsonianas
Translocación Robertsoniana entre un cromosoma 14 y un 21, lo que determina una
trisomía 21
Trisomía 21 por translocación (3%)
Mosaico trisomia 21
Cariotipo: 47,XX,+21[15]/46,XX[10]
Trisomía 18 ( Sdre de Edwards)
• Segunda causa más frecuente de trisomía autosómica. Prevalencia: 1/6.000RNV
• El 95% de los afectados se aborta espontáneamente.
• Un 80% son mujeres
• Retraso de crecimiento intrauterino ( bajo peso para la edad gestacional)
• Malformaciones SNC, cardiovasculares y hernia diafragmática.
Trisomía 18
RNPEG, occipucio prominente
blefarofimosis, boca pequeña,
orejas pequeñas con helix simple y puntiagudo
Esternón corto, pelvis estrecha.
Entrecruzamiento de extremidades inferiores.
Trisomía 18
Trisomía 13 ( Sdre. de Patau) • Un 95% de los fetos afectados se abortan espontáneamente
• Incidencia en RNV: 1/5.000 a 1/12.000
• Presentan malformaciones múltiples externas
– Fisuras labiopalatinas
– Microftalmía (ojos pequeños)
– Polidactilia postaxial
– Aplasia cutis (defecto en cuero cabelludo de la región occipital
• Retardo de crecimiento postnatal
• 90% de los RN fallece durante el primer año de vida
Frecuencia de trisomías ajustadas por edad materna, en embarazos clinicamente reconocibles
¿Cómo se generan las trisomías?
La disyunción en la Meiosis I es la
causa más frecuente de trisomías
Anomalías numéricas de los cromosomas sexuales
Alteraciones numéricas de los cromosomas sexuales
(trisomías- monosomías)
• Son frecuentes en los RN vivos
• Las trisomías de los cromosomas sexuales:
• 47,XXX, 47,XXY y 47,XYY
• De todas las trisomías, éstas son las que tienen menores manifestaciones fenotípicas
Monosomía
• La ausencia de un cromosoma del par de homólogos
• La falta de un cromosoma X o Y produce un cariotipo 45,X y un cuadro clínico conocido como Sdre. Turner
• La monosomía para un autosoma es incompatible con la vida
Incidencia de las alteraciones de los cromosomas sexuales
Trastorno Cariotipo Incidencia aproximada
Sindrome Klinefelter 47,XXY 1/1.000 varones RNV
Sindrome 47,XYY 47,XYY 1/1.000 varones RNV
Sindrome Turner 45,X 1/3.000 mujeres RNV
Trisomía X 47,XXX 1/1.000 mujeres RNV
datos de Emery: Elementos de Genética Médica, 13ª ed. 2009
Monosomía del cromosoma X o Sindrome de Turner
• 1938: Henry Turner describió este Sindrome
• Incidencia: 1/2500- 1/3000 RNV sexo femenino
• Cariotipo: ausencia parcial o total del segundo cromosoma sexual
• El fenotipo es sutil, presumiblemente porque ya normalmente el segundo cromosoma X está inactivado
http://www.medscape.org/viewarticle/445555
ghr.nlm.nih.gov
46,X,i(X)(q10) 45,X
Mosaico
45,X[20]/46,X,i(X)(q10)[10]
www.elu.sgul.ac.uk/.../content/isochromosome.htm
OTRAS ANOMALÍAS CROMOSOMAS SEXUALES
Sdre. Klinefelter ( 47,XXY)
Sindrome de Klinefelter ( 47,XXY)
• 1/1000 varones
• Causa hipogonadismo primario
• Fenotipo:
– Varones más altos que la media
– Brazos y piernas desproporcionadamente lagos
– Testículos pequeños, con atrofia de los túbulos seminíferos
– Ginecomastia (desarrollo de las mamas) se observa en alrededor de un tercio de los varones afectados
– Esterilidad en la mayoría de los varones
– No suelen presentar Deficiencia mental, la media del CI es inferior en 10-15 puntos a la de sus hermanos
– Muchos pacientes son diagnosticados después de la pubertad y en las clínicas de fertilidad
47,XXX
47,XYY
El cromosoma Y contiene muy pocos genes
Estudios del origen parental meiótico/ mitótico de las trisomías
humanas y monosomías de los cromosomas sexuales
a Results pertain to nonmosaic 45,X individuals.
Origin, %
Paternal Maternal
I II I II Mitotic
Trisomy
2 28 — 54 13 6
7 — — 17 26 57
15 — 15 76 9 —
16 — 1 96 3 —
18 — — 33 56 11
21 3 5 67 22 2
22 3 — 94 3 —
XXY 46 — 38 14 3
XXX — 6 60 16 18
Monosomy
Xa
80 20
Poliploidía
• Las células poliploides contienen múltiplos del número haploide de cromosomas como 69( triploidía) o 92 ( tetraploidía)
• En los seres humanos la triploidía se encuentra relativamente frecuente los abortos espontáneos.
Triploidía (3n)
Esquema de clase
• Impacto de alteraciones cromosómicas
• Tipos de alteraciones
– Numéricas
– Estructurales
• Microdeleciones
Anomalías estructurales
• Los reordenamientos cromosómicos estructurales involucran rotura y reunificación posterior en una configuración diferente
• Pueden ser :
– Equilibradas
• el complemento cromosómico está completo, sín pérdidas ni ganancias de material genético
• las reconfiguraciones equilibradas son por lo general inocuas, con la excepción de
los casos raros en los que uno de los puntos de rotura daña a un gen funcional importante
– Desequilibradas
Tipos de alteraciones estructurales
• Deleciones
• Duplicaciones
• Cromosomas en anillos
• Isocromosomas
• Inversiones
• Translocaciones
Cromosomas en anillo
Frecuencia de rearreglos cromosómicos
Rearreglo Fcia. en la población general
Translocaciones robertsonianas 1 in 1000 Translocaciones recíprocas 1 in 625 Marcador cromosómico 1 in 2000 Deleción Terminal Al menos 1 en 5000
Deleción intersticial Al menos 1 en 4000
Duplicación intersticial Al menos 1 en 4000
Ref: Annu. Rev. Genet. 2000. 34: 297- 329.
Sindrome “cri du chat” o mososomía 5p
Observado en 1/50.000 RNV
Llanto débil , como maullido de gato
laringomalacia
Microcefalia
Carita redonda
Retraso psicomotor y deficiencia mental de grado variable
Algunos presentan cardiopatía congénita
Sindrome 5p- (maullido de gato)
Se debe a una deleción de parte del brazo corto cromosoma 5
46,XX,del(5)(p13)
Sindrome Wolf- Hirschhorn ( 4p-)
• Retardo de crecimiento intrauterino
• Hipertelorismo, coloboma
• Microcefalia, glabela prominente (casco de guerero), puente nasal ancho
• Comisura labios hacia abajo
• Fisura labio y/o palatina
• Filtrum corto
• Pabellones anormales
• Retraso psicomotor
Translocaciones
Translocaciones
Recíprocas
Robertsonianas
TRANSLOCACIONES: transferencia de material genético de un cromosoma a otro
• Translocación recíproca: rotura en cada uno de los dos cromosomas intercambiándose los segmentos para formar dos nuevos cromosomas derivados
RM
RM-Talla baja
44 a
24 a
47
a
9 días
Peso: 2520gms
Talla: 45cms
CC: 31cms
46,XX,add(5)(p15.3)
Cariotipo del padre: 46,XY,t(5;9)(p15.3;p13)
En resumen:
Niña con desbalance cromosómico
Padre SANO, portador de traslocación recíproca balanceada
TRANSLOCACIONES RECÍPROCAS • El número de cromosomas se mantiene en 46
• En general, las translocaciones recíprocas son únicas de una familia en particular
• La incidencia global de la translocación recíproca en la población general es de 1 por 625
• Por lo general no tienen manifestaciones clínicas
Translocación robertsoniana
Translocación robertsoniana
• Rotura de dos cromosomas acrocéntricos en o cerca de sus centrómeros, con la posterior fusión de sus brazos largos
• Los brazos cortos de cada cromosoma se pierden, no tiene importancia clínica, ya que sólo contienen genes para el RNA ribosómico
Translocación (13;14)
n= 45 cromosomas
Esquema de clase
• Impacto de alteraciones cromosómicas
• Tipos de alteraciones
– Numéricas
– Estructurales
• Microdeleciones
MICRODELECIONES
NO SON DETECTABLES CON CITOGENÉTICA
CONVENCIONAL
DELECIONES DE REGIONES GENÓMICAS
MUY PEQUEÑAS < 3Mb
FISH
Microdeleción 22q11.2
• Prevalencia de 1: 2000 a 1:4000 RN
• Se estima es uno de los trastornos genéticos más común en el ser humano, y se considera que puede ser la causa en 15% de todas las malformaciones cardiovasculares.
¿Qué problemas clínicos debieran suscitar sospecha de microdeleción 22q11.2?
CC. Conotruncales
Anomalías vasculares
Hipocalcemia Trastorno del desarrollo y
lenguaje
IVF
F.submucosa
Uvula bífida
Infecciones
Y, a veces
Facies sugerente
DISMORFIAS FACIALES
• Facies hipomímica, alargada.
• Fisuras palpebrales cortas
• Nariz tubular, bulbosa
• Alas de nariz pequeñas
• Comisuras labiales hacia abajo
• Hélix plegado
• Voz hipernasal
22q11.2 LSITUPLE1
(Spectrum orange)
22q13LSI ARSA
(Spectrum Green)
SONDAS CROMOSOMA 22
HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE
• En período RN se detecta
CC.
• 11 m: cirugía correctora
• Ev.Genética: 5 años
DSVD AP+CIV+Col
7% de los casos: mutación heredada
¿Qué otros sindromes de microdeleción existen descritos a la fecha?
• Síndrome Williams-Beuren 7q11.23
• Síndrome Prader-Willi 15q11-13
• Síndrome de Angelman 15q11-13
• Síndrome Smith Magenis 17p11.2
• Síndrome Miller-Dieker 17p13.3
• Síndrome de DiGeorge 22q11.2
• Opitz G/BBB 22q11.2
• Síndrome Wolf-Hirschhorn 4p16.3
• Cri du Chat 5p15
• Síndrome Rubinstein-Taybi 16p13.3
• Síndrome de Kallmann Xp22.3
• Ictiosis Xp22.3
Su descripción aumenta día a día…..
¿Cuándo sospechar enfermedades cromosómicas?
– Retardo de crecimiento intrauterino y postnatal – Un patrón de signos dismórficos, especialmente
en cara, genitales y porción distal de extremidades
– Malformaciónes, por lo general múltiples – Compromiso del desarrollo psicomotor /
deficiencia mental – Antecedentes familiares de abortos a repetición,
mortinatos malformados, deficiencia mental con dismorfias