enfermedad hepÁtica por alcohol dr.carlos cortez servicio de gastroenterología
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ENFERMEDAD HEPÁTICA POR ALCOHOL
Dr.Carlos Cortez
Servicio de Gastroenterología
Introducción
El alcohol es la droga permitida más utilizada en el mundo Dependencia al alcohol
– DSM-IV : Dificultades relacionadas al alcohol en tres de siete áreas de funcionalidad en los últimos 12 meses
Dependencia con componente psicológico
Abuso de alcohol– Problemas repetitivos con el alcohol en cualquiera de las cuatro
esferas: social, interpersonal, legal y ocupacional o si su uso repetido en situaciones peligrosas
Epidemiología: Números
70% población bebe alcohol 44% bebió por lo menos 12 bebidas en el año previo 7% población cumple los criterios de dependencia 184 billones de dólares el costo directo en EUA por atención
médica por problemas relacionados al alcohol Del 5 al 66% de los pacientes cirróticos son por alcohol 90% alcohólicos tienen higado graso 5-15% hígado graso progresa a cirrosis 5-30% alcohólicos tienen hepatitis OH 40% hepatitis OH progresan a cirrosis en 5 años
Introducción
Aunque debatible, el umbral hepatotóxico del alcohol es de 40-80 grs diarios en hombres y 20 grs en mujeres
Requieres cerca de 10 años para producir lesión hepática importante
Equivalencia 10-12 grs alcohol– 360 ml de cerveza– 30 ml de tequila o vodka– 120 ml de vino o brandy
Vías del metabolismo del etanol
Deshidrogenasa alcohólica (80%)– Vía principal– Oxida el etanol a acetaldheído– Cinco subclases diferentes – La cuarta clase (µ-ADH) se encuentra en estómago,
metabolizando el 10% del alcohol ingerido – El aceptor de hidrógeno NAD →NADH+
Aumenta la concentración glicerolfosfato→TGC e hígado graso
Deprime el ciclo del àcido cítrico Cambio redox promueve la lactatemia y la hiperuricemia Inhibe la gluconeogénesis → Hipoglucemia
Más del 90% del OH circulante es metabolizado por oxidación primariamente en el hígado y excretado como dióxido de carbono y agua.
El restante es eliminado sin cambios en la orina (<1%) y aliento (1-5%)
La tasa de metabolismo a una concentración arriba de 10mg/dL ocurre a una constante de 100mg/kg PC / hora
Un hombre de 70kg elimina 1 unidad de alcohol en 90 minutos
Vías del metabolismo del etanol
Sistema microsomal hepático (20%)– El alcohol produce aumento del retículo endoplásmico– P 450 llamada MEOS– La proteína purificada se le conoce como CYP2E1– Los polimorfismos de CYP2E1 pudieran estar relacionados a la
carcinogénesis asociada al tabaco– El polimorfismo tiene variación étnica
Vía de la catalasa– En condiciones fisiológicas no juega ningún papel– En el individuo alcohólico hay un aumento del H2O2 por la beta
oxidación de los ácidos grasos por el peroxisoma.
Acetaldheído, el punto final tóxico del metabolismo del etanol
Altamente tóxico Metaboliza ràpidamente a acetato por la
aldheídodeshidrogenasa mitocondrial 25-50% de los orientales no expresan esta enzima,
presentando un síndrome de “flush” con dosis bajas de alcohol Estos sujetos son intolerantes parciales al alcohol, sin embargo
desarrollan cirrosis con menores dosis que en el resto de la población
La actividad enzimática también esta deteriorada en los alcohólicos crónicos
Mecanismos inmunológicos del daño hepático por alcohol
Los pacientes con enfermedad hepática por OH presentan – Autoanticuerpos circulantes– Hipergammaglobulinemia– Anticuerpos contra proteínas hepáticas – Linfocitos citotóxicos reactivos
El alcohol produce “aductos” proteicos los cuales son inmunogénicos
Respuesta inflamatoria mediada por células
Los mecanismo del desarrollo de la EHA son múltiples
El alcohol actúa como una “hepatotoxina potencial”, con el desarrollo de EHA dependiendo de el balance de atributos del hospedero y la coexistencia de factores externos:– Genero– Polimorfismos de las enzimas metabolizadoras de alcohol– Factores inmunológicos– Exposición a otras sustancias/drogas– Infecciones virales hepáticas– Deficiencias nutricionales– Obesidad– Etc.
Modelo de la esteatohepatitis alcohólica y no alcohólica– La evolución patológica de ambas es si no idéntica si muy similar
La mayoría de los alcohólicos desarrollan esteatosis pero la progresión a esteatohepatitis ocurre solo en el 15 a 20%
Por lo tanto se ha propuesto que la ingesta excesiva de OH constituye el “primer golpe” para inducir la esteatosis (etapa temprana de EHA)
Se requiere un “segundo golpe” para el desarrollo de esteatohepatitis
La pregunta estriba en ¿Qué constituye esta segunda agresión?
Semin Liver Dis 2009;29:178–187
Las células estelares (CE) se encuentran en el espacio de Disse, entre los hepatocitos y las células endoteliales– Son responsables de la producción de la mayoría de la matriz
extracelular (MEC)– En hígado normal el espacio de Disse contiene poco colágeno y
cuando las CE se activan, la composición de la MEC cambia a más producción de colágeno, glicoproteínas, proteoglicanos y glicosaminoglicanos, lo que incrementa el colágeno tipo I, III y IV
Cuadro clínico
Higado graso alcohólico– Exam: Hepatomegalia, no estigmas de hepatopatía crónica– Labs: discreta elevación de AST– US: Hepatomegalia
Hepatitis Alcohólica– Exam: Ictericia, Esplenomegalia, ascitis, estigmas– Labs: citopenias, AST/ALT > 2, VCM, INR, GGT altos, Alb
baja– US: Hepatomegalia, esplenomegalia, ascitis.
Cirrosis alcohólica– Igual que el previo pero sin fiebre ni leucocitosis
Cuadro clínico
Hígado graso alcohólico– Asintomático– 20% progresión a cirrosis
Hepatitis alcohólica– Manifiesta con fiebre, ictericia y hepatomegalia, puede presentar datos de
descompensación hepática o ser asintomáticos– 70% desarrollan cirrosis – ALT no se eleva a la par de la AST por deficiencia en el alcohólico de la
piridoxal 6 fosfato.– Relación AST/ALT > 2 sugiere esteatohepatitis alcohólica mientras una
relación debajo de 2 NASH o viral– Rara vez las transas se elevan > 400 UI/L, si se elevan más de esto debe
de sugerir otro trastorno asociado– Los latinos tienden a elevar más AST y GGT que otras etnias
Cuadro clínico
Cirrosis alcohólica– Estigmas de hepatopatía crónica
Ginecomastia Vello púbico ginecoide Telangiectasias Eritema Palmar Contractura de Dupuytren Atrofia testicular Ictericia
– Datos de hepatopatía crónica e HT portal por imagen Hígado pequeño, lobulado, esplenomegalia, red colateral, hipertrofia del lóbulo caudado
– Datos de laboratorio Trombocitopenia AST/ALT >2 Hipoalbuminemia GGT elevada
Hepatomegalia Hipertensión, fibrilación auricular Nevos aracneos, contractura de Dupuytren, eritema palmar e hipertrofia
parotidea
Feldman: Sleisenger & Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease, 8th ed.
Feldman: Sleisenger & Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease, 8th ed.
Usualmente asintomáticos o síntomas digestivos inespecíficos
Hepatomegalia no dolorosaBioquímicamente
– GGT– TGO– VCM
Progresión de la enfermedad hepática por alcohol
Patología
Espectro de la lesiones en enfermedad hepática por OH – Esteatosis
Macrovesicular Microvesicular
– Degeneración espumosa
– Esteatohepatitis alcohólica – Cirrosis – Condiciones asociadas
Hepatitis virales Sobrecarga de hierro Obstrucción biliar Hepatocarcinoma
Esteatosis macrovesicular centrolobulillar
Apoptosis en hígado graso alcohólico
Degeneración espumosa alcohólica
Inflamación focal en esteatohepatitis alcóhólica
Megamitocondrias
Esteatohepatitis alcohólica: degeneración hidrópica, cuerpos de Mallory y satelitosis neutrofílica
Esteatohepatitis alcohólica: Infiltrado neutrofílico y cuerpos de Mallory
Fibrosis temprana
Cirrosis
Esta basado en la evidencia clínica y recursos médicos disponibles con respecto a la condición especifica del paciente
Cuando existe historia de alto consumo de OH – ( >= 40gr/d a lo largo de 5 años) o – ingesta excesiva (>80gr/d por dos semanas)
GeneroSusceptibilidad genéticaSíntomas no específicos
– Anorexia, fatiga, perdida de peso, dolor en HCD, s y s psiconeurológicos
– Biomarcadores séricos, imagenología o biopsia hepática
Cirrosis hepática
Esteatosis hepática
Cortesía : Centro de Imagen Diagnóstica UANL
Cortesía : Departamento de Anatomía Patológica, HU, UANL
Cirrosis macro y micro nodular
Diagnóstico diferencial por patología de la esteatosis y esteatohepatitis alcohólica
Esteatosis – Macrovesicular
Alcohol Obesidad Diabetes Hiperlipidemia Corticoesteroides Malnutrición
– Microvesicular Degeneración espumosa
alcohólica Hepatotoxicidad por drogas Higado graso del embarazo Defectos del ciclo de la urea Mitocondriopatías
Esteatohepatitis – Esteatohepatitis OH – NASH (esteatohepatitis no OH)
Obesidad Diabetes Hiperlipidemia Resistencia a la insulina Síndrome metabólico Uso de mx
(tamoxifeno/nifedipino)
Avance de progresión a fibrosis y cirrosisHepatitis C + alcohol
Indice de discriminación de gravedadIndice de MaddreyMELD
Discrimina los pacientes más graves con hepatitis OH Pacientes con indice por arriba de 32 tienen una mortalidad
mayor al 50% a corto plazo, los pacientes < 32 tienen sobrevida cerca 100%
Indice de Maddrey– Inicial (>93)
(4.63 por el TP en segundos) + bilirrubina sérica – Modificado (>32)
4.6 (TP del paciente – TP del testigo) + bilirrubina sérica
Escala de MELD > 11 tiene sens y especif similar a Maddrey
Escala recientemente publicada Un score > 9 puntos predice una mortalidad de 46% a 28 días y 40% a
48 días Se requieren más estudios
Tratamiento hepatitis alcohólica
Corticoesteroides Terapia Nutricional Pentoxifilina Propiltiouracilo Esteroides anabólicos Colchicina S-Adenosil- L- Metionina Bloqueadores canales calcio Lecitina polinsaturada
Tratamiento Hepatitis AlcohólicaCorticoesteroides
Efectos antinflamatorios, antifibróticos, inmunosupresor Inhibición de IL-1, IL-6, FNT alfa Solo los pacientes con un indice discriminatorio por arriba de
32 puntos se benefician del tratamiento esteroideo Disminución mortalidad al 25%, aún así la mortalidad es del
50% NNT: Cinco pacientes tratados para prevenir una muerte Prednisona 40 mgs diarios o prednisolona 32 mgs diarios por
cuatro semanas
N Engl J Med 2009;360:2758-69.
Si el paciente sobrevive al alta hospitalaria, el pronóstico a largo plazo esta determinado por:
La histología inicial La progresión a cirrosis La conducta respecto al beber
– Por lo tanto la sobrevida a 5 años cae del 70 al 50% en pacientes hepatitis alcohólica grave comparada con leve
– En suma, la sobrevida a 7 años se ha reportado con caída del 80 al 50% en pacientes que continúan bebiendo comparado con la abstinencia
Establecer y mantener la abstinencia es probablemente la más importante modalidad de tratamiento
– Existen pocos estudios que demuestren lo anterior, pero virtualmente cada uno de ellos muestran un efecto benéfico en la sobrevida del paciente
Las llamadas “intervenciones cortas” por parte del personal de salud son una forma de terapia psicológica que ha mostrado efecto en la reducción del consumo
Cese del tabaquismo Produce estrés oxidativo que acelera el daño hepático
La malnutrición es prevalente en la EHACasi el 50% de la ingesta calórica total la toman del
consumo de alcoholEl grado de malnutrición se correlaciona con el
desarrollo de complicaciones como encefalopatía, ascitis y sd. hepatorenal
El soporte nutricional facilita la función hepática y disminuye la morbimortalidad en algunos pacientes
Tratamiento Hepatitis AlcohólicaCorticoesteroides
Contraindicaciones: Sepsis, hemorragia gastrointestinal, pancreatitis o falla renal
Falla de tratamiento: Persistencia de nivel de bilirrubinas al séptimo día. Se debe descontinuar el tratamiento
Mal pronóstico: Child Pugh C > 12 puntos, esteatosis < 20%, factor V < 45%, flujo hepatofugal
Tratamiento Hepatitis AlcohólicaTerapia Nutricional
La malnutrición calórico proteica es universal en los pacientes con hepatitis alcohólica
En estos individuos el 50% de su ingesta calórica proviene del alcohol
La mejoría en el estado nutricional mejora la sobrevida, administrando suficientes aminoácidos para la regeneración hepática sin precipitar encefalopatía
Tratamiento Hepatitis AlcohólicaTerapia Nutricional
Aunque la evidencia a favor de la nutrición no es contundente, no presenta efectos adversos y se recomienda en todos los pacientes
No se debe de restringir las proteínas aunque este presente la encefalopatía
En caso de que empeore esta última, el uso de aminoácidos de cadena ramificada se recomienda
Tratamiento Hepatitis AlcohólicaPentoxifilina
Inhibidor de la fosfodiesterasa usado en el tratamiento de la insuficiencia vascular periférica
Disminuye la producción de FNT-α, IL-5,10,2 Disminuye la mortalidad a 24% contra 46% placebo Dosis 400 mgs tres veces al día vía oral NNT: 4.7 tratados para evitar una muerte Disminuye la progresión a síndrome hepatorenal en los
pacientes tratados La inhibición del FNT-α con infliximab aumentó la mortalidad y
el estudio se detuvo de manera prematura Actualmente se lleva a cabo un estudio con etanercept
Tratamiento Hepatitis AlcohólicaAbordaje terapéutico
Determinar el Indice de discriminación y MELD en todos los pacientes
Pacientes de bajo riesgo (Maddrey < 32 y MELD < 11)– Disminución bilirrubina intrahospitalaria– Tratamiento de soporte– Abstinencia– Rehabilitación– Consejo para prevenir recidiva
Pacientes de alto riesgo (Maddrey > 32 o MELD > 11)– Aporte nutricional– Esteroides– Pentoxifilina
Manejo integral de la enfermedad hepática por alcohol
Tratamiento del alcoholismo– Alcohólicos anónimos
Tratamiento de la Hepatitis OH – Nutrición, pentoxifilina y esteroides
Tratamiento de las complicaciones a largo plazo– Encefalopatía hepática– Sangrado variceal– Ascitis– Síndrome hepatorenal y hepatopulmonar– Complicaciones metabólicas, endocrinas y óseas
Toxicidad por medicamentos (AINE, IECA, Beta lactámicos) Prevención
– Hepatocarcinoma Trasplante hepático
Trasplante hepático en Enfermedad hepática por alcohol
Selección candidato– Referencia temprana a programa de trasplante – Manejo psiquiátrico– Abstinencia por seis meses – Alcohólicos anónimos
Trasplante – Sobrevida similar a otras causas de trasplante – Raro la progresión a cirrosis del injerto por reincidencia de OH – Menos frecuente el rechazo al injerto que en otras causas
Post trasplante – Recidiva del alcoholismo de 8 al 33%– Factores riesgo para recidiva: historia familiar, abuso de substancias, mal
apego rehab, alcoholicos desde temprana edad, desempleados.