Enfermedad celacaIntroduccin:Existe un aumento en la prevalencia de la sensibilidad a las comidas en la poblacin general y las relacionadas con las protenas del trigo juegan un papel muy importante en esta tendencia.El trigo est compuesto por 4 clases de protenas divididas en bases a su solubilidad en 4 solventes distintos: agua (albuminas), solucin de sal diluida (globulinas), alcohol acuoso (gliadinas) y bases o cidos diluidos (glutenas). El rol de estas protenas en el desarrollo de la enfermedad es un rea de estudio creciente. Actualmente, existen 3 grandes enfermedades relacionadas al trigo: la enfermedad celaca (CD), sensibilidad al gluten no celaca (NCGS), y alergia al trigo. Aunque debe haber similitudes en los sntomas asociados a NCGS, alergia al trigo y enfermedad celaca, estas enfermedades tienen distintas caractersticas.La enfermedad celaca es una enfermedad autoinmunitaria que incluye tanto a la inmunidad innata como a la adaptativa, responsable de que ocurra en sujetos predispuestos genticamente y expuestos a alimentos que contienen gluten, adems de otros factores ambientales. A diferencia de la alergia a alimentos, la patognesis de la enfermedad celaca no est mediada por una reaccin de hipersensibilidad inmediata dependiente de IgE. El agente patognico es la protena del gluten activada por la enzima transglutaminasa tisular (TTG), favoreciendo su presentacin a los Linfocitos T-CD4 en la lmina propia del intestino delgado. La liberacin de citocinas producen cambios histolgicos en la mucosa intestinal (p. ej. linfocitosis intraepitelial y atrofia de las vellosidades) y una variedad resultante de las manifestaciones clnicas (p. ej. dolor abdominal, diarrea, anemia, osteoporosis y retraso del crecimiento).

Epidemiologa: La enfermedad celaca era considerada una afectacin rara, caracterizada predominantemente por sus sntomas intestinales lo que lleva a un sndrome de malabsorcin y retraso en el crecimiento en nios de ascendencia europea. Sin embargo, actualmente la enfermedad celaca es una enfermedad presente en todo el mundo y con un aumento en su incidencia en personas de varios grupos tnicos tanto en nios como en adultos.Numerosos estudios en el que el screening serolgico fue realizado en la poblacin general indican que la enfermedad celaca tiene una prevalencia cercana al 1% en pases occidentales. Uno de los estudios ms recientes en los Estados Unidos refiere una prevalencia cercana al 0.8%. En varios pases europeos, la prevalencia promedio tambin es cercana al 1%, aunque los porcentajes exactos varan entre pases (p. ej. 0.3% en Alemania, 0.7% en Italia, 1.2% en Inglaterra y 2.4% en Finlandia). La distribucin de la enfermedad celaca tambin se extiende ms all de personas con ascendencia europea, con una prevalencia significativa identificada en poblaciones dispares, como Oriente Medio, Asia, Amrica del Sur, y frica del Norte. Una teora que pretende explicar esto es que, con un mercado globalizado, los pases en desarrollo que tradicionalmente consuman granos libres de gluten, como arroz y maz, estn aumentando e incorporando en su dieta alimentos basados en trigo.Las diferencias en el sexo tambin existen con respecto a la frecuencia del diagnstico de enfermedad celaca. Un estudio encontr una proporcin mujer/varn de 2 a 3:1. La diferencia fue encontrada solo en diagnsticos hechos en la adultez, en las que la anemia ferropnica fue una presentacin significativa en las mujeres. Sin embargo, la prevalencia en hombres y mujeres basada en screening serolgico es comparable a aproximadamente un 1%. La diferencia en la frecuencia del diagnstico en ambos sexos se piensa que refleja distintos factores, incluyendo una mayor frecuencia de enfermedad autoinmune en las mujeres en general, interaccin de atencin mdica ms regular en mujeres que en varones y una mayor probabilidad de enfermedad sintomtica en mujeres que en hombres.Entre la poblacin peditrica, la diarrea y el sndrome de malabsorcin son observados en los pacientes muy jvenes, mientras que los problemas de crecimiento (retraso en el crecimiento y baja estatura) ocurren en nios de todas las edades. El dolor abdominal recurrente y el screening de grupos de alto riesgo para otras presentaciones clnicas son ms comunes en nios mayores. La edad de diagnstico tambin ha aumentado en el tiempo en la poblacin peditrica. Los adultos presentas menos manifestaciones intestinales y en su lugar, anormalidades como anemia ferropnica u osteoporosis.

Patognesis:Genes: La patognesis de la enfermedad celaca depende de la interaccin de una trada que incluye genes, gluten y la influencia ambiental. La predisposicin subyacente de los genes en pacientes con enfermedad celaca consiste primariamente de 2 genes de HLA de tipo II: HLA-DQ2 (DQA1*05-DQB1*02) y HLA-DQ8 (DQA1*03-DQB1*0302). Se piensa que hay varios genes no HLA que contribuyen al desarrollo de la enfermedad celaca en distintas poblaciones, sin embargo, HLA-DQ2 y HLA-DQ8 estn presentes en virtualmente todos los pacientes con enfermedad celaca. Aunque no es suficiente para el diagnstico, dado que el 30 a 40% de la poblacin general posee al menos uno de estos alelos, la ausencia de HLA-DQ2 o de HLA-DQ8 tiene un valor predictivo negativo cerca del 100% en la exclusin del diagnstico de enfermedad celaca.Gluten: En adicin a la predisposicin gentica, el desarrollo de la enfermedad celaca se basa en la exposicin dietaria de gluten, una caracterstica inocua en poblaciones occidentales. Las protenas del gluten abarcan ambas gliadinas (que contienen protenas monomricas) y glutenas (que son protenas polimricas). Estas protenas son ricas en prolina soluble en alcohol y pptidos de glutamina, que son digeridos pobremente en el tracto gastrointestinal humano porque son resistentes a la degradacin por las endopeptidasas luminales y de borde en cepillo. Una vez consumido, el gluten es parcialmente digerido en fragmentos de gliadina que entran a travs de la barrera epitelial de la mucosa intestinal en el contexto de un aumento de la permeabilidad mucosa. Es en la lmina propia donde se produce un paso importante en la inmunopatognesis de la enfermedad celaca, que ocurre como resultado de la actividad de la enzima transglutaminasa tisular (TTG). La gliadina es desaminada por la enzima TTG, hacindola una molcula ms inmunognica con efectos sobre el sistema inmunolgico adaptativo. La respuesta adaptativo a la gliadina implica clulas presentadoras de antgeno, como macrfagos, clulas dendrticas, y clulas B, que expresan las molculas HLA de clase II DQ2 y/o DQ8 en su superficie y la captacin de pptidos de gliadina. Estas clulas presentadoras de antgeno interactan con los linfocitos T-CD4 Th1 especficos de gliadina, los cuales producen citocinas inflamatorias, como IFN-gamma.La respuesta inmunolgica innata ocurre en el epitelio de la mucosa intestinal e incluye un aumento en la produccin de citocinas, en particular IL-15, que es producida por enterocitos, macrfagos y clulas dendrticas. El resultado es la diferenciacin de linfocitos intraepiteliales en clulas T-CD8 citotxicas que expresan el marcador celular de natural killer NK-G2D. En adicin, la produccin de IL-15 tambin promueve la sobreregulacin del ligando epitelial para NK-G2D, el cual es del tipo MHC tipo I. El resultado final es dao a la mucosa intestinal por esta cascada de mediadores inflamatorios, caracterizada histolgicamente por atrofia de las vellosidades e hiperplasia de las criptas.Factores ambientales: Mientras que la predisposicin gentica y la ingestin de gluten son esenciales para el desarrollo de la enfermedad celaca, la mayora de portadores de HLA-DQ2/DQ8 (alrededor del 30% de la poblacin) y que estn expuestos al gluten (>99% de la poblacin) no desarrollan enfermedad celaca. De hecho, solo el 1% de la poblacin tiene enfermedad celaca, indicando la importancia de los factores ambientales. Varios factores ambientales diferentes al gluten han sido implicados en la patognesis de la enfermedad celaca, desde la vitamina D hasta la temporada de nacimiento. En particular, los factores de la vida temprana que influyen en el ambiente intestinal, tales como el amamantamiento, infeccin, y alteraciones en la microflora han ganado mucho inters. Por ejemplo, se ha sugerido que las infecciones del tracto gastrointestinal en la infancia y adultez son un factor de riesgo para el desarrollo ulterior de enfermedad celaca. La justificacin fue que una permeabilidad aumentada entre los enterocitos epiteliales permite la entrada de protenas, como gliadina, a la lmina propia; las infecciones pueden ser activar a la TTG; y las infecciones llevan a un aumento de la produccin del interfern. Sin embargo, algunos estudios mostraron que no hay una asociacin significativa entre infecciones durante la infancia y un subsecuente desarrollo de enfermedad celaca.Las prcticas de alimentacin en infantes tambin han sido implicadas en el desarrollo de enfermedad celaca, con conclusiones conflictivas. Algunos estudios muestran un efecto protector en el amamantamiento, especialmente en los infantes que son alimentados con leche materna durante la introduccin del gluten a la dieta; mientras que otros estudios no muestran ese efecto. Hasta hace poco, los consensos sugirieron que la alimentacin con leche materna puede ser un factor protector contra el desarrollo de enfermedad celaca, especialmente si continu durante el periodo de introduccin del gluten de 4 a 6 meses de edad. Se pens que los bebs en esta edad eran una ventana de desarrollo de tolerancia inmunolgica a los antgenos intestinales, y por lo tanto la exposicin al gluten durante este perodo podra proveer proteccin contra el desarrollo de enfermedad celaca. Sin embargo, 2 estudios recientemente publicados refutan el efecto protector del amamantamiento y de la administracin del gluten a los 4 y 6 meses versus el retraso de la exposicin (hasta los 12 meses).El grado en el que la microbiota intestinal es una influencia ambiental en el desarrollo de enfermedad celaca tambin es un campo de investigacin emergente. Una asociacin temprana entre la microbiota alterada en pacientes con enfermedad celaca fue demostrada en un anlisis de biopsia duodenal en nios con enfermedad celaca que fueron tratados o no con una dieta libre de gluten. Aquellos que no fueron tratados tuvieron un aumento en la proporcin de especies de Bacteroides con disminuciones de especies de Bifidobacterium comparados con aquellos con enfermedad celaca que estuvieron libres de sntomas con una dieta libre de gluten y el grupo control que no tenan enfermedad celaca. Posteriormente, las proporciones de especias de Bacteroides versus Bifidobacterium se normalizaron en los pacientes con enfermedad celaca no tratada una vez se control con una dieta libre de gluten, sugiriendo un potencial marcador o rol patognico de ciertas especies intestinales. Varios factores que aumentaron el riesgo de enfermedad celaca, tales como uso de antibiticos y uso de inhibidor de la bomba de protones, apoyaron el importante rol de microbiota.Un reciente ensayo aleatorizado, controlado con placebo, examin el efecto de la administracin diaria de especies de Bifidobacterium a lo largo de una dieta libre de gluten en pacientes con enfermedad celaca, buscando en particular la citoquina resultante y el perfil de secrecin de IgA, como as como la composicin de la microbiota intestinal. Los resultados del estudio mostraron una disminucin en las especies de Bacteroides, as como de los niveles de secrecin de IgA en las heces, aadiendo ms evidencia favorable para la influencia en la patogenicidad de la proporcin de ciertas bacterias en el desarrollo de enfermedad celaca.

Presentacin clnica:La presentacin clnica de la enfermedad celaca es variada, y los pacientes pueden presentar un espectro de sntomas intestinales y extraintestinales, tales como diarrea, dolor abdominal, anemia, osteoporosis, anormalidades neurolgicas, aumento de los niveles de enzimas hepticas, artritis y desrdenes de la piel. Es importante tener un alto ndice de sospecha para realizar el diagnstico en ciertos casos porque menos del 50% de los adultos presentas sntomas primariamente gastrointestinales. Un panel convino en 2011 en el International Celiac Disease Symposium in Oslo recomienda que en lugar de referirse a la enfermedad celaca caracterizada predominantemente por diarrea tpica y a todo lo dems como atpica, una terminologa ms apropiada sera enfermedad celaca clsica y sintomtica, por ejemplo. La osteoporosis y la anemia siguen siendo las presentaciones comunes en adultos. La prevalencia de anemia es aproximadamente de 12% a 20%, con deficiencia de hierro (ferropnica) y anemia de la enfermedad crnica observada. El grado de la enfermedad metablica de los huesos vara por la edad y, entre mujeres, estado menopusico ha sido observado en hasta un 40% con enfermedad celaca.En adicin a anormalidades sutiles, tales como anemia ferropnica y osteoporosis, los hallazgos clnicos extraintestinales asociados a enfermedad celaca incluyen dermatitis herpetiforme (DH). La prevalencia de DH ha sido reportada en alrededor de 11 de cada 100,000 personas.

Diagnstico y tratamiento:Serologa: El diagnstico de enfermedad celaca se basa en estudios serolgicos e histolgicos, as como a la respuesta a la dieta libre de gluten. Durante la enfermedad sintomtica, varios pacientes con enfermedad celaca ahora reciben diagnsticos a travs del screening serolgico.Actualmente, varios ensayos para la deteccin de anticuerpos especficos asociados a enfermedad celaca estn disponibles. Estos incluyen anticuerpos contra el pptido de gliadina desaminado, la TTG, y el endomisio.Histologa: En adicin al test serolgico, la biopsia de la mucosa del intestino delgado para la evaluacin de evidencia histolgica para enfermedad celaca es una parte de la evaluacin del diagnstico. Actualmente, las guas de manejo europeas sugieren una excepcin a esta regla entre la poblacin peditrica, en las cuales la endoscopa alta para la biopsia puede ser puenteada. El sistema ms comn para estadificar el grado de dao a la mucosa observado en pacientes con enfermedad celaca es la clasificacin de Marsh, que divide los hallazgos histolgicos de la enfermedad celaca en 3 subgrupos principales de aumento de severidad desde linfocitosis intraepitelial hasta hiperplasia de las criptas, atrofia parcial de las vellosidades, y atrofia de las vellosidades subtotal o total.Dieta libre de gluten: El tratamiento principal para la enfermedad celaca es la dieta libre de gluten, que conlleva evitar la ingesta de granos que contienen gluten, el trigo, el centeno y la cebada. Los granos aceptables en esta dieta son el arroz, avena, trigo sarraceno, maz, mijo y la quinua. Un paciente con diagnstico de enfermedad celaca se beneficia de la consulta con un nutricionista que puede ayudar con la seleccin apropiada de comida. Aunque la disponibilidad de alimentos libres de gluten sigue estando generalmente limitada y hay un alto costo de financiacin asociado a la dieta libre de gluten, en aos recientes se ha evidenciado un aumento de la publicidad de productos libres de gluten en el mercado. Nuevas terapias: Las terapias no dietarias bajo investigacin para el tratamiento de enfermedad celaca tienen como objetivo varios aspectos de su patognesis e incluyen agentes intraluminales, inmunomoduladores y vacunacin. Los agentes intraluminales incluyen acetato de larazotide (AT-1001), que es un pptido derivado de la toxina del clera, que regula la permeabilidad paracelular intestinal al inhibir la apertura de las uniones estrechas epiteliales. Hasta la fecha, los ensayos clnicos no han observado descenso de la permeabilidad intestinal en pacientes con enfermedad celaca que toman larazotide, aunque la disminucin de los niveles de IgA contra TTG ha mejorado los sntomas clnicos.Otras terapias intraluminales incluyen endopeptidasas dirigidas a degradar los pptidos toxicos del gluten. ALV003 es una forma recombinante de 2 proteasas y un reciente estudio aleatorizado controlado con placebo ha demostrado que reduce la atrofia vellosa intestinal y la linfocitosis intraepitelial en los pacientes con enfermedad celaca.Entre las terapias extraluminales, una vacuna (Nex Vax2) producida para restaurar la tolerancia inmunolgica al gluten en los pacientes HLA-DQ2-positivos con enfermedad celaca est bajo investifacin activa.

ConclusionesDurante dcadas, desde el inicio de las descripcin de la enfermedad celaca ha habido un aumento en mayor en la conciencia de la enfermedad entre la poblacin general. Aunque generalmente no est infradiagnosticada, la enfermedad celaca resulta que tiene una prevalencia creciente alrededor del mundo. La introduccin de alimentos basados en trigo en las sociedades a travs del globo puede haber contribuido con este aumento de su prevalencia; sin embargo, otros factores ambientales que permite a los pacientes con una predisposicin gentica de fondo tener la enfermedad son entendidos solo parcialmente. Muchos pacientes con enfermedad celaca presentan manifestaciones extraintestinales no-clsicas, tales como anemia y osteoporosis. Varios ensayos serolgicos estn disponibles para ayudar al diagnstico con una alta sensibilidad y especificidad; sin embargo, el screening de rutina de pacientes asintomticos ha sido recomendado todava. La dieta libre de gluten en el tratamiento principal para los pacientes con diagnstico con enfermedad celaca, aunque hay una cantidad significativa de investigaciones en busca de terapias alternativas